SA516371578B1 - أشكال صلبة من مركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد، وتركيباتها وطرق استخدامها - Google Patents

أشكال صلبة من مركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد، وتركيباتها وطرق استخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA516371578B1
SA516371578B1 SA516371578A SA516371578A SA516371578B1 SA 516371578 B1 SA516371578 B1 SA 516371578B1 SA 516371578 A SA516371578 A SA 516371578A SA 516371578 A SA516371578 A SA 516371578A SA 516371578 B1 SA516371578 B1 SA 516371578B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
image
eee
kham
methods
Prior art date
Application number
SA516371578A
Other languages
English (en)
Inventor
كريستاين فريتي انطوني
زيو جون
موسلهيدناوجلو جيل
زوي دازونج
هيلجراف روبيرت
هين-يانج يونج كيلفين
هونج لينفينج
إيه ناجي مارك
جورجيس بيوتشامبس ماري
أتول كوثر مويت
اندروي بورسين ناثان
زوي نانفي
مان هون-واه
لي يانج
Original Assignee
سيجنال فارماسيتوكالز، ال ال سي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53678405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA516371578(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by سيجنال فارماسيتوكالز، ال ال سي filed Critical سيجنال فارماسيتوكالز، ال ال سي
Publication of SA516371578B1 publication Critical patent/SA516371578B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصيغ وعمليات وأشكال صلبة وطرق استخدام تتعلق بمركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide.

Description

—y— ‏هيدروكسي -؛-‎ -7- (RE RY RY) - 4- ‏أشكال صلبة من مركب 7-(4- بيوتيل أمينو)‎ ‏ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كريوكساميد؛ وتركيباتها وطرق استخدامها‎
Solid Forms Of 2-(Tert-Butylamino)-4-((1R,3R,4R))-3-Hydroxy-4-
Methylcyclohexylamino Pyrimidine-5-Carboxamide, Compositions Thereof And
Methods Of Their Use ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بتوفير طرق لتصنيع وصور صلبة من 7-(1- بيوتيل أمينو)-؛-‎ -5- ‏هسكيل أمينو)- بيريميدين‎ Sa ‏هيدروكسي . -؛-_ميثيل‎ .-7-)84087081(( 2—(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- ‏كاريوكساميد‎ ‏تركيبات مما سبق؛ طرق‎ « methylcyclohexylamino)—pyrimidine-5-carboxamide ه٠‎ ¢ condition ‏مرضية‎ dlls ‏؛ أو‎ disorder ‏اضطراب‎ » disease ‏استخدامها لعلاج مرض‎ ‏للاستخدام في هذه الطرق.‎ solid forms dba ‏وصور‎ ‏مع العلم بأن تغيير في الصورة‎ Bae ‏يكون تحديد واختيار صورة صلبة من مركب صيدلاني‎ ‏أن يؤثر على مجموعة متنوعة من السمات المادية والكيميائية؛ مما يمكن أن يوفر‎ (Sa ‏الصلبة‎ ‏فوائد أو عيوب في المعالجة؛ الصياغة؛ الاستقرارء التوافر الحيوي؛ التخزين؛ التعامل (على سبيل‎ ٠ ‏من بين الخصائص الصيدلانية الهامة الأخرى. تتضمن المواد‎ (Shipping ‏الشحن‎ (Jal) ‏والمواد الصلبة غير‎ crystalline solids ‏الصلبة الصيدلانية المفيدة المواد الصلبة البلورية‎ ‏؛ بناءً على المنتج ونمط الإعطاء الخاص به. تتميز المواد الصلبة‎ amorphous solids ‏المتبلرة‎ ‏غير المتبلرة بضعف الترتيب البنائي طويل المدى؛ بينما تتميز المواد الصلبة البلورية بالدورية‎ ‏اختيار المواد‎ Glad ‏البنائية. تعتمد فئة مطلوية من المواد الصلبة الصيدلانية على نوع التطبيق؛ يتم‎ Vo ‏سمات التحلل المحسنة؛ بينما يمكن أن تكون‎ (JB ‏الصلبة غير المتبلرة على أساس؛ على سبيل‎ ‏المواد الصلبة البلورية مطلوية لسمات مثل؛ على سبيل المثال؛ الاستقرار المادي أو الكيميائي‎ 5. R. Vippagunta et al., «Jill ‏(انظرء؛ على سبيل‎ physical or chemical stability
YY
د ‎Yu, Adv.
Drug.
Deliv.
Rev.,‏ .ا ;48:3-26 )2001( ‎Adv.
Drug.
Deliv.
Rev.,‏ 48:27-42 )2001((. سواء بلورية أو غير متبلرة؛ تتضمن الصور الصلبة من المركب الصيدلاني المواد الصلبة أحادية المكونات ومتعددة المكونات. تتكون المواد الصلبة أحادية المكونات بشكل أساسي من مركب © صيدلاني أو مكون نشط في غياب المركبات الأخرى. يمكن أن ‎Lim‏ مجموعة متنوعة من بين المواد البلورية أحادية المكونات من ظاهرة تعدد الشكل البلوري؛ حيث يوجد العديد من الوضعيات ثلاثية الأبعاد لمركب صيدلاني معين (انظرء على سبيل المثال» ‎R.
Byrn et al., Solid‏ .5 ‎(State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette‏ تم التشديد على أهمية اكتشاف الصور البلورية المتعددة بواسطة حالة ‎«RitonavirTM‏ مثبط بروتياز ‎HIV‏ الذي تمت ‎٠‏ صياغته ككبسولات جيلاتينية رخوة. بعد حوالي عامين من إصدار المنتج؛ استلزم ترسيب غير متوقع لصورة بلورية متعددة جديدة أقل قابلية للذوبان في الصياغة سحب المنتج من السوق حتى تطوير صيغة أكثر تماسكًا ‎R.
Chemburkar et al., Org.
Process Res.
Li)‏ .5 ‎.(Dev., (2000) 4:413-7‏ على نحو ‎gale‏ من غير الممكن توقع بشكل مسلم به إذا ما كانت الصور البلورية من المركب ‎Vo‏ موجودة ‎(Jal‏ ناهيك عن كيفية إعدادها بنجاح (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Braga and‏ ‎Grepioni, 2005, “Making crystals from crystals: a green route to‏ المعالجة البلورية ‎and polymorphism,”"Chem.
Commun.:3635-3645‏ (نسبة إلى المعالجة البلورية؛ إن لم تكن التعليمات دقيقة بشدة و/ أو إن كانت عوامل خارجية أخرى تؤثر على العملية؛ يمكن أن تكون النتيجة غير متوقعة)؛ ‎Jones et al., 2006, Pharmaceutical‏ ‎Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property ٠‏ ‎Enhancement,”"MRS Bulletin 31:875-879‏ (في الوقت الحالي من غير الممكن بصفة ‎dale‏ توقع حاسوييًا عدد الصور البلورية المتعددة التي يمكن ملاحظتها للجزيئات الأقل تعقيدًا حتى)؛ ‎Price, 2004, “The computational prediction of pharmaceutical crystal‏ ‎structures and polymorphism,” Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-‏ ‎(“Price”); and Bernstein, 2004, “Crystal Structure Prediction and Yo‏ 319 ‎YY‏
سا ‎Polymorphism,”ACA Transactions 39:14-23‏ (يجب تعلم الكثير والقيام بالكثير قبل القول بثقة بإمكانية توقع بنية بلورية وصور متعددة الصيغ البلورية أقل بكثير)). يتم الكشف عن المركب المسمى كيميائيًا ‎-71(-7١‏ بيوتيل أمينو)-؛ -((44:7:41)-؟- هيدروكسي -؟-_ميثيل سيكلو هسكيل أمينو)- بيريميدين -5- كاربوكساميد ‎2-(tert-‏ ‎butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy—-4-methylcyclohexylamino)- ٠‏ ‎pyrimidine—5-carboxamide‏ (المسمى بدلا من ذلك 1-7( ‎-١‏ داي ميثيل إيثيل) أمينو 84:8781(1-4-1)-”- هيدروكسي -؛- ميثيل سيكلو هسكيل ] أمينو ]-5- بيريميدين كاريوكساميد) | ‎2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-‏ ‎methylcyclohexyllamino]-5-pyrimidinecarboxamide)‏ ومركبات صنوية مما سبق ‎٠‏ | (شار إليها بشكل مجمع في الوثيقة الحالية باسم "المركب ‎)”١‏ في نشرة طلب البراءة الأمريكية رقم 7487/70 المنشورة_بتاريخ ‎YOO li FY‏ والنشرة الدولية للطلب الدولي رقم ‎٠07‏ المدرج كل منها بالكامل كمرجع في الوثيقة الحالية. تشّكل مجموعة متنوعة من الصور الصلبة المحتملة تنوعًا محتملًا في السمات المادية والكيميائية لمركب صيدلاني معين. يكون اكتشاف واختيار الصور الصلبة ذا أهمية قصوى في تطوير منتج ‎٠‏ صيدلاني فعال؛ مستقر وقابل للتسويق. عرفت الصلة بين ‎dalled)‏ غير الطبيعية للبروتين بالفسفوريل -000 ‎phosphorylates‏ ‎Nuclear proteins‏ وسبب أو نتيجة الأمراض لما يزيد عن ‎Yoo‏ عامًا. ووفقًا لذلك. أصبحت ‎clay‏ كيناز للبروتين مجموعة شديدة الأهمية من الأهداف العقاقيرية. (انظر ‎Cohen,‏ ‎Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al.
Curr.Med.Chem.14: 2214-223‏ ‎Grimminger et al.
Nat.
Rev.
Drug Disc. 9(12):956-970 (2010) ٠‏ ;)2007((. تم استخدام مختلف مثبطات كيناز بالبروتين ‎protein kinase‏ أكلينيكيًا في علاج مجموعة متنوعة من الأمراض» ‎Jie‏ السرطان ‎cancer‏ والأمراض الالتهابية المزمنة ‎chronic‏ ‎inflammatory diseases‏ ¢ بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتيدي والصدفية. (انظر ‎Cohen, Eur.
J.
Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase‏ ‎Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Yeo‏ ‎YY‏
_ Qo _
Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 -((2005) ‎JNK‏ هو إنزيم كيناز سيرين /ثريونين ‎serine/threonine kinase‏ واسع الانتشار ينتمي إلى؛ ‏جنبًا إلى جنب مع ‎ERK‏ (كيناز ينظم خارج ‎(Wall‏ و038؛ إلى مجموعة إنزيمات كيناز للبروتين ‎Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pel ( .(MAPKSs) ‏منشطة بعامل محدث للانقسام الفتيلي‎ © ‎(2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pel (1999); Schramek H, ‎News Physiol. Sci.17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 ‎MAPKs .))1999(‏ هي عوامل وسيطة هامة لتحويل الإشارات من سطح الخلية إلى النواة؛ ‏باستخدام تسلسل عمليات المعالجة بفسفوريل ‎phosphorylation‏ لتكوين استجابة منسقة بواسطة ‎٠‏ الخلية لمحفز خارجى بواسطة ‎dallas‏ بفسفوريل لبروتينات مختارة داخل الخلية؛ ‎Lay‏ في ذلك عوامل ‏النسخ. بالإضافة إلى ‎JNK ells‏ يعالج ‎Lal‏ بفسفوريل البروتينات غير النووية ‎5-1 ‏على سبيل المثال» أعضاء مجموعة‎ « phosphorylates non-nuclear proteins ‎Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R) .Bcl-2 ‎et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. .(Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997) ٠ ‏يسلط توضيح تشابك مسارات كيناز بالبروتين وتعقد العلاقة والتفاعل وسط وبين مختلف إنزيمات ‏كيناز بالبروتين ومسارات كيناز الضوءء على أهمية تطوير عوامل صيدلانية قادرة على العمل ‏كمعدلات منظمات أو مثبطات كيناز بالبروتين؛ لها نشاط مفيد بالعديد من إنزيمات كيناز أو العديد ‏من مسارات كيناز. ‎Ey‏ لذلك؛ تبقى الحاجة إلى معدلات كيناز جديدة؛ على سبيل المثال؛ معدلات ‎«JNK Ye‏ وعلى ‎dag‏ التحديد صور صلبة من معدلات كيناز تلك. ‏لا يعتبر الاستشهاد المرجعي أو تحديد أي مرجع في القسم 7 من هذا الطلب اعتراقًا بأن المرجع ‏من الفن السابق نسبة إلى الطلب الحالى. ‏الوصف العام للاختراع ‏يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب ‎:١‏
— أ — 0 ‎“NH,‏ اسك لم حي إلى ملا بالا ‎N° N°‏
7 "OH
١
باسم 7-(71- بيوتيل أمينو)-؛-((8505781)-7- هيدروكسي -؟- ميثيل سيكلو هسكيل
أمينو)- بيريميدين -5- كاريوكساميد ‎2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3~‏
‎We « hydroxy-4-methylcyclohexylamino)—-pyrimidine-5-carboxamide ©‏ في ذلك
‏مركبات صنوية مما سبق. يتم ‎Lad‏ توفير طرق لتحضير عزل ؛ وتحديد سمات الصور الصلبة .
‏في جانب ‎aT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركبات معينة؛ ‎Ly‏ في ذلك المركب ‎١‏
‏كما هو موصوف فى الوثيقة الحالية؛ كما المركبات الوسيطة المفيدة فى هذه الطرق.
‏في جوانب معينة؛ تكون الصور الصلبة من المركب ‎١‏ مفيدة لتثبيط كيناز في خلية تعبر عن ‎٠‏ كيناز المذكور؛ على سبيل المثال ‎INK‏ أو 2>الال. في جوانب أخرى؛ تكون الصور الصلبة من
‏المركب ‎١‏ مفيدة لعلاج أو الوقاية من حالة مرضية يمكن علاجها أو يمكن الوقاية منها بواسطة
‏تثبيط مسار ‎WINK‏ كما هو موصوف في الوثيقة الحالية. في جانب ‎AT‏ تكون الصور الصلبة
‏من المركب ‎١‏ مفيدة لعلاج أو الوقاية من واحد أو أكثر من الاضطرابات المختارة من تليف رئوي
‏خلالي ¢ تصلب جهازي « تصلب الجلد» اعتلال الكلى المزمن الناجم عن طعم خيفي ¢ رقض عضو ‎VO‏ مزروع يسببه جسم ‎alias‏ أو الذئبة. في جانب ‎AT‏ كذلك؛ تكون الصور الصلبة من المركب ‎١‏
‏مفيدة لعلاج أو الوقاية من اضطرابات الكبد التليفية ‎«liver fibrotic disorders‏ أو داء السكري
‎diabetes‏ و/ أو متلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد
‏التليفية ‎liver fibrotic disorders‏ ؛ كما هو موصوف فى الوثيقة الحالية.
‏يمكن فهم النماذج الحالية بشكل أكثر ‎Gee‏ بالإشارة إلى الوصف المفصل ‎dilly‏ المخصصة ‎٠‏ -لتمثيل النماذج غير الحصرية.
‎Vv _‏ _ شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ يصور مخطط تراص لنمط حيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق| ‎X-ray powder‏ ‎(XRPD) diffractogram‏ (علوي) ونمط ‎XRPD‏ محاكى (سفلي) للصورة “أ”. الشكل ‎١‏ يصور نمط تغليف بلوري ومخطط مرتبط للصورة ‎Je‏ ‏© الشكل ؟ يصور صورة مجهر مسح إلكتروني ‎(SEM) scanning electron microscope‏ ‎Ue 5 1‏ الشكل ؛ يصور مخطط حراري لتحليل حراري وزنى ‎thermogravimetrical analysis‏ ‎(TGA)‏ للصورة “أ”. الشكل © يصور مخطط حراري لقياس السعرات الحرارية التفرسى التفريقى ‎differential‏ ‎(DSC) scanning calorimetry ٠‏ للصورة “أ”. الشكل ‎T‏ يصور مخطط ‎Sly‏ متساوي الحرارة لامتزاز البخار الديناميكيى ‎dynamic vapor‏ ‎(DVS) sorption‏ للصورة “أ”. الشكل ‎١‏ يصور طيف رنين مغناطيسي نوري ‎(NMR) 1H nuclear magnetic resonance‏ للصورة ‎Ue‏ ‎Vo‏ الشكل ‎A‏ يصور طبقة من أنماط ‎XRPD‏ للصورة “أ” قبل وبعد ‎DVS‏ (علوي وسفلي). الشكل 9 يصور نمط ‎XRPD‏ للصورةم بعد مقارنة ‎١١,١‏ ميجا باسكال لمدة دقيقة. الشكل ‎٠١‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة ‎JQ‏ ‏الشكل ‎١١‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة “ب”. الشكل ‎VY‏ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “ب”. ‎٠‏ الشكل ‎١١‏ يصور طيف ‎IH NMR‏ للصورة ‎JQ‏
Ae
‎١6 Jal‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة “ج”. الشكل ‎Vo‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة “ج”. الشكل ‎VT‏ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “ج”. الشكل ‎١١‏ يصور طيف ‎TH NMR‏ للصورة “ج”.
‏© الشكل ‎VA‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة “د”. الشكل ‎٠9‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة “د”. الشكل ‎Yo‏ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “د”. الشكل ‎YY‏ يصور طيف ‎TH NMR‏ للصورة “د”. الشكل ‎YY‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة “ه”.
‎٠‏ الشكل ‎YT‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة “ه”. الشكل 4 ؟ يصور مخطط ‎DSC (ga‏ للصورة “ه”. الشكل ‎Yo‏ يصور طيف ‎TH NMR‏ للصورة “ه”. الشكل ‎YT‏ يصور نمط060»)ل للصورة “و”. الشكل ‎YY‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة “و”.
‎٠‏ الشكل ‎YA‏ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “و”. الشكل 79 يصور طيف ‎TH NMR‏ للصورة “و”. الشكل ‎“١‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة 6. الشكل ‎١‏ يصور مخطط حراري ‎TGA‏ للصورة 6. الشكل ‎TY‏ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة 6.
Le
الشكل ‎١‏ يصور طيف ‎IH NMR‏ للصورة ‎.G‏ ‏الشكل 4 يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة “ح”. الشكل ‎Yo‏ يصور مخطط ‎TGA (ga‏ للصورة “ح”. الشكل 16 يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “ح”.
0 الشكل ‎TV‏ يصور طبقة من أنماط ‎XRPD‏ للصورة ‎CT‏ الصورة “ب”» الصورة ‎Crt‏ الصورة “د”؛ الصورة ‎a”‏ الصورة “و”» الصورة © والصورة “ح”. الشكل ‎YA‏ يصور نمط ‎XRPD‏ للصورة “ط”. الشكل 9 يصور مخطط حراري ‎DSC‏ للصورة “ط”. الشكل £0 يصور ‎IH NMR Cada‏ للصورة “ط”.
‎٠‏ الشكل ١؛‏ يصور ‎XRPDhai‏ لمادة صلبة غير متبلرة. الشكل 7؛ يصور مخطط حراري ‎DSC‏ لمادة صلبة غير متبارة. الشكل £7 يصور طيف ‎salad TH NMR‏ صلبة غير متبلرة. الشكل ؛ ؛ يصور كروماتوجراف سائل مع قياس طيف الكتلة لمادة صلبة غير متبلرة. الشكل £0 يصور خربطة لإحدى الصور للصور ‎Hy A‏ من المركب ‎١‏ في 6لماء في ‎DMSO‏ ‎٠‏ في مقابل درجة الحرارة. الوصف التفصيلي: كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وفي المواصفة وعناصر الحماية المرفقة؛ تتضمن أدوات النكرة ”8و ”2”وأدوات المعرفة ”76!”صيغة الجمع كما صيغة المفرد؛ ما لم يحدد السياق بوضوح عكس ذلك. ‎TY‏
“ym
كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ المصطلحات "حوالي”و”تقريبًا؛”عند استخدامها ‎Lad‏ يخص الجرعات؛ الكميات؛ أو نسب الوزن المئوية لمكونات تركيبة أو صورة جرعة؛ متوسط جرعة؛ كمية؛ أو نسبة وزن مئوية يعرفها شخص من ذوي المهارة العادية في الفن لتوفير تأثير دوائي مكافئ لذاك الذي تم الحصول عليه من جرعة؛ كمية؛ أو نسبة وزن مئوية معينة. في 0 نماذج ‎dies‏ المصطلحات ”حوالي”و"تقريبًاء”عند استخدامها في هذا السياق؛ تدرس جرعة؛ كمية؛ أو نسبة وزن مئوية ضمن ‎HT‏ ضمن 9670؛ ضمن ‎(BVO‏ ضمن 0٠96؛‏ أو ضمن 965؛ من
جرعة؛ كمية؛ أو نسبة وزن مئوية معينة. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ المصطلحات "حوالي”و”تقريبًا؛”عند استخدامها ‎Lad‏ يخص ‎dad‏ عددية أو مدى قيم توفرت لتحديد سمات صورة صلبة محددة؛ على ‎Ve‏ سبيل المثال» درجة حرارة محددة أو مدى درجة حرارة محدد؛ مثل؛ على سبيل ‎(JE‏ الذي يصف درجة حرارة الانصهارء نزع الإماهة؛ الذويانء أو تحول الزجاج؛ تغير ‎edie ABS‏ على سبيل المثال» تغير الكتلة كدالة لدرجة الحرارة أو الرطوية؛ محتوى المذيب أو الماء؛ في ضوء؛ على سبيل المثال؛ كتلة أو نسبة مئوية؛ أو موضع ذروة؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ في التحليل بواسطة؛ على سبيل ‎IR (Jd‏ أو قياس طيف ‎Raman spectroscopy‏ أو ‎XRPD‏ تشير إلى أن ‎No‏ القيمة أو مدى القيم يمكن أن يتغير إلى مدى يعتبر معقولًا لشخص من ذوي المهارة العادية في الفن بينما يظل يصف الصورة الصلبة. تتضمن تفنيات لتحديد سمات الصور البلورية والمواد الصلبة غير المتبلرة؛ لكن لا تقتصر على» تحليل الثقل النوعي الحراري ‎thermal gravimetric‏ ‎(TGA) analysis‏ قياس السعرات الحرارية التفرسي التفريقي ‎differential scanning‏ ‎«(DSC) calorimetry‏ قياس حيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق ‎X-ray powder diffractometry‏ ‎(XRPD) ٠‏ قياس الحيود بأشعة ‎X‏ لبلورة واحدة؛ قياس الطيف الاهتزازي؛ على سبيل المثال؛ قياس الطيف بالأشعة تحت الحمراء ‎(IR) infrared‏ وقياس طيف ‎(Raman‏ قياس الطيف لحالة المادة الصلبة وقياس الطيف بمحلول رنين مغناطيسي نووي ‎nuclear magnetic resonance‏ ‎(NMR)‏ القياس المجهري الضوئي ‎optical microscopy‏ ؛ القياس المجهري الضوئي بالدور الساخن | ‎hot stage optical microscopy‏ ¢ القياس المجهري الإلكتروني التفرسي ‎(SEM) scanning electron microscopy "©‏ التخطيط البلوري الإلكتروني ‎electron‏
-١١- ‏حجم الجسيمات‎ Judas ¢ quantitative analysis ‏والتحليل الكمي‎ crystallography ‏ودراسات‎ (oll ‏تحليل منطقة السطح؛ دراسات قابلية‎ (PSA) particle size analysis ‏المصطلحات ”حوالي”و”تقريبًاء”عند استخدامها في هذا السياق؛ تشير‎ dine ‏التحلل. في نماذج‎ 9645 96٠0 9615 9670 3670 ‏إلى أن القيمة العددية أو مدى القيم يمكن أن يتنوع ضمن‎ ‏أو 960,759 من القيمة أو‎ 96,5 PY 961,5 FY KY ‏طفق‎ Yo KT FY KA ‏د‎ ‏موضع ذروة‎ dad ‏مدى القيم المذكور. على سبيل المثال؛ في بعض النماذج؛ يمكن أن تتنوع‎ ‏بينما يظل تصف ذروة‎ (Law ¥ ‏درجة‎ +, YE gl) ‏بمقدار يصل إلى +9,7 ¥ سيتا‎ XRPD ‏معينة.‎ XRPD ‏كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ تحتوي البلورة التي تكون "نقية؛”أي؛‎ ‏خالية إلى حدٍ كبير من المواد الصلبة البلورية أو المواد الصلبة غير المتبلرة الأخرى؛ على أقل من‎ ٠ ‏بالوزن من واحدة أو أكثر من المواد الصلبة البلورية أو المواد الصلبة غير المتبلرة‎ 96٠١0 ‏حوالي‎ ‏الأخرىء أقل من حوالي 962 بالوزن من واحدة أو أكثر من المواد الصلبة البلورية أو المواد الصلبة‎ ‏غير المتبلرة الأخرى؛ أقل من حوالي 967 بالوزن من واحدة أو أكثر من المواد الصلبة البلورية أو‎ ‏بالوزن من واحدة أو أكثر من المواد‎ 961 Jom ‏المواد الصلبة غير المتبلرة الأخرى؛ أو أقل من‎ ‏الصلبة البلورية أو المواد الصلبة غير المتبلرة الأخرى.‎ ٠ ‏كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ تكون الصورة الصلبة التي تكون‎ ‏تحتوي‎ cdma ‏“نقية ماديًا إلى حدٍ كبير”إلى حدٍ كبير خالية من الصور الصلبة الأخرى. في نماذج‎ oY 36/8 964 96٠١ ‏إلى حدٍ كبير على أقل من حوالي‎ Gale ‏الصورة البلورية التي تكون نقية‎ ‏أو‎ Pov, ‏رف 6ر96‎ YY ‏امك كت افك دك كبك‎ Yt Yo Yo ‏من واحدة أو أكثر من الصور الصلبة الأخرى على أساس الوزن. يمكن الكشف عن‎ 966,01 Yo ‏بما‎ Gall ‏الصور الصلبة الأخرى بواسطة أي طريقة واضحة لشخص من ذوي المهارة العادية في‎ ‏في ذلك؛ لكن لا تقتصر على؛ تحليل الحيود؛ التحليل الحراري؛ تحليل احتراق العناصر و/ أو‎ ‏التحليل المجهري الطيفي.‎ ‏كيميائيًا إلى‎ La" ‏كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ صورة صلبة تكون‎ ‏حدٍ كبير”تكون إلى حدٍ كبير خالية من المركبات الكيميائية الأخرى (أي؛ الشوائب الكيميائية‎ YO
TY yy ‏في نماذج معينة؛ تحتوي الصورة الصلبة التي تكون نقية كيمياثيًا إلى‎ (chemical impurities 96١ HY BY Ft ho HT KY HA 364 36٠١ ‏حدٍ كبير على أقل من حوالي‎ ‏"رمق ١ر6 # ,96 أو ,+96 من واحد أو أكثر من المركبات‎ PY ‏.مك لكك‎ ‏على أساس الوزن. يمكن الكشف عن المركبات الكيميائية الأخرى بواسطة أي‎ GAY) ‏الكيميائية‎ ‏طريقة واضحة لشخص من ذوي المهارة العادية في الفن؛ بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر على؛ طرق‎ © ‏للتحليل الكيميائي ؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ تحليل قياس طيف الكتلة؛ التحليل المجهري الطيفي؛‎ ‏التحليل الحراري؛ تحليل احتراق العناصر و/ أو التحليل الكروماتوجرافي.‎ ‏كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ وما لم يحدد عكس ذلك؛ يعني مركب كيميائي» صورة صلبة؛‎ ‏أو تركيبة أخرى أن‎ dla ‏أو تركيبة تكون “خالية إلى حدٍ كبير”من مركب كيميائي» صورة‎ ‏969؛‎ 96٠١ ‏المركب؛ الصورة الصلبة؛ أو التركيبة تحتوي على؛ في نماذج معينة؛ أقل من حوالي‎ ٠ ‏امك كفت لفك د..ءمك لفك اق 7ر96 ليمك‎ Yt Fo ‏تك‎ KY FA ‏أو 960.0 بالوزن من المركب» صورة صلبة؛ أو التركيبة الأخرى.‎ 5 ‏هو مستخدم في الوثيقة‎ WSIS solvate ‏ما لم يحدد عكس ذلك؛ المصطلحات “ذوابة‎ hydrate ‏تحتوي على مذيب. المصطلحات ”هيدرات‎ sale ‏تشير إلى صورة صلبة من‎ Ld) ‏البلورية المتعددة من‎ Heal ‏”و”تمت معالجته بهيدرات”تشير إلى ذوابة حيث المذيب هو ماء.‎ Vo ‏من صورة صلبة لتركيبة ذوابة معينة. بالمثل؛ ”الصور البلورية‎ AST ‏الذوابات”تشير إلى وجود‎ ‏المتعددة من هيدرات”تشير إلى وجود أكثر من صورة صلبة لتركيبة هيدرات معينة. المصطلح‎ sale ‏"ذوابة منزوعة ناتج الإذابة؛“كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير إلى صورة صلبة من‎
Lela asd ‏يمكن تكوبنها بواسطة إزالة المذيب من الذوابة. يمكن أن تشير المصطلحات‎ ‏هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ أيضًا إلى ذوابة من ملح, بلورة مشتركة؛ أو معقد جزيئي. يمكن أن‎ ٠٠ ‏تشير المصطلحات ”هيدرات”و”"تمت معالجته بهيدرات؛”كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ أيضًا‎ ‏بلورة مشتركة؛ أو معقد جزبئي.‎ mle ‏إلى هيدرات من‎ ‏أو غير مشبع مستقيم أو‎ (Ea ‏هيدروكربون غير حلقي مشبع؛ مشبع‎ "alkyl ‏مجموعة ”ألكيل‎ ‏من ذرات الكربون أو؛ في‎ A ‏إلى‎ ١ ‏من ذرات الكريون؛ نمطيًا من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏متفرع السلسلة به من‎ ‏؛ من ذرات الكربون. مجموعات‎ AY ‏أو‎ ١ HY ‏إلى 4؛ أو‎ ١ 7 ‏إلى‎ ١ ‏بعض النماذج؛ من‎ Yo
اس ألكيل التمثيلية تتضمن - ميثيل ‎methyl‏ « -إيقيل ‎n-propyl Jug -0- « ethyl‏ « -0- بيوتيل ‎n-butyl‏ ؛ ‎—n—‏ بنتيل ‎n—pentyl‏ ؛ و-07- هكسيل ‎N—hexyl‏ ؛ ‎Law‏ تتضمن مجموعات ألكيل المشبعة المتفرعة -أيزو بروييل ‎isopropyl‏ ؛ - سيك- بيوتيل ‎sec-butyl‏ « - أيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ » -1- بيوتيل ‎«tert-butyl‏ - أيزو بنتيل ‎isopentyl‏ ¢ - نيو بنتيل ‎neopentyl ©‏ « -1- بنتيل ‎tert-pentyl‏ ؛ ‎—Y-‏ ميثيل فينيل ‎methylphenyl‏ ¢ - ؟- ميئل فينيل» -4 - ميثيل ‎(Jad‏ -7؛ ‎=F‏ داي ميثيل بيوتيل ‎dimethylbutyl‏ وما شابه. تتضمن أمثلة مجموعات ألكيل غير المشبعة؛ لكن لا تقتصر ‎«le‏ فنيل ‎vinyl‏ « أليل ‎allyl‏ ‎C(CH3)=CH2, - C(CH3)=CH(CH3) «~CH=CH(CH3), ~CH=C(CH3)2 ٠‏ - - ‎(~CH2C=CH -020)01120113( «~C=CH, ~C=C(CH3) «C(CH2CH3)=CH2‏ - ‎~CH2C=C(CH2CH3) 5 CH2C=C(CH3) ٠‏ من بين أخرى. مجموعة ألكيل يمكن أن يكون بها استبدال أو ليس بها استبدال. عندما مجموعات ألكيل الموصوفة في الوثيقة الحالية يقال أنها ”بها ‎oS clam)‏ أن يكون بها استبدال بأي مجموعة استبدال أو مجموعات استبدال كتلك الموجودة في المركبات المستخدمة كمثال والنماذج التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية؛ كما هالوجين (كلورو ‎chloro‏ ؛ يودو 1000 ؛ برومو ‎bromo‏ « أو فلورو ‎¢(fluoro‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎٠‏ ميدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ ؛ أمينو ‎amino‏ ؛ ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ ؛ كريوكسي ‎carboxy‏ ؛ نيترو ‎nitro‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ ؛ ثيول ‎thiol‏ ؛ شيو إيثر ‎thioether‏ ؛ إيمين ‎imine‏ ؛ إيميد ‎imide‏ ؛ إيميدين ‎amidine‏ ؛ جوانيدين ‎guanidine‏ ؛ إينامين ‎enamine‏ ؛ أمينو كاريونيل ‎aminocarbonyl‏ ؛ ‎sud dud‏ 060 ؛ فسفونات ‎phosphonate‏ ؛ فوسفين ‎phosphine‏ ¢ ثيو كاريونيل ‎thiocarbonyl ٠‏ ؛ سولفينيل ‎sulfinyl‏ ؛ سلفون ‎sulfone‏ ؛ سلفوناميد ‎sulfonamide‏ ؛ كيتون ‎ketone‏ ؛ ألدهايد ‎aldehyde‏ ؛ ‎ester jul‏ ؛ ‎urea Lys‏ ؛ يوريثان ‎urethane‏ ؛ أوكسيم ‎oxime‏ ¢ هيدروكسيل أمين ‎hydroxyl amine‏ ؛ ألكوكسي أمين ‎alkoxyamine‏ ؛ أرالكوكسي أمين ‎aralkoxyamine‏ ؛ ‎-N‏ أكسيد ‎N-oxide‏ ؛ هيدرازين ‎hydrazine‏ ؛ هيدرازيد ‎hydrazide‏ ؛ هيدرازون ‎hydrazone‏ ؛ أزيد ‎azide‏ ؛ أيزو سيانات ‎isocyanate‏ ؛ أيزو ثيو اد ye ‏أو‎ «B(OH)2 ‏؛‎ thiocyanate ‏؛ تيو سيانات‎ cyanate ‏؛ سيانات‎ isothiocyanate ‏سيانات‎ ‎.(alkyl)aminocarbonyl ‏(ألكيل) أمينو كاربونيل‎ © ‏حلقية من “ إلى‎ Wa ‏مجموعة "سيكلو ألكيل ا/01/01080”هي مجموعة ألكيل مشبعة؛ أو مشبعة‎ ‏من ذرات الكريون بها حلقة أحادية واحدة أو العديد من الحلقات المكثفة أو المقنطرة يمكن أن‎ ٠ ‏إلى 7 من مجموعات ألكيل. في بعض النماذج؛ سيكلو مجموعة‎ ١ ‏يكون بها استبدال اختياري بمن‎ © ‏من الذرات الحلقية؛ بينما في النماذج الأخرى عدد ذرات الكريون الحلقية يتراوح‎ A ‏ألكيل بها ؟ إلى‎
Jad ‏تتضمن مجموعات سيكلو ألكيل هذه؛ على سبيل‎ .١7 ‏أو ؟ إلى‎ ١ ‏من ؟ إلى 0 ؟ إلى‎ ‏سيكلو بنتيل‎ cyclobutyl ‏سيكلو بيوتيل‎ «cyclopropyl ‏سيكلو بروييل‎ Jie ‏أحادية الحلقة‎ a ‏؛ سيكلو أوكتيل‎ cycloheptyl ‏سيكلو هبتيل‎ ¢ cyclohexyl ‏؛ سيكلو هسكيل‎ cyclopentyl ‏سيكلو بنتيل‎ die —Y « methyleyclopropyl dug» ‏سيكلو‎ Jie -١ ¢ cyclooctyl ٠ ‏وما شابه‎ « methyleyclooctyl ‏ميثيل سيكلو أوكتيل‎ —Y » methyleyclopentyl
I= ‏بنتيل‎ ]١ .١ .١[ ‏باي سيكلو‎ -١ die ‏الحلقية المتعددة أو المقنطرة‎ ll ‏أو‎ ‏هكسيل الا©5107010]2.1.1[7 ؛ باي سيكلو‎ ]١ .١ LY] ‏؛ باي سيكلو‎ bicyclo[1.1.1]pentyl
Jolly ." .7[ ‏اهبتيل الام5507/010]2.2.1[06 + باي سيكلو‎ ١ LY LY] ‏وما شابه. تتضمن أمثلة مجموعات سيكلو ألكيل‎ @adamantyl ‏؛ أدمانتيل‎ bicyclo[2.2.2]octyl ٠ cyclopentenyl ‏؛ سيكلو بنتينيل‎ cyclohexenyl ‏غير المشبعة سيكلو هكسينيل‎ cycloalkyl pentadienyl ‏؛ بنتاداينيل‎ butadienyl ‏بيوتاداينيل‎ ¢ cyclohexadienyl (Lula ‏سيكلو هكسا‎ « ‏يمكن أن يكون‎ cycloalkyl ‏من بين أخرى. مجموعة سيكلو ألكيل‎ « hexadienyl ‏هكسا داينيل‎ « ‏على‎ oi ‏بها استبدال أو ليس بها استبدال. تتضمن مجموعات سيكلو ألكيل التي بها استبدال‎ ‏وما شابه.‎ cyclohexanol ‏سيكلو هكسانول‎ JE ‏سبيل‎ Yo ‏من ذرات الكربون بها‎ VE ‏مجموعة "ريل الا1ة”هي مجموعة عطرية كربونية حلقية من 6 إلى‎ (Jia) ‏أو العديد من الحلقات المكثفة (على سبيل‎ (phenyl dud ‏مفردة (على سبيل المثال؛‎ dala ١-76 ‏أو أنثريل ا/8011). في بعض النماذج؛ مجموعات أريل تحتوي على‎ naphthyl Jail ‏من ذرات الكربون في أجزاء‎ ٠١ ‏أو حتى 3 إلى‎ ١١ ‏من ذرات الكريون» وفي أخرى من + إلى‎ ‏؛ نافثيل‎ biphenyl ‏حلقية من المجموعات. تتضمن مجموعات أربل معينة فينيل ¢ باي فينيل‎ Yo
YY
—yo-
‎naphthyl‏ وما شابه. مجموعة أريل يمكن أن يكون بها استبدال أو ليس بها استبدال. تتضمن العبارة ‎ile send”‏ أريل” ‎Wad‏ مجموعات تحتوي على حلقات مدمجة؛ ‎Jie‏ أنظمة حلقية عطرية- أليفاتية مدمجة (على سبيل المثال» ‎indanyl July)‏ ؛ تترا هيدرو نافيل ‎tetrahydronaphthyl‏
‏؛ وما شابه). © مجموعة "ريل غير متجانسة ال01616081”هي نظام حلقي من أريل به واحدة إلى أربع من الذرات غير المتجانسة كذرات حلقية في نظام حلقي عطري غير متجانس»؛ حيث بقية الذرات هي ذرات الكريون. في بعض النماذج؛ تحتوي مجموعات أريل غير المتجانسة على ؟ إلى + من الذرات ‎dial‏ وفي أخرى من 1 إلى 9 أو حتى 6 إلى ‎٠١‏ من الذرات في أجزاء حلقية من المجموعات. تتضمن الذرات غير المتجانسة المناسبة أكسجين؛ كبريت ونيتروجين. في نماذج معينة؛ النظام ‎٠‏ الحلقي من أريل غير المتجانسة يكون أحادي الحلقات أو ثنائي الحلقات. تتضمن الأمثلة غير الحصرية ‎(SI‏ لا تقتصر ‎(le‏ مجموعات مثل مجموعات بيرووليل ‎pyrrolyl‏ » بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ¢ إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ ¢ ترايازوليل ‎triazolyl‏ » تترازوليل ‎tetrazolyl‏ ؛ أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ « أيزاكسازوليل ‎isoxazolyl‏ « بنز أيزاكسازوليل ‎benzisoxazolyl‏ (على سبيل المثالء بنزو ‎thiazolyl Jg3l «(benzo[d]isoxazolyl lost]‏ ؛ بيروليل ‎pyrolyl ٠‏ ؛ بيربدازينيل ‎pyridazinyl‏ » بيريميديل ‎pyrimidyl‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ ؛ ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ ¢ بنزو شيو فينيل ‎benzothiophenyl‏ ؛ فيورانيل ‎furanyl‏ « بنزو فيورانيل ‎benzofuranyl‏ ؛ إندوليل ‎indolyl‏ (على سبيل المثال»؛ إندوليل- ؟"-اونيل ‎indolyl-2—-onyl‏ أو أيزو إندولين-١-اونيل ‎ii «(isoindolin=1-onyl‏ إندوليل ‎azaindolyl‏ (بيرولو بيريدنيل ‎pyrrolopyridyl‏ أو ‎—1H‏ بيرولو[؟» 0-7] بيريديل ‎«(1H-pyrrolo[2,3-bJpyridyl)‏ ؛ بنزي ‎Ye‏ ميدازوليل ‎Je) benzimidazolyl‏ سبيل المثال؛ | 181-بنزو | [[ل]إيميدازوليل ‎«(1H-benzo[d]imidazolyl‏ إيميدازو بيربديل ‎imidazopyridyl‏ (على سبيل المثال» أزا بنزي ميدازوليل ‎azabenzimidazolyl‏ أو 181-إيميدازوً؛» 10-2 بيريديل ‎1H-imidazo[4,5~‏ ‎«(b]pyridyl‏ بيرازولو بيريديل ‎pyrazolopyridyl‏ ؛ ترايازولو بيريديل ‎triazolopyridyl‏ ؛ بنزو ترايازوليل ‎Je) benzotriazolyl‏ سبيل ‎Jud‏ 1+1-بنزو ‎oY Od]‏ ؟إترايازوليل ‎IH=‏ ‎Ye‏ الاا06020]0[]1,2,3[01820)؛ بنزاوكسازوليل ‎Jad dus Je) benzoxazolyl‏ بنزو
-١؟-‎
‎«(benzo[d]oxazolyl lg LS od]‏ بنزو ثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ « بنزو ‎Wo‏ دايازوليل ‎ benzothiadiazolyl‏ + أيزوكسازولو بيربديل ‎isoxazolopyridyl‏ « ثيا نافتالينيل ‎thianaphthalenyl‏ ؛ بيورينيل ‎purinyl‏ « زاتثينيل ‎xanthinyl‏ » أدينينيل ‎adeninyl‏ » جوانينيل ‎guaninyl‏ » كينوليتيل ‎quinolinyl‏ + أيزو كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ (على سبيل المثال» ‎oF‏ ‏© 4-داي هيدرو أيزو كينولاين- ‎١‏ (17)-اونيل) ‎¢3,4-dihydroisoquinolin—1(2H)-onyl)‏ تترا هيدرو كينولينيل ‎tetrahydroquinolinyl‏ ؛ كينوكسالينيل ‎quinoxalinyl‏ « وكينازولينيل
‎.quinazolinyl ‏(يشار‎ aromatic ‏عطرية‎ cycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ 2 heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانسة‎ ‏أو غير عطرية حيث واحدة إلى أربع من ذرات‎ (heteroaryl ‏إليها أيضًا باسم أريل غير متجانسة‎ ‏الكربون الحلقية يتم استبدالها على حدة بذرة غير متجانسة من مجموعة تتكون من اوكسجين‎ ٠ ‏في بعض النماذج؛‎ . (N) Nitrogen ‏أو نيتروجين‎ » (S) sulfur ‏؛ كبريت‎ (O) oxygen ‏من الذرات الحلقية؛ بينما المجموعات‎ ٠١ ‏تتضمن مجموعات سيكليل غير المتجانسة ؟ إلى‎ ‏من الذرات الحلقية. يمكن أن ترتبط‎ A ‏إلى 7 أو © إلى‎ 7 © JT ‏الأخرى من هذه بها‎ ‏بمجموعات أخرى عند أي ذرة حلقية (أي؛ عند أي ذرة‎ La) ‏مجموعات سيكليل غير المتجانسة‎ ‏كربون أو ذرة غير متجانسة من حلقة حلقية غير متجانسة). مجموعة سيكلو ألكيل غير المتجانسة‎ ٠ ‏يمكن أن يكون بها استبدال أو ليس بها استبدال. تتضمن مجموعات سيكليل غير المتجانسة أنظمة‎ ‏مجموعات إيميدازوليل‎ (Jbl dom ‏حلقية غير مشبعة؛ مشبعة جزثيًا ومشبعة؛ مثل؛ على‎ ‏سبيل‎ Je) imidazolidinyl ‏وإيميدازوليدينيل‎ imidazolinyl ‏إيميدازولينيل‎ « imidazolyl ‏أو إيميدازوليدين-7؛ ؛-داي_ اونيل‎ imidazolidin-4-one ‏المثال؛ إيميدازوليدين-؛ -اون‎ ‏الا000-2,4-0100ا0110820). تتضمن العبارة سيكليل غير المتجانسة الأنواع الحلقية المدمجة؛‎ ٠ ‏بما في ذلك تلك المشتملة على مجموعات مدمجة عطرية وغير عطرية؛ مثل؛ على سبيل المثال»‎ benzotriazolyl ‏بنزو ترايازوليل‎ » 1-200 2-aminotetraline ‏و ؟- أمينو تترالاين‎ -١ ‏بنزي‎ «(1H-benzo[d][1,2,3]triazolyl ‏؟]ترايازوليل‎ «¥ [A] ‏111-بنزو‎ (Jud ‏(على سبيل‎ ‏سبيل المثال؛ | 181-بنزو | [0ل]إيميدازوليل‎ Je) benzimidazolyl ‏ميدازوليل‎ ‎2,3- ‏أوكسينيل‎ lft ON] ‏©-داي هيدرو بنزو‎ 7 (1H-benzo[d]imidazolyl Yo
-١١7- ‎dihydrobenzoll,4]dioxinyl‏ » وينزو ‎MY V]‏ أوكسوليل الاا3[00<0,ا]56020. تتضمن العبارة أيضًا أنظمة حلقية مقنطرة متعددة الحلقات تحتوي على ذرة غير متجانسة مثل؛ لكن لا تقتصر على؛ كينوكليديل الا0ا001000. تتضمن الأمثلة التمثيلية لمجموعة سيكليل غير المتجانسة؛ لكن لا تقتصر على» مجموعات أزيربداينيل ‎aziridinyl‏ » أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ ؛ © أزيبائيل ‎azepanyl‏ + أوكسيتانيل ‎oxetanyl‏ « بيروليديل ‎pyrrolidyl‏ « إيميدازوليدينيل ‎. imidazolidinyl - 4 ‏أو إيميدازوليدين-7؛‎ imidazolidin—4-onyl ‏سبيل المثال» إيميدازوليدين- ؛ -اونيل‎ le) ‏ثيازوليدينيل‎ +. pyrazolidinyl ‏داي اونيل الا1010-2,4-000ا10110820)» بيرازوليدينيل‎ ‏؛ تترا هيدرو فيورانيل‎ tetrahydrothiophenyl ‏تترا هيدرو ثيو فينيل‎ » thiazolidinyl « thiophenyl ‏قيو فينيل‎ » furanyl ‏فيورائيل‎ » dioxolyl ‏داي أوكسوليل‎ « tetrahydrofuranyl ٠ ‏إيميدازوليل الاا1010820 + إيميدازولينيل‎ « pyrrolinyl ‏بيرولينيل‎ + pyrrolyl ‏بيرووليل‎ ‏؛‎ tetrazolyl ‏ترايازوليل‎ ¢ pyrazolinyl ‏بيرازولينيل‎ ¢ pyrazolyl ‏بيرازوليل‎ ¢ imidazolinyl ‏(على‎ benzisoxazolyl ‏؛ بنز أيزاكسازوليل‎ isoxazolyl ‏أوكسازوليل‎ « oxazolyl ‏تترازوليل‎ ‏؛ ثيازولينيل‎ thiazolyl ‏سبيل المثال» بنزو [4]أيزاكسازوليل ال06020]0[150*8201)؛_ثيازوليل‎ ‏أوكسا دايازوليل‎ » thiadiazolyl ‏ثيا دايازوليل‎ » isothiazolyl ‏أيزو ثيازوليل‎ » thiazolinyl ٠ ‏(على سبيل المثال؛ بيبرازين-7*-‎ piperazinyl ‏بيبرازينيل‎ ¢ piperidyl ‏بيبريديل‎ » oxadiazolyl « thiomorpholinyl ‏؛ ثيو مورفوتينيل‎ morpholinyl ‏مورفولينيل‎ ¢(piperazin—2-onyl ‏اونيل‎ ‎ليئاريب-١17- ‏سبيل المثال؛ تترا هيدرو‎ Je) tetrahydropyranyl ‏تترا هيدرو بيرانيل‎
Juli ‏أوكسا‎ « tetrahydrothiopyranyl (uly ‏تترا هيدرو ثيو‎ «(tetrahydro-2H-pyranyl ‏بيريديل‎ « pyranyl Jah ‏؛‎ dithianyl ‏ثيانيل‎ gla « dioxyl ‏داي أوكسيل‎ « oxathianyl ٠ ‏تراي‎ » pyrazinyl ‏بيرازينيل‎ » pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ » pyrimidyl ‏بيريميديل‎ © pyridyl
Jud ‏داي هيدرو داي‎ « dihydropyridyl ‏هيدرو بيربديل‎ gla +» triazinyl dass] ‏-داي أوكسا سبيرو‎ 4 ٠ « dihydrodithionyl ‏ثيونيل‎ gla ‏داي هيدرو‎ « dihydrodithiinyl « homopiperazinyl ‏هومو بيبرازينيل‎ « 1,4-dioxaspiro[4.5]decanyl Jule .¢] indolyl—2- ‏(على سبيل المثال؛ إندوليل -؟"-اونيل‎ indolyl ‏إندوليل‎ « quinuclidyl ‏كينوكليديل‎ Yeo ‎Try
م ‎-١‏ ‎onyl‏ أو أيزو إندولين-١-اونيل ‎«(isoindolin—1-onyl‏ إندولينيل ‎indolinyl‏ ؛ أيزو إندوليل 150100017 « أيزو إندولينيل ‎if » isoindolinyl‏ إندوليل ‎azaindolyl‏ (بيرولو بيريدنيل ‎pyrrolopyridyl‏ أو ‎—1H‏ بيرولو[؟» 9-7] بيريديل ‎«(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl‏ إندازوليل ‎indazolyl‏ ؛ إندوليزينيل ‎indolizinyl‏ » بنزو ترايازوليل ‎Ae) benzotriazolyl‏ سبيل المثال ه 11-بنزو ‎Vd]‏ ؟ء ؟إترايازوليل ‎gr ((1H-benzo[d][1,2,3]triazolyl‏ ميدازوليل ‎Je) benzimidazolyl‏ سبيل المثال» 111-بنزو [0]إيميدازوليل ‎1H-benzol[d]imidazolyl‏ ‏أو 111-بنزو []إيميدازو-ا ؟(13])-اونيل) ‎1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onyl‏ « بنزو فيوراتيل ‎ benzofuranyl‏ ؛ بنزو شيو فينيل ‎ benzothiophenyl‏ ¢ بنزو ثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ ؛ بنزوكسا دايازوليل ‎benzoxadiazolyl‏ ؛ بنزوكسازينيل ‎benzoxazinyl‏ « ‎٠‏ بنزو ‎benzoxathiinyl Juni gla‏ ؛ بنزوكساثيينتيل ‎gy « benzoxathiinyl‏ ثيازينيل ‎benzothiazinyl‏ « بنزاوكسازوليل ‎«gl) benzoxazolyl‏ بنزو [0]أوكسازوليل ‎¢(benzo[d]oxazolyl‏ بنزو ثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ « بنزو ثيا دايازوليل ‎benzothiadiazolyl‏ « بنزو ‎SHY V]‏ أوكسوليل ‎benzo[l,3]dioxolyl‏ « بيرازولو بيريديل ‎pyrazolopyridyl‏ (على سبيل المثال» -1 [بيرازولو؟» 4 -9] بيريديل ‎1H-pyrazolo[3,4~‏ ‎blpyridyl ٠‏ « -1 آبيرازولو[؟» ‎[b-Y‏ بيريديل ‎(1H-pyrazolo[4,3-bJpyridyl‏ إيميدازو بيربديل ‎Je) imidazopyridyl‏ سبيل المثال» ‎Bi‏ بنزي ميدازوليل ‎azabenzimidazolyl‏ أو 11-إيميدازو[؛» *-0] بيربديل ‎((1H-imidazo[4,5-blpyridyl‏ ترايازولو بيريديل ‎triazolopyridyl‏ « أيزوكسازولو بيريديل ‎isoxazolopyridyl‏ ؛ بيورينيل ‎purinyl‏ » زانثينيل ‎xanthinyl‏ » أدينيتيل ‎guaninyl Jules ¢ adeninyl‏ » كينوليتيل ‎quinolinyl‏ + أيزو ‎٠‏ كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ (على سبيل المثال» ‎oF‏ ؛-داي هيدرو أيزو كينولاين- ‎dug=(HY))‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—1(2H)-onyl‏ )ء كينوليزيتيل ‎quinolizinyl‏ ؛ كينوكسالينيل ال0أل901008 + كينازولينيل ‎ quinazolinyl‏ « سينولينيل الا0ا61000 « فثالازينيل ‎phthalazinyl‏ »+ نافثيريدينيل ‎naphthyridinyl‏ ؛ بتريدينيل ‎Judit Wo pteridinyl‏ ‎thianaphthalenyl‏ ؛ داي هيدرو بنزو ثيازينيل ‎dihydrobenzothiazinyl‏ ؛ ‎gh‏ هيدرو بنزو ‎Yo‏ فيورانيل ‎gla « dihydrobenzofuranyl‏ هيدرو إندوليل ‎dihydroindolyl‏ « داي هيدرو بنزو داي أوكسينيل ‎dihydrobenzodioxinyl‏ تترا هيدرو إندوليل ‎tetrahydroindolyl‏ « تترا
-١؟-‎
هيدرو إندازوليل ‎tetrahydroindazolyl‏ تترا هيدرو بنزي ميدازوليل ‎tetrahydrobenzimidazolyl‏ » تترا هيدرو بنزو ترايازوليل ‎tetrahydrobenzotriazolyl‏ « تترا هيدرو بيرولو بيريدنيل ‎Lun » tetrahydropyrrolopyridyl‏ هيدرو بيرازولو بيريديل ‎tetrahydropyrazolopyridyl‏ » تترا هيدرو إيميدازو بيريديل ‎tetrahydroimidazopyridyl‏ « © تترا هيدرو ترايازولو بيريديل ‎tetrahydrotriazolopyridyl‏ ؛ تترا هيدرو بيريميدين- ؟(111)-اون ‎tetrahydropyrimidin—-2(1H)-one‏ وتترا هيدرو كينولينيل ‎.tetrahydroquinolinyl‏ لا تتضمن مجموعات سيكليل غير العطرية غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ التمثيلية الأنواع الحلقية المدمجة التي تشتمل على مجموعة ‎Aromatic dhe‏ مدمجة. تتضمن أمثلة مجموعات سيكليل غير العطرية غير المتجانسة أزيريداينيل ‎aziridingl‏ + أزبتيدينيل الا828000 + أزيبائيل ‎azepanyl ٠‏ ؛ بيروليديل ‎pyrrolidyl‏ ¢ إيميدازوليدينيل ‎Je) imidazolidinyl‏ سبيل المثال؛ إيميدازوليدين- 4 -اونيل ‎imidazolidin-4-onyl‏ أو إيميدازوليدين-؛ ‎gat‏ اونيل ‎«(imidazolidin—2,4-dionyl‏ بيرازوليدينيل ‎pyrazolidinyl‏ » تيازوليدينيل ‎thiazolidinyl‏ « تترا هيدرو ثيو فينيل ‎tetrahydrothiophenyl‏ ¢ تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ « بيبريديل ‎piperidyl‏ ؛ بيبرازينيل ‎piperazinyl‏ (على سبيل ‎JEAN‏ بيبرازين- ؟-اونيل ‎(piperazin—2-onyl ٠‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ » ثيو مورفولينيل ‎thiomorpholinyl‏ « تترا هيدرو بيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ (على سبيل ‎JU‏ تترا هيدرو -17١-بيرائيل‏ ‎«(tetrahydro-2H-pyranyl‏ تترا هيدرو ثيو ‎tetrahydrothiopyranyl (uly‏ « أوكسا ‎Juli‏ ‎oxathianyl‏ داي ثيائيل ‎١ dithianyl‏ ؛-داي ‎WS‏ سبيرو ‎dole Lf]‏ ‎ 1,4-dioxaspiro[4.5]decanyl‏ « هومو بيبرازينيل ‎homopiperazinyl‏ « كينوكليديل ‎quinuclidyl — ٠٠‏ » أو تترا هيدرو بيريميدين- "(111)-اون ‎tetrahydropyrimidin-2(1H)-one‏ ‏مجموعات سيكليل التمثيلية غير المتجانسة التي بها استبدال يمكن أن يكون بها استبدال أحادي أو بها استبدال أكثر من مرة؛ ‎cin‏ لكن لا تقتصر ‎cde‏ بيريديل أو مورفولينيل مجموعات؛ وهي بها استبدال ؟١-ء ‎=O =f =F‏ أو ‎=T‏ مرة؛ أو بها استبدال ثنائي بمختلف مجموعات الاستبدال مثل
تلك المدرجة أدناه.
١ مجموعة ”سيكلو ألكيل ألكيل ‎a"cycloalkylalkyl‏ شق له الصيغة: -ألكيل-سيكلو ألكيل ‎alkyl-cycloalkyl‏ حيث ألكيل وسيكلو ألكيل تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعات سيكلو ألكيل ألكيل بها استبدال يمكن أن يكون بها استبدال عند ألكيل؛ سيكلو ألكيل» أو كل من أجزاء ألكيل وسيكلو ألكيل من المجموعة . تتضمن مجموعات سيكلو ألكيل ألكيل التمثيلية لكن لا تقتصر © على ميثيل سيكلو ‎methylcyclopropyl Jug»‏ « ميثيل سيكلو بيوتيل ‎methylcyclobutyl‏ « ميثيل سيكلو بنتيل ‎methyleyclopentyl‏ ؛ ميثيل سيكلو هسكيل ‎methyleyclohexyl‏ ؛ ‎Jil‏ ‏سيكلو ‎ethyleyclopropyl (ug yp‏ ؛ إيثيل سيكلو بيوتيل ‎ethyleyclobutyl‏ ؛ إيثيل سيكلو بنتيل ‎ethyleyclopentyl‏ ؛ ‎Ji)‏ سيكلو هسكيل ‎ethyleyclohexyl‏ + _بروييل سيكلو بنتيل ‎propylcyclopentyl‏ ؛ بروييل سيكلو هسكيل ‎propylcyclohexyl‏ وما شابه. ‎aralkyl JSP ٠‏ ”مجموعة هي شق له الصيغة: -ألكيل-أريل ‎alkyl-aryl‏ حيث ألكيل وأريل يتم تحديدها أعلاه. مجموعات أرالكيل بها استبدال يمكن أن يكون بها استبدال عند ألكيل؛ أريل؛ أو كل من أجزاء ألكيل وأريل من المجموعة . تتضمن مجموعات أرالكيل التمثيلية لكن لا تقتصر على مجموعات بنزيل ‎benzyl‏ وفينيثيل ‎phenethyl‏ ومجموعات (سيكلو ألكيل أربل) ألكيل ‎(cycloalkylaryl)alkyl‏ مدمجة مثل 4 -إيثيل -إندانيل ‎.4-ethyl-indanyl‏ ‎VO‏ مجموعة "سيكليل ألكيل غير متجانسة ‎a"heterocyclylalkyl‏ شق له الصيغة: -الكيل-سيكليل غير متجانسة ‎alkyl-heterocyclyl‏ ؛ حيث ألكيل وسيكليل غير متجانسة يتم تحديدها أعلاه. مجموعات سيكليل ألكيل غير المتجانسة التي بها استبدال يمكن أن يكون بها استبدال عند ألكيل؛ سيكليل غير متجانسة؛ أو كل من أجزاء ألكيل وسيكليل غير متجانسة من المجموعة . تتضمن مجموعات سيكليل التمثيلية غير متجانسة ألكيل لكن لا تقتصر على 4-إيثيل -مورفولينيل -4 ‎Hie ‏يل‎ -"١ ‏فيوران-‎ » 4—propylmorpholinyl ‏بروبيلمورفولينيل‎ - 4 » ethyl-morpholinyl ٠
Hie ‏الإ-10180-3 ؛ بيربدين- ؟- يل‎ methyl ‏فيوران- ؟- يل ميثيل‎ » furan-2-yl methyl « tetrahydrofuran-2-yl ethyl ‏يل إيقيل‎ -١ ‏تترا هيدرو فيوران-‎ » pyridin—3-yl methyl ‏الإ-10001-2.‎ propyl Jug ‏وإندول-؟- يل‎ ‏عندما يقال أن المجموعات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ باستثناء مجموعة ألكيل؛ ”بها‎ ‎Yo‏ استبدال»”فعندئذٍ يمكن أن يكون بها استبدال بأي مجموعة استبدال أو مجموعات استبدال ملائمة. ‎YY
-؟١-‎
أمثلة مجموعات الاستبدال التوضيحية هي تلك الموجودة في المركبات المستخدمة كمثال والنماذج
التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية؛ كما هالوجين ‎halogen‏ (كلورو ‎chloro‏ ؛ يودو ‎iodo‏ ¢ برومو ‎bromo‏ « أو فلورو ‎«(fluoro‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ألكوكسي ‎alkoxy‏
؛ ألكوكسي ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ ؛ أمين ‎amine‏ ؛ ألكيل أمين 80/180106 ؛ كريوكسي
‎carboxy | ©‏ ؛ نيترو ‎nitro‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ ؛ ثيول ‎thiol‏ ؛ ثيو إيثر ‎thioether‏ ؛ إيمين ‎imine‏ ؛ إيميد ‎imide‏ ؛ إيميدين ‎amidine‏ ؛ جوانيدين ‎guanidine‏ ؛ إينامين ‎enamine‏ ؛ أمينو كاريونيل ‎aminocarbonyl‏ ؛ أسيل أمينو ‎acylamino‏ ؛ فسفونات ‎phosphonate‏ ؛ فوسفين ‎phosphine‏ ¢ ثيو كاريونيل ‎thiocarbonyl‏ ؛ سولفينيل ‎sulfinyl‏ ؛ سلفون ‎sulfone‏ ؛ سلفوناميد ‎sulfonamide‏ ؛ كيتون ‎ketone‏ ؛ ألدهايد 6 ؛ إستر ‎ester‏ ؛ يوري ‎urea‏
‎٠‏ ؛ يوريثان ‎urethane‏ ؛ أوكسيم ‎OXime‏ ؛ هيدروكسيل أمين ‎hydroxyl amine‏ ؛ ألكوكسي أمين ‎alkoxyamine‏ ؛ أرالكوكسي أمين ‎aralkoxyamine‏ ؛ ‎-N‏ أكسيد ‎N-oxide‏ ؛ هيدرازين ‎hydrazine‏ ؛ هيدرازيد ‎hydrazide‏ ؛ هيدرازون ‎hydrazone‏ ؛ أزيد ‎azide‏ ؛ أيزو سيانات ‎isocyanate‏ ¢ أيزو ‎si‏ سيانات ‎isothiocyanate‏ ¢ سيانات ‎of ¢ cyanate‏ سيانات ‎thiocyanate‏ ¢ أكسجين ‎(alkyl JO B(OH)2 ¢(=0) oxygen‏ أمينو كاربونيل ‎aminocarbonyl ١‏ ؛ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ¢ التي يمكن أن تكون أحادية الحلقات أو متعددة الحلقات مدمجة أو غير مدمجة ‎lo)‏ سبيل المثال؛ سيكلو ‎cyclopropyl dug‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ؛ أو سيكلو هسكيل ‎(cyclohexyl‏ أو سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ ؛ التي يمكن أن تكون أحادية الحلقات أو متعددة الحلقات مدمجة أو غير مدمجة ‎deo)‏ سبيل ‎JED‏ بيروليديل ‎pyrrolidyl‏ ؛ بيبريديل ‎piperidyl‏ + بيبرازينيل
‎piperazinyl Y.‏ ¢ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ « أو ثيازينيل ‎¢(thiazinyl‏ أربل أو أريل غير متجانسة أحادي الحلقات أو متعددة الحلقات مدمجة أو غير مدمجة (على سبيل ‎(Jd‏ فينيل ‎phenyl‏ ¢
‎Jud ‏؛ ثيو‎ furanyl ‏فيورانيل‎ ¢ indolyl ‏إندوليل‎ ¢ pyrrolyl ‏بيرووليل‎ ¢ naphthyl ‏نافئيل‎ ‎« isoxazolyl ‏أيزاكسازوليل‎ « oxazolyl ‏أوكسازوليل‎ » imidazolyl ‏إيميدازوليل‎ « thiophenyl
‎« pyrazolyl gin ¢ tetrazolyl ‏تترازوليل‎ » triazolyl ‏ترايازوليل‎ ¢ thiazolyl ‏تيازوليل‎ ‎dung ¢ isoquinolinyl ‏أيزو كينولينيل‎ « quinolinyl ‏كينولينيل‎ «pyridyl ‏بيريديل‎ Yo ‏بنزي‎ + pyrimidyl ‏بيريميديل‎ « pyridazinyl ‏بيريدازينيل‎ » pyrazinyl ‏؛ بيرازينيل‎ acridinyl
‏اد
ميدازوليل ‎benzimidazolyl‏ « بنزو ‎benzothiophenyl (sé of‏ « أو بنزو فيورائيل ‎(benzofuranyl‏ أريل أوكسي ‎aryloxy‏ ؛ أرالكيل أوكسي ‎aralkyloxy‏ ¢ سيكليل غير متجانسة أوكسى ‎heterocyclyloxy‏ ؛ وسيكليل ألكوكسى غير متجانسة ‎heterocyclyl alkoxy‏ ”هالوجين ‎_a"halogen‏ كلورو ‎chloro‏ ؛ يودو 1000 ؛ برومو ‎Bromo‏ » أو فلورو ‎fluoro‏ ‏© مجموعة ”هيدروكسى ألكيل ‎a"hydroxyalkyl‏ مجموعة ألكيل كما هو موصوف أعلاه بها استبدال بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات هيدروكسى. مجموعة "الكوكسي /0:0»ااة”هي -©-(ألكيل) (8147/1)-0؛ حيث ألكيل يتم تحديدها أعلاه. مجموعة ‎SI"‏ ألكيل ‎a"alkoxyalkyl‏ -(الكيل)-©- (ألكيل) (اا6ا2)-0-(ا/81/0)-» حيث ألكيل يتم تحديدها أعلاه. ~NH2 ‏”هى شق له الصيغة:‎ amine ‏مجموعة ”أمين‎ ٠ - N(R#)OH ‏”هي شق 4 الصيغة:‎ hydroxyl amine ‏مجموعة “هيدروكسيل أمين‎ ‏سيكلو ألكيل ألكيل» أريل» أرالكيل؛‎ (Jl ‏هي مجموعة ألكيل؛ سيكلو‎ RE ‏أو 101لا حيث‎ ‏سيكليل غير متجانسة أو سيكليل غير متجانسة ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال كما هو‎ ‏محدد فى الوثيقة الحالية.‎
JSI-N(RA)O- ‏الصيغة:‎ al ‏.هي شق‎ “alkoxyamine ‏مجموعة ”الكوكسي أمين‎ Vo ‏تكون كما هو محدد أعلاه.‎ RE ‏حيث‎ (JSI-NHO- ‏أو‎ ‏هي شق له الصيغة: -11)4#(0- أريل‎ desea” aralkoxyamine ‏أمين‎ nS) ‏تكون كما هو محدد أعلاه.‎ RE ‏أو -1!110-أريل؛ حيث‎ ‏أو ل١- (ألكيل)؟؛‎ alkyl ليكلأ-١لا1- ‏هي شق له الصيغة:‎ "alkylamine ‏مجموعة ”ألكيل أمين‎ . ‏حيث كل مجموعة ألكيل تكون على حدة كما هو محدد أعلاه‎ Yo اد
مجموعة “أمينو كاريونيل ‎"aminocarbonyl‏ هى شق له الصيغة: ‎~C(=O)NH(R#) «~C(=O)N(R#)2‏ أو 0(00112-)©-؛ حيث كل ‎R#‏ تكون كما هو محدد أعلاه . مجموعة”أسيل ‎acylamino sud‏ “هي شق 4 الصيغة: ‎NHC(=O)(R#)‏ - ‎٠‏ أو ‎«C(=O)(RE)(US)-N‏ حيث كل مجموعة ألكيل و 8# تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة”0(الكيل) أمينو كاربونيل ‎a O(alkyl)aminocarbonyl‏ شق له الصيغة: ‎C(=O)NH(R#) (Jl) O- (C(=O)N(R#)2(J)-O‏ أو ©-(ألكيل)0(10112-)0؛ حيث كل 8# تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”ل١-‏ أكسيد ‎"N-oxide‏ هى شق له الصيغة: -0-+ل]-. ‎٠‏ مجموعة "كريوكسي ‎"carboxy‏ هي شق له الصيغة: ‎C(=0)OH‏ -. مجموعة ‎"ketone (sac‏ هي شق له الصيغة: (0()8#-)0-؛ حيث ‎RE‏ تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”الدهايد 256" هي شق له الصيغة: ‎CH(=0)‏ -. مجموعة "إستر ‎"ester‏ هي شق له الصيغة: (0(0)8#-)©- أو ‎R# Cus —OC(=O)(R#)‏ ‎Vo‏ تكون كما هو محدد ‎lel‏ ‏مجموعة ‎urea Lyd‏ هي شق ‎a‏ الصيغة: ‎CEOINRA2LSNN-‏ ‎(C(=O)NH(R#)( AN‏ - ‎«~NHC(=O)NH(R#) ~NHC(=O)N(R#)2 «C(=O)NH2(J<I)N‏ أو ‎NHC (=O)NH2#‏ حيث كل مجموعة ألكيل و#» تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. ‎٠٠‏ مجموعة ‎"imine cual’‏ هي شق له الصيغة: ‎-N=C(R#)2‏ أو (10)8#-(0)8#- حيث كل ‎RE‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. اد
— \ ¢ — مجموعة"”إيميد ‎imide‏ 7 هي شق له الصيغة: ‎C(=O)(R#)(R#N(=0)-C‏ أو ‎Gua oY ((R#)(C=0))-N‏ كل #» تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة "يوريثان ‎"urethane‏ هي شق له الصيغة: - - = N(R#)C(=O)O(R#) «—~OC(=O)NH(R#) OC(=O)N(R#)2 ‏(0(0)4#-)ن تلا حيث كل #» تكون على حدة كما هو محدد أعلاه.‎ © مجموعة "إيميدين ‎"amidine‏ هي شق له = —C(=NR#))NH2 ~C(=N(R#))NH((R#) —C(=N(R#)N(R#)2 ‏الصيغة:‎ «— N=C(R#N(R#)2 —C(=NH)NH2 ~C(=NH)NH(R#) C(=NH)N(R#)2 «— NR#HCR#)=NR#) — N=CR#HNH2 - N=C(R#)NH(R#)
R#JS Cus « - NHC(R#)=NH Se - N(R#)C(R#)=NH —NHC(R#)=N(R#) ٠ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”جوانيدين ‎"guanidine‏ هي شق له - —NHC(=NR#)NR#)2 «— NRAHCENRHINRHA)2 :ةغيصلا‎ - {N(R#)C(=NH)N(R#)2 - «—NHC(=NH)N(R#)2 ‏ات‎ N(R#)C(=N(R#))NH2 (N(R#)C(=N(R#))NH(R#) ٠ - «—NHC(=N(R#))NH2 «NHC (=N(R#))NH(R#) «= N=C(NH(R#))2 ‏تك‎ N=C(N(R#)2)2 «(~NHC(=NH)NH2 (NHC(=NH)NH(R#) أو ‎N=C(NH2)2‏ -» حيث كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة "إينامين ‎"enamine‏ هي شق له ‎٠‏ الصيغة: ‎N(R#)C(R#)=C(R#)2‏ ت ‎NHC(R#)=C(R#)2‏ ى ‎C(N(R#)2)=C(R#)2‏ - «— C(R#)=C(R#)(N(R#)2) «~ C(NH2)=C(R#)2 ~ C(NH(R#))=C(R#)2 ٠ ‎C(R#)=C(R#)(NH(R#))‏ - أو ‎C(R#)=C(R#)(NH2)‏ = حيث ‎RES‏ تكون على حدة ‏كما هو محدد أعلاه.
اج \ — مجموعة | ”أوكسيم ‎"oxime‏ هى ‏ شق ‎Ad‏ الصيغة: - ‎CH(=NO(R#)) .- C(=NOH)(R#) (C(=NO(R#))(R#)‏ -. أو ‎CH(=NOH)‏ =« حيث كل#» تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”هيدرازيد ‎١ hydrazide‏ هى شق له © الصيغة: ‎C(=O)N(RAN(R#)2‏ تك ‎C(=O)NHN(R#)2‏ تك ‎C(=O)N(R#)NH(R#)‏ —« ‎C(=O)NHNH(R#)2 ~ C(=O)N(R#)NH2‏ -. أو ‎C(=O)NHNH2‏ =« حيث كل ‎R#‏ ‏تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة "هيدرازين ‎"hydrazine‏ هى شق له الصيغة: 2 )نح )ل ‎«—N(R#)NH2, -NHNH(R#)2 —N(R#)NH(R#) —NHN(R#)2‏ ‎٠١‏ أو ‎(—NHNH2‏ حيث كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة "هيدرازون ‎hydrazone‏ ”7 هي شق ‎Ad‏ الصيغة: ‎—C(=N-‏ ‎-C(=N- «—C(=N-NH(R#))(R#)2 «N(R#)2)(R#)2‏ ‎~N(R#)(N=C(R#)2) (NH2)(R#)2‏ أو ‎—NH(N=C(R#)2)‏ حيث كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. ‎٠‏ مجموعة ‎"azide wil‏ هى شق له الصيغة: ‎~N3‏ ‏مجموعة ‎gl"‏ سيانات ‎"isocyanate‏ هى شق له الصيغة: 06-0-ل]-. مجموعة ”أيزو تيو سيانات ‎"isothiocyanate‏ هى شق له الصيغة: 0-5-ل]-. مجموعة ‎"cyanate blu’‏ هى شق له الصيغة: ‎.—OCN‏ ‏مجموعة "ثيو سيانات ‎"thiocyanate‏ هى شق له الصيغة: ‎.—SCN‏ ‎Yo‏ مجموعة "ثيو إيثر ‎"thioether‏ هي شق له الصيغة؛ (5)4# -؛ ‎RE Cus‏ تكون كما هو محدد أعلاه. ‎YY‏
مجموعة "ثيو كاربونيل ‎"thiocarbonyl‏ هي شق له الصيغة: ‎C(=S)(R#)‏ -؛ حيث 4# تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”سولفينيل الا50100” هي شق له الصيغة: ‎S(=O)(R#)‏ -؛ حيث ‎RE‏ تكون كما هو محدد أعلاه. © مجموعة ”سلفون ‎"sulfone‏ هي شق له الصيغة: ‎Cua = S(=0)2(R#)‏ 4# تكون كما هو محدد أعلاه. مجموعة ”سلفونيل ‎a“ sulfonylamino sud‏ شق له الصيغة: ‎NHSO2(R#)‏ - أو - ‎(JIN‏ (#)502؛ حيث كل مجموعة ألكيل 5 ‎R#‏ يتم تحديدها أعلاه. مجموعة "سلفوناميد ‎a "sulfonamide‏ شق 4 الصيغة: ‎S(=0)2N(R#)2‏ - ‎٠‏ أو ‎S(=0)2NH(R#)‏ -.؛ أو ‎Cua = §(=0)2NH2‏ كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. مجموعة "فسفونات ‎a "phosphonate‏ شق ‎dd‏ الصيغة: - ‎OP(=O)(O(R#))(R#).~ P(=0)(OH)2 P(=0O)(O(R#))2‏ = أو ‎OP(=0)(OH)(R#)‏ =« حيث كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. ‎Vo‏ مجموعة "فوسفين ‎"phosphine‏ هي شق له الصيغة: ‎P(R#)2‏ -؛ ‎Cua‏ كل ‎R#‏ تكون على حدة كما هو محدد أعلاه. تشير ”مركبات صنوية” إلى الصور الأيزومرية من مركب والتي تكون متوازنة مع بعضها البعض. ستعتمد تركيزات الصور الأيزومرية على البيئة التي يوجد بها المركب وقد تختلف؛ على سبيل المثال؛ بناءً على ما إذا كان المركب صلبًا أو فى محلول عضوي أو مائى. على سبيل المثال؛ ‎٠‏ ففي المحلول اللامائي؛ يمكن أن تُظهر مركبات البيرازول الصور الأيزومرية التالية؛ والمشار إليها باسم مركبات صنوية لبعضها البعض: ‎H‏ ‎Nx N‏ ‎NT‏ ل[
ل" كما هو معروف بالفعل لأصحاب المهارة في المجال؛ فيمكن أن تُظهر مجموعة كبيرة من المجموعات الوظيفية والصيغ البنائية الأخرى تزامر ديناميكي وتقع جميع المركبات الصنوية للمركب ‎١‏ ضمن مجال الاختراع الحالي. ما لم يحدد عكس ذلك؛ المصطلح "تركيبة”كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يقصد أن يتضمن © منتج يشتمل على مكون (مكونات) معين (وبكمية (كميات) معينة؛ إن حُددت)؛ كما أي منتج ينتج؛ مباشرة أو بصورة غير مباشرة؛ من توليفة مكون (مكونات) معين بكمية (كميات) معينة. يقصد بمصطلح ”مقبول صيدلانيًاء” أن المادة المخففة؛ السواغ؛ أو المادة الحاملة في الصيغة الصيدلانية يجب أن تتوافق مع المكون (المكونات) الآخر بالصيغة الصيدلانية وتكون غير مضرة لمستقبلها. المصطلح "صورة صلبة" يشير إلى صورة مادية والتي لا تكون بشكل سائد في حالة سائلة أو ‎٠‏ غازية. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ المصطلح ‎"dla ga’‏ عند الاستخدام في الوثيقة الحالية للإشارة إلى المركب ‎١١‏ يشير إلى صورة مادية تشتمل على المركب ‎١‏ والتي لا تكون بشكل سائد في حالة سائلة أو غازية. يمكن أن تكون الصورة الصلبة ‎Ble‏ عن صورة متبلرة أو خليط من ذلك. في نماذج معينة؛ يمكن أن تكون الصورة الصلبة عبارة عن بلورة سائلة. في نماذج ‎dies‏ يتضمن المصطلح "صور صلبة تشتمل على المركب ‎"١‏ ‏الصور البلورية التي تشتمل على المركب ‎.١‏ في نماذج معينة؛ الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ ‏تكون عبارة عن الصورة ‎CF‏ الصورة "ب" الصورة "ج» الصورة "د" أو الصورة 'ه"» الصورة ‎C5‏ ‏الصورة 'ز» الصورة "ح”» الصورة ‎CI‏ الصورة غير المتبلرة؛ أو خليط مما سبق. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية وما لم يحدد عكس ذلك؛ المصطلح "بلوري" عند استخدامه لوصف ‎(Spe‏ جوهرء ‎cided‏ مادة؛ مكون أو منتج؛ ما لم يتم تحديد خلاف ‎cally‏ أن المركب؛ ‎٠‏ الجوهرء ‎cual)‏ المادة؛ المكون أو المنتج بلوري إلى حد كبير على النحو المحدد بواسطة حيود أشعة ‎JX‏ انظرء على سبيل المثال» ‎Remington: The Science and Practice of‏ ‎Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD‏ ‎The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)‏ ;)2005(.
CA
يشير المصطلح "الصورة البلورية”أو ”الصورة المتبلرة “إلى صورة صلبة تكون متبلرة. في نماذج معينة؛ الصورة البلورية من المادة يمكن أن تكون خالية إلى حدٍ كبير من المواد الصلبة غير المتبلرة و/ أو الصور البلورية الأخرى. في نماذج معينة؛ يمكن أن تحتوي الصورة البلورية من المادة على أقل من حوالي ‎BY‏ أقل من حوالي 967؛ أقل من حوالي ‎JH BY‏ من حوالي 4 96؛ 0 أقل من حوالي 965 أقل من حوالي 967؛ أقل من حوالي ‎BY‏ أقل من حوالي 968؛ أقل من حوالي % أقل من حوالي ‎961٠١0‏ أقل من حوالي ‎BVO‏ أقل من حوالي ‎BY‏ أقل من حوالي ‎YO‏ أقل من حوالي ‎HT‏ أقل من حوالي ‎BY‏ أقل من حوالي 96460؛ أقل من حوالي أو أقل من حوالي ‎٠‏ 969 بالوزن من واحدة أو أكثر من المواد الصلبة غير المتبلرة و/ أو الصور البلورية الأخرى. في نماذج معينة؛ الصورة البلورية من المادة يمكن أن تكون نقية ‎Gale‏ و/ ‎٠‏ أو كيميائيًا. في نماذج معينة؛ الصورة البلورية من المادة يمكن أن تكون نقية ‎Gale‏ و/ أو ‎Gla‏ ‏بمقدار حوالي 9699 حوالي 969/8؛ حوالي ‎HAY‏ حوالي 9697 حوالي 9698 حوالي ‎Pt‏ حوالي 9697؛ حوالي 9697؛ حوالي ‎BAY‏ أو حوالي 9696. ما لم يحدد عكس ذلك؛ يعني المصطلح ”غير متبلر”أو ‎sald‏ صلبة غير متبلرة” أن المادة؛ المكون؛ أو المنتج محل الاهتمام لا يكون متبلرًا إلى حدٍ كبير كما هو محدد بواسطة حيود أشعة ‎XO No‏ على وجه التحديد؛ يصف المصطلح "مادة صلبة غير متبلرة” صورة صلبة بها اضطراب؛ أي؛ صورة صلبة تفتقر إلى ترتيب بلوري ذو نطاق طويل. في نماذج معينة؛ يمكن أن تكون المادة الصلبة غير المتبلرة من المادة خالية إلى حدٍ كبير من المواد الصلبة غير المتبلرة و/ أو الصور البلورية الأخرى. في نماذج معينة؛ يمكن أن تحتوي المادة الصلبة غير المتبلرة من المادة على أقل من حوالي ‎JB)‏ من حوالي ‎BY‏ أقل من حوالي 967؛ أقل من حوالي 964؛ أقل من حوالي ‎٠‏ 060؛ أقل من حوالي 0٠96؛‏ أقل من ‎Joa‏ 9615؛ أقل من حوالي ٠967؛ ‎JH‏ من حوالي ‎Yo‏ ‏أقل من حوالي ‎٠0‏ 967؛ أقل من حوالي 9675؛ أقل من حوالي ‎Er‏ أقل من حوالي 9645؛ أو ‎J‏ من حوالي 96560 بالوزن من واحدة أو أكثر من الأخرى المواد الصلبة غير المتبلرة و/ أو الصور البلورية على أساس الوزن. في نماذج معينة؛ يمكن أن تكون المادة الصلبة غير المتبلرة نقية ‎Gale‏ و/ أو كيميائيًا. في نماذج معينة؛ تكون المادة الصلبة غير المتبلرة نقية ‎Gale‏ و/ أو
TY
—vq-
كيميائيًا بمقدار حوالي ‎HA‏ حوالي ‎%IA‏ حوالي ‎%AY‏ حوالي ‎HAT‏ حوالي 9645؛ حوالي
84 حوالي 9697؛ حوالي 9697؛ ‎BAY Joa‏ أو حوالي 9696. يعني ‎"INK?‏ بروتين أو صورة أسوية مما سبق يتم التعبير ‎Wie‏ بواسطة جين ‎WNK2 NK‏ أو ‎Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss, ) JNK3‏
© )1996( 15:2760-2770 .ل ‎.(H.K., Derijard, 8. and Davis, R.J.
The EMBO‏ "علاج”كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يعني تخفيف؛ في المجمل أو ‎(a‏ اضطراب؛ مرض أو حالة ‎dase‏ أو واحدة أو أكثر من الأعراض المرتبطة باضطراب» مرض» أو حالة مرضية؛ أو إبطاء أو إيقاف ‎ae‏ من تقدم أو سوءٍ تلك الأعراض؛ أو تخفيف أو القضاء على سبب (أسباب) الاضطراب؛ المرض؛ء أو الحالة المرضية نفسها. في أحد النماذج؛ الاضطراب هو حالة ‎٠‏ مرضية ‎(Sa‏ علاجها أو يمكن الوقاية منها بواسطة تثبيط مسار ‎INK‏ كما هو موصوف في الوثيقة الحالية. في ‎za‏ آخرء يتم اختيار الاضطراب من ‎cali‏ رئوي خلاني ‎pulmonary‏ ‎fibrosis‏ « تصلب جهازي ‎systemic sclerosis‏ « تصلب الجلد ‎scleroderma‏ « اعتلال الكلى المزمن ‎chronic allograft nephropathy‏ الناجم عن طعم ‎(ud‏ رفض عضو مزروع يسببه جسم مضاد؛ أو الذئبة 00005ا. في نموذج ‎XS AT‏ الاضطراب هو اضطراب تليفي ‎٠‏ بالكبد ‎liver fibrotic disorder‏ « أو داء السكري ‎diabetes‏ و/ أو متلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد التليفية» كما هو موصوف في الوثيقة الحالية. في بعض النماذج» الاضطراب هو اضطراب تليفي بالكبد ‎liver fibrotic disorders‏ « ‎Jie‏ تليف الكبد غير المرتبط بالكحول؛ تنكس دهني (أي الكبد الدهني ‎(fatty liver‏ تشمع الكبد ‎cirrhosis‏ ¢ التهاب الأوعية الصفراوية الأولي ‎primary sclerosing cholangitis‏ « تشمع ‎٠‏ الكبد الصفراوي الأولي ‎primary biliary cirrhosis‏ ¢ التهاب الكبد ‎hepatitis‏ « سرطانة الخلايا الكبدية ‎hepatocellular carcinoma‏ ؛ أو تليف الكبد المتزامن مع تعاقر الكحول المزمن أو المتكرر (التهاب الكبد المرتبط بتعاقر الكحول)؛ مع العدوى (على سبيل المثال؛ العدوى الفيروسية ‎(HCV ie‏ مع زراعة الكبد؛ أو مع إصابة الكبد المستحثة بعقار ‎lo)‏ سبيل المثال؛ التسمم بأسيتامينوفين ‎(acetaminophen toxicity‏ في بعض النماذج؛ ”علاج”يعني تخفيف؛ في ‎Yo‏ المجمل أو ‎Wiss‏ الاضطراب؛ المرض أو الحالة المرضية؛ أو الأعراض المرتبطة بداء السكري أو ‎Try‏
ل متلازمة الأيض مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد التليفية؛ ‎Jie‏ تليف الكبد غير المرتبط بالكحول؛ تنكس دهني (أي الكبد الدهني)؛ التهاب الكبد أو تشمع الكبد؛ أو إبطاء؛ أو إيقاف مزيد من تقدم أو سوء تلك الأعراض. في أحد النماذج؛ ‎.symptom is jaundice‏ ”الوقاية من”كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يعني طريقة لتأخير و/ أو عرقلة ‎con‏ معاودة أو © انتشارء في المجمل أو ‎Bia‏ الاضطراب؛ المرض أو الحالة المرضية؛ مانعًا خاضع من الإصابة باضطراب»؛ مرض» أو ‎Als‏ مرضية؛ أو ‎Wie‏ خطر إصابة الخاضع باضطراب؛ ‎(pape‏ أو ‎Ala‏ ‏مرضية. في أحد النماذج» الاضطراب هو حالة مرضية يمكن علاجها أو يمكن الوقاية منها بواسطة تثبيط مسار ‎WINK‏ كما هو موصوف في الوثيقة الحالية. في نموذج آخرء يتم اختيار الاضطراب من تليف رئوي خلالي؛ تصلب جهازي؛ تصلب الجلد؛ اعتلال ‎(ASH‏ المزمن الناجم عن ‎٠‏ طعم خيفي؛ رفض عضو مزروع يسببه جسم مضادء أو الذئبة. في أحد النماذج؛ الاضطراب هو اضطراب تليفي بالكبد؛ أو داء السكري أو متلازمة الأيض مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد التليفية؛ كما هو موصوف في الوثيقة ‎lla‏ أو أعراض ما سبق. يعني المصطلح "كمية فعالة ‎Lad’‏ يخص صورة صلبة من المركب ‎١‏ كمية قادرة على علاج أو الوقاية من اضطراب؛ مرض أو حالة مرضية؛ أو أعراض ما ‎(Ga‏ والتي تم الكشف عنها في ‎Ve‏ الوثيقة الحالية. يتم تحديد ”مريض”أو ”خاضع” في الوثيقة الحالية ليتضمن حيوانات؛ ‎Jie‏ الثدييات؛ بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر علىء الرئيسيات ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ البشر)؛ ‎all‏ الخراف؛ الماعز؛ الخيول؛ ‎(DIS‏ القطط» الأرانب» ‎(fall‏ الفئران» القردة؛ الدجاج؛ الديوك الرومي؛ السمان؛ أو الخنازير الغينية وما شابه؛ في أحد النماذج كائن ثديي؛ في نموذج ‎AT‏ بشر. في أحد النماذج؛ يكون ‎٠‏ الخاضع بشر مصاب أو يعاني من خطر الإصابة بتليف رئوي خلالي ؛ تصلب جهازي؛ تصلب الجلد؛ اعتلال الكلى المزمن الناجم عن طعم خيفي؛ رفض عضو مزروع يسببه جسم مضاد؛ أو الذئبة. في ‎OAT‏ الخاضع يكون بشر مصاب أو يعاني من خطر الإصابة باضطرابات الكبد التليفية أو داء السكري أو متلازمة الأيض مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد ‎atl)‏ أو ‎Ala‏ ‏مرضية؛ يمكن علاجها أو يمكن الوقاية ‎Lie‏ بواسطة تثبيط مسار ‎WINK‏ أو عرض مما سبق. ‎TY‏
المركب ‎١‏ ‏(على سبيل ‎JE‏ صور بلورية متعددة) من المركب ‎:1١‏ ‏0 ‎“NH,‏ ةي ‎SU‏ ‎"NH‏ لا لا ‎OH‏ 5 هه ‎١‏ ‏له أسماء بديلة 7-(1- بيوتيل أمينو)- 4 -(( ‎—T-(RERYRY‏ هيدروكسي -؟- ميثيل سيكلو هسكيل أمينو)- بيريميدين ‎mo‏ كاريوكساميد أو 1-7( ‎gh -١‏ ميثيل إيثيل) أمينو ]-؛- ‎Spm —T-(RERVR))]‏ -؟؛-_ميثيل ‎5a‏ هسكيل ] ‎=o sud‏ بيريميدين كاريوكساميد ‎(tert-butylamino)-4—-((1R,3R,4R)-3-hydroxy—-4-‏ 2 ‎methylcyclohexylamino)—pyrimidine—5-carboxamide or 2-[(1,1- ٠‏ ‎dimethylethyl)amino]-4-[[(1R,3R,4R)~-3-hydroxy-4-‏ ‎methylcyclohexyllamino]-5-pyrimidinecarboxamide‏ « بما في ذلك مركبات صنوية في ‎ila‏ آخرء يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركبات معينة؛ بما في ذلك المركب ‎١‏ ‎LS VO‏ هو موصوف فى الوثيقة الحالية؛ كما المركبات الوسيطة المفيدة فى هذه الطرق. يمكن تحضير المركب ‎١‏ باستخدام الكواشف والطرق المعروفة في الفن؛ بما فى ذلك الطرق التى توفرت في نشرة طلب البراءة الأمريكية رقم ‎AY JX AY‏ ا 0 المنشورة بتاريخ ‎VY‏ ينايرء ‎«VAY‏ ونشرة طلب البراءة الدولى رقم لول 1/7 7 ‎١‏ المدرجة محتويات كل منها فى الوثقة الحالية كمرجع.
_— \ اذ يجدر ملاحظة أنه إن كان هناك تعارض بين البنية المصورة والاسم مع العلم بأنه سوف يعين ‎dll‏ البنية المصورة مزيد من الوزن. بالإضافة إلى ذلك إن لم تحدد الكيمياء التجاسمية للبنية أو ‎ei‏ من البنية باستخدام على سبيل المثال» خط عريض أو خطوط متقطعة ¢ سوف توضح البنية أو جزء من البنية على أنها تتضمن جميع الأيزومرات التجاسمية منها. © طرق لتشكيل المركب ‎١‏ ‏على ‎JED due‏ وليس الحصرء يمكن تحضير مركبات ‎gh‏ أمينو بيريميدين ‎Diaminopyrimidine‏ لها الصيغة ‎(iV)‏ كما هو مبّين في المخطط ‎١‏ الموضح أدناه؛ كما في الأمثلة الموضحة فى الوثيقة الحالية. ‎lo}‏ 0 ‎NX NH 2 Base/solvent OY‏ ‎joe 2 + R NH, - Step1 1 0 ٍِ >‏ عي كلا 01 ‎cI” NT el‏ ‎(it) (iii)‏ 0 0 0 ‎Lewis acid or Base/solvent [oe NH, Recrystallization DO‏ ‎NHR?‏ عينم 3 ‎RINH, R'HN” “NZ “NHR? Step‏ ‎Step 2‏ ‎(iv) (iv)‏
١ ‏المخطط‎ ٠٠١ ‏تكون عبارة عن 01-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها‎ R2 ‏في نماذج معينة لها الصيغة (7)؛‎ ‏استبدال؛ أو سيكلو ألكيل مشبعة بها استبدال أو ليس بها استبدال. في نماذج معينة لها الصيغة‎ ‏()؛ 1+ تكون عبارة عن 61-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل بها‎
استبدال أو ليس بها استبدال. ‎yo‏ في بعض النماذج؛ ‎R2‏ تكون عبارة عن ) نكال ‎—-Y-(R¢‏ هيدروكسيل-؛ - ميثيل - سيكلو هسكيل؛ 1- بيوتيل أو ‎-١‏ باي سيكلو ‎]١ .١ .١[‏ بنتيل ‎(1R,3R,4R)-3-hydroxyl-4-methyl-cyclohexyl, tert-butyl or 1-‏ ‎.bicyclo[1.1.1]pentyl‏ ‎YY‏
اا في بعض النماذج» ‎R2‏ تكون عبارة عن علد ‎CL‏ د * ‎Xx ~ “OH‏ ‎AS‏ أو 4 : في بعض النماذج؛ ‎RL‏ تكون ‎Sle‏ عن ‎—T‏ بيوتيل؛ ترانس-؟- هيدروكسيل- سيكلو هسكيل أو (87081)-7- هيدروكسيل- سيكلو هسكيل ‎tert-butyl, trans—4-hydroxyl-cyclohexyl or (1R,3S)-3-hydroxyl- ¢‏ ‎.cyclohexyl‏ ‏في بعض النماذج» ‎RI‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎OH XX‏ ‎wy‏ .© © حك ‎on‏ هذا في أحد ‎oz ila‏ مركب له الصيغة ‎(iV)‏ هو المركب ‎.١‏ ‎Vo‏ توفر معالجة ‎¢F‏ 4- داي كلورو بيريميدين =0— كاريوكساميد ‎2,4-dichloropyrimidine=5-‏ ‏6 أ) باستخدام 4201012 ‎(il)‏ في مذيب (على سبيل ‎(JE‏ تترا هيدرو فيوران ‎Jiw -N (THF) tetrahydrofuran‏ -؟- بيروليدون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏ ‎(NMP)‏ أو ماء) فى وجود مادة قاعدية (على سبيل المثال؛ داي أيزو بروبيل ‎Ji‏ أمين ‎diisopropylethylamine‏ ؛ كريونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ ¢ فوسفات بوتاسيوم ‎Vo‏ ثنائي القاعدية ‎potassium phosphate dibasic‏ « فوسفات بوتاسيوم ثلاثي القاعدية ‎potassium phosphate tribasic‏ أو بيكريونات الصوديوم ‎(sodium bicarbonate‏ عند حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي ‎YO‏ درجة مئوية إدخال سلسلة جانبية ‎R2‏ للحصول على مركبات لها الصيغة ‎(iT)‏ يتم اشتقاق مركب الأيزومر النطاقي المطلوب كذلك بواسطة معالجة تالية باستخدام ‎RINH2‏ في مذيب عضوي (على سبيل المثال؛ أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ « ‎gla (NMP (THF (EtOAc ٠‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ أو سلفولان
— اذ ‎(sUlfolane‏ في وجود مادة قاعدية (على سبيل المثال؛ +- بيوتيل أمين ‎t-butylamine‏ أو كريونات الصوديوم ‎(sodium carbonate‏ أو حمض لويس ‎Ae) Lewis‏ سبيل ‎Jil‏ ‏2)م) عند درجة حرارة مرتفعة (على سبيل المثال» حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية إلى حوالي ‎Ae‏ درجة متوية)؛ اختياريًا تحت ضغط النيتروجين ‎nitrogen pressure‏ ؛ مما يوفر إدخال سلسلة © جانبية1+ا للحصول على مركبات لها الصيغة ‎(IV)‏ توفر ‎sale]‏ بلورة مركبات لها الصيغة ‎(IV)‏ في نظام إذابة (على سبيل المثال» = برويانول ‎propanol‏ /ماء أو إيثانول ‎ethanol‏ /ماء) مركبات لها الصيغة ‎(iv)‏ ذات درجة ‎ar‏ محسنة. في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة ‎(iV)‏ ‏0 ‎NH,‏ لم ‎A #‏ ‎R'HN” "N” “NHR?‏ ‎«(iv) ٠١‏ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ‎(iii)‏ ‏0 ‎XY" “NH,‏ ل ‎A 2‏ ‎"NHR?‏ “لا ‎CI”‏ ‎«(ii)‏ ‏مع ‎RINH2‏ في وجود ‎sale‏ قاعدية أو حمض لويس ‎Lewis‏ في مذيب؛ حيث 1+ تكون عبارة عن 01-8 ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ مشبعة بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ و 2 تكون عبارة عن 01-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل مشبعة بها استبدال أو ليس بها استبدال. في بعض النماذج؛ المذيب ‎solvent‏ هو ‎(DMSO‏ سلفولان ‎sulfolane‏ ¢ أسيتو نيتريل ‎«t-BuOH (n—BuOH (IPA n—PrOH (EtOH (NMP (DMAc (DMF « acetonitrile ٠‏
اج اذ ‎(IPAc (EtOAc‏ تولوين ‎«(DCM (THF (2-MeTHF « toluene‏ أو مذيبات مختلطة؛ مثل: تولوين و مذيد ‎1١1‏ إماى ‎THF/NMP‏ سلفولان ‎solvents‏ /مافى 50ا/انا/ماى خرطا/ماء» 011أح/ماء. فى بعض النماذج؛ المذيب هو أسيتو نيتريل 8081001016 ‎DMSO «(NMP (THF (EtOAc‏ أو سلفولان ‎.sulfolane‏ ‏© في بعض النماذج» المادة القاعدية هي ‎gle NIN‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎«DBU » diisopropylethylamine‏ تراي ‎Ji)‏ أمين ‎triethylamine‏ « 1- بيوتيل أمين 6 ؛ كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ ؛ كربونات البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ ؛ كربيونات هيدروجين الصوديوم ‎sodium hydrogen carbonate‏ ؛ أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ « أو فوسفات البوتاسيوم ‎potassium phosphate‏ في بعض ‎٠‏ النماذج؛ المادة القاعدية هي +- بيوتيل أمين أو كريونات الصوديوم. في بعض التماذج» حمض ‎Lewis‏ هو 20012 0842 ‎AICI3‏ 20)0112. في بعض ‎oz dal‏ حمض لوبس هو ‎ZNnCI2‏ ‏فى ‎a‏ النماذج؛ تتم الملامسة عند درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال؛ حوالى ‎٠‏ درجة منوية إلى حوالي ‎AS‏ درجة ‎Agia‏ ‎yo‏ فى ‎a‏ النماذ جٍ تتم الملامسة تحت ضغط النيتروجين . فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎i)‏ 0 0 ع ‎NHR?‏ سن ‎«(ii)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة ‎VV‏ ¢— داي كلورو ‎Ca yu‏ هه كاريوكساميد -2.4 ‎(i) dichloropyrimidine-5-carboxamide ٠‏ مع ‎(if) R2ZNH2‏ في وجود مادة قاعدية في مذيب.
ار
في بعض النماذج؛ المذيب هو ‎«(NMP (THF‏ ماء أو مذيبات مختلطة؛ مثل 1117/ماء أو
‎¢L/NMP‏ . فى أحد ‎oz all‏ المذيب هو ‎NMP (THF‏ أو 11 /ماء . فى يعض ‎oz all‏ المادة
‏القاعدية هي ‎gla “NN‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ ؛ كربونات
‎agus‏ فوسفات بوتاسيوم ‎SU‏ القاعدية؛ فوسفات بوتاسيوم ‎DU‏ القاعدية أو بيكربونات ° الصوديوم. فى بعض ‎oz all‏ المادة القاعدية هى ‎-N«N‏ داي أيزو بروييل إيثيل أمين» كريونات
‏البوتاسيوم؛ أو بيكربونات الصوديوم ‎.sodium bicarbonate‏ في بعض النماذج؛ تتم الملامسة
‏عند حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي ‎Vo‏ درجة مئوية.
‏في أحد الجوانب» يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتنقية مركب له الصيغة (/أ):
‎0 ‏بع‎ ‎RIHN oN? NHR?
‎«(iv) ٠٠١ ‏عن 61-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل بها‎ gle ‏تكون‎ RI ‏حيث‎ ‏استبدال أو ليس بها استبدال؛ و‎
‏2 تكون عبارة عن 01-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل بها استبدال أو ليس بها ‎(Jasin‏
‎(Ys dsl ‏عند درجة حرارة‎ Jol ‏في مذيب‎ (iV) ‏إذابة مركب له الصيغة‎ )١ ‏تشتمل الطريقة على‎ ٠ ‏إضافة مذيب ثاني في محلول ناتج؛ ؟) تبريد المحلول إلى درجة حرارة ثانية؛ £5( تجميع المادة‎ ‏الصلبة.‎ ‏تشتمل الطريقة بالإضافة إلى ذلك على النثر بالصورة “أ”. في نماذج معينة؛‎ dll) ‏في بعض‎ ‏وقبل الخطوة ؟). في‎ (Y ‏تشتمل الطريقة بالإضافة إلى ذلك على النثر بالصورة “أ” بعد الخطوة‎
‎Yo‏ تماذج معينة؛ تشتمل الطريقة بالإضافة إلى ذلك على النثر بالصورة “ا” أثناء الخطوة ؟). في نماذج معينة؛ تشتمل الطريقة بالإضافة إلى ذلك على النثر بالصورة “أ” بعد الخطوة ‎Jig (V‏ الخطوة ؛). في بعض هذه النماذج؛ يتم تحويل الصورة “أ” إلى حجم الميكرون. في نماذج معينة؛
_ 7 اذ تشتمل الطريقة بالإضافة إلى ذلك على النثر بالصورة المحولة إلى حجم الميكرون ‎A‏ بعد الخطوة ؟) وقبل الخطوة ‎.)١‏ في بعض النماذج؛ المذيب الأول هو: ‎(i‏ خليط من ؟- برويانول ‎propanol‏ وماء (على سبيل المثال» حيث النسبة بالحجم من ؟- بروبانول وماء فى الخليط تساوي ‎(i ؛)١ :“ Jon‏ ‎DMSO ٠‏ أو ‎(iii‏ إيثانول. ‏فى بعض النماذج؛ المذيب الثانى هو الماء. ‏في بعض النماذج؛ تتراوح درجة الحرارة الأولى من حوالي ‎Te‏ درجة مئوية إلى حوالي ‎Vo‏ درجة ‎Asie ‏في بعض النماذج, تتراوح درجة الحرارة الثانية من حوالي صفر درجة مئوية إلى حوالي ‎Yo‏ درجة ‎٠٠١‏ مثوية. ‏يتم في الوثيقة الحالية توفير المركبات التى لها الصيغة التالية (أنأ): ‎0 ‏حص يم‎ “NH, ‏ادر‎ 2
CI” "N” "NHR? ‎(iii) ‏ومركبات صنوية مما سبق؛ ‎Vo‏ حيث ‎R2‏ تكون عبارة عن 61-8 ألكيل بها استبدال أو ليس بها استبدال؛ أو سيكلو ألكيل مشبعة ‏بها استبدال. ‏في نماذج معينة لها الصيغة ‎R2 (iil)‏ تكون عبارة عن ‎—V-(RERYRY)‏ هيد روكسيل-؛- ‏ميثيل - سيكلو هسكيل؛ آ1- بيوتيل أو ‎-١‏ باي سيكلو ‎]١ .١ .١[‏ بنتيل ‎(1R,3R,4R)-3-hydroxyl-4-methyl-cyclohexyl, tert-butyl or 1- bicyclo[1.1.1]pentyl ٠
‎A —‏ اذ في نماذج معينة لها الصيغة ‎R2 (iii)‏ تكون عبارة عن علد ‎CL‏ د * ‎XX ~~ OH‏ ‎AS‏ أو 4 : في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طريقة لتحضير المركب ‎١‏ كما هو موصوف في المخطط 7 الموضح أدناه؛ كما في الأمثلة الموضحة في الوثيقة الحالية. يلم ‎NH‏ 0 ا لسع عيب ‎JL‏ ‎A I-ProH/water A‏ ولاق ‎ZnCHRIGHSCN 8 Y H 5‏ المخطط ‎Y‏ ‏في أحد النماذج؛ توفر معالجة ؛ ؛- داي كلورو بيريميدين ‎=o‏ كاريوكساميد -2,4 ‎(i) dichloropyrimidine—-5-carboxamide‏ باستخدام هيدروكلوريد ‎—0—(5R2RRY)‏ ‏أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ ‎(V) hydrochloride | ٠‏ في ‎THF‏ في وجود كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ عند حوالي ‎joa‏ درجة مثوية إلى ‎Yo Jigs‏ درجة مثئوية إدخال سلسلة جانبية من ‎—(RoRY(RY)‏ ‏0— أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~5-amino-2-methylcyclohexanol‏ ‏للحصول على المركب ‎(Vi)‏ توفر معالجة تالية باستخدام ‎t=BUNH2‏ في ‎DMSO‏ عند حوالي ‎TA‏ درجة ‎Logie‏ أو باستخدام ‎t=BUNH2‏ في وجود 2002 في ‎ACN‏ إدخال سلسلة جانبية من ‎t=BuNH2 ١٠‏ للحصول على المركب ‎.١‏ توفر إعادة بلورة المركب ‎١‏ فى خليط من ‎IPA‏ وماء عند حوالى ‎Yo‏ درجة مثوية المركب ‎١‏ الذي له درجة ‎od‏ محسنة. في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎YY‏
‎Ad q —‏ — ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎"OH‏ 7 ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (1أ): ‎Boc.
NH‏ 0 ‎(9a)‏ ‏مع حمض هيدروكلوربك في مذيب. © في بعض النماذج؛ المذيب هو ميثانول ‎—Y « methanol‏ برويانول ‎propanol‏ « إيثر ‎ether‏ أو داي أوكسان ‎dioxane‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎(fa‏ : ‎Boc.
NH‏ 0 ‎(9a)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ (4أ و1ب): ‎Boc.
NH Boc.
NH‏ ‎H‏ 0‘ ب ‎H‏ .3 ‎(9a) (9b) ٠١‏ باستخدام طريقة الفصل ‎.chiral separation <li‏
=« ¢ — في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎sale} (SFC) supercritical fluid chromatography‏ بلورة ‎HPLC « recrystallization‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ في أحد النماذج؛ الخليط مزدوج التجاسم هو خليط ‎.١ :١‏ في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ )519( ‎Boe \ Boe \‏ ‎H i ‘OH‏ .3 ‎(9a) (3b)‏ ‎Boc.
NH‏ )8( ‎٠‏ مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين ‎hydroborating agent‏ ؛ يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد ‎oxidant‏ ؛ فى مذيب 507601 ¢ فى وجود مادة قاعدية ‎base‏ ‏في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو 8113/1117 ‎<9-BBN (B2H6‏ 80613/0/1635117؛ أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران ‎.diisopinocampheylborane‏ في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو ‎.BH3/THF‏ في أحد النماذج؛ العامل المؤكسد ‎١‏ هو 1202 أو أوكسون 0*006. في آخرء العامل المؤكسد هو 11202. في نموذج آخرء المذيب هو ‎THF‏ أو ‎EtOH‏ في نموذج ‎AT‏ ¢ المذيب هو ‎THF‏ في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ المادة القاعدية هى ‎NaOH‏ ‏فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(A)‏ :
— \ ¢ — ‎Boc.
NH‏ )8( ‎NH,‏ ‏)7 ‏مع 80020 في مذيب عضوي؛ اختياريًا في وجود ‎sale‏ قاعدية. في أحد النماذج؛ المذيب © العضوي هو ‎DCM‏ أو إيثر. في أحد النماذج»_المادة ‎Lael‏ هي تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (71): ‎NH,‏ ‏)7 ‏15 ‎٠١‏ )6( مع عامل معالجة بأزيد في مذيب عضوي؛ يتبع ذلك اختزال مشتق ‎١‏ لأزيد 6 الناتج في مذيب عضوي .
في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بأزيد هو ‎.NaN3‏ في آخرء عامل الاختزال هو 4لال/نا. في بعض ‎oz all‏ يتم اختيار المذيب من ‎«DMF‏ تولوين ‎«THF (DCM (ACN « toluene‏ أو إيثر ‎.ether‏ ‏فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 7( : 15 (6) ° تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) °( :
OH
(5) مع كلوريد توزيل فى مذيب عضوي ‘ فى وجود مادة قاعدية . فى بعض ‎oz all‏ يتم اختيار المذيب العضوي من ‎«DMF‏ تولوين؛ ‎«THF (DCM (ACN‏ أو pyridine ‏أو بيريدين‎ triethylamine ‏المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين‎ coal ‏إيثر. في‎ ٠ فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ° ( :
OH
0 لي )4 مع عامل اختزال في مذيب. في بعض النماذج؛ عامل الاختزال هو 14ال8نا. في أخرى؛ المذيب هو ‎THE‏ أو إيثر. في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 2 ( : 0 لي ‎o‏ )4( 0 لي 0 )3( مع ‎Naly Zn‏ في وجود حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة 0 : 0 لي 0 ‎Ye‏ )3 ‎YY‏
م تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (؟): - 0 )2 مع حمض فائق الأكسدة؛ في مذيب. في بعض النماذج؛ الحمض فائق الأكسدة هو /00-008. في أخرى؛ المذيب هو /001. © في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (7): ‎oy‏ ‏)2 ‏تشتمل الطرق على تفكيك بالأوزون ‎0ZONOlYZING‏ لمركب له الصيغة (7): بح ّ 0 في وجود الأوزون. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (7): بح ب 0 تشتمل الطرق على ملامسة (-)-ليمونين ‎limonene‏ له الصيغة: ‎YY‏
اج _ ‎XX‏ ‎(-)}-limonene‏ ‏مع حمض فائق الأكسدة؛ في مذيب. في بعض النماذج؛ الحمض فائق الأكسدة هو /01-008. في أخرى؛ المذيب هو ‎DCM‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة ‎:)٠١(‏ ‎NH,‏ ‎HCI‏ ‎“OH‏ 9 )10( ‎Boc.
NH‏ ‎“OH‏ ‎(9b)‏ ‏مع حمض هيدروكلوربك في مذيب. في بعض النماذج؛ المذيب هو 7- برويانول؛ ميثانول؛ إيثر أو ‎dioxane Lush gla‏ . ‎٠٠١‏ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 9<( : ‎NH‏ 806 ‎“OH‏ ‎(9b)‏
— أ ¢ — تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم ‎diastereomeric‏ من مركبات لها الصيغ )1 ‎JC‏
Boc. NH Boc. NH 0 H “OH (9a) (9b) ‏باستخدام طريقة الفصل الكيرالي.‎ © في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏إعادة بلورة. ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ أحد ‎or Sail)‏ الخليط مزدوج التجاسم هو خليط ‎.١ :١‏ ‎ia ) Yo‏ و 9<( :
Boc. NH Boc. NH 3. H ‏ب‎ ‘0 H (9a) (8b)
Boc. NH )8( مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في وجود مادة قاعدية؛ ‎yo‏ في مذيب.
في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو 8113/1117 ‎<9-BBN (B2H6‏ ‎(BCI3/Me3SiH‏ أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو ‎BH3/THF‏ . في أحد ‎oz all‏ العامل المؤكسد هو ‎H202‏ أو أوكسون. في آخرء العامل المؤكسد هو 1202. في نموذج آخر كذلك؛ ‎sald)‏ القاعدية هي ‎‘NaOH‏ ‏© نموذج آخرء المذيب هو ‎THF‏ أو ‎EtOH‏ في نموذج ‎«jal‏ المذيب هو ‎THF‏ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(A)‏ : ‎Boc. NH‏ (8)
NH, 7) ‎٠‏ مع 80020 في مذيب عضوي؛ اختياريًا في وجود ‎sale‏ قاعدية. في أحد النماذج؛ المذيب ‏العضوي هو ‎DCM‏ أو إيثر. في أحد النماذج؛ المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين. في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(Y)‏ : ‎NH,‏ ‎0) ‎TY
م قاس ب )6( مع عامل معالجة ‎Bail‏ مذيب عضوي؛ يتبع ذلك اختزال مشتق الأزيد الناتج في مذيب عضوي. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بأزيد هو ‎.NaN3‏ في ‎«aT‏ عامل الاختزال هو ‎LIAIHA‏ في © بعض النماذج؛ يتم اختيار المذيب من ‎(DMF‏ تولوين» ‎(THF (DCM (ACN‏ أو إيثر. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (6): ا ب (6) تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ‎HO)‏
OH
ب (5) ‎Yo‏ مع كلوريد توزيل ‎tosyl chloride‏ في مذيب عضوي» في وجود ‎sale‏ قاعدية. في بعض ‎ep Sail)‏ يتم اختيار المذيب العضوي من ‎(DMF‏ تولوين» ‎«THF (DCM (ACN‏ أو إيثر. في أخرى» المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين أو بيريدين. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎HO)‏ ‎TY‏
OH
(5) 0 ‏ل‎ ‎4) ‏مع عامل اختزال في مذيب.‎ ‏أو إيثر.‎ THE ‏في بعض النماذج؛ عامل الاختزال هو 114ل نا. في أخرى؛ المذيب هو‎ © : ( 2 ) ‏تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ ‘z ‏في بعض النماذ‎ 0 ‏ل‎ ‎4) ‎0 ‏ل‎ ‎0 ‎(3) ‎. ‏في وجود حمض أسيتيك‎ «Na ‏وا‎ Zn ‏أ مع‎ yy
‎Qo =‏ _ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة 0 : 0 ل 0 )3( ‎Oy‏ ‏0 ‏)2 ‏© مع حمض فائق الأكسدة في مذيب. في بعض النماذج؛ الحمض فائق الأكسدة هو /01-008. في أخرى؛ المذيب هو ‎DCM‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎Y‏ ( : ‎Oy‏ ‏0 ‏)2 ‏تشتمل الطرق على تفكيك بالأوزون لمركب له الصيغة (7): بح 0 ‎yy.‏ ‏في وجود الأوزون. ‎TY‏
— \ جم فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(Y)‏ : > 0 و تشتمل الطرق على ملامسة (-)-ليمونين له الصيغة: > ‎(-)}-limonene‏ ‏© مع حمض فائق الأكسدة في مذيب. في بعض النماذج؛ الحمض فائق الأكسدة هو /00-008. في أخرى؛ المذيب هو /001. في أحد الجوانب» يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎"OH‏ 7 ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (1أ): ‎Boc.
NH‏ 0 ‎(9a) Ye‏ مع حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في مذيب. في بعض النماذج؛ المذيب هو ‎=F‏ بروبانول؛ ميثانول؛ إيثر أو داي أوكسان.
— \ جم في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎(fa‏ : ‎Boc.
NH‏ 0 ‎(9a)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ (4أ و1ب): ‎Boc.
NH Boc.
NH‏ ‎ol H “OH‏ ‎(9a) (9b)‏ © باستخدام طريقة الفصل الكيرالي. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف ‎JS‏ به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» ‎sale)‏ البلورة» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي ‎sale]‏ بلورة في مذيب؛ والمذيب هو ‎MTBE‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ ‎iq ) Yo‏ و 9<( . ‎Boc.
NH Boc.
NH‏ ‎H i ‘OH‏ .3 ‎(9a) (9b)‏
-." جم
بريم- 806
)8( مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين» يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في مذيب؛ في وجود مادة قاعدية مائية. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو 8113/1115 82116 ‎«<9-BBN‏
‎«BCI3/Me3SiH ©‏ أو (+)- ‎gh‏ أيزو بينوكافيل بوران ‎diisopinocampheylborane‏ . فى أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في نموذج آخرء المذيب هو ‎THF‏ أو ‎EtOH‏ فى آخرء المذيب هو ‎THF‏ فى بعض ‎oz all‏ العامل المؤكسد هو ‎H202‏ أو أوكسون. في بعض النماذج؛ العامل المؤكسد هو 11202. في أخرى» المادة القاعدية هى ‎NaOH‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (48):
‎Boe.
‎(8) ‎CO,H
‏)18( ‏باستخدام ‎(gly‏ فينيل فسفوريل أزيد ‎diphenylphosphoryl azide‏ فى مذيب عضوي؛ فى
‎.CuCl y butanol ‏قاعدية؛ يتبع ذلك إضافة +- بيوتاتنول‎ sale ‏وجود‎ VO ‏القاعدية هي تراي إيثيل أمين.‎ salad) ‏في بعض النماذج؛ المذيب العضوي هو تولوين. في أخرى؛‎
— جم في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎١ A)‏ ( : ‎CO.H‏ ‏)18( ‏- َ )17( © مع مادة قاعدية ماثية؛ في مذيب. في أحد ‎oz laid)‏ المادة القاعدية هي ‎LIOH‏ أو ‎NaOH‏ في آخرء المذيب هو ‎MeOH‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎١ Y)‏ ( : : )17 0 ‎SA oer,‏ ‎Y‏ )11( مع مركب له الصيغة ‎(VY)‏ ‏تملا ‏)12(
فى مذيب؛ فى وجود المحفزات لها الصيغ )° ‎١‏ و 11 ( : ‎JO‏ ‏9 21 .»ع ‎N._ _O FsC—S—N—-S—CF;‏ ‎iE‏ > ‎or (16)‏ )15( في أحد النماذج تكون كمية المحفز ‎(V1)‏ المستخدمة في التفاعل أقل من كمية المحفز )10( آخرء يتراوح حمل المحفز )° \ ( بين ‎Y.—o‏ % مول . في يعض ‎oz all‏ المذيب هو تولوين. في أخرى 3 تتم الملارمسة عند درجة حرارة تساوي حوالى ‎١-‏ درجة ‎Lge‏ إلى حوالى صفر درجة ‎Lge‏ . فى نموذ ‎AT z‏ كذلكء تتم الملامسة عند درجة حرارة تساوي حوالى ‎Yo—‏ درجة مثئوية . في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة )10( 5 : ‎N. .O‏ 2 )15( ‎NH OH‏ ‎Y‏ )13( مع مركب له الصيغة )18( ‎TY‏
-1ه- 0ن ‎HO.‏ ‏0 ‏)14( ‏في مذيب. في أحد النماذج؛ المذيب هو تولوين. في ‎AT‏ تتم الملامسة عند درجة حرارة الإرجاع. في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ‏ب ‎(A) °‏ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة )19( ‎Boc.
NH‏ ‎cl‏ ‎(0a)‏ ‏مع حمض هيدروكلوريك في مذيب. في بعض ‎ila‏ المذيب هو ‎=F‏ بروبانول؛ ميثانول؛ إيثر أو داي أوكسان. ‎٠‏ في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (1أ): ‎Boc.
NH‏ ‎cl‏ ‎(0a)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ )017( ‎TY‏
الاج ‎Boe. Hy‏ بيم-806 ‎ol H “OH‏ ‎(9a) (9b) ‏باستخدام طريقة الفصل الكيرالى.‎ (SFC) ‏في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج‎ ‏كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي‎ LC ‏كيرالي»‎ HPLC ‏إعادة بلورة.‎ ‏© هي إعادة بلورة في مذيب. في أحد النماذج مذيب إعادة البلورة هو ‎MTBE‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ )519( ‎Boe. \ 800 ‏بريم-‎ ‎3. H ‏ب‎ 0 H ‎(9a) (9b)
Boc. NH ‎8) Ya ‏مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين؛ يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في مذيب؛ في وجود‎ ‏مادة قاعدية.‎ «<9-BBN 82116 8113/1115 ‏في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو‎ ‏أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون‎ (BCI3/Me3SiH ‏أيزو بينوكافيل بوران. في‎ gla -)+( ‏أو‎ BCI3/Me3SiH (9-BBN (B2H6 ‏والهيدروجين هو‎ Vo
م جم آخرء العامل المؤكسد هو ‎H202‏ أو أوكسون . في نموذج آخر؛ المذيب هو ‎THF‏ أو ‎EtOH‏ ‏في نموذج آخرء المذيب هو ‎JHE‏ في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ المادة القاعدية هي ‎.NaOH‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(A)‏ : ‎Boo.‏ ‏)8( ‎Tt) EN 2‏ جراء ‎sale‏ ترتيب حسب ‎(YA) 4 _ urtius‏ تشتمل ‎J‏ إجرا. إعا ترتد ‎Curti‏ كب له الصيغة ‎CO,H‏ ‏)18( ‏باستخدام ‎(CDI‏ 1201لا 4 ‎tBUOH‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎١ A)‏ ( : ‎CO,H‏ ‏)18( ‎٠٠١‏ تشتمل الطرق على إذابة مركب له الصيغة ) ‎Yo‏ ( : ناوون )20 باستخدام أمين كيرالى. ‎TY‏
‎q —‏ جم في أحد النماذج؛ الأمين الكيرالي هو (5)- فينيل إيثان أمين ‎(S)-phenylethanamine‏ أو ‎—(R)‏ فينيل إيثان أمين ‎.(R)-phenylethanamine‏ ‏في بعض النماذ ‎z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎(Y ٠‏ : ‎CO,H‏ ‏)20( ‎a]‏ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) ‎V4‏ ( : ‎ad‏ ‎Cl‏ ‏)19( ‏مع مركب له الصيغة ‎(VY)‏ ‏تملا ‏)12( ‏يتبع ذلك المعالجة باستخدام مادة قاعدية؛ يتبع ذلك معالجة بالحمض. في أحد النماذج؛ المادة ‎٠‏ القاعدية ‎NaOH a‏ فى آخرء يتم إجراء المعالجة بالحمض باستخدام 12504!. فى بعض ‎oz all‏ تتم الملامسة عند درجة حرارة تساوي حوالى ‎Yo‏ درجة مثوية . في أحد الجوانب» يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎OH‏ 5 ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (1أ):
=« أ —
Boc. NH 0 (9a) ‏مع حمض هيدروكلوربك في مذيب.‎ ‏في بعض النماذج؛ المذيب هو 7- برويانول؛ ميثانول؛ إيثر أو داي أوكسان.‎ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (4أ):‎ 806 NH 0 (9a) ° تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ (4أ و1ب):
Boc. iH Boc iH 0 H “OH (9a) (9b) ‏باستخدام طريقة الفصل الكيرالى.‎ (SFC) ‏به مائع فوق حرج‎ JS ‏في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف‎ ol) dan ¢7 lad ‏بلورة؛ 3 أ ذابة ةذ أحد‎ Ba ٠ ‏كيرالي» ©ا كيرالي أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج؛ طريقة الفصل الكيرا‎ HPLC ‏إعا‎ ١
MTBE ‏البلورة هو‎ sale) ‏هي إعادة بلورة في مذيب. في أحد النماذج؛ مذيب‎ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ‎ (519)
— \ أ — ‎Boe.
Hy‏ بيم-806 ‎ol H “OH‏ ‎(9a) (9b)‏ ‎Boc.
NH‏ )8( مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين» يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في مذيب؛ في وجود © مادة قاعدية. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو 8113/1115 82116 ‎«<9-BBN‏ ‎(BCI3/Me3SiH‏ أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو 82116 ‎BCI3/Me3SiH (9-BBN‏ أو (+)- ‎gla‏ أيزو بينوكافيل بوران. في ‎«ja‏ العامل المؤكسد هو 1202 أو أوكسون. في نموذج آخرء المذيب هو ‎THF‏ أو ‎EtOH‏ ‏في نموذج آخرء المذيب هو ‎THF‏ في نموذج آخر كذلك؛ المادة القاعدية هي ‎NaOH‏ ‏فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎(A)‏ : ‎Boc.
NH‏ )8(
‎h \ —_‏ _ ‎CO,H‏ ‏)18( ‏باستخدام داي فينيل فسغفوريل أزيد في مذيب عضوي في وجود مادة قاعدية؛ يتبع ذلك إضافة ‎-t‏ ‏بيوتانول 5 ‎.CUCl‏ ‏في بعض النماذج؛ المذيب العضوي هو تولوين. في أخرى؛ المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين. © في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎:)١8(‏ ‎CO,H‏ ‏)18( ‏تشتمل الطرق على التحليل بالماء لمركب له الصيغة (77): رج 1 )22( بواسطة المعالجة باستخدام مادة قاعدية وعامل مؤكسد. ‎٠‏ في أحد النماذج؛ ‎R‏ تكون عبارة عن ‎iPr‏ 001200. في أحد النماذج المادة القاعدية هي ‎.LIOH‏ في نموذج آخرء العامل المؤكسد هو ‎H202‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (77):
ا رج ‎pe 7‏ )22( ناردج ل ‎R‏ ‎Z 21(‏ مع مركب له الصيغة 7 )(: تملا ° )12( فى ظروف مناسبة لتفاعل ‎.Diels Alder‏ في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎T OH‏ ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل متشاكلات لها الصيغ ) ‎iy‏ و7اب): ‎NH, NH,‏ ‎H‏ 0‘ ب ‎H Gl‏ 0 ‎(26a) (26b) 0‏ باستخدام طريقة الفصل الكيرالي. ‎YY‏
‎h ¢ —_‏ _ في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏إعادة بلورة. ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ أو إذابة كيرالية. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط من متشاكلات لها الصيغ (76؟أ © و 1 آب) : ‎NH, NH,‏ ‎H‏ 0‘ بل ‎OH Gl‏ ‎(26a) (26b)‏ تشتمل الطرق على ملامسة خليط من متشاكلات لها الصيغة ‎(Yo 5 Yo)‏ ‎H‏ ‎ON A LT;‏ ‎HO OH‏ ‎(25a) (25b)‏ مع عامل اختزال. ‎٠‏ في أحد النماذج؛ عامل الاختزال هو الهيدروجين في وجود 00/6. في ‎«AT‏ عامل الاختزال هو ‎Zn‏ فى ‎EtOH‏ فى وجود حمض أسيتيك . في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط من متشاكلات لها الصيغ ‎Yo)‏ ‎(eves‏ ‎H H‏ ‎HO OH‏ ‎(25a) (25b)‏ ‎١‏ تشتمل الطرق على تحويل راسيمي لخليط من أربعة مزدوجات تجاسم لها الصيغ ‎(Vo (Ye)‏ ‎ETAL‏ د :
_ h ‏اج‎
H H NO, NO,
ON LN: NOH HA
HO OH OH HO
(25a) (25b) (25¢) (25d) ‏بواسطة المعالجة باستخدام مادة قاعدية.‎
ABUOK ‏أو‎ (NaOEt (NaOH ‏في بعض النماذج؛ يتم اختيار المادة القاعدية من‎ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط من أريعة مزدوجات تجاسم لها الصيغ‎ ‏داب داج 5 اد):‎ (vey ٠
H NO, NO,
ON ‏يحي رص‎ NO, NTA H H Se
HO OH OH HO
(25a) (25b) (25¢) (25d)
NO, (24) ‏مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين؛ يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في مذيب؛ في وجود‎ ‏مادة قاعدية.‎ ٠٠١ «<9-BBN 82116 8113/1115 ‏في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو‎ ‏أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون‎ (BCI3/Me3SiH ‏في آخرء؛ العامل المؤكسد هو 1202 أو أوكسون. في آخرء؛ العامل‎ BH3 ‏والهيدروجين هو‎ ‏أو 1ا10. في نموذج آخرء المذيب هو‎ THF ‏المذيب هو‎ ¢ AT ‏المؤكسد هو 11202. في نموذج‎
NaOH ‏نموذج آخر كذلك؛ المادة القاعدية هي‎ A. THF ١ : (Y ¢ ) ‏تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ ‘z ‏فى بعض النماذ‎
‎NO,‏ ‏)24( ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة 9 ‎(Y‏ : ‎NO,‏ ‏َ ‏)23( ‏مع مركب له الصيغة ‎:)١١(‏ ‏تملا ‎ »‏ )12( بواسطة فى ظروف مناسبة لتفاعل ‎Diels-Alder‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ 1 ‎T OH‏ ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (1أ): ‎Boc.
NH‏ © ‎(9a) Ye‏ مع حمض هيدروكلوربك في مذيب. فى بعض ‎oz all‏ المذيب هو ‎-١‏ برويانول 3 ميثانول 3 إيثرء أو داي أوكسان . في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎(fa‏ : فحت
_ h 7 _
Boc. NH 0 (9a) (5 zd ‏4ب‎ J) ‏تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغ‎
Boo. Boe \H BCH 89% H 22 © H ‘0 : OH : OH : 3 0 (9a) (9b) (9c) (9d) ‏باستخدام طريقة الفصل الكيرالي.‎ © في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ إعادة بلورة. ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏(ذاء كب ‎(Ms zd‏
Boe. 14 Boe \H BCH Bo%H ‏ب‎ © H ‘0 : OH 3 OH : 2 0 (9a) (9b) (9c) (8d) ‏أ‎ ‎: \ A ) ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎
Boc. NH (32)
YY
_ h A— ‏مع عامل معالجة بالبورون والهيدروجين؛ يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد؛ في مذيب؛ في وجود‎ ‏مادة قاعدية.‎ «<9-BBN 82116 8113/1115 ‏في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون والهيدروجين هو‎ ‏80613/0/163511؛ أو (+)- داي أيزو بينوكافيل بوران. في أحد النماذج؛ عامل المعالجة بالبورون‎ ‏المذيب هو‎ al ‏في‎ EtOH ‏أو‎ THF ‏المذيب هو‎ «aT ‏في نموذج‎ .BH3 ‏والهيدروجين هو‎ © ‏أو أوكسون. في بعض النماذج؛ العامل المؤكسد هو‎ H202 ‏في آخرء؛ العامل المؤكسد هو‎ THF
EtOH ‏كذلك؛ المذيب هو‎ AT ‏في نموذج‎ .NaOH ‏في آخرء المادة القاعدية هي‎ .02 : \ Y ) ‏تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ ‘z ‏فى بعض النماذ‎
Boe iH (32) : \ \ ) ‏أ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎
NH, (31) ‏قاعدية.‎ sale ‏فى مذيب؛ اختيارتا فى وجود‎ Boc20 ‏مع‎ ‏في أحد النماذج؛ المذيب هو /001. في آخرء المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين.‎ : \ \ ) ‏تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ ‘z ‏فى بعض النماذ‎
NH, @) ١
‎h q —_‏ _ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) ‎٠‏ \ : . "ئ )30( مع هيدرازين. في بعض النماذ ‎z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎٠‏ \ : ‎be 1‏ ° )30( تشتمل الطرق على ملامسة مركب تنه ا ِِ لصيغة ) ‎Ya‏ ( : ‎Be 1‏ ‎OH‏ ‏)29( ‏مع عامل نزع إماهة ‎.dehydrating agent‏ في أحد النماذج؛ عامل نزع الإماهة هو ‎KHSO4‏ أو 12504. ‎Vo‏ في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (79):
‎١ «=‏ ‎Bb! N 1‏ ‎OH‏ ‏)29( ‎NH,‏ ‎OH‏ ‏)27( ‏مع مركب له الصيغة ‎(YA)‏ ‏سر 0 ‎»O‏ و ‎N‏ ‎a‏ ‎FR)‏ )28( فى وجود ‎sale‏ قاعدية. في أحد ‎oz ila)‏ المادة القاعدية هي ‎K2CO3‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎OH‏ 5 ‎(A)‏ ‏أ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) 1 \ : ‎yy‏
—vy- 0 0. oN (3) cele ‏باستخدام داي فينيل فسفوريل أزيد في وجود‎ :)7( ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ 0 ‏ن-0‎ ‎oN ‎(3) ‎:)35( ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎ 5 0 Or oy ‏و85‎ ‏مع مادة قاعدية؛‎ ‏ع+0ا.‎ J R = Me ‏حيث‎ ‎NaOH ‏في بعض النماذج المادة القاعدية هي‎ :)7 ©( ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎ Yo 0 Or oN 5) (VE) ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎
_— \ أ 3 : ‎Ee}‏ ‏)34( ‏مع ‎«TMS-Cl 4 (Mg (Ti(OiPr)4‏ حيث ‎APr J R = Me‏ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ¢ \ : 3 1 ‎V0‏ ‏هت )34( تشتمل الطرق على ملامسة مركب تنه ا ِِ لصيغة 9 ( : 0 , ض )33( في أحد النماذج الألكوكسيد هو ‎NaOiPr si NaOMe‏ ‎0٠‏ في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغ ‎(VY)‏ ‏0 ‏, ض )33( ‎YY‏
‎Ad —‏ 7 _ 0 , )33( مع ‎KI3‏ في وجود ‎NaHCO3‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCl‏ ‎"OH‏ - هه ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (1أ): ‎Boc.
NH‏ .3 ‎(9a)‏ ‏مع حمض هيدروكلوربيك في مذيب. فى بعض ‎oz all‏ المذيب هو ‎-١‏ برويانول 3 ميثانول 3 إيثرء أو داي أوكسان . ‎Yo‏ في بعض النماذ ‎z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎(fa‏ : ‎Boc.
NH‏ .3 ‎(9a)‏
تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركبات لها الصيغة ) 4 ( :
Boc. NH : OH )40( باستخدام طريقة الفصل الكيرالى. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف ‎JS‏ به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ © إعادة ‎HPLC ashy‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج؛ طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏في بعض النماذ ‎z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 4 ( :
Boc. NH
OH
)40( تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (39):
NH, : "OH 0 )39( مع ‎Boc20‏ فى مذيب؛ اختيارتا فى وجود ‎sale‏ قاعدية. في أحد التماذج؛ المذيب هو ‎DCM‏ 8 آخر ء المادة القاعدية هى, تراى إيشل أمين. في ‎z‏ يب هو في آحر يه هي دراي إيتيل ‎Ol‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 9 \ :
yo
NH, ou (39) (FA) ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎
NH, os (38) ‏مع عامل اختزال.‎
NaBH4 ‏في أحد النماذج؛ عامل الاختزال هو‎ © (FA) ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة‎
NH, os (38) (FY) ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة‎
NH, 0+ (37) ‏.مع الهيدروجين؛ في وجود محفز.‎ ٠ .50)011(2/© ‏أو‎ Pd/C ‏في بعض النماذج؛ المحفز هو‎ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ):‎
‎h —‏ 7 — ‎NH,‏ ‎HCI‏ 1 ‎T OH‏ ‎(A)‏ ‏تشتمل الطرق على تنقية مركب له الصيغة (39): ‎NH,‏ ‎‘OH‏ : )39( باستخدام طريقة الفصل الكيرالي. © في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏إعادة بلورة. ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏فى بعض التماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على ‎aad‏ كب له الصيغة (9؟): فى بعض ‎ad d‏ مزد = ‎NH,‏ ‎"OH‏ : )39( أ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ‎A)‏ \ : ‎NH,‏ ‏0 ‏)38( ‏مع عامل اختزال.
في أحد النماذج؛ عامل الاختزال هو ‎NaBH4‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎A)‏ \ : ‎NH,‏ ‏0 ‏(38) ‎NH,‏ ‎OH‏ ‏° )37( مع الهيدروجين» في وجود محفز ‎catalyst‏ ‏في بعض النماذج؛ المحفز هو ‎Pd/C‏ أو ‎.Pd(OH)2/C‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎OH‏ : ‎(A)‏ ‏أ تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) حا 1 : ‎(S)‏ ؤ ‎NH‏ ‏© ‏)453(
‎A —‏ 7 — مع الهيدروجين؛ في وجود محفز. فى يعض ‎oz all‏ المحفز هو ‎Pd/C‏ . في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) م 1 : )5 ؤ ‎NH‏ ‎ec‏ ‎(45a)‏ ‏© تشتمل الطرق على فصل مزدوجات تجاسم من مركب له الصيغة )£0( ‎(S)‏ ض ‎NH‏ ‎oN‏ ‏)45( ‏باستخدام طريقة الفصل الكيرالي. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏إعادة بلورة. ‎HPLC‏ كيرالي» ‎LC‏ كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي ‎٠‏ هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج ‎(SFC)‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎go‏ ( : ‎TITY‏
8 ض ‎NH‏ ‎oN‏ ‏)45( ‏تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة )184( 8 ض بل ‎(44a)‏ ‏مع عامل اختزال. © في أحد النماذج؛ عامل الاختزال هو ‎NaBH4‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 24 1 : ؤ ا ب ‎(44a)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل خليط مزدوج التجاسم من مركب له الصيغة )£2( ‎YY‏
=« - ‎(S)‏ ‎AH‏ ) 0 , )44( باستخدام الإذابة مع مركب له الصيغة: ‎Ph‏ ‎HOOC OH‏ في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) 124 ( : ‎(S)‏ ض ‎AH‏ ) © , ° )44( 0 © , )43( مع أمين كيرالي ‎.chiral amine‏ في أحد النماذج؛ الأمين الكيرالي هو (5)- فينيل إيثان أمين ‎(S)-phenylethanamine‏ أو ‎٠‏ (©)- فينيل إيثان أمين ‎.(R)-phenylethanamine‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة 9 2 ( : اد
‎A \ —‏ — 0 0 , )43( ‎oo‏ ‏)42( ‏مع مركب له الصيغة )8( لا 0 0 2 ° )41( في وجود مادة قاعدية. في أحد النماذج؛ المادة القاعدية هي ‎KOtBU‏ ‏في أحد الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎HCI‏ ¢ ‎"OH‏ 7 ‎(A)‏ ‎٠‏ تشتمل الطرق على نزع التوزيل ‎detosylating‏ من مركب له الصيغة ‎:(0F)‏ ‎Tos.‏ ‎NH‏ ‏)52( ‏بواسطة المعالجة باستخدام ‎sale‏ قاعدية وثيو فينول ‎.thiophenol‏
في أحد النماذج؛ المادة القاعدية هي ‎K2CO3‏ أو لا08. في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) أ °( : ‎Tos‏ ‎NH‏ ‏)52( ‏تشتمل الطرق على اختزال بشكل غير متماثل مركب له الصيغة ) ١ت‏ ( : ‎Tos‏ ‎N‏ ‏3 ‏ب(ه* سب ° )51( بواسطة المعالجة باستخدام ‎S-SegPhos gy Pd(CF3C0O2)2‏ فى جو من ‎١‏ جين ‎d‏ ‏بوا م و في جو من الهيدروجين» في مذيب. في أحد النماذج؛ المذيب هو ‎TFE‏ ‏في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) \ °( : ‎Tos‏ ‎N‏ ‏3 ‏ب(ه* سب ‎١١‏ (51) تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة ) ‎On‏ ( : ‎yy‏
‎A Ad —‏ — ‎LOH‏ ‎N‏ ‏© ‎VYOH‏ ب )50( مع ‎TOSCN‏ في ‎cule‏ في وجود مادة قاعدية. في بعض النماذج؛ المذيب هو 4ا00. في ‎(ial‏ المادة القاعدية هي تراي إيثيل أمين. في بعض ‎oz all‏ يتم إجراء الطريقة عند درجة حرارة تساوي حوالى -—- ‎YY‏ درجة مثوية. 2 في بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ) ‎٠‏ °( : ‎LOH‏ ‎N‏ ‏!9 ‎VYOH‏ ب )50( 0 (49) مع ‎NH4CI‏ و 21 ‎Amberlyst‏ في مذيب. أ فى بعض النماذج المذيب هو إيثانول. في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة (495): 0 )49(
‎A ¢ —‏ — تشتمل الطرق على ملامسة مركب له الصيغة (8/؟أ): ‎o_O‏ ‎oN‏ ‎(48a)‏ ‏مع 03 في مذيب. فى يعض ‎oz all‏ المذيب هو ‎.DCM‏ ‏© في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تنقية مركب له الصيغة )184( 0ر0 ‎oN‏ ‎(48a)‏ ‏تشتمل الطرق على فصل خليط من مركبات لها الصيغ ‎HEA 5 TEA)‏ ‎١ / ١‏ / 0ر0 0ر0 ‎of H © H‏ ‎(48b)‏ )482( باستخدام طريقة الفصل الكيرالى. ‎(SFC) ‏في أحد النماذج؛ طريقة الفصل الكيرالي هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج‎ ٠ ‏كيرالي» أو إذابة كيرالية. في أحد النماذج» طريقة الفصل الكيرالي‎ LC ‏كيرالي»‎ HPLC ‏إعادة بلورة.‎ ‏أو إذابة كيرالية.‎ (SFC) ‏هي كروماتوجراف كيرالي به مائع فوق حرج‎
IEA) ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الطرق كذلك على تحضير خليط من مركبات لها الصيغ‎ . ‏كب‎ Ag
اج ‎A‏ — ‎١ / ١‏ / ‎o_O o_O‏ ‎H © H‏ © ‎(48a) (48b)‏ ( 0 )47( مع ‎«(MelLi‏ فى وجود ‎AlMe3‏ فى مذيب. في أحد النماذج؛ المذيب هو هبتان. فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الطرق كذلك على تحضير مركب له الصيغة ‎Y)‏ ¢ ( : 0 )47( ‎a‏ ‏)46( ‎٠‏ مع كمية حفزية من ‎0-150١‏ في مذيب؛ يتبع ذلك المعالجة بعامل مؤكسد. في أحد النماذج؛ العامل المؤكسد هو /00-008. في بعض النماذج؛ المذيب هو ‎DCM‏ ‏صور صلبة من المركب ‎١‏
-؟-
في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب ‎.١‏ في نماذج معينة؛ تكون
الصورة الصلبة متبلرة. في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة ‎Ble‏ عن صورة صلبة أحادية
المكونات. في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة عبارة عن ذوابة.
مع عدم وجود نية للتقيد بنظرية معينة؛ تتسم صور صلبة معينة بخصائص مادية؛ على سبيل ‎eo‏ المثال؛ الاستقرارء القابلية للذويان ومعدل الذويان» ملائمة لصور الجرعات الصيدلانية والعلاجية.
علاوة على ذلك؛ مع عدم وجود نية للتقيد بنظرية معينة؛ تتسم صور صلبة معينة بخصائص مادية
(على سبيل المثال؛ الكثافة؛ القابلية للانضغاط؛ الصلابة؛ الشكل البلوري؛ الانقسام؛ الالتصاق؛
القابلية للذويان» امتصاص الماء» خصائص كهربية؛ سلوك حراري؛ التفاعلية في الحالة الصلبة؛
الاستقرار المادي؛ والاستقرار الكيميائي) تؤثر على عمليات معينة (على سبيل المثال؛ الحصيلة؛
‎٠‏ الترشيح؛ الغسل»؛ التجفيف؛ الطحن»؛ الخلط» التحويل إلى أقراص» القابلية للتدفق» الذويان» الصياغة؛ والتجفيف بالتجميد) مما يجعل صورًا صلبة معينة مناسبة لتصنيع صورة جرعة صلبة. ويمكن تحديد هذه السمات باستخدام آليات كيميائية تحليلية محددة؛ بما في ذلك الآليات التحليلية في الحالة الصلبة (على سبيل ‎(Jad)‏ حيود أشعة ‎X‏ الفحص المجهري؛ الفحص الطيفي والتحليل الحراري)؛ كما هو موصوف في الوثيقة الحالية ومعروف في الفن.
‎١‏ يمكن تحديد سمات الصور الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية (على سبيل ‎(JE‏ الصورة “أ”؛ الصورة “ب” الصورة “ج”» الصورة “د”» الصورة ‎Ca"‏ الصورة “و”» الصورة “ز”» الصورة “ح”؛ الصورة “ط”؛ ومادة صلبة غير متبلرة من المركب ‎)١‏ باستخدام عدد من الطرق المعروفة للشخص الماهر في الفن؛ بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر ‎(do‏ حيود أشعة ‎X‏ ببلورة واحدة؛ حيود أشعة ‎X‏ ‏بالمسحوق ‎((XRPD) X-ray powder diffraction‏ الفحص المجهري (على سبيل المثال؛
‎Yo‏ القياس المجهري الإلكتروني التفرسي ‎(((SEM) scanning electron microscopy‏ التحليل الحراري ‎thermal analysis‏ (على سبيل المثال» قياس السعرات الحرارية التفرسي التفريقي ‎(DSC) differential scanning calorimetry‏ امتزاز_البخار الديناميكي ‎(DVS)‏ تحليل ‎Jal‏ النوعي الحراري ‎(TGA) dynamic vapor sorption‏ والفحص المجهري في المرحلة الساخنة)؛ قياس الطيف ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ الأشعة تحت الحمراء؛» ‎(Raman‏ ورنين مغناطيسي
‎ultra-high performance liquid ‏نووي في الحالة الصلبة)؛ كروماتوجراف سائل فائق الأداء‎ Yo
-لا- ‎((UHPLC) chromatography‏ وطيف رنين مغناطيسي نووي بروتوني ‎proton nuclear‏ ‎NMR) magnetic resonance‏ 111). يمكن تحديد الحجم الجسيمي والتوزيع الحجمي للصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية بالطرق التقليدية؛ مثل تقنيات تشتيت أشعة الليزر. يمكن تحديد نقاء الصور الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية بواسطة الطرق التحليلية القياسية؛ مثل © كروماتوجراف رقيق الطبقات ‎(TLC) thin layer chromatography‏ الاستشراد الكهربي للجل ‎gel electrophoresis‏ » كروماتوجراف الغاز ‎gas chromatography‏ ؛ كروماتوجراف سائل فائق الأداء ‎ultra-high performance liquid chromatography‏ (0ا10الا)» وقياس طيف الكتلة ‎.(MS) mass spectrometry‏ ينبغي إدراك أن القيم العددية لقمم نمط حيود أشعة ل في المسحوق يمكن أن تختلف بشكل طفيف ‎٠‏ من آلة إلى أخرى أو من عينة إلى أخرى» ومن ثم لا ينبغي تفسير ‎will‏ المذكورة باعتبارها مطلقة؛ لكن بتفاوت مسموح به؛ ‎Jin‏ +7" ؟ سيتا (انظر ‎page United State Pharmacopoeia‏ )2003( 2228(. في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ١؛‏ تشتمل على ‎)١‏ الحصول على ملاط من الصورة “أ” في مذيب؛ ‎(Y‏ تقليب الملاط لفترة من الزمن (على ‎Vo‏ سبيل المثال» حوالي ‎VE‏ ساعة) عند درجة حرارة معينة (على سبيل المثال» حوالي ‎Yo‏ درجة مثوية أو حوالي ‎5٠‏ درجة مئوية)؛ ‎(V5‏ تجميع المواد الصلبة من الملاط بواسطة الترشيح واختياريًا التجفيف. في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ‎٠‏ ‏تشتمل على ‎)١‏ الحصول على ملاط من الصورة “أ” في مذيب؛ ‎)١‏ تقليب الملاط لمدة حوالي ‎VE‏ ‏ساعة عند حوالي ‎Yo‏ درجة مئوية أو حوالي ‎5٠‏ درجة مئوية؛ ‎(Vy‏ تجميع المواد الصلبة من ‎Ye‏ الملاط بواسطة الترشيح عبر مرشحات محقنية ‎١,45 Joh PTFE‏ ميكرو ‎jie‏ واختياربًا التجفيف بالهواء. في نماذج ‎dime‏ طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ‎١‏ تكون عبارة عن تجارب معادلة؛ ‎Jie‏ تجارب للملاط. في نماذج ‎dime‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب )0 تشتمل على ‎)١‏ إذابة الصورة “” في مذيب للحصول على محلول ؛ ‎)١‏ ترشيح المحلول إن لم تذب
“AA
الصورة ‎"TF‏ بالكامل؛ و©) تبخير المحلول في ضغط هواء معين (على سبيل المثال» حوالي ‎١‏ ‏جوي) عند درجة حرارة معينة ‎lo)‏ سبيل المثال» حوالي ‎Yo‏ درجة مئوية أو حوالي ‎5٠‏ درجة مئوية) للحصول على المادة الصلبة. في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ١؛‏ تشتمل على ‎)١‏ إذابة الصورة “” في مذيب للحصول على محلول؛ ‎(Y ©‏ ترشيح المحلول عبر مرشحات محقنية ‎PTFE‏ بطول ‎١,45‏ ميكرو متر إن لم تذب الصورة “” بالكامل؛ ‎(Vy‏ تبخير المحلول في ضغط هواء حوالي ‎١‏ جوي عند حوالي ‎Yo‏ درجة مثوية أو حوالي ‎٠‏ © درجة مثئوية في وجود نيتروجين للحصول على المادة الصلبة. في نماذج معينة؛ طرق
لتشكيل صورة صلبة من المركب ‎١‏ هي تجارب التبخير. في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ١؛ ‎Jails‏
‎٠‏ على ‎)١‏ الحصول على محلول مشبع من الصورة “ا” في مذيب عند درجة حرارة أولى (على سبيل المثال» حوالي ‎١‏ درجة مئوية)؛ 7) تقليب محلول عند درجة حرارة أولى لفترة من الزمن (على سبيل المثال» ‎٠١‏ دقائق)؛ ؟) ترشيح المحلول؛ ؛) تبريد المحلول ببطء إلى درجة حرارة ‎Ll‏ (على سبيل المثال» حوالي -* درجة مئوية إلى حوالي 10 درجة مئوية)؛ و*) عزل المواد الصلبة من المحلول واختياريًا التجفيف. في نماذج ‎cline‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة
‎٠‏ صلبة من المركب ‎١‏ تشتمل على ‎)١‏ الحصول على محلول مشبع من الصورة “أ” في مذيب عند حوالي ‎٠‏ درجة مثوية؛ ؟) تقليب المحلول عند حوالي ‎٠‏ درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎(V7‏ ‏ترشيح المحلول عبر مرشحات محقنية ‎PTFE‏ بطول £0 + ميكرو متر؛ 4) تبريد المحلول ببطء إلى حوالي © درجة مئوية؛ و*) عزل المواد الصلبة من المحلول واختياربًا التجفيف بالهواء. في نماذج معينة؛ طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ‎١‏ هي تجارب إعادة بلورة بالتبريد.
‎٠‏ في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ١؛‏ تشتمل على ‎)١‏ الحصول على محلول مشبع من الصورة “ا” في مذيب عند درجة حرارة أولى (على سبيل المثال» حوالي ‎Tr‏ درجة مئوية)؛ ‎(YF‏ إضافة عامل مضاد للإذابة في محلول مشبع عند درجة ‎Sha‏ ‏أولى؛ ‎)١‏ التبريد إلى درجة حرارة ثانية (على سبيل المثال» حوالي 0 درجة مئوية إلى ‎١١ Mon‏ درجة مئوية)؛ £5( تجميع المادة الصلبة إن حدث ترسيب»؛ وتبخير المذيب لتجميع المادة الصلبة
‎Ye‏ إن لم يحدث ترسيب؛ 05( ‎GLa)‏ التجفيف. في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق
‎TITY
‎A q —_‏ _ لتشكيل صورة صلبة من المركب ١؛‏ تشتمل على ‎)١‏ الحصول على محلول مشبع من الصورة “أ” في مذيب عند حوالي 60 درجة مئوية؛ ؟) إضافة عامل مضاد للإذابة في محلول مشبع عند حوالي ‎To‏ درجة مئوية؛ ‎(FV‏ التبريد إلى حوالي © درجة مئوية؛ و؛) تجميع المادة الصلبة إن حدث ترسيب؛ وتبخير المذيب لتجميع المادة الصلبة إن لم يحدث ترسيب؛ 5 0( اختياربًا التجفيف بالهواء . © في نماذج معينة؛ النسبة بالحجم من المذيب والعامل المضاد للإذابة هي حوالي ‎:١‏ 4. في نماذج ‎(dune‏ طرق لتشكيل صورة صلبة من المركب ‎١‏ هى تجارب إعادة بلورة بعامل مضاد للإذابة. فى نماذج معينة؛ المذيب هو أسيتون ‎EtOH/H20 «EtOH (EtOAc (DCM‏ (حوالي ‎١٠‏ 1 ‎ACN/H20 (ACN (IPA (lia 0‏ (حوالىي ‎(MTBE (MeOH (MEK )١ :١‏ -0 ‎THF/H20 (THF (BuOH‏ (حوالي ‎o() :١‏ تولوين أو سلفولان. ‎٠‏ في نماذج معينة؛ العامل المضاد للإذابة هو ‎(MTBE lia (ACN‏ أو ماء. ‎niu 5 ١‏ في نماذج ‎die‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة ‎I‏ ‏في أحد ‎pila)‏ الصورة ‎TT‏ هي صورة صلبة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج» الصورة “أ” هي صورة صلبة متفرعة غير متكافئة العناصر من هيدرات من المركب ف فى نموذ ‎AT z‏ 3 الصورة ‎"iu ١ o‏ تكون متبلرة : في نماذج معينة؛ الصورة “أ” يتم في الوثيقة الحالية توفير الذي تم الحصول عليه بواسطة تجارب الموازنة؛ تجارب التبخير وتجارب ‎sale)‏ البلورة بعامل ‎alias‏ للإذابة (انظر الجدول ‎١‏ الجدول ؟ والجدول ‎L(V‏ في نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة “أ” من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك ‎(MTBE‏ هبتان» ماء» ‎EtOH/H20‏ (حوالي ‎MEOH ؛)١ :١‏ مع ماء كعامل مضاد للإذابة؛ ‎EtOH ٠‏ مع ماء كعامل مضاد ‎EtOH (AU‏ مع ‎MTBE‏ كعامل مضاد ‎IPA AU‏ مع هبتان كعامل مضاد للإذابة. في أحد النماذج؛ تشتمل طريقة لتحضير الصورة ‎TT‏ على الخطوات ‎)١‏ خلط الصورة “ح” مع خليط مذيب (على سبيل ‎(DMSO (Jal‏ يحتوي على ماء (على سبيل ‎(Jul‏ على الأقل حوالي qo ‏درجة‎ Vo ‏تقليب عند درجة حرارة (على سبيل المثال» من حوالي‎ (V ‏بالحجم من الماء)؛‎ %V ‏درجة مثوية) لفترة من الزمن (على سبيل‎ YY ‏حوالي‎ Jie ‏درجة مئوية؛‎ Yoo ‏مئوية إلى حوالي‎ ‏تجميع المواد‎ (Vs ‏ساعات؛ مثل حوالي ¥ ساعات)؛‎ T ‏المثال» من حوالي ساعة إلى حوالي‎ ‏الصلبة واختياربًا التجفيف.‎ ‏خلط الصورة “ح” مع خليط‎ )١ ‏على الخطوات‎ TF ‏تشتمل طريقة لتحضير الصورة‎ pila ‏في أحد‎ © ‏على الأقل حوالي‎ J ‏يحتوي على ماء (على سبيل‎ (DMSO (Jbl ‏مذيب (على سبيل‎ ٠١ ‏بالحجم من الماء)؛ ؟) التسخين إلى درجة حرارة (على سبيل المثال» من بين حوالي‎ Yo ‏درجة مئوية)‎ Vo ‏درجة مئوية أو حوالي‎ Te ‏درجة مثوية»؛ مثل حوالي‎ ٠٠١ ‏درجة مئوية إلى حوالي‎ ‏ساعات؛ مثل حوالي ؟‎ ١ ‏من حوالي ساعة إلى حوالي‎ (JB ‏لفترة من الزمن (على سبيل‎ ‏درجة مئوية إلى‎ ٠١ ‏من بين حوالي‎ «Ball ‏ساعات)؛ 7( التبريد إلى درجة حرارة ثانية (على سبيل‎ ٠ ‏درجة مئوية)؛ 25( تجميع المواد الصلبة واختياريًا‎ Vo ‏حوالي 560 درجة مئوية؛ مثل حوالي‎ ‏التجفيف.‎ ‏خلط الصورة “ح” مع خليط‎ )١ ‏تشتمل طريقة لتحضير الصورة “أ” على الخطوات‎ op dail) ‏في أحد‎ ‏على الأقل حوالي‎ J ‏يحتوي على ماء (على سبيل‎ (DMSO (Jbl ‏مذيب (على سبيل‎ ‏تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة أولى (على سبيل المثال» من‎ (YF ‏بالحجم من الماء)؛‎ 96700 ٠ ‏درجة مئوية أو حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ Jie casio ‏درجة‎ ٠٠١ ‏درجة مئوية إلى حوالي‎ ٠١ ‏بين حوالي‎ die ‏ساعات؛‎ ١ ‏من حوالي ساعة إلى حوالي‎ «ball ‏درجة مئوية) لفترة من الزمن (على سبيل‎ Ve ‏درجة‎ ٠١ ‏؟ ساعات)؛ ؟) تبريد الخليط إلى درجة حرارة ثانية (على سبيل المثال» من بين حوالي‎ ‏درجة مئوية)؛ £5( تجميع المواد الصلبة‎ Yo ‏حوالي‎ fie ‏مئوية إلى حوالي 580 درجة مئوية؛‎ ‏واختيارتًا التجفيف.‎ ٠ ‏خلط الصورة “ح” مع خليط‎ )١ ‏في نموذج آخر؛ تشتمل طريقة لتحضير الصورة “أ” على الخطوات‎ ‏يحتوي على على الأقل حوالي 9670 بالحجم من الماء؛ ؟)‎ (DMSO (Jbl ‏سبيل‎ eo) ‏مذيب‎ ‏درجة مثوية إلى‎ ٠١ ‏تسخين الخليط الناتج إلى درجة الحرارة (على سبيل المثال؛ من بين حوالي‎ ‏درجة مئوية) لمدة من حوالي‎ Vo ‏أو حوالي‎ gia ‏درجة‎ Te ‏درجة مئوية؛ مثل حوالي‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‏تبريد الخليط إلى درجة الحرارة (على‎ (YF ‏ساعة إلى حوالي 1 ساعات؛ مثل حوالي ؟ ساعات؛‎ Yo
TY
سبيل المثال» من بين حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية إلى حوالي 560 درجة مئوية؛ ‎Jie‏ حوالي ‎Yo‏ درجة مثوية)؛ £5( تجميع المواد الصلبة ‎Glass‏ التجفيف. في نماذج ‎dime‏ صورة صلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل ‎(JE‏ الصورة ‎MT‏ تكون متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة ‎X‏ ‏© بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “أ” لها نمط حيود لأشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “أ” تتمتع بواحدة أو أكثر من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎AVE‏ ددرن تخرللت ‎OY AA‏ للتركل بعك ‎OTE)‏ ‏اراك فخرااك كلك لتخا تاك 19,07 كتخطكك ‎Ye‏ ارات أخرلنت بتكت 67 ‎(YY,‏ كخرات نات لكك كارقكت كابتك ثرتكت غات بالك ‎(YAY) YATE ٠‏ فرك ‎FY) FTF‏ كتركك لاارككت تارك كاركك رتك تمتك مترتك تاباك لراك للك لامكا 7,7 أو 14" ؟ سيتا كما هو مصور في الشكل ‎.١‏ في نموذج محدد؛ الصورة ‎TT‏ لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ ‎cal‏ خمس؛ ست؛ سبع أو ‎SWE‏ من الذروات المميزة لحيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق عند ‎AF eee Lui‏ ارلا ‎DAE OYA‏ كهرقاء 17,6 أو 5,77" ؟ سيتاء في نموذج ‎AT‏ الصورة “أ” ‎Ve‏ .لها واحدة؛ اثنتان» ‎DE‏ أو ‎aol‏ من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎٠‏ 11,ر1ء 17,70 أو ‎9١,854‏ ؟ سيتاء في نموذج ‎AT‏ الصورة “أ” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ ‎caf‏ خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشرء إحدى عشرء اثنى عشرء ثلاثة ‎al de‏ ‎ie‏ خمسة ‎ple Au ple‏ سبعة ‎le‏ ثمانية ‎le‏ تسعة عشرء عشرون»؛ إحدى وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ أربع وعشرون؛ خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع ‎٠‏ وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون؛ ‎(OPN‏ إحدى وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أربع وثلاثون» خمس وثلاثون» ست وثلاثون؛ سبع وثلاثون؛ ثمان وثلاثون؛ تسع وثلاثون؛ أريعون؛ إحدى وأربعون» اثنتان وأربعون» ثلاث وأربعون» ‎aul‏ وأربعون أو خمس وأربعون من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق كما هو موضح في الجدول ‎A‏ ‏يعرض الجدول ‎١‏ ملخص لبيانات المخطط البياني البلوري من عملية تحديد بلورة أحادية البنية. ‎Yo‏ في أحد النماذج؛ الصورة ‎TT‏ لها نمط تغليف بلوري إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل ". في
— q \ —
أحد النماذج؛ الصورة “أ” هي صورة صلبة تتبلر في حيز مجموعة ‎.)١(7)١(7)1(02‏ في أحد
النماذج» الصورة “أ” هي هيدرات متفرعة غير متكافئة العناصر.
في أحد النماذج» الصورة “أ” لها صورة ‎SEM‏ إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل ‎NF‏
في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “أ” لها مخطط حراري ‎TGA‏ مناظر إلى حدٍ
© كبير للمخطط الحراري ‎TGA‏ التمثيلي كما هو مصور في الشكل ؛. في نماذج ‎Aime‏ تظهر
الصورة ‎slid)‏ مخطط ‎TGA (gla‏ يشتمل على ‎laa)‏ فقد كتلة يساوي تقريبًا 960,405 من
إجمالي كتلة العينة بين ‎٠١ Lj‏ درجة مئوية ‎15٠6 Lily‏ درجة مئوية عند تسخينها من ‎Bd‏
‎٠‏ درجة مثئوية إلى تقريبًا ‎٠0٠‏ درجة مئوية. بالتالي؛ في نماذج ‎dime‏ تفقد الصورة المتبلرة من
‏حوالي ‎960.١‏ إلى حوالي 965؛ على سبيل المثال؛ حوالي 960.48 أو حوالي ‎TT‏ من إجمالي ‎٠‏ كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى حوالي ‎Tor‏ درجة مئوية.
‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “أ” التي لها مخطط حراري ‎DSC‏ إلى حدٍ
‏كبير كما هو مصور في الشكل © يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة بدء تساوي حوالي
‏؟؟ ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مثوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.
‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “أ” التي لها مخطط بياني متساوي الحرارة ‎١١‏ 5 إلى حدٍ كبير كما هو مصور فى الشكل ‎A‏
‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “أ” التي لها طيف ‎IH NMR‏ إلى حدٍ كبير
‏كما هو مصور في الشكل لا
‏في نموذج آخر كذلك؛ الصورة ‎TT‏ تكون نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ إلى حدٍ كبير نقية
‏الصورة “أ” تكون خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ ‎sale‏ صلبة ‎٠‏ غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “أ” لا يقل عن حوالي ‎Pre‏ لا
‏يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي
‏969/5 لا يقل عن حوالى 96949 لا يقل عن حوالى 9644,8»؛ أو لا يقل عن حوالى ‎PA‏
‎ay 5 i
م في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ب". في أحد النماذج» الصورة “ب” هي صورة صلبة من المركب ‎.١‏ في نموذج ‎AT‏ الصورة “ب” تكون متبلرة. في أحد التماذج» الصورة “ب” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ب” هي صورة مذابة في أسيتون من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ب” هي صورة شبه مذابة في أسيتون من المركب ‎.١‏ ‏في نماذج معينة؛ الصورة “ب” يتم في الوثيقة الحالية توفير الذي تم الحصول عليه بواسطة تجارب الموازنة؛ تجارب التبخير وتجارب إعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة (انظر الجدول ١؛‏ الجدول ؟ والجدول ‎A(T‏ نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة “ب” من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك أسيتون» ‎(THF (DCM (MEK‏ 111/1120 (حوالي ‎IPA ؛)١ :١‏ مع هبتان كعامل مضاد ‎٠‏ للإذابة. في نماذج ‎dime‏ صورة صلبة الواردة في الوثيقة الحالية على سبيل المثال» الصورة “ب”؛ تكون متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة ‎X‏ ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “ب” لها نمط حيود لأشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل ‎.٠١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ب” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات ‎٠‏ الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎AA‏ ناب ‎AVIV‏ ترك يارت ‎OA YY 4‏ تملك لتك ‎Ya oF TT oY,‏ كانت ترات ‎YALE‏ ‏تاك كا ‎F,00 (YAY CYATY (YATO (YV,0F (YTLAT (YT,YY (YO,AA OA‏ ‎FY EE YAY‏ كلتك اللاركك متركك ‎FTE F008 FEAT‏ تمتك 17ر1 أو 7 ؟ سيتا كما هو مصور في الشكل ‎.٠١‏ في نموذج محدد؛ الصورة “ب” لها واحدة؛ ‎Ye‏ اثنتان؛ ثلاث؛ ‎ca‏ خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة لحيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا تارق ‎Oa Fe‏ تكتركاكء قآارلاك ارخا كارت ‎VIVE‏ أو مدر" ¥ سيتا. في نموذج ‎AT‏ الصورة “ب” لها واحدة؛ ‎il‏ ثلاث؛ أو ‎ml‏ من من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎١8,77 17,714 A‏ أو ‎١ "7١,74‏ سيتا. في نموذج ‎OAT‏ ‏الصورة “ب” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ ‎cal‏ خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشر؛ إحدى ‎phe‏ ‎YO‏ اثنى عشر؛ ثلاثة ‎die day Ode‏ خمسة عشر؛ ستة عشر؛ سبعة ‎de‏ ثمانية عشر؛ تسعة ‎TY‏
‎q ¢ —‏ — عشرء عشرون؛ إحدى ‎(gles‏ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ أريع وعشرون» خمس ‎cg pie‏ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون؛ ثلاثون؛ إحدى ‎(Ogg‏ ‏اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أربع وثلاثون» خمس وثلاثون أو ست وثلاثون من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق كما هو موضح في الجدول ‎A‏ ‏© في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط ‎TGA ha‏
‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط الحراري ‎TGA‏ التمثيلي كما هو مصور في الشكل ‎.١١‏ في نماذج ‎(dima‏ تظهر الصورة ‎sill‏ مخطط حراري ‎TGA‏ يشتمل على إجمالى فقد كتلة يساوي ‎Goi‏ ‏5 من إجمالي كتلة العينة بين تقريبًا ‎VO‏ درجة مئوية وتقريبًا ‎١75‏ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مثوية إلى تقريبًا ‎0٠‏ درجة مثوية. بالتالي» في نماذج معينة؛ تفقد الصورة
‎٠‏ المتبلرة حوالي ‎BAS‏ من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى حوالي ‎Yoo‏ درجة ‎Lge‏ . فى ‎z alas‏ معينة؛ تحتوي الصورة المتبلرة على 0, ‎٠‏ مكافئات مولارية من المذيب في مركبات لاتكس بلورية تناظر تقريبًا ‎١,5‏ مول من أسيتون لكل مول من المركب ‎.١‏ محتوى أسيتون النظري في شبه الذوابة في أسيتون من المركب ‎١‏ يساوي ‎AY‏ 96 بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ‎TGA,‏ في نماذج معينة؛ الصورة المتبلرة هي شبه الذوابة في أسيتون من المركب ‎.١‏
‎Ve‏ في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎١١‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالى ‎٠9‏ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مثوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية. في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎١٠١‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة ‎PRY‏ تساوي
‎٠‏ حوالي 77 ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎YO‏ درجة ‎Augie‏ إلى تقريبًا ‎Tov‏ درجة مثوية. في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ب” التي لها طيف ‎NMR‏ 111 إلى حدٍ كبير كما هو مصور في الشكل ‎AY‏ ‏في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ تكون الصورة “ب” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ب” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ ‎sale‏
‎TITY
اج 4— صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ب” لا يقل عن حوالي لا يقل عن ‎dea‏ 9697 لا يقل عن حوالى ‎AY‏ لا يقل عن حوالى ‎PIA‏ لا يقل عن حوالي 969/8,5» لا يقل عن حوالي 9694؛ لا يقل عن حوالي ‎Bite‏ أو لا يقل عن حوالي 968 ‎ra 5 i o‏ في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ج”. فى أحد ‎oz all‏ الصورة ‎ra‏ هى صورة صلبة من المركب ‎A‏ فى نموذج آخرء تكون الصورة “ج” متبلرة. في أحد النماذج» الصورة “ج” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ج” هي صورة مذابة في إيثانول من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج» الصورة “ج” هي صورة ‎٠‏ شبه مذابة في إيثانول من المركب ‎.١‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ج” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب الموازنة؛ تجارب التبخيرء تجارب ‎sale)‏ البلورة بالتبريد وتجارب إعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة (انظر الجدول 3 الجدول ‎Y‏ والجدول أ( . في نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة ‎ra‏ من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك ‎ACN/H20 (ACN‏ (حوالي ‎(EtOH )١ :١‏ 1011/1120 ‎٠‏ (حوالي ‎EtOH (MEK (IPA )١ :١‏ مع ‎MTBE‏ كعامل مضاد للإذابة؛ 101 مع هبتان كعامل مضاد للإذابة؛ ‎EtOH‏ مع ‎ACN‏ كعامل مضاد للإذابة ‎[PA‏ مع هبتان كعامل مضاد للإذابة. فى نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة فى الوثيقة الحالية؛ على سبيل المتال؛ الصورة وج متبلرة إلى حدٍ كبيرء؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة ‎X‏ ‎Ye.‏ بالمسحوق . فى أحد ‎oz all‏ الصورة وج لها ‎La‏ حيود لأشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى ‎aa‏ كبير كما هو موضح في الشكل ‎.٠4‏ في أحد النماذج؛ تتمتع الصورة “ج” بواحدة أو أكثر من من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎(GAY‏ لتنا تابتاكء تترك ضرعم مدرلا ‎av, YT‏ لراك ‎OANA IY)‏ مارك لتك تثتتك 81 ‎VAT OY‏ ‎«YY, YA (YY, TY‏ أ ارقاكتء قارعكت ‎YTL,YA cYO,AY‏ تابنت ‎YAY» YA 02 YY, ET‏ qn ‏اراك‎ FY,00 (FY, 48 ‏تاباك‎ (FY,YY ‏تفككت لكك للا كت ثالك‎ (YA ‏سيتا كما هو مصور في‎ ١ "6.97 ‏أو‎ TY, YT ‏رتك‎ (Fea. ‏لادردك‎ (Fo NE ‏دك‎ ‏خمس؛ ست؛ سبع أو‎ cal ‏في نموذج محدد؛ الصورة “ج” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛‎ .٠6 ‏الشكل‎ ‏لابن تار‎ GAT WE ‏ثماني من الذروات المميزة لحيود أشعة ل بالمسحوق عند‎ ‏الصورة “ج” لها‎ GAT ‏في نموذج‎ laa ١ "71,87 ‏أو‎ ٠ر57‎ OANA ‏ارال ارال‎ oe ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ X ‏أو أريع من من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ (ED ‏واحدة؛ اثنتان»‎ ‏الصورة “ج” لها واحدة؛ اثنتان؛‎ AT ‏سيتا. في نموذج‎ ١ "١,857 ‏أو‎ ١,15 YY ‏ارق‎ ‎al de ‏خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشرء إحدى عشرء اثنى عشرء ثلاثة‎ caf ‏ثلاث؛‎ ‏تسعة عشرء عشرون»؛ إحدى‎ le ‏ثمانية‎ le ‏سبعة‎ ple Au ple ‏خمسة‎ ie ‏وعشرون»؛ خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع‎ aul ‏وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛‎ ٠ ‏وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون؛ ثلاثون؛ إحدى وثلاثون»؛ اثنتان وثلاثون» ثلاث وثلاثون»‎ ‏أربع وثلاثون» خمس وثلاثون» ست وثلاثون؛ سبع وثلاثون؛ ثمان وثلاثون؛ تسع وثلاثون؛ أريعون؛‎ ‏بالمسحوق كما هو موضح‎ X ‏إحدى وأريعون أو اثنتان وأربعون من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ .٠١ ‏في الجدول‎
TGA ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ Vo gia Ae ‏التمثيلي كما هو مصور في الشكل‎ TGA ‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط الحراري‎
Lodi ‏يساوي‎ AS ‏يشتمل على إجمالي فقد‎ TGA ‏معينة»؛ تظهر الصورة المتبلرة مخطط حراري‎ ‏درجة مئوية عند تسخينها‎ ١/5 ‏درجة مئوية وتقريبًا‎ VO ‏من إجمالي كتلة العينة بين تقريبًا‎ 7 ‏تفقد الصورة‎ (dime ‏بالتالي؛ في نماذج‎ Dodie ‏درجة‎ Vor ‏درجة مثوية إلى تقريبًا‎ YO ‏من تقريبًا‎ ‏المتبلرة حوالي 961,7 من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى حوالي‎ ٠ ‏مكافئات مولارية من المذيب‎ ١,5 ‏درجة مئوية. في نماذج معينة؛ تحتوي الصورة المتبلرة على‎ Veo ‏محتوى‎ .١ ‏في مركبات لاتكس بلورية تناظر تقريبًا 5 مول من إيثانول لكل مول من المركب‎ ‏يساوي 906,7 بالوزن؛ لوحظ فقد وزن‎ ١ ‏الإيثانول النظري بشبه ذوابة في إيثانول من المركب‎ .١ ‏متطابق ب/16. في نماذج معينة؛ تكون الصورة المتبلرة شبه ذوابة في إيثانول من المركب‎
_ q ‏لا‎
في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري
‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎١١‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالى
‎٠7‏ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مثوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.
‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC 2‏ كما هو مصور فى الشكل ‎١٠١‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة ‎PRY‏ تساوي
‏حوالي 4 ؟ ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎YO‏ درجة مئوية إلى تقريبًا ‎0٠‏ درجة مئوية.
‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ج” التي لها ‎IH NMR Cada‏ إلى حدٍ
‏كبير كما هو مصور في الشكل ‎AY‏
‏في نموذج آخر كذلك؛ تكون الصورة “ج” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية
‎٠‏ إلى حدٍ كبير “ج” خالية إلى حدٍ ‎pS‏ من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ مادة صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ج” لا يقل عن حوالي 7695 لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي 969/5 لا يقل عن حوالى 96949 لا يقل عن حوالى 9644,8»؛ أو لا يقل عن حوالى ‎PA‏ ‎Ky 5 i‏
‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة ‎SY‏ ‏فى أحد ‎oz all‏ الصورة ‎iy‏ هى صورة صلبة من المركب 1 فى نموذج آخرء تكون الصورة 7 متبلرة. في أحد النماذج؛ الصورة “د” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج» الصورة “د” هي صورة مذابة في ميثانول من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج» الصورة “د” هي صورة شبه مذابة في ميثانول من المركب ‎.١‏
‎٠‏ في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “د” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب الموازنة؛ تجارب التبخير» تجارب إعادة البلورة بالتبريد وتجارب إعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة (انظر الجدول 3 الجدول ‎Y‏ والجدول أ( . فى نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة 7 من أنظمة إذابة معينة ‎Loy‏ في ذلك ‎MeOH‏ وا١ا1/160‏ مع ‎MTBE‏ كعامل مضاد للإذابة.
‎TY
-م4- في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة ‎dalla‏ على سبيل المثال» الصورة “د”؛ متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة ‎X‏ ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “د” لها نمط حيود لأشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل ‎BVA‏ أحد النماذج؛ تتمتع الصورة “د” بواحدة أو أكثر من من ذروات الحيود © المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا اناري دخركك لكل ‎TA‏ 0 ماركتكت تلاك ‎Yet‏ الراك ‎AYE‏ لكك التكك ‎(YY, 0d oY YA‏ كفلكت لكك للكت مدراكت لثراكت نا لف كتتركك ‎(Yo,AY‏ لتكت لضكتك كارااك اخرااكت ‎YAN‏ ‏نكت لك للك نارلاك ‎oF), Te‏ كك ‎(FY,0A (FY,00‏ مذارككت تارفك ‎(Fo AY‏ ددرتت ‎FLAY‏ درلا ‎TYVY‏ أو 6,30" ‎١‏ سيتا كما هو مصور في الشكل ‎AIA)‏ نموذج محدد؛ الصورة “د” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة لحيود ‎X dad]‏ بالمسحوق عند تقريبًا اب ‎OYE)‏ كعرلاكت لابلا 7ق ‎7١,4‏ 771,497 أو 17,57" ؟ سيتا. في نموذج آخرء الصورة “د” لها واحدة؛ ‎(OLE)‏ ‏ثلاث»؛ أو أريع من من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند ‎Ls‏ ابي ‎AYE)‏ ‎١5"‏ أو 7,497" ؟ سيتا. في نموذج ‎AT‏ ¢ الصورة “د” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ أريع؛ خمس؛ ‎٠‏ ا ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ ‎de‏ إحدى ‎ple‏ اثنى ‎de‏ ثلاثة عشر؛ ‎dal‏ عشر؛ خمسة عشر» ستة عشر؛ سبعة ‎ple‏ ثمانية ‎he‏ ¢ تسعة ‎«phe‏ عشرون؛ إحدى وعشرون»؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ ‎aul‏ وعشرون؛ خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون؛ ‎(ODE‏ إحدى وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون» ثلاث وثلاثون؛ ‎(Ogg wl‏ خمس وثلاثون» ست وثلاثون؛ سبع وثلاثون؛ ثمان ‎(EE‏ تسع ‎gm) (ON‏ إحدى وأريعون؛ .١١ ‏بالمسحوق كما هو موضح في الجدول‎ X ‏اثنتان وأربعون من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ ٠
TGA ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏نماذج‎ A ‏التمثيلي كما هو مصور في الشكل‎ TGA ‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط الحراري‎ 76 4 ‏يساوي تقريبًا‎ ALS ‏يشتمل على إجمالي فقد‎ TGA ‏تظهر الصورة المتبلرة مخطط حراري‎ (diss ‏درجة مئوية عند تسخينها من‎ ٠63١ ‏درجة مثوية وتقريبًا‎ ٠٠١ ‏من إجمالي كتلة العينة بين تقريبًا‎ ‏درجة مئوية. بالتالي؛ في نماذج معينة؛ تفقد الصورة المتبلرة‎ ٠١ ‏درجة مئوية إلى تقريبًا‎ Yo ‏تقريبًا‎ Yo
‎q q —_‏ _ حوالي 964 من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى حوالي ‎٠٠50‏ ‏درجة مثوية. فى نماذج معينة؛ تحتوي الصورة المتبلرة على 0, ‎٠‏ مكافئات مولارية من المذيب فى مركبات لاتكس بلورية تناظر ‎LE‏ 8,5 مول من ميثانول لكل مول من المركب ‎.١‏ محتوى ميثانول النظري بشبه ذوابة في ميثانول من المركب ‎١‏ يساوي 904,7 بالوزن؛ لوحظ فقد وزن © متطابق ‎BL TGA;‏ نماذج معينة؛ تكون الصورة المتبلرة شبه ذوابة في ميثانول من المركب ‎.١‏ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎٠١‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالى ‎٠‏ درجة مثوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مئوية إلى تقريبًا ‎7٠‏ درجة مئوية. في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري أ ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎9٠‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة يدع تساوي ‎los‏ ؟؟ ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎VO‏ درجة مئوية إلى تقريبًا ‎٠٠‏ درجة مئوية. في أحد ‎oz laid)‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “د” التي لها طيف ‎IH NMR‏ إلى حدٍ كبير كما هو مصور فى الشكل ‎AR‏ ‏في نموذج ‎AIS AT‏ تكون الصورة “د” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية ‎٠‏ إلى حدٍ كبير “د” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ مادة صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “د” لا يقل عن حوالي 7695 لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي 969/5 لا يقل عن حوالى 96949 لا يقل عن حوالى 9644,8»؛ أو لا يقل عن حوالى ‎PA‏ ‎i‏ 5 “و7 ‎٠‏ في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ه". فى أحد ‎oz all‏ الصورة ‎ry‏ هى صورة صلبة من المركب 1 فى نموذج آخرء تكون الصورة “ه” متبلرة. في أحد النماذج؛ الصورة “ه” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ ‎TY‏
Nae ‏في أحد النماذج؛ الصورة “ه” هي‎ .١ ‏الصورة “ه” هي صورة مذابة في 7- بيوتانول من المركب‎ .١ ‏بيوتانول من المركب‎ TN ‏صورة شبه مذابة في‎ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ه” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب‎ ‏في نماذج معينة؛ تم الحصول على‎ .)١ ‏والجدول‎ ١ ‏الموازنة وتجارب التبخير (انظر الجدول‎ ‏بيوتانول.‎ -٠ ‏الصورة “ه” من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك‎ © ‏الصورة “ه”؛‎ (Jha) ‏في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل‎
X ‏متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة‎ ‏بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما‎ X ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “ه” لها نمط حيود لأشعة‎ ‏هو موضح في الشكل ؟7. في أحد النماذج؛ الصورة “ه” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات‎ ‏كام للاكثرلك كلم‎ GAY AY ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ X ‏الحيود المميزة لأشعة‎ ٠
FEY ‏ارد تآاتك كارلاك ارك ممككت لبك الخرلك لارككت مراك‎ ‏كارتكت متتك لتتكت كتراكت لترخلكت ثاركت للثركت‎ (YO,AY (Yo,88 (YET)
FLEA ‏كارك تثرمكت‎ (EVO ‏تراك تراك كبتك للتراككت‎ FAY ‏فك‎ ‏نموذج‎ BTV ‏سيتا كما هو مصور في الشكل‎ YO 4,٠١ ‏درلا 17 أو‎ ك٠‎ ‏خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات‎ al ‏ثلاث؛‎ (Gli) ‏محدد؛ الصورة “ه” لها واحدة؛‎ VO ‏لأثرلنك كا 00 قرلا‎ OFT GAY ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ X ‏المميزة لحيود أشعة‎ ‏الصورة “ه” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ أو‎ AT ‏في نموذج‎ lw ‏؟‎ "7١,81 ‏أو‎ ٠.٠١ ‏لالاراء‎ ‏أو‎ ١/797 11,14 ‏بالمسحوق عند تقريبًا 57ر4‎ X ‏من من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ pa) ‏ثلاث؛ أريع؛ خمس؛ ست؛‎ ll ‏سيتاء في نموذج آخرء الصورة “ه” لها واحدة؛‎ © 9,١ ‏ستة‎ ple ‏عشر؛ خمسة‎ dal ‏ثلاثة عشرء‎ le (Bde ‏إحدى‎ de ‏سبع؛ ثماني؛ تسع؛‎ Yo ‏عشر؛ سبعة عشرء ثمانية عشر؛ تسعة عشر؛ عشرون؛ إحدى وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث‎ ‏وعشرون؛ أربع وعشرون؛ خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع‎ ‏وعشرون؛ ثلاثون؛ إحدى وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أريع وثلاثون؛ خمس وثلاثون؛‎
X ‏ست وثلاثون؛ سبع وثلاثون؛ ثمان وثلاثون أو تسع وثلاثون من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎
AY ‏بالمسحوق كما هو موضح في الجدول‎ Yo
Nye
TGA ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏التمثيلي كما هو مصور في الشكل 77. في نماذج‎ TGA (gall ‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط‎ ‏يشتمل على إجمالي فقد كتلة يساوي تقريبًا‎ TGA ‏مخطط حراري‎ idl ‏معينة؛ تظهر الصورة‎ ‏درجة مئوية عند تسخينها‎ ١75 ‏درجة مئوية وتقريبًا‎ VO ‏العينة بين تقريبًا‎ AS ‏من إجمالي‎ 7 ‏تفقد الصورة‎ dime ‏درجة مثوية. بالتالي؛ في نماذج‎ ٠0٠ ‏درجة مئوية إلى تقريبًا‎ Yo ‏من تقريبًا‎ © ‏من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى‎ 90٠7 ‏المتبلرة حوالي‎ ‏مكافئات مولارية من‎ ١,8 ‏تحتوي الصورة المتبلرة على‎ (dime ‏درجة مئوية. في نماذج‎ Ver ‏حوالي‎ ‏مول من 7- بيوتانول لكل مول من المركب‎ ١,5 ‏المذيب في مركبات لاتكس بلورية تناظر تقريبًا‎ 76٠١7 ‏يساوي‎ ١ ‏بيوتانول النظري بشبه ذوابة في 7- بيوتانول من المركب‎ TN ‏محتوى‎ .١ -©7 ‏تكون الصورة المتبلرة شبه ذوابة في‎ dime ‏بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ب/16. في نماذج‎ ٠ .١ ‏بيوتانول من المركب‎ ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ pila) ‏في أحد‎ ‏يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالي‎ YE ‏هو مصور في الشكل‎ LS DSC ‏درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.‎ Yo ‏درجة مثئوية عند تسخينها من تقريبًا‎ ٠4
DSC ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ Vo ‏يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة بدء تساوي حوالي‎ YE ‏كما هو مصور في الشكل‎ ‏درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.‎ Yo ‏درجة مثئوية عند تسخينها من تقريبًا‎ YY E ‏إلى حدٍ‎ 111 NMR ‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ه” التي لها طيف‎
Yo ‏كبير كما هو مصور في الشكل‎ ‏كذلك؛ تكون الصورة “ه” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية‎ AT ‏في نموذج‎ ٠ ‏مادة صلبة‎ (JB ‏إلى حدٍ كبير “ه” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل‎ ‏غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ه” لا يقل عن حوالي 7095 لا‎ ‏لا يقل عن حوالي‎ RIN ‏يقل عن حوالي‎ YY ‏لا يقل عن حوالي‎ NAT ‏يقل عن حوالي‎ .9694,8 ‏لا يقل عن حوالي 4,5 964؛ أو لا يقل عن حوالي‎ «HA ‏لا يقل عن حوالي‎ 9658
TY yay
الصورة 5"
في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة "و".
في أحد النماذج» الصورة “و” هي صورة صلبة من المركب ‎.١‏ في نموذج ‎AT‏ تكون الصورة “و”
متبلرة. في أحد النماذج» الصورة “و” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة 0 “و” هي صورة مذابة في تولوين من المركب ‎.١‏ في أحد ‎rial)‏ الصورة “و” هي صورة مذابة في
تولوين بتركيز ‎١7‏ مولار من المركب ‎.١‏
في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “و” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب
الموازنة (انظر الجدول ‎.)١‏ في نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة “و” من أنظمة إذابة معينة
بما في ذلك تولوين.
‎٠‏ في نماذج معينة؛ الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل المثال؛ تكون الصورة “و”؛ متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة ‎X‏ ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “و” لها نمط حيود لأشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما هو موضح في الشكل 77. في أحد النماذج؛ الصورة “و” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند تقريبًا ‎VA 0A YY ALY‏ تمتك كل ‎OT‏
‎OYA OEAY ٠‏ فاك كلارااك ‎VAY‏ متكت كت ملكت الت الاك ‎(YE 8)‏ لامك لثمك للاركتك ككراك ‎(YA,Y0‏ كك كك ‎(FE, eT‏ الارمك 54 أو 7,59" ؟ سيتا كما هو مصور في الشكل 776. في نموذج محدد؛ الصورة “و” لها واحدة؛ ‎(BI‏ ثلاث؛ أريع» خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة لحيود أشعة ‎X‏ ‏بالمسحوق عند تقريبًا ‎GAY‏ لارق ‎IVE NYT‏ كلأرلاك درغ عار أو ١٠ر١"‏
‎٠‏ ؟ سيتا. في نموذج ‎OAT‏ الصورة “و” لها واحدة؛ ‎lil‏ ثلاث؛ أو أريع من من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق عند ‎7١# ALY 117,55 Lui‏ أو ‎"1,٠١‏ 7 سيتاء في نموذج آخرء الصورة “و” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ ‎cal‏ خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشرء إحدى ‎de‏ اثنى ‎de‏ ثلاثة ‎die‏ أربعة ‎die‏ خمسة عشر؛ ستة ‎de‏ سبعة عشر؛ ثمانية ‎«be‏ تسعة ‎«be‏ عشرون؛ إحدى وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ أربع وعشرون؛
‎TY
-١ ٠ ".-
خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون أو ثمان وعشرون من ذروات الحيود المميزة لأشعة
بالمسحوق كما هو موضح في الجدول ‎AY‏
في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎TGA‏
مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط ‎TGA (glad)‏ التمثيلي كما هو مصور في الشكل ‎.7١7‏ في نماذج ‎dima ©‏ تظهر الصورة المتبلرة مخطط حراري ‎TGA‏ يشتمل على إجمالى فقد ‎ALS‏ يساوي ‎Goji‏
8 من إجمالي كتلة العينة بين تقريبًا ‎VO‏ درجة مئوية وتقريبًا ‎١7/5‏ درجة مئوية عند تسخينها
من تقريبًا ‎YO‏ درجة مثوية إلى تقريبًا ‎Vor‏ درجة ‎Dodie‏ بالتالي؛ في نماذج ‎(dime‏ تفقد الصورة
المتبلرة حوالي 967,9 من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى حوالي
‎٠*٠‏ 7 درجة مثوية.
‎٠‏ في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎YA‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالى ‎WY‏ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مثوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية. في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎YA‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة ‎PRY‏ تساوي
‎Age ‏درجة‎ Yo ‏درجة مئوية إلى تقريبًا‎ To ‏حوالي 77 ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا‎ ٠ ‏إلى حدٍ كبير‎ IH NMR ‏يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “و” التي لها طيف‎ oz laid) ‏في أحد‎ ‏للصورة و7 يوضح الصورة‎ 1 H NMR ‏طيف‎ oz all ‏فى أحد‎ .Ya ‏كما هو مصور فى الشكل‎ ‏الصورة "و” هي‎ dime ‏مكافئات مولارية من تولوين. في نماذج‎ ١,7 ‏“و” التي تحتوي على حوالي‎ .١ ‏مولار من ذوابة من تولوين من المركب‎ ١,7 ‏مكافئات بتركيز‎
‎٠‏ في نموذج آخر كذلك؛ تكون الصورة “و” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية إلى حدٍ كبير “و” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ مادة صلبة غير متبلرة. في نماذج ‎dime‏ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير "و” لا يقل عن حوالي 70695 لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي 969/5 لا يقل عن حوالى 96949 لا يقل عن حوالى 9644,8»؛ أو لا يقل عن حوالى ‎PA‏
‎TITY
IR
© ‏الصورة‎ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ز”.‎ ‏في نموذج آخرء تكون الصورة “ز”‎ .١ ‏في أحد النماذج؛ الصورة “ز” هي صورة صلبة من المركب‎ ‏في أحد النماذج؛ الصورة‎ .١ ‏متبلرة. في أحد النماذج» الصورة “ز” هي صورة مذابة من المركب‎ ‏في أحد النماذج» الصورة “ز” هي صورة شبه‎ .١ ‏*ز” هي صورة مذابة في 510/6 من المركب‎ © .١ ‏من المركب‎ EtOAC ‏مذابة في‎ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ز” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب‎ ‏البلورة بعامل مضاد للإذابة (انظر الجدول ١؛ الجدول ؟‎ sale) ‏الموازنة؛ تجارب التبخير وتجارب‎ ‏الصورة “ز” تم الحصول على من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك‎ dine ‏والجدول 7). في نماذج‎
EtOAc ٠ ‏في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل المثال» الصورة “ز”؛‎
X ‏متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة‎ ‏بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما هو‎ X ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “ز” لها نمط حيود لأشعة‎ ‏موضح في الشكل 20. في أحد النماذج؛ الصورة “ز” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات الحيود‎ ‏تتا‎ EET ‏بالمسحوق عند تقريبًا كآر لذرك كاب كاركك‎ X ‏المميزة لأشعة‎ ٠
YY, ‏خارلكت‎ YA Ye 8) oY vd ‏بابك‎ AGA ‏كثتتك الاك نكرلا‎ ‏لخركت‎ CYAAY YY, YA ‏مارفك تالتكت تاكتك لالت‎ (Yo,00 ‏لكك كك‎ (FY,09 ‏لفكت تارفك كاركك لكك‎ (FETA FFA (FY,TY ‏تلك الكت‎ ‏نموذج محدد؛ الصورة “ز” لها‎ Te ‏سيتا كما هو مصور في الشكل‎ ١ "6,725 ‏أو‎ ‎X ‏خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة لحيود أشعة‎ auf ‏ثلاث؛‎ (BI ‏واحدة؛‎ Yo ‏نكرلا خارلت ارما أو‎ AYRE ‏كثرتاء‎ OTE Ge) ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ ‏في نموذج آخرء الصورة “ز” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛ أو أريع من من ذروات‎ Law ‏؟‎ 77 ‏أو 71,78" ؟ سيتا. في‎ 17,50 0٠,74 64,0) ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ X ‏الحيود المميزة لأشعة‎ ‏خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشرء‎ al ‏نموذج آخرء الصورة “ز” لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث؛‎
TY
-١.8- ‏سبعة عشر؛ ثمانية‎ de ‏خمسة عشر؛ ستة‎ die ‏أربعة‎ de ‏ثلاثة‎ de ‏اثنى‎ de ‏إحدى‎ ‏عشرون؛ إحدى وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ أربع وعشرون؛‎ «be ‏تسعة‎ «be ‏وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون»؛ ثلاثون» إحدى‎ (ued ‏خمس وثلاثون؛ ست وثلاثون؛ سبع‎ (ODN ‏وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أربع‎ ‏بالمسحوق كما هو موضح في‎ X ‏وثلاثون أو ثمان وثلاثون من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ ©
NE ‏الجدول‎ ‎TGA ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏في نماذج‎ .3١ ‏التمثيلي كما هو مصور في الشكل‎ TGA ‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط الحراري‎
Lodi ‏يساوي‎ AS ‏يشتمل على إجمالي فقد‎ TGA ‏معينة»؛ تظهر الصورة المتبلرة مخطط حراري‎ ‏درجة مئوية وتقريبًا 175 درجة مئوية عند تسخينها‎ VO ‏العينة بين تقريبًا‎ AS Maa] ‏من‎ 901,94 0٠ ‏تفقد الصورة‎ (dime ‏بالتالي؛ في نماذج‎ Dodie ‏درجة‎ Vor ‏درجة مثوية إلى تقريبًا‎ YO ‏من تقريبًا‎ ‏المتبلرة حوالي ,9011 من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى‎ ‏مكافئات مولارية من‎ ١,8 ‏تحتوي الصورة المتبلرة على‎ (dime ‏درجة مئوية. في نماذج‎ Ver ‏حوالي‎ ‎.١ ‏مول من 10/6 لكل مول من المركب‎ ١,5 ‏المذيب في مركبات لاتكس بلورية تناظر تقريبًا‎ ‏بالوزن» لوحظ‎ 901,١ ‏يساوي‎ ١ ‏النظري بشبه ذوابة في 10/86 من المركب‎ EtOAC ‏محتوى‎ Vo ‏من‎ EtOAC ‏في نماذج معينة؛ تكون الصورة المتبلرة شبه ذوابة في‎ TGA, ‏فقد وزن متطابق‎ .١ ‏المركب‎ ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالي‎ YY ‏هو مصور في الشكل‎ LS DSC ‏درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.‎ Yo ‏درجة مثئوية عند تسخينها من تقريبًا‎ ١١١0 ٠ ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد التماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏؟يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة بدء تساوي‎ ١ ‏هو مصور في الشكل‎ LS DSC ‏درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية.‎ Yo ‏عند تسخينها من تقريبًا‎ Disha ‏درجة‎ YYT ‏حوالي‎ ‏اد‎
‎-١ ٠ -‏ في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ز” التي لها طيف ‎NMR‏ 111 إلى حدٍ كبير كما هو مصور فى الشكل ‎JY‏ فى أحد ‎oz ail‏ طيف ‎H NMR‏ 1 للصورة )5 يوضح الصورة “ز” التي تحتوي على حوالي ‎١,5‏ مكافئات مولارية من 10/86. في نماذج معينة؛ الصورة 27( شبه ذوابة في 10/6 من المركب ‎.١‏ ‏© في نموذج آخر كذلك؛ الصورة “ز” تكون نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ الصورة النقية إلى حدٍ كبير © تكون خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ ‎sale‏ صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير © لا يقل عن حوالي 70645 لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي 9658 لا يقل عن حوالي ‎«HA‏ لا يقل عن حوالي 4,5 964؛ أو لا يقل عن حوالي 9694,8. ‎٠‏ \ الصورة ‎rd‏ ‏في نماذج ‎dime‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ح”. في أحد ‎oz all‏ الصورة ‎rd‏ هي صورة صلبة من المركب ف في نموذج آخرء تكون الصورة “ح” متبلرة. في أحد النماذج» الصورة “ح” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ح” هي صورة مذابة في 01/50 من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛ الصورة “ح” هي ‎١٠٠‏ صورة شبه مذابة فى ‎DMSO‏ من المركب ‎.١‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة “ح” التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب الموازنة؛ تجارب ‎«pall‏ تجارب إعادة البلورة بالتبريد وتجارب إعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة. في نماذج معينة؛ تم الحصول على الصورة “ح” من أنظمة إذابة معينة ‎Lay‏ في ذلك ‎DMSO‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتحضير الصورة “ح” تشتمل على الخطوات ‎)١ ٠‏ خلط ؟- كلورو -4-((44:741)-7- هيدروكسي -؛- ميثيل سيكلو هسكيل أمينو) بيريميدين -*- كاربوكساميد مع 1- بيوتيل أمين ‎(Y DMSO‏ التسخين إلى درجة حرارة (على سبيل المثال» من بين حوالي 00 إلى حوالي ‎Av‏ درجة مئوية؛ ‎fie‏ حوالي ‎TA‏ درجة مثوية) لفترة من الزمن (على سبيل ‎JEL‏ من حوالى ‎٠‏ ساعة إلى حوالى ‎Jie dela ٠‏ حوالى ‎Toe‏ ‏ساعة)؛ ) التبربد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ؛) إضافة ماء؛ و*) تجميع المواد الصلبة واختياريًا yay ‏التجفيف. في أحد التماذج؛ تتراوح درجة الحرارة من بين حوالي 00 إلى حوالي 80 درجة مئوية؛‎ ‏ساعة إلى‎ to ‏درجة مثوية. في أحد التماذج؛ تتراوح الفترة الزمنية من حوالي‎ TA ‏مثل حوالي‎ ‏تمت إضافة ماء على مدار من حوالي‎ AT ‏ساعة. في نموذج‎ Tr Joa die dela Av ‏حوالي‎ ‏إلى حوالي ؛ ساعات؛ مثل حوالي ¥ ساعة.‎ dela ‏في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل المثال» الصورة “ح”؛‎
X ‏متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة‎ ‏بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما‎ X ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “ح” لها نمط حيود لأشعة‎ ‏هو موضح في الشكل 734. في أحد النماذج؛ الصورة “ح” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات‎ ‏لأاارت كارك‎ OTT AVE AT Gi ‏بالمسحوق عند‎ X ‏الحيود المميزة لأشعة‎ ‏مارك‎ YT 0 YI VT OY TY ‏مغك بارت‎ OVALE ‏ارفك تاكتك كارلاكت‎ ٠ ‏مترمكت ذاتكت خاركتكت الاباك كخرات تالت نفرككت درك كفك ترفك‎ ‏ماركك لراك كارك لاك فارفك ردكت تارتكت رتك للك‎ (FY, Y ‏نموذج محدد؛ الصورة “ح” لها‎ BFE ‏سيتا كما هو مصور في الشكل‎ ١ OFAYA ‏,؟ أو‎ 4
X ‏ثلاث؛ أريع» خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة لحيود أشعة‎ (BI ‏واحدة؛‎ ‏كتخا معخغاء 1لا أو‎ AYYY ‏بالمسحوق عند تقريبًا كارف ابن كارك‎ ٠ ‏من من ذروات‎ gl ‏ثلاث؛ أو‎ (QB) ‏سيتاء في نموذج آخرء الصورة “ح” لها واحدة؛‎ Y ©, ‏أو 71,76" ؟ سيتا. في‎ ١8.04 17,77 ‏بالمسحوق عند تقريبًا 74ر5‎ X ‏الحيود المميزة لأشعة‎ ‏خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛ تسع؛ عشرء‎ cal EDIE ‏الصورة “ح” لها واحدة؛ اثنتان؛‎ ¢ AT ‏نموذج‎ ‏سبعة عشر؛ ثمانية‎ de ‏خمسة عشر؛ ستة‎ die ‏أربعة‎ die ‏ثلاثة‎ de ‏اثنى‎ de ‏إحدى‎ ‏وعشرون؛‎ aul ‏وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛‎ gaa] ‏عشرون؛‎ be ‏عشرء؛ تسعة‎ Yo ‏وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون»؛ ثلاثون» إحدى‎ (ued ‏وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أريع وثلاثون» خمس وثلاثون؛ ست وثلاثون أو سبع‎
No ‏بالمسحوق كما هو موضح في الجدول‎ X ‏وثلاثون من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎
TGA ‏لها مخطط حراري‎ ١ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب‎ ‏التمثيلي كما هو مصور في الشكل 305. في نماذج‎ TGA ‏مناظر إلى حدٍ كبير للمخطط الحراري‎ Yo
م ‎-١ ٠‏ معينة»؛ تظهر الصورة المتبلرة مخطط حراري ‎TGA‏ يشتمل على إجمالى فقد كتلة يساوي تقريبًا 07 من إجمالي ‎AS‏ العينة بين تقريبًا ‎VO‏ درجة مئوية وتقريبًا 175 درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎YO‏ درجة مثوية إلى تقريبًا ‎Vor‏ درجة ‎Dodie‏ بالتالي؛ في نماذج ‎(dime‏ تفقد الصورة المتبلرة حوالي 9011.7 من إجمالي كتلتها عند تسخينها من حوالي درجة الحرارة المحيطة إلى ‎o]‏ حوالي ‎You‏ درجة مثوية. في نماذج معينة؛ تحتوي الصورة المتبلرة على 0, ‎٠‏ مكافئات مولارية من المذيب في مركبات لاتكس بلورية تناظر تقريبًا ‎v0‏ مول من ‎DMSO‏ لكل مول من المركب ‎.١‏ ‎DMSO (gins‏ النظري بشبه ذوابة فى ‎DMSO‏ من المركب ‎١‏ يساوي ‎961٠08‏ بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ‎TGA,‏ في نماذج معينة؛ تكون الصورة المتبلرة شبه ذوابة في 01/50 من المركب ‎.١‏ ‎٠‏ في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل 76 يشتمل على حدث ‎cull‏ الحرارة بحد أقصى عند حوالى ‎٠٠‏ درجة مثوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Yo‏ درجة مئوية إلى تقريبًا ‎7٠‏ درجة مئوية. في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل 7 يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة ‎PRY‏ تساوي 0 حوالي ؟؟؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Vo‏ درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية. في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ تكون الصورة “ح” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ح” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ مادة صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ح” لا يقل عن حوالي 7695 لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي ‎٠‏ 9658.5 لا يقل عن حوالي 9694؛ لا يقل عن حوالي 9644,5؛ أو لا يقل عن حوالي ‎AA‏ ‏الصورة ‎iN‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة ‎Ch‏ ‏فى أحد ‎oz all‏ الصورة ‎LL‏ هى صورة صلبة من المركب 1 فى نموذج ‎AT‏ ¢ تكون الصورة “ط” متبلرة. في أحد النماذج؛ الصورة “ط” هي صورة مذابة من المركب ‎.١‏ في أحد النماذج؛
yee ‏في أحد النماذج؛ الصورة “ط” هي صورة‎ .١ ‏الصورة “ط” هي صورة مذابة في سلفولان من المركب‎ .١ ‏مولار من سلفولان من المركب‎ ١,5 ‏مذابة في‎ ‏التي تم الحصول عليها بواسطة تجارب‎ LE ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير الصورة‎ ‏البلورة بعامل مضاد للإذابة. في نماذج معينة؛ تم الحصول‎ sale) ‏إعادة البلورة بالتبريد وتجارب‎ ‏على الصورة “ط” من أنظمة إذابة معينة بما في ذلك سلفولان وماء. في نماذج معينة؛ تم الحصول‎ © .)١ :١ ‏على الصورة “ط" من مذيب خليط من سلفولان وماء (على سبيل المثال؛ حوالي‎ ‏الصورة “ط”؛‎ (Jaa) ‏في نماذج معينة؛ تكون الصورة الصلبة الواردة في الوثيقة الحالية؛ على سبيل‎
X ‏متبلرة إلى حدٍ كبير؛ كما هو مشار إليه بواسطة؛ على سبيل المثال؛ قياسات حيود أشعة‎ ‏بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما‎ X ‏بالمسحوق. في أحد النماذج؛ الصورة “ط” لها نمط حيود لأشعة‎ ‏أحد النماذج؛ الصورة “ط” تتمتع بواحدة أو أكثر من من ذروات‎ BFA ‏هو موضح في الشكل‎ ٠ ‏ناك تنك كمرك‎ Aeon (Va Us ‏بالمسحوق عند‎ X ‏الحيود المميزة لأشعة‎ ‏لارلت‎ CYT AYA AEA AAT ‏تتركك تاكتك بتك تارك للارخلت‎
ANY ‏لالت‎ YY, VY ‏تاكتك‎ Yo, TT (YE,Y0 ‏كفركك تارككت‎ (YY,AY ‏لامك‎ ‎FEY ‏تمركت‎ (FY,AY ‏اراك‎ FA (FY, ‏ااابكك لكت لفكت خابلاكت‎ ‏نموذج محدد؛‎ LTA ‏ار كرد 56,؟ أو 17,/ا”” ؟ سيتا كما هو مصور في الشكل‎ ٠ ‏خمس؛ ست؛ سبع أو ثماني من الذروات المميزة‎ cal ‏ثلاث؛‎ (lil ‏الصورة “ط” لها واحدة؛‎ ‏ارت‎ AVYT OTe VAT Oven V8 ‏بالمسحوق عند تقريبًا‎ X ‏لحيود أشعة‎ ‏ثلاث؛ أو أريع من‎ (Bl ‏الصورة “ط” لها واحدة؛‎ ¢ AT ‏5,»؟ أو 5,17" ؟ سيتا. في نموذج‎ ١ ‏بالمسحوق عند تقريبًا قرت نت لاارخ أى فت‎ X ‏من ذروات الحيود المميزة لأشعة‎ ‏ثلاث؛ أريع؛ خمس؛ ست؛ سبع؛ ثماني؛‎ El ‏الصورة “ط” لها واحدة؛‎ ¢ AT ‏سيتاء في نموذج‎ Yo ‏خمسة عشر؛ ستة عشر؛ سبعة‎ de dal de ‏اثنى عشرء ثلاثة‎ de ‏إحدى‎ die ‏تسع؛‎ ‏عشر؛ ثمانية عشر؛ تسعة عشرء عشرون؛ إحدى وعشرون؛ اثنتان وعشرون؛ ثلاث وعشرون؛ أربع‎ ‏وعشرون؛ خمس وعشرون؛ ست وعشرون؛ سبع وعشرون؛ ثمان وعشرون؛ تسع وعشرون؛ ثلاثون؛‎ ‏ست وثلاثون؛ سبع‎ (Ey ‏خمس‎ (Og ‏إحدى وثلاثون؛ اثنتان وثلاثون؛ ثلاث وثلاثون؛ أريع‎
TY
‎-١ \ «=‏ وثلاثون؛ ثمان وثلاثون أو تسع وثلاثون من ذروات الحيود المميزة لأشعة ‎X‏ بالمسحوق كما هو موضح في الجدول ‎A‏ ‏في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل 79 يشتمل على حدث ثابت الحرارة بحد أقصى عند حوالى ‎VIA ©‏ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎VO‏ درجة مئوية إلى ‎٠ Lj‏ درجة مئوية. في أحد النماذج» يتم في الوثيقة الحالية توفير صورة متبلرة من المركب ‎١‏ لها مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور فى الشكل ‎va‏ يشتمل على حدث ثابت الحرارة بدرجة حرارة ‎PRY‏ تساوي حوالي ‎١١‏ ؟ درجة مئوية عند تسخينها من تقريبًا ‎YO‏ درجة مئوية إلى تقريبًا ‎0٠‏ درجة مئوية. في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ تكون الصورة “ط” نقية إلى حدٍ كبير. في نماذج معينة؛ تكون الصورة النقية ‎٠‏ إلى حدٍ كبير “ط” خالية إلى حدٍ كبير من الصور الصلبة الأخرى؛ على سبيل المثال؛ ‎sale‏ صلبة غير متبلرة. في نماذج معينة؛ نقاء الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ط" لا يقل عن حوالي 7695؛ لا يقل عن حوالي ‎BAT‏ لا يقل عن حوالي ‎YAY‏ يقل عن حوالي ‎YIN‏ يقل عن حوالي 9658 لا يقل عن حوالي ‎«HA‏ لا يقل عن حوالي 4,5 964؛ أو لا يقل عن حوالي 9694,8. ‎sale‏ صلبة غير متبلرة ‎VO‏ في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير ‎sale‏ صلبة غير متبلرة من المركب ‎.١‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير مادة صلبة غير متبلرة تم الحصول عليها بواسطة المعالجة بالتسخين للصورة “أ”. في نماذج معينة؛ تشتمل عملية معالجة بالتسخين على: ‎)١(‏ ‏موازنة درجة حرارة الصورة “أ” عند درجة حرارة معينة (على سبيل المثال» حوالي ‎Yo‏ درجة مثوية)؛ ‎(Y)‏ التسخين إلى درجة حرارة أولى (على سبيل المثال» حوالي © ؟؟ درجة مئوية) عند سرعة أولى ‎٠‏ (على سبيل المثال» حوالي ‎٠١‏ درجة مئوية في الدقيقة)؛ () الاحتجاز بشكل متساوي الحرارة لفترة أولى من الزمن (على سبيل ‎Mon Jha)‏ دقيقتان)؛ (4) التبريد إلى درجة حرارة ثانية (على سبيل المثتال؛ حوالى ‎Yom‏ درجة مثوية) عند سرعة ثانية (على سبيل المثال؛ حوالى ‎Ye‏ درجة ‎Lge‏ فى الدقيقة) ¢ )°( موازنة درجة الحرارة عند ‎de ys‏ ثالثة (على سبيل ‎JEL‏ حوالي 4 درجة مثوية كل 50 ثانية)؛ (6) الاحتجاز بشكل متساوي الحرارة لفترة ثانية من الزمن (على سبيل المثال؛ ‎TY‏
ARR
‎Jes‏ © دقائق)؛ ‎(V)‏ التسخين إلى درجة حرارة ثالثة (على سبيل المثال» حواليى ‎7٠١١‏ درجة ‏مثوية) عند سرعة رابعة (على سبيل المثال؛ حوالي ‎Lge dan‏ في الدقيقة) ¢ ‎(A)s‏ تجميع المادة ‏الصلبة الناتجة. ‏في أحد النماذج؛ المادة الصلبة غير المتبلرة لها طيف حيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق إلى حدٍ كبير كما ‏© هو موضح في الشكل )8 ‏في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير مادة صلبة غير متبلرة من المركب ‎١‏ التي لها ‏مخطط حراري ‎DSC‏ كما هو مصور في الشكل ١؛‏ تشتمل على درجة حرارة تحول زجاج تساوي ‎٠7‏ درجة مثوية عند تسخينها من تقريبًا ‎Vo‏ درجة مئوية إلى تقريبًا 70 درجة مئوية. ‏في نموذج ‎AT‏ كذلك؛ تكون المادة الصلبة غير المتبلرة من المركب ‎١‏ تقية إلى حدٍ كبير. في ‎٠‏ نماذج ‎dime‏ تكون المادة الصلبة غير المتبلرة من المركب ‎١‏ النقية إلى حدٍ كبير خالية إلى حدٍ ‏كبير من الصور الصلبة الأخرىء على سبيل المثال؛ الصورة ولا الصورة بت الصورة ‎Sz‏ ‏الصورة ‎JN‏ الصورة “كو الصورة و الصورة ‎dy‏ الصورة ‎J‏ والصورة ‎JL‏ فى نماذج ‏معينة؛ نقاء إلى حدٍ كبير نقية مادة صلبة غير متبلرة لا يقل عن حوالي ‎Pe‏ لا يقل عن حوالي ‏67 لا يقل عن حوالى اأاحكمق لا يقل عن حوالى ‎«%AaA‏ لا يقل عن حوالى 9692 لا يقل ‎VO‏ عن حوالى 96994» لا يقل عن حوالى 9699,5»؛ أو لا يقل عن حوالى 9694,8. ‏طرق الاستخدام ‏تستخدم الصور الصلبة من المركب ‎١‏ كمستحضرات صيدلانية لعلاج؛ الوقاية من أو تحسين ‏حالات مرضية فى حيوانات أو بشر. علاوة على ذلك؛ تكون الصور الصلبة من المركب ‎١‏ نشطة ‎aa‏ إنزيمات كيناز للبروتين» على ‎dag‏ التحديد ‎INKL‏ و/ أو 2»الاال. وفقًا لذلك» يتم في الوثيقة ‎٠‏ الحالية توفير استخدامات عديدة للصور الصلبة من المركب ‎oO)‏ بما في ذلك علاج أو الوقاية من ‏تلك الأمراض الموضحة أدناه. تشتمل الطرق الواردة في الوثيقة الحالية على إعطاء كمية فعالة من ‏واحدة أو أكثر من الصور (الصورة) الصلبة من المركب ‎١‏ إلى خاضع في حاجة لذلك. ‏في أحد الجوانب يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لتثبيط كيناز في خلية تعبر عن كيناز المذكور؛ ‏تشتمل على ملامسة الخلية المذكورة مع كمية فعالة من الصورة الصلبة من المركب ‎.١‏ في أحد ‎TY
-١١١- ‏أو طفرات أو صور إسوية مما سبق؛ أو توليفة مما سبق.‎ WINK2 WNKD ‏النماذج كيناز هو‎ ‏الصورة “ج”‎ J ‏الصورة الصلبة من المركب “أ” هي الصورة “أ”» الصورة‎ (JE ‏على سبيل‎ ‏الصورة “ه”؛ الصورة “و”؛ الصورة “ز”؛ الصورة “ح”؛ الصورة “ط”؛ مادة صلبة غير‎ FS ‏الصورة‎ ‎١ ‏متبلرة أو خليط مما سبق. في جانب آخر يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب‎ ‏هذه في خلية تعبر عن كيناز المذكور.‎ Kinase ‏للاستخدام في طرق تثبيط كيناز‎ 0
في جانب ‎AT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من واحد أو أكثر من الاضطرابات المختارة من تليف رئوي ‎DUA‏ تصلب جهازي؛ تصلب الجلد؛ اعتلال الكلى المزمن الناجم عن طعم خيفي؛ رفض عضو مزروع يسببه جسم مضادء أو الذئبة؛ تشتمل على إعطاء إلى خاضع في حاجة لذلك كمية فعالة من الصورة الصلبة من المركب ‎.١‏ في بعض هذه النماذج؛ ‎٠‏ الذئية هي 433 حمامية ‎lupus erythematosus‏ (مثل ذئبة حمامية قرصية ‎discoid lupus‏ ‎erythematosus‏ » أو ذثبة حمامية جلدية ‎(cutaneous lupus erythematosus‏ أو ذثبة جهازية ‎systemic lupus‏ في ‎AT cals‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب ‎١‏ للاستخدام في هذه الطرق لعلاج أو الوقاية من واحد أو أكثر من الاضطرابات المختارة من تليف روي خلالي؛ تصلب جهازي؛ تصلب الجلد؛ اعتلال الكلى المزمن الناجم عن طعم خيفي؛
رفض عضو مزروع يسببه جسم ‎alias‏ أو الذئبة. في جانب آخر يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من اضطرابات الكبد التليفية؛ مثل تليف الكبد غير المرتبط بالكحول؛ تنكس دهني ‎gl)‏ الكبد الدهني)؛ تشمع الكبد؛ التهاب الأوعية الصفراوية الأولي؛ تشمع الكبد الصفراوي الأولي؛ التهاب ‎all)‏ سرطانة الخلايا الكبدية؛ وتليف الكبد المتزامن مع تعاقر الكحول المزمن أو المتكرر (التهاب الكبد المرتبط بتعاقر الكحول)؛ ‎Vo‏ مع العدوى (على سبيل المثال؛ العدوى الفيروسية مثل ‎(HOV‏ مع زراعة الكبد؛ أو مع إصابة الكبد المستحثة بعقار (على سبيل المثال؛ التسمم بأسيتامينوفين ر)؛ تشتمل على إعطاء إلى خاضع في حاجة لذلك كمية فعالة من الصورة الصلبة من المركب ‎.١‏ في بعض هذه الجوانب؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من داء السكري أو متلازمة الأيض مما يؤدي إلى اضطرابات الكبد التليفية. مثل تليف الكبد غير المرتبط بالكحول؛ تنكس دهني ‎gl)‏ الكبد الدهني)؛ ‎Yo‏ تشمع الكبدء التهاب الأوعية الصفراوية الأولي؛ تشمع الكبد الصفراوي الأولي؛ والتهاب الكبد؛
-١-
تشتمل على إعطاء إلى خاضع في حاجة لذلك كمية فعالة من الصورة الصلبة من المركب ‎.١‏ في
جانب ‎AT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب ‎١‏ للاستخدام في هذه الطرق. في جانب آخر يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من حالات مرضية يمكن علاجها أو يمكن الوقاية منها بواسطة تثبيط [كالاال و/ أو ‎JNK2‏ تشتمل الطريقة على إعطاء © إلى خاضع في حاجة لذلك كمية فعالة من الصورة الصلبة من المركب ‎.١‏ تتضمن أمثلة هذه الحالات المرضية التهاب المفاصل الروماتيدي ‎rheumatoid arthritis‏ ؛ التهاب الفقار الروماتيدي ‎rheumatoid spondylitis‏ ؛ التهاب المفاصل العظمي ‎sl ¢ osteoarthritis‏ ‎asthma‏ التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ التهاب الأنف التحسسي ‎allergic rhinitis‏ ؛ مرض الاتسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ التليف الكيسي ‎cystic fibrosis ٠‏ ؛ مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ ؛ متلازمة القولون العصبي ‎irritable bowel syndrome‏ ؛ التهاب القولون المخاطي ‎.mucous colitis‏ التهاب القولون التقرحي ‎Ulcerative colitis‏ ؛ مرض كرون ‎Crohn's disease‏ ؛ مرض هنتنغتون ‎Huntington's disease‏ ؛ التهاب الكبد الفيروسي 5 ؛ ‎cll‏ البنكرياس ‎(pancreatitis‏ التهاب الكلية ‎nephritis‏ ؛ التصلب المتعدد ‎sclerosis‏ 6ام0ا070. الذئبة ‎٠‏ الحمامية ‎lupus erythematosus‏ ¢ داء السكري ‎diabetes‏ من النوع الثاني؛ السمنة المفرطة ‎obesity‏ ؛ تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ؛ عودة التضيق بعد رأب الأوعية ‎restenosis‏ ‎following angioplasty‏ ؛ تضخم البطين الأيسر ‎left ventricular hypertrophy‏ احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ » السكتة الدماغية ‎stroke‏ ؛ الأضرار الدماغية بالقلب 4 والرئة ‎lung‏ والأمعاء ‎gut‏ والكلى ‎kidney‏ والكبد ‎liver‏ والبنكرياس ‎pancreas‏ والطحال ‎spleen | ٠‏ والمخ ‎brain‏ ؛ رفض زرع الأعضاء الحاد أو المزمن ‎acute or chronic organ‏ ‎transplant rejection‏ ؛ الحفاظ على العضو للزرع ؛ تعطل عمل عضو الجسم أو فقد أحد الأطراف (على سبيل المثال؛ بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر ‎(lo‏ الناتجة من الإصابة بنقص التروية ‎ischemia-reperfusion injury‏ ؛ والصدمات النفسية ‎trauma‏ ؛ والإصابة الجسدية الجسيمة؛ حادث سيارة؛ وإصابة نتيجة لتحطم المركبة أو فشل زراعة العضو)؛ مرض العائل نتيجة © للطعم ‎graft versus host disease‏ ؛ صدمة الذيفان الداخلي ‎shock‏ 6000100. فشل
-١١6- ‏العديد من أجهزة الجسم. الصدفية 050118515. حرق من التعرض لنارء ومواد كيميائية أو أشعة؛‎ ‏؛ طعم بالجلد؛ نقص التروية؛ الحالات المرضية‎ dermatitis ‏؛ التهاب الجلد‎ eczema ‏الأكزيما‎ ‏الناتجة عن نقص التروية المرتبطة بالتعرض لجراحة أو إصابة شديدة (على سبيل المثال» حادث‎
Alzheimer's ‏جرح نتيجة لإطلاق النار أو تهشم الأطراف)؛ الصرع. مرض الزهايمر‎ dS)
Lill ‏؛ استجابة المناعية للعدوى‎ Parkinson's disease ‏؛ مرض الشلل الرعاش‎ 0156856 © ‏؛ الأمراض الوعائية والتكاثرية‎ cachexia ‏؛ دنف‎ bacterial or viral infection ‏أو الفيروسية‎ ‏وأنواع السرطان‎ ¢ solid tumor ‏؛ ورم صلب‎ angiogenic and proliferative diseases prostate ‏؛ البروستاتا‎ rectum ‏؛ المستقيم‎ colon ‏القولون‎ Jia ‏من مجموعة متنوعة من الأنسجة‎ ‏؛ المخ‎ pancreas ‏؛ البنكرياس‎ bronchus ‏؛ القصبات الهوائية‎ lung ‏؛ الرئة‎ liver ‏الكبد‎ « « kidney ‏الكلى‎ « skin ‏؛ الجلد‎ stomach ‏؛ المعدة‎ neck ‏؛ العنق‎ head ‏الرأس‎ ¢ brain. « mouth ‏؛ الفم‎ esophagus ‏؛ المريء‎ larynx ‏الحنجرة‎ ¢ blood ‏الدم‎ ¢ cervix ‏عنق الرحم‎ uterine ‏أو الرحم‎ ovary ‏المبيض‎ ¢ urinary bladder ‏المثانة البولية‎ « pharynx ‏البلعوم‎ ‏للاستخدام في هذه الطرق.‎ ١ ‏جانب آخر يتم في الوثيقة الحالية توفير صور صلبة من المركب‎ ‏مخصصة للاستخدام في طريقة لعلاج جميع‎ Jal ‏بصفة عامة؛ تكون جميع مركبات الاختراع‎ ‏الأمراض التي تم الكشف عنها.‎ Vo ‏التركيبات الصيدلانية وطرق الإعطاء‎ ‏موضعيًا أو عن طريق‎ lll Gob ‏إلى الخاضع عن‎ ١ ‏يمكن إعطاء الصور الصلبة من المركب‎ ‏غير القناة الهضمية بطريقة تقليدية من المستحضرات؛ مثل كبسولات؛ كبسولات مجهرية؛ أقراص؛‎ ‏مسحوق» أقراص استحلاب؛ حبوب دواء؛ تحاميل» عوامل حقن؛ معلقات؛ أدوية شرب؛‎ clus ‏ضمادات؛ كريمات؛ لوشن؛ مراهم؛ جلات؛ رشاشات؛ محاليل ومستحلبات. يمكن تحضير الصيغ‎ | ٠ ‏المناسبة بواسطة الطرق التي تستخدم عادة؛ مواد الإضافة العضوية وغير العضوية؛ مثل السواغات‎ « lactose ‏لاكتوز‎ « sorbitol ‏؛ سوربيتول‎ mannitol ‏مانيتول‎ «Las ‏؛‎ sucrose ‏(مثل؛ سكروز‎ calcium ‏؛ فوسفات الكالسيوم‎ talc ‏تلك‎ « cellulose ‏؛ سليولوز‎ glucose ‏جلوكوز‎ ‎«Jis) binder ‏ريط‎ sil ¢(calcium carbonate ‏أو كريونات الكالسيوم‎ phosphate ‏سليولوز‎ dae ‏هيدروكسي‎ «methylcellulose ‏ميثيل سليولوز‎ Gelade Yo
-١١ه-‎
‎hydroxymethylcellulose‏ « بولي ‎(ug‏ بيروليدون ‎polypropylpyrrolidone‏ « بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ؛ جيلاتين ‎gelatin‏ صمغ عربي ‎gum arabic‏ ¢ بولي إيثيلين جليكول ‎polyethyleneglycol‏ + سكروز ‎sucrose‏ أو نشا)؛ عامل تفتت ‎disintegrator‏ (مثل» نشاء كريوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ ؛ هيدروكسي © بروييل نشا ‎hydroxypropylstarch‏ هيدروكسي ‎Jog‏ سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ بها استبدال بعدد ذرات منخفض؛ بيكريونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ ¢ فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ أو سيترات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎(citrate‏ مادة مزلقة ‎(Jie) lubricant‏ ستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ « حمض سلسيليك لا مائي خفيف ‎light anhydrous silicic acid‏ « تلك ‎tale‏ أو صوديوم لوريل ‎٠‏ كبريتات ‎(sodium lauryl sulfate‏ عامل إكساب نكهة ‎Jie) flavoring agent‏ حمض سيتريك ‎citric acid‏ ؛ منتول ‎menthol‏ « مسحوق جليسين ‎glycine‏ أو ‎(Orange Jl,‏ مواد حافظة (مثل؛ بنزوات الصوديوم ‎sodium benzoate‏ « صوديوم باي سلفيت ‎sodium‏ ‎bisulfite‏ ؛ ‎Ji‏ بارابين ‎methylparaben‏ أو ‎Jug»‏ بارابين ‎o(propylparaben‏ مادة تثبيت ‎stabilizer‏ (مثل؛ حمض سيتريك ‎acid‏ 61016 ؛ سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ أو ‎Vo‏ حمض أسيتيك ‎¢(acetic acid‏ عامل تعليق ‎suspending agent‏ (مثل؛ ‎Mie‏ سليولوز ‎methylcellulose‏ « بولي فينيل بيروليكلون ‎polyvinyl pyrroliclone‏ أو ستيارات ألومنيوم ‎«(aluminum stearate‏ عامل تشتت ‎dispersing agent‏ (مثل؛ هيدروكسي بروييل ميثيل سليولوز ‎((hydroxypropylmethylcellulose‏ مادة مخففة ‎diluent‏ (مثل؛ ماء)؛ وشمع قاعدي (مثل؛ زيدة كاكاو؛ بترول أبيض ‎white petrolatum‏ أو بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene‏ ‎٠‏ ل601لا9). يمكن أن تكون الكمية الفعالة في التركيبة الصيدلانية عند مستوى تحقيق التأثير المطلوب؛ على سبيل المثال؛ حوالي 050605 مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع إلى حوالي ‎٠١‏ ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع في صورة وحدة جرعة لكل من الإعطاء عبر الفم وعبر طريق
‏غير القناة الهضمية. تكون جرعة الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ المراد إعطاؤها إلى خاضع متغيرة على نطاق واسع ‎Yo‏ ويمكن أن تخضع لرأي طبيب الرعاية الصحية. في العموم؛ ‎(Sar‏ إعطاء الصور الصلبة من
-١١- ‏من مرة إلى أربع مرات في اليوم في جرعة تبلغ حوالي 05008 مجم/ كجم من وزن‎ ١ ‏المركب‎ ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع في حالة؛ ولكن تتغير الجرعة‎ ٠١ ‏جسم الخاضع إلى حوالي‎ ‏السابقة بصورة ملائمة على أساس العمر؛ وزن الجسم الحالة الصحية للخاضع ونوع الإعطاء. في‎ ‏أحد النماذج؛ تبلغ الجرعة حوالي 0001 مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع إلى حوالي © مجم/‎ ‏مجم/‎ ١ ‏كجم من وزن جسم الخاضع؛ حوالي 05 مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع إلى حوالي‎ © ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع إلى حوالي 5ا,؛‎ ١.١ ‏كجم من وزن جسم الخاضع؛ حوالي‎ ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع إلى حوالي‎ ١75 ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع أو حوالي‎ ‏مجم/ كجم من وزن جسم الخاضع. في أحد النماذج؛ يتم إعطاء جرعة واحدة في اليوم. في‎ 5 ‏على تلك العوامل مثقابلية‎ ١ ‏محددة؛ سوف تعتمد كمية الصورة الصلبة من المركب‎ Ala ‏أي‎ ‏ذويان المكون الفعال؛ الصيغة المستخدمة وطريقة الإعطاء. في أحد النماذج؛ يؤدي استخدام‎ ٠ ‏ميكرو‎ ٠١ - 001 ‏تركيزات موضعية إلى معدلات تعرض داخل الخلية أو تركيزات تبلغ حوالي‎ ‏مولار.‎ ‏يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من مرض أو اضطراب‎ AT ‏في نموذج‎ ‏مجم/ اليوم» حوالي 5 مجم/‎ Vou ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ + TYE ‏تشتمل على إعطاء حوالي‎ ‏حوالي‎ cond) ‏مجم/‎ VO ‏اليوم إلى حوالي 77/5 مجم/ اليوم» حوالي 7,75 مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ٠ ‏مجم/ اليوم‎ TV ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ VA ‏مجم/ اليوم إلى حوالي 00 مجم/ اليوم أو حوالي‎ 5 ‏إلى خاضع في حاجة لذلك.‎ ١ ‏من الصورة الصلبة من المركب‎ ‏في نموذج آخرء يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من مرض أو اضطراب‎ ‏مجم/ اليوم‎ ٠١ ‏مجم/ اليوم؛ حوالي‎ ١7٠١ ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ١ ‏تشتمل على إعطاء حوالي‎ ‏مجم/ اليوم» حوالي‎ ٠7٠١ ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ٠٠١ ‏مجم/ اليوم» حوالي‎ ٠7٠١ ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏مجم/‎ ٠١٠١ ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ٠٠١ ‏مجم/ اليوم» حوالي‎ ٠7٠١ loa ‏مجم/ اليوم إلى‎ £0 ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ٠١ ‏حوالي 500 مجم/ اليوم إلى حوالي 8060 مجم/ اليوم» حوالي‎ cand ‏مجم/‎ 0٠١ ‏مجم/ اليوم أو حوالي‎ 7٠١ ‏حوالي 750 مجم/ اليوم إلى حوالي‎ call fone VY ‏إلى خاضع في حاجة لذلك.‎ ١ ‏اليوم إلى حوالي 800 مجم/ اليوم من الصورة الصلبة من المركب‎ ‏في نموذج معين؛ تشتمل الطرق التي تم الكشف عنها في الوثيقة الحالية على إعطاء 50860 مجم/‎ ©
TY
-١١-
اليوم؛ ‎Tee‏ مجم/ اليوم أو ‎Ave‏ مجم/ اليوم من الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ إلى خاضع في
حاجة لذلك.
في نموذج ‎AT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير طرق لعلاج أو الوقاية من مرض أو اضطراب
تشتمل على إعطاء حوالي ‎٠١‏ مجم/ اليوم إلى حوالي ‎77١‏ مجم/ اليوم؛ حوالي ‎٠١‏ مجم/ اليوم © إلى ‎Joa‏ 588 مجم/ اليوم» حوالي ‎fone To‏ اليوم إلى حوالي ‎77١‏ مجم/ اليوم أو حوالي ‎Veo‏
مجم/ اليوم إلى حوالي ‎77١‏ مجم/ اليوم من الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ إلى خاضع في حاجة
لذلك.
في نموذج ‎AT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير صيغة وحدة جرعة تشتمل على بين حوالي ‎٠١‏ مجم
و٠ ‎Yo‏ مجم؛ حوالي ‎١‏ مجم و٠ ‎Yo‏ مجم؛ حوالي ‎Yo‏ مجم وحوالي ‎YE un‏ مجم؛ حوالي ‎١٠١‏ مجم ‎١ ٠‏ وحوالي + ف« ‎١‏ مجم حوالي ‎You‏ مجم وحوالي ‎١ “ee‏ مجم أو حوالي 5.6 مجم وحوالي ‎١ OR‏
مجم من الصورة الصلبة من المركب ‎A‏
في نموذج معين» يتم في الوثقة الحالية توفير صيغة وحدة جرعة تشتمل على حوالي ‎You‏ مجم
أو ف مجم من الصورة الصلبة من المركب ‎A‏
في نموذج ‎AT‏ يتم في الوثيقة الحالية توفير صيغة وحدة جرعة تشتمل على حوالي ‎١‏ مجم؛ 5 ‎Vo‏ مجم؛ أ مجم؛ ‎Vo‏ مجم؛ ‎Yo‏ مجم؛ ‎Yo (ada 9١‏ مجم؛ ‎On‏ مجم؛ ‎Te‏ مجم؛ ‎Ya‏ مجم؛ ‎Yoo‏
مجم؛ ‎YY.‏ مجم؛ ‎١١‏ مجم؛ ‎١8‏ مجم؛ ‎\Ye‏ مجم؛ .9 مجم؛ ‎9٠6‏ مجم؛ ‎You‏ مجم؛ ‎YA‏
مجم؛ ‎You‏ مجم؛ ف مجم؛ ‎Cun‏ مجم؛ ‎oT»‏ مجم؛ ‎Yio‏ مجم؛ ‎YY.‏ مجم؛ ‎You‏ مجم؛
‎Youn‏ مجم أو ‎YE en‏ مجم من الصورة الصلبة من المركب ف
‏فى نموذج آخرء يتم فى الوثيقة الحالية توفير صيغة ‎Bang‏ جرعة تشتمل على حوالى ‎٠٠١‏ مجم؛ ‎A)‏ ‎Ye.‏ مجم أو ‎Yeo‏ مجم من الصورة الصلبة من المركب ‎A‏
‏يمكن إعطاء الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ مرة واحدة أو مرتين؛ أو ثلاث مرات ¢ أو أربع مرات
‏أو أكثر يوميًا. في نموذج معين» يتم إعطاء جرعات تبلغ ‎10٠0‏ مجم أو أقل في صورة جرعة يومية
‏واحدة أو يتم إعطاء جرعات تزيد عن 100 مجم مرتين في اليوم بكمية مساوية لنصف ‎eal‏
-١ ‏حم‎ الجرعة اليومية. في أحد النماذج؛ يمكن إعطاء الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ مرة يوميًا لمدة ‎VE‏ يوم 0 يمكن إعطاء الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ عن طريق الفم بغرض الملائمة. في أحد النماذج؛ عند 6 AT ‏مع الوجبة وماء . فى نموذج‎ ١ ‏يتم إعطاء الصورة الصلبة من المركب‎ «pill ‏لإعطاء عبر‎ J © يتم تشتت الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ في ماء أو ‎ac‏ (مثل عصير تفاح أو عصير برتقال) وإعطاؤها عبر الغم في صورة معلق . يمكن إعطاء الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ أيضًا فى الجلد؛ فى العضل؛ داخل الغشاء ‎(inal‏ عبر الجلدء؛ في الوريد؛ تحت الجلدء عبر ‎al)‏ في الجافية؛ تحت ‎daly (lull)‏ المخ» في المهبل » عبر الأدمة؛ عبر المستقيم » عبر الغشاء المخاطى؛ بواسطة الاستتنشاق؛ أو موضعيًا على ‎٠‏ الأذنء الأنف؛ العين؛ أو الجلد. يترك نمط الإعطاء لتمييز طبيب الرعاية الصحية؛ ويمكن أن يعتمد بشكل جزئي على موضع الحالة الطبية. في أحد النماذج؛ يتم في الوثيقة الحالية توفير كبسولات تحتوي على الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ بدون ‎sale‏ حاملة ‎carrier‏ إضافية؛ أو سواغ ‎excipient‏ أو مادة ناقلة ‎vehicle‏ في نموذج آخرء يتم في الوثيقة الحالية توفير تركيبات تشتمل على كمية فعالة من الصورة الصلبة ‎Vo‏ من المركب ‎١‏ ومادة حاملة أو ‎sale‏ ناقلة مقبولة ‎(GV ana‏ حيث يمكن أن تشتمل المادة الحاملة أو المادة الناقلة المقبولة صيدلانيًا على ‎sale (flow‏ مخففة؛ أو خليط مما سبق. في أحد النماذج؛ تكون التركيبة عبارة عن تركيبة صيدلانية. يمكن أن تكون التركيبات في صورة ‎ali‏ أقراص قابلة للمضغ؛ كبسولات؛ محاليل؛ محاليل حقن؛ أقراص استحلاب؛ تحاميل ومعلقات وما شابه ذلك. يمكن تشكيل التركيبات لتتضمن جرعة ‎Yo‏ يومية؛ أو جز مناسب من الجرعة اليومية؛ في وحدة جرعة؛ والتي تكون عبارة عن قرص أو كبسولة مفردة أو حجم ‎aD‏ من السائل. في أحد النماذج؛ يتم تحضير المحاليل من أملاح ‎ALE‏ للذويان في الماء» مثل ملح هيدروكلوريد ‎dag. hydrochloride‏ عام؛ يتم تحضير جميع التركيبات وفقًا للطرق المعروفة في مجال الصيدلة. يمكن تحضير الكبسولات بواسطة خلط الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ مع مادة حاملة أو مادة مخففة وملء كميات ملائمة من الخليط في
TY
-١١- ‏الكبسولات. تتضمن المواد الحاملة والمواد المخففة المعتادة؛ لكن لا تقتصر على؛ مواد مسحوقة‎ ‏نشا من العديد من الأنواع المختلفة؛ سيلولوز مسحوق؛ على وجه الخصوص سيلولوز‎ Jie ‏خاملة‎ ‎Jie ‏؛ سكريات‎ crystalline and microcrystalline cellulose ‏بلوري ودقيق البلورات‎ grain flours ‏؛ دقيق القمح‎ sucrose ‏وسكروز‎ mannitol ‏؛ مانيتول‎ fructose ‏الفركتوز‎ ‏ومساحيق صالحة للأكل مشابهة.‎ © يمكن تحضير الأقراص بواسطة الضغط المباشرء أو التحبب الرطب ‎wet granulation‏ ؛ أو بواسطة التحبب الجاف. ‎Bale‏ تتضمن صيغ الأقراص مواد مخففة ؛ عوامل ربط» مزلقات وعوامل تفتت بالإضافة إلى المركب. بصورة نمطية؛ تتضمن المواد المخففة؛ على سبيل ‎Jal)‏ أنواع متعددة من نشاء لاكتوزء مانيتول»؛ كاولين ‎kaolin‏ ؛ فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ ‎٠‏ أو كبريتات ‎sulfate‏ ؛ أملاح غير عضوية مثل كلوريد الصوديوم 0510006 ‎sodium‏ وسكر مسحوق. كما تكون مشتقات السيلولوز المسحوق نافعة أيضًا. تكون عوامل ربط القرص النمطية ‎Ble‏ عن مواد مثل نشاء جيلاتين وسكريات مثل لاكتوز؛ فركتوز؛ جلوكوز وما شابه ذلك. تكون أنواع الصمغ الطبيعية والتخليقية مناسبة ‎liad‏ بما في ذلك الصمغ العربي؛ ألجينات ‎alginates‏ ؛ ميثيل سليولوزء بولي ‎did‏ بيروليدين وما شابه ذلك. كما يعمل بولي إيثيلين جليكول؛ ‎Ji‏ binders ‏وأنواع الشمع كعوامل ربط‎ ethylcellulose ‏سليولوز‎ ٠ ‏يمكن أن تكون المادة المزلقة ضرورية في صيغة القرص لمنع القرص والثقوب الموجودة فيه من‎ ‏؛‎ tale ‏الالتصاق بالقالب. كما يمكن اختيار المادة المزلقة من المواد الصلبة الزلقة مثل تلك‎ lin ‏؛ وحمض‎ calcium stearate ‏وستيارات الكالسيوم‎ magnesium ‏وماغنسيوم‎ ‏تكون عوامل‎ hydrogenated vegetable oils ‏والزيوت النباتية المهدرجة‎ stearic 860 | ٠٠ ‏تفتت القرص عبارة عن مواد تنتفخ عند ترطيبها لكسر القرص وإطلاق المركب. وتتضمن أنواع‎
HA ‏يمكن استخدام نشا‎ dias ‏النشاء الطمي؛ سليولوزء ألجينات وأصماغ. بشكل أكثر‎ wood ‏؛ سليولوز خشبي‎ bentonite ‏؛ بنتونيت‎ agar ‏والبطاطس» ميثيل سليولوز» آجار‎ ‏راتنجات متبادلة‎ ¢ powdered natural sponge ‏اسفنج طبيعي مسحوق‎ « cellulose ‏صمغ الجوار‎ «alginic 0 ‏حمض ألجينيك‎ ¢ cation-exchange resins ‏الكاتيونات‎ Yo
=« \ \ — ‎guar gum‏ ؛ لب حمضى ‎citrus pulp‏ وكريوكسى ميثيل سليولوز ‎carboxymethyl‏ ‎cellulose‏ ؛ على سبيل ‎Jad‏ بالإضافة إلى صوديوم لوريل كبريتات ‎sodium lauryl‏ ‎sulfate‏ . يمكن تغليف أقراص بالسكر كنكهة ومادة مانعة للتسرب»؛ أو بعوامل واقية تشكل غلاف رقيق لتعديل خواص الذويانية للقرص. كما يمكن تشكيل التركيبات في صورة أقراص قابلة للمضغ؛ © على سبيل المثال؛ باستخدام أي من المواد ‎Jie‏ مانيتول في الصيغة. عندما يكون من المطلوب إعطاء الصورة الصلبة من المركب ‎١‏ في صورة تحميل؛ يمكن استخدام مواد قاعدية مناسبة. تكون زيدة كاكاو عبارة عن قاعدة تحميلة تقليدية؛ والتي يمكن تعديلها بواسطة إضافة أنواع الصمغ لزيادة نقطة الانصهار الخاصة بها بصورة طفيفة. تكون قواعد التحميلة القابلة للمزج مع الماء؛ والتي تشتمل على وجه التحديد على؛ بولي إيثيلين جليكول له أوزان جزيئية مختلفة ‎٠‏ واسعة الاستخدام. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة ‎CT‏ بما في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “أ”. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “ب” ‎Ly‏ ‏في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ب”. ‎Vo‏ في تماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “ج”؛ بما في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ج”. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “د”؛ بما في ذلك الصورة ‎AED‏ إلى حدٍ كبير “د”. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “ه”؛ بما ‎٠‏ فى ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ه”. في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “و” بما في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “و”.
SAAR
‏في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “ز” بما‎ .6 ‏في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير‎ ‏في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة “ح”؛ بما‎ ‏في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ح”.‎ ‏بما‎ Fh ‏في تماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على الصورة‎ © ‏في ذلك الصورة النقية إلى حدٍ كبير “ط”.‎ ‏في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على مادة صلبة غير‎ ‏متبلرة؛ بما في ذلك إلى حدٍ كبير نقية مادة صلبة غير متبلرة.‎ ‏في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية المتوفرة في الوثيقة الحالية على خليط من واحدة أو‎ ‏الصورة “ب”» الصورة‎ CT ‏بما في ذلك الصورة‎ ١ ‏أكثر من الصور (الصورة) الصلبة من المركب‎ ٠ ‏ومادة صلبة‎ iN ‏الصورة‎ re ‏الصورة‎ dy ‏الصورة و الصورة‎ Jal ‏الصورة‎ J ‏وج الصورة‎ ‏متاحة.‎ ١ ‏غير متبلرة؛ حيث تكون كل توليفة ممكنة من الصور الصلبة من المركب‎ ‏الأمثلة‎ ‏يتم تقديم الأمثلة التالية للتوضيح؛ ليس الحصر. الاختصارات التالية يتم استخدام في الوصف‎ ‏والأمثلة:‎ ٠
Acetonitrile (jis ‏أسيتو‎ ‏داي ميثيل أمينو فينيل داي بيوتيل فوسفين‎ =P p-Dimethylamino phenylditbutylphosphine | :AmPhos tert-Butoxycarbonyl ‏بيوتوكسى كاربونيل‎ -1
-١؟7-‎ > ني-١7-كيدوي‎ [+ .4 .©[ ‏باي سيكلو‎ Bl ‏داي‎ =A ١
—\ vy
-١؟4-‎
‎SegPhos‏ | أوكسول
‎(S)-(-)-5,5-Bis(diphenylphosphino)-4,4-bi-1,3-
‎benzodioxole
‏تراي فلات أو تراي فلورو ميثان سلفونيل اه ‎Triflate‏ ‎trifluoromethanesulfonyl Tf‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎Trifluoroacetic acid‏ "» » 7-تراي فلورو إيثانول ‎2,2,2-Trifluoroethanol‏ ‎TGA-‏ ‎MS/TG-‏ ‎:MS‏ تحليل الوزن الحراري مقترن مع قياس طيف الكتلة تترا هيدرو فيوران ‎Tetrahydrofuran‏ ‏نم4 : حيود أشعة ‎X‏ بالمسحوق أمثلة التخلية توضح أمثلة التخليق غير الحصرية ‎A‏ طرق لتحضير المركب ‎JACD .١‏ الاسم ‎(Canada «Ontario «.Inc «Advanced Chemistry Development)‏ تم استخدام لتكوين أسماء لبي الكيميائية ; ‎«Waltham «Perkin Elmer (Cambridgesoft) Chemdraw‏
‎(MA ©‏ رسم ‎Lill‏ الكيميائية.
اج \ \ — المثال ‎:١‏ 7-(1- بيوتيل أمينو)- ؛ -([( 41 4:47 )- ؟- هيدروكسى -؟- ميثيل سيكلو هسكيل ] أمينو 4 بيريميدين -5- كاريوكساميد ‎2—(tert-Butylamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hydroxy—4-methylcyclohexyl]‏ ‎amino}pyrimidine—5—-carboxamide‏ ‏0 ‎SO‏ ‎NON NH‏ ‎“OH‏ ~~ ° 8 "- كلورو ‎—F—(RERTRY)J-£-‏ هيدروكسي -؟- ميثيل سيكلو هسكيل [ أمينو ) بيريميدين -5- كاريوكساميد ‎2-Chloro-4-{[(1R,3R,4R)-3-hydroxy—4-methylcyclohexyl]‏ ‎J]: amino}pyrimidine—5-carboxamide‏ مفاعل ‎cd‏ إضافة هيدروكلوريد ‎—(Ro«RY(RY) Ye‏ 0— أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)-5-amino-2-‏ ‎V7, +) methylcyclohexanol hydrochloride‏ كجم)؛ ؟؛ ؛- داي كلورو بيريميدين —0— كاريوكساميد ‎٠6 ) 2,4—dichloropyrimidine—5-carboxamide‏ كجم)؛ 03م (3, ‎y¢‏ ‏كجم) 5 ‎١١( THF‏ لتر) عند ‎YO‏ درجة مثئوية. تم تبريد الدفعة إلى صفر درجة مثوية؛ وتمت إضافة ماء ‎١١(‏ لتر). تم تقليب الدفعة لمدة ساعة إضافية عند صفر درجة مئوية؛ تدفئتها إلى ‎Yo Ve‏ درجة مثوية واحتجازها لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ماء ‎YAA)‏ لتر) إلى الدفعة بينما تم إبقاء الدفعة عند ‎YO‏ درجة مثوية؛ وتم تبريد الدفعة إلى ‎Vo‏ درجة ‎digi‏ وتحريكها لمدة ؛ ساعات إضافية. تم ترشيح الدفعة؛ شطفها مرتان باستخدام ماء (80747 ‎oJ‏ وتجفيفها في فرن يعمل بالتفريغ عند 56 درجة مثوية مع تصريف النيتروجين لمدة ‎YE‏ ساعة لإعطاء "- كلورو -:- ([(84:878)-7- هيدروكسي -؛-_ميثيل سيكلو هسكيل ] أمينو { بيريميدين ‎—o‏ ‎Yo‏ كاريوكساميد :
-1؟١-‏ ‎2-chloro-4-{[(1R,3R,4R)-3~ hydroxy—4-methylcyclohexyllamino}‏ ‎pyrimidine-5-carboxamide‏ كمسحوق أبيض اللون (77,7 ‎aS‏ 9687 حصيلة). ‎IH‏ ‎NMR (DMSO-d6) 6 0.93 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.97- 1.29 (m, 4H), 1.63-‏ ‎(m, 1H), 1.75- 1.88 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, IH), 3.00-3.08 (m, IH),‏ 1.68 ‎(m, IH), 4.65 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. ©‏ 3.80-3.95 ‎.s., IH), 8.53 (s, 1H), 9.22 (d, J = 7.5 Hz, IH)‏ "-(1- بيوتيل أمينو)-4 -([(41ا447)-؟- هيدروكسي -؟- ميثيل سيكلو هسكيل [ أمينو { بيريميدين —0— كاريوكساميد ‎2~(tert-Butylamino)-4-{[(1R,3R,4R)~3~hydroxy—4-‏ ‎methyleyclohexyl]lamino} pyrimidine—5-carboxamide ٠‏ (المركب ‎:)١‏ إلى مفاعل تم شحن ؟- كلورو -4-[(84:87:81)-7- هيدروكسي -؛- ميثيل سيكلو هسكيل ] ‎sud‏ ) بيربميدين -*- كاريوكساميد (41 ‎—t (aS‏ بيوتيل ‎(pal‏ -3-(2-0010:0-4-4])14,34,4 ‎(pS) + 0,Y) hydroxy-4-methylcyclohexyllJamino}pyrimidine—5-carboxamide‏ ‎Yeo) DMSO;‏ لتر). تم تسخين الدفعة إلى ‎TA‏ درجة مثوية في ظل ‎٠١‏ رطل لكل ‎dag‏ ‎V0‏ مريعة قياس من ضغط النيتروجين»؛ احتجازها لمدة ‎Av‏ ساعة؛ وتبريدها إلى ‎Yo‏ درجة مئوية. تم ترشيح الدفعة عبر مرشح متحازي بطول ‎١,45‏ ميكرو متر إلى مفاعل ثاني. تم تسخين الدفعة إلى ‎٠‏ درجة مئوية؛ وتم شحن ماء ‎٠05(‏ لتر) عبر مرشح متحازي بطول 0.48 ميكرو متر. تم نثر الدفعة باستخدام المركب المحول لحجم الميكرون ‎١‏ (870/ جم) تحريكها عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة تزيد عن ساعة؛ وتم شحن ماء ‎TV0)‏ لتر) إلى الدفعة عبر مرشح متحازي بطول 0459 ميكرو ‎Yo‏ متر في ؟ ساعات عند ‎٠١‏ درجة مثوية. تم تحريك الدفعة لمدة ساعة عند ‎٠١‏ درجة مئوية؛ تبريدها ‎Yo)‏ درجة مئوية على مدار 7 ساعات؛ ترشيحهاء وغسلها ب ماء )£10 مل)؛ والتي تم ترشيحها عبر مرشح متحازي بطول 45 ميكرو متر. تم تجفيف المواد الصلبة في فرن يعمل بالتفريغ عند ‎5٠0‏ درجة مئوية مع تصريف النيتروجين لمدة تزيد عن ‎YY‏ ساعة لإعطاء 7-(1- بيوتيل أمينو)-؟-[(840701)-7- هيدروكسي -؛-_ميثيل ‏ سيكلو هسكيل ] أمينو ) ‎Yo‏ بيريميدين -#- كاريوكساميد ‎2—(tert-butylamino)-4-{[(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-‏ ‎YY‏
—\YV- ila ةدامو ‏“أ”‎ aS methylcyclohexyllamino}pyrimidine—5—carboxamide 1H NMR (DMSO-d6) 6 0.95 (d, J=6.2 ‏حصيلة).‎ 9694 aS 7,0) ‏بيضاء اللون‎
Hz, 3H), 0.97- 1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60- 1.75 (m, IH), 1.83~ 2.00 (m, IH), 2.06-2.26 (m, IH), 2.86-3.07 (m, 1H), 3.74-4.01 (m, IH), 4. 59 (d, ‏حل‎ 5.7 Hz, IH), 6.65 (br. s., IH), 7.03 (br. s., IH), 7.57 (br. s., =o
IH), 8.36 (s, IH), 8.93 (br. s., IH) ‏بلورة 7-(1- بيوتيل أمينو)-4 -([(44741)-7- هيدروكسي -؛-_ميثيل سيكلو‎ sale) 2~(tert-butylamino)-4—{[(1R,3R,4R)~ ‏هسكيل ] أمينو { بيريميدين =0— كاربوكساميد‎ ‏(المركب‎ 3-hydroxy—4-methylcyclohexyl]lamino}pyrimidine—5—carboxamide ‏أمينو)-؛ -([(1 047 44|)-7- هيدروكسي -؛-‎ ١ ‏إلى مفاعل تم شحن 7-ل- بيوتي‎ :)١ ٠ 2-(tert-butylamino)—4- ‏بيربميدين -5- كاربوكساميد‎ { gud ] ‏ميثيل سيكلو هسكيل‎ {[(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexyllamino}pyrimidine—5- ‏مل). تم تسخين‎ TY,0) ‏وماء‎ (de YT) propanol ‏برويانول‎ —Y ‏جم)ء‎ +) carboxamide ‏درجة‎ TO ‏درجة مئوية وترشيحها عبر مرشح متحازي بطول 5,80 متر عند‎ TO ‏الدفعة إلى‎ ‏ثاني. تم شطف باستخدام المفاعل الأول وخطوط النقل خليط من ؟- برويانول‎ Jolie ‏مثوية في‎ VO ‏تم ترشيحه عبر مرشح بطول 80 ,+ ميكرو متر. تم تسخين‎ (de V),Y0) ‏وماء‎ (de YT,V0) ‏تم شحن عبر مرشح متحازي بطول 45 ميكرو‎ (de ١( ‏درجة مئوية؛ وماء‎ Ve ‏الدفعة إلى‎ 1٠١ ‏درجة مئوية. تم تبريد الدفعة إلى‎ Ve ‏متر إلى الدفعة مما يحفظ درجة حرارة الدفعة التي تساوي‎ ‏جم) في خليط ؟- بروبانول : ماء مرشح (4 مل؛‎ +4) ١ ‏درجة مئوية؛ نثرها بملاط من المركب‎
Ady Vo ‏لمدة‎ ugha ‏درجة‎ 6٠١ ‏درجة مثئوية. تم تحريك الدفعة عند‎ Te ‏عند‎ (pas ‏حجم/‎ 1:10 Yo ‏ساعة؛ ترشيحهاء؛ وغسلها‎ VE ‏تبريدها إلى صفر درجة مئوية؛ تحريكها عند صفر درجة مئوية لمدة‎ ‏عن طريق مرشح متحازي بطول‎ (Je 10 ‏مل؛ 9:1 حجم/ حجم‎ To) ‏بخليط = بروبانول : ماء‎ ‏ميكرو متر. تم تجفيف الدفعة في فرن يعمل بالتفريغ عند 560 درجة مئوية مع تصريف‎ 0,80 ‏ساعة لإعطاء 7-(1- بيوتيل أمينو)- 4 -([(41 07 44)-7- هيدروكسي‎ VY ‏النيتروجين لمدة‎ 2-)1611-117/180100(-4- ‏-؟؛- ميثيل سيكلو هسكيل ] أمينو ) بيربميدين -5- كاريوكساميد‎ Yo
YY
-١م0‎ {[(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexyllamino}pyrimidine—5-
IH ‏حصيلة). +ا/رال‎ 96828 can YT) ‏ومادة صلبة بيضاء اللون‎ "i ‏كصورة‎ carboxamide (DMSO-d6) 6 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.97- 1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.60- 1.75 (m, IH), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, IH), 2.86-3.07 (m, IH), 3.74-4.01 (m, IH), 4. 59 (d, ‏حل‎ 5.7 Hz, IH), 6.65 (br. s., IH), © 7.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., IH), 8.36 (s, IH), 8.93 (br. s., 1H) المثال ؟: ؟-(1- بيوتيل أمينو)-7-((ترانس-؛- هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين - 0— كاريوكساميد 4~(tert-Butylamino)-2~((trans—-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine—5- carboxamide ٠ 0 “QL 2 ١ A 4-(1- بيوتيل أمينو)-؟- كلورو بيريميدين -5- كاريوكساميد ‎4~(tert-Butylamino)—2-‏ ‎chloropyrimidine—5-carboxamide‏ : تم تقليب خليط من ؟؛ 4- داي كلورو- بيريميدين ‎DIPEA ‏جم‎ ٠٠١( 2,4-dichloro— pyrimidine—-5-carboxamide ‏كاريوكساميد‎ -#- ‏درجة_مثوية. تم شحن +- بيوتيل أمين‎ Yo ‏عند‎ (de Vi) NMP ‏في‎ (de VY) ١٠ ‎١6 ‏درجة مثوية لمدة‎ Yo ‏إلى الخليط؛ وتم تقليب الخليط عند‎ (Ue 7,7) tert-Butylamine ‏ساعة. تمت إضافة ماء ‎٠٠١(‏ مل) إلى الخليط عند ‎YO‏ درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة ‏ساعة. تم ترشيح المعلق؛ غسله بماء )00 ‎(de‏ وتجفيفه في فرن يعمل بالتفريغ عند 50 درجة ‎digi‏ مع تصريف النيتروجين لمدة ‎YE‏ ساعة لإعطاء 4-(1- بيوتيل أمينو)-7- كلورو ‎Yo‏ بيريميدين ‎—o-‏ كاريوكساميد ‎4~(tert-butylamino)-2-chloropyrimidine—5-‏ ‎1H NMR (DMSO-d6) § .(%Af «gAY) ‏كمادة صلبة بيضاء اللون‎ 6 ‎9.41 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, IH), 1.42 (s, 9H)
-١؟4-‎ ؟-(7-_بيوتيل أمينو)-7-((ترانس-؛- هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين ‎om‏ ‏كاريوكساميد ‎4-(tert-Butylamino)-2—((trans—-4-‏ ‎hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine—5-carboxamide‏ :تم تسخين خليط من ‎—t‏ ‏(7- بيوتيل أمينو)-؟"- كلورو بيريميدين -8- كاريوكساميد ‎4~(tert-butylamino)-2-‏ ‎chloropyrimidine-5-carboxamide o‏ )©,+ جم)ء هيدروكلوريد ترانس-؛ - أمينو سيكلو هكسانول ‎CO3YNa «(p> +,£+) trans—4-aminocyclohexanol hydrochloride‏ ‎YA)‏ ,+ جم) في ‎(de ¥,0) NMP‏ عند ‎AS‏ درجة ‎Ligie‏ واحتجازه لمدة 1 ساعات. تم تبريد الخليط إلى © درجة مئوية؛ وتمت إضافة ‎٠١( ele‏ مل). بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ تم تبريد الدفعة إلى ‎Yo‏ درجة مثوية واحتجازها لمدة ساعة. تم ترشيح المعلق» غسله بماء )1,0 مل) وتجفيفه في فرن يعمل ‎Vo‏ بالتفريغ عند 56 درجة مثوية مع تصريف النيتروجين لمدة ‎VE‏ ساعة لإعطاء 4-(1- بيوتيل أمينو)-7-((ترانس-؛ - هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين -*5- كاريوكساميد -4 (tert-butylamino)-2~((trans—4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5- 1H NMR (DMSO-d6) 0 (%AQ ‏جم؛‎ ٠ 1) ‏صلبة بيضاء اللون‎ 83S carboxamide 9.17 (broads, 1 H), 8.32 (s, IH), 7.01 (broads, IH), 4. 52 (d, J = 4. 5 Hz,
JAH), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H) ٠ ‏بيوتيل أمينو)-7-((ترانس-؛- هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين‎ ~T)= ‏إعادة بلورة‎ 4~(tert-butylamino)-2~((trans—-4~-hydroxycyclohexyl) amino) ‏كاريوكساميد‎ -©- ‏تم تسخين خليط من 4-(1- بيوتيل أمينو)- 7-((ترانس-‎ : pyrimidine-5-carboxamide 4 (tert-butylamino)— ‏؛؟- هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين -#- كاريوكساميد‎ ‎+,Y) 2—((trans—4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide ٠‏ جم) ‏في إيثانول ‎(de ٠.0( ethanol‏ إلى ‎٠١‏ درجة مثئوية واحتجازه لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم شحن ‎ele‏ )£ ‏مل) على مدار ساعة. تم تبريد الخليط إلى ‎Yo‏ درجة مئوية على مدار ساعة واحتجازه لمدة ساعة. ‏تم ترشيح المعلق؛ غسله بماء (؟ مل)؛ وتجفيفه في فرن يعمل بالتفريغ عند 50 درجة مئوية مع ‏تصريف النيتروجين لمدة ‎YE‏ ساعة لإعطاء 4-(1- بيوتيل أمينو)- 7"-((ترانس-؛ - هيدروكسي ‎4~(tert-butylamino)-2—((trans—4- ‏سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين =0— كاريوكساميد‎ Yo
YY
م1 ‎«xa ١ Ahydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine—5-carboxamide‏ 706960 حصيلة). 7.01 ‎IH NMR (DMSO-d6) 6 9.17 (broads, IH), 8.32 (s, 1H),‏ ‎(broads, 1H), 4. 52 (d, J = 4. 5 Hz, 1H), 3.70-3.25 (m, 2H), 1.84 (m,‏ ‎4H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.16 (m, 4H)‏ © المثال ‎oF‏ ؛-(باي سيكلو ‎]١ .١ .١[‏ بينتان ‎-١-‏ يل أمينو)-7-(((57)1)-7- هيدروكسي سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين == كاريوكساميد ‎4-(Bicyclo[1.1.1]pentan—-1-ylamino)-2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl)‏ ‎amino)pyrimidine—5-carboxamide‏ ‎NH,‏ 9 ‎H‏ ‎A‏ ‎"SN In‏ ‎HO‏ ‎٠‏ +-(باي سيكلو ‎]١ .١ .١[‏ بينتان ‎-١-‏ يل أمينو)-7- كلورو بيريميدين ‎=o‏ كاريوكساميد -4 ‎(Bicyclo[1.1.1]pentan—1-ylamino)-2—-chloropyrimidine—5-carboxamide‏ :تم ‎Cla‏ خليط من 9 4؛- داي كلورو- بيريميدين -8- كاريوكساميد ‎2,4-dichloro—‏ ‎(aa 7( pyrimidine-5-carboxamide‏ هيدروكلوريد باي سيكلو ‎[IL ١[‏ بينتان -١-أمين‏ ‎«(aa ),VA) bicyclo]l.l.ljpentan—1-amine hydrochloride‏ بيكريونات الصوديوم ‎V,Y0) sodium bicarbonate ٠‏ جم)؛ ‎٠١( NMP‏ مل) عند ‎Yo‏ درجة مئوية لمدة ‎VE‏ ساعة. تم شحن ماء ‎(Je ٠١(‏ مما يبقي درجة حرارة التفاعل أقل من ‎Vo‏ درجة مئوية؛ وتم تقليب الخليط عند ‎Yo‏ درجة مثوية لمدة ساعتان ‎٠‏ تم ترشيح المعلق» وغسله ب ‎NMP‏ ماء ) ‎«(Ja ٠١ ١‏ ثم ماء ‎٠0767(‏ مل)؛ وتجفيفه في فرن يعمل بالتفريغ عند 560 درجة مثوية مع جرف بالنيتروجين ‎elke‏ ؛-(باي سيكلو ‎-١- gl ]١ ١ .١[‏ يل أمينو)-7- كلورو بيريميدين -5- ‎٠٠‏ كاربوكساميد ‎4-(bicyclo[1.1.1]pentan—1-ylamino)—-2-chloropyrimidine-5-‏ ‏06 كمادة صلبة ‎clay‏ اللون ‎AY can 1,3Y)‏ #أحصيلة). ‎IH NMR (DMSO-‏ ‎YY‏
-١“١- d6) 5 2.14 (s, 6H), 2.51-2.53 (m, IH), 7.76 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 8.60 (s, IH), 9.57 (s, IH) ‏يل أمينو)-7-(((57:41)-7- هيدروكسي سيكلو‎ -١- ‏بينتان‎ ]١ .١ .١[ ‏؛-(باي سيكلو‎ ‏هسكيل) أمينو) بيربميدين -5- كاربوكساميد -(800100الإ-8101/010]1.1.1[060180-1)-4‎ ‏تم‎ :2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl) amino) pyrimidine-5-carboxamide © —o= ‏يل أمينو)-؟- كلورو بيريميدين‎ -١- ‏بينتان‎ ]١ .١ .١[ ‏تسخين خليط من ؛-(باي سيكلو‎ 4-(bicyclo[1.1.1]pentan—1-ylamino)—-2-chloropyrimidine-5- ‏كاريوكساميد‎ ‎(1S,3R)-3- ‏سيكلو هكسانول‎ gud -Y—(RYS)) (an ¢¢) carboxamide
YAY) potassium carbonate ‏جم)ء كربيونات البوتاسيوم‎ YV,7) aminocyclohexanol ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة‎ ١١ ‏درجة مثئوية لمدة‎ AG ‏عند‎ (Je Yor) DMSO, ‏جم)‎ ٠ ‏؟ لتر). تم فصل الطور‎ ٠١ :١( ‏و0/6ا‎ THF ‏لتر) وخليط من‎ Y) ‏الغرفة؛ تمت إضافة ماء‎ ‏المائي وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع (؟ لتر). تم تركيز الطبقة العضوية في‎ ‏ضغط منخفض لإعطاء المنتج الخام كرغوة بنفسجية اللون تم سحقها تحت سطح محلول باستخدام‎ ‏لتر). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها‎ ١( ‏أسيتو نيتريل ساخن‎ ‏مل). تم تجفيف المواد الصلبة في فرن يعمل بالتفريغ عند + © درجة مئوية‎ Yoo) ‏بأسيتو نيتريل‎ ٠ ‏يل أمينو)-7-(((57:1)-7- هيدروكسي‎ -١- ‏بينتان‎ ]١ .١ .١[ ‏لإعطاء ؛؟-(باي سيكلو‎ 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1- ‏سيكلو هسكيل) أمينو) بيريميدين -8- كاربوكساميد‎ ylamino)-2-(((1R,38)-3-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine—5-
IH NMR ‏حصيلة).‎ 9079 an) ‏للصفرة‎ dik ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 06 (DMSO-d6) 5 0.91-1.31 (m, 4H), 1.60-1.89 (m, 3H), 2.01-2.20 (m, ٠
TH), 3.34 (s, IH), 3.37-3.52 (m, IH), 3.58-3.85 (m, IH), 4.65 (d, J=4.3
Hz, IH), 6.90 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.61 (br. s., IH), 8.37 .(s, IH), [9.23 (s, 0.14 H)], 9.41 (s, 0.86 H) ‏هيدروكسي -؟؛- ميثيل سيكلو هسكيل‎ —T—(RERYR)Y ((- ‏؛: 7-(1- بيوتيل أمينو)-؛‎ JG ‏أمينو)- بيريميدين -5- كاريوكساميد‎ Yo ry
-١7- 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino) —pyrimidine—5-carboxamide 0 ‏لل‎ ‏صلم > لم‎ NH ie!
8 OH ‏تم تسخين خليط من ؟- كلورو -4-((84:87:81)-7- هيدروكسي -؟- ميثيل سيكلو هسكيل‎ 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3~ | ‏كاريوكساميد‎ —o- ‏أمينو) بيريميدين‎ © -1١ «(a> ¢) hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide ‏درجة مئوية واحتجازه‎ TA ‏إلى‎ (Ue Y4) DMSO; (Je ) ¢) tert-butylamine ‏بيوتيل أمين‎ ‏مل) على‎ Ae ‏حجم؛‎ XY. ) ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ماء‎ Te ‏لمدة‎ ‏من‎ DMSO ‏مدار ساعتين. تم تحريك الملاط لمدة ساعتان وتم تجميع المنتج الخام كتصف ذوابة‎ ‏هيدروكسى ع ميثيل سيكلو هسكيل أمينو)-‎ -Y-(R¢ ‏بيوتيل أمينو)- 4 -(( نح ع‎ -(-١ Ye 2—(tert-butylamino)-4—((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- ‏بيريميدين —0— كاريوكساميد‎ ‏(الصورة “ح”) بواسطة‎ methylcyclohexylamino)-pyrimidine—-5-carboxamide
الترشيح بالسحب. المتال #©: الطريقة ‎١‏ لتخليق ) نح يج ‎—o—(Re‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol ٠‏ وملح ‎HOI‏ الخاص به ‎YY‏
م١‏ 0 0 ‎oH‏ ل ل به انح ب< ‎Os A, M-CPBA A Zn Nal ~~ LAH, ( 780‏ لخ ‎M-CPBA‏ 2 “وج و »وجو < و حب 48% 0 761% 0 84% 0 82.3% )5( 4“ )3 2 زيف ‎(-)-limonene‏ ‎o™ NH, Boc-NH BOC-NH NH,‏ ‎i) NaN; Boc,O i) BH3/THF HCl/ether HCI‏ 2 ‎if) LIAIH, ethyl ether 0 ii) H,O,, NaOH 0 on 1% 0 OH‏ ® 8 8 78% ‎A)‏ )93( )8 9 0 ‎NH,‏ بريم-©80 ‎HCl/ether HCI‏ ل 93.5% ات ‎(9b) (10)‏ تم استخدام الطريقة ‎—o—(RoRY(RY) dal ١‏ أمينو -7-_ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HCI‏ الخاص به بدءًا من ليمونين. إدخال مجموعة إيبوكسي على (-)-ليمونين ‎(-)-Limonene‏ مع 01-008/8 أدى © إلى الحصول على المركب (7). انشطار الرابطة المزدوجة في المركب (7) باستخدام 03؛ يتبع ذلك أكسدة ‎Baeyer—Villiger‏ وفرت المركب ‎L(V)‏ تم تحويل إيبوكسيد ‎epoxide‏ من المركب ‎(T)‏ مرة أخرى إلى ألكين ‎alkene‏ (؛). تحلل اختزالي بالماء لمجموعة أسيتيل ‎acetyl‏ في المركب (؛) أعطى الكحول ‎alcohol‏ (5). تم عكس مركز كيرالى من المركب )0( بواسطة تسلسل من عمليات المعالجة بتوزيل ‎tosylation‏ « إضافة ‎al‏ 6 والاختزال ‎reduction‏ ؛ ‎٠‏ الإعطاء المركب ‎.)١7(‏ حماية المركب ‎(V)‏ باستخدام 80020 أدى إلى الحصول على المركب ‎L(A)‏ تم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل ‎trans hydroxyl‏ بواسطة المعالجة بهيدرو بورون ‎hydroboration‏ /أكسدة المركب ‎(A)‏ لإعطاء خليط ‎١ :١‏ من مزدوجات تجاسم من المركب )19( 5 )23( تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎SFC‏ كيرالي لإعطاء المركب (4أ). نزع حماية المركب )12( بحمض؛ مثل ‎HCI‏ وفر ) ‎—o—(Ro«RY RY‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol yo‏ 0 ملح ‎HCI‏ (). المتال 1: الطريقة ‎Y‏ لتخليق ) ‎—o—(Re(RY RY‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HOI‏ الخاص به
-١»36- 0 46.011 9 2 toluene or reflux ‏د‎ 0
NH OH
(13) (14) 2 0
HO
(15) 0 -15°C, toluene ‏دع حر‎ LioH, H, Oy
Jog, ‏الح‎ 3 Qs go an 02 2) ‏وه-8 ا ديح‎ (16) 0 0 (17) (18) 80% 98%ee ‏بريم-806‎ Boch NH, HCI 1) DPPA, Toluene, TEA 1) (+)-Diisopinocampheylborane ©. MTBE (9a) 0/0 ©. 2) HOtBu, CuCl THF 2) NaOH, H,0, Y” 00 8 OH (8) (9a) ‏ووو لف‎ 70%, Boo. ١ ‏نم‎ ١ ‏يه‎ ‎(+) Diisopinocampheylborane (ob) ‏أمينو -7-_ميثيل سيكلو هكسانول‎ —o—(RoRY(RY) dal ¥ ‏تم استخدام الطريقة‎ ‏الخاص به بدءًا من أيزو‎ HCI ‏وملح‎ (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol
Diels-Alder ‏تفاعل‎ .١ ‏كما في الطريقة‎ (A) ‏تتشارك في مركب وسيط شائع‎ ١ ‏برين. الطريقة‎ )١6(و‎ (V0) ‏في وجود المحفزات‎ )١١( ester ‏واستر‎ (VY) isoprene (py ‏غير متجانس لأيزو‎ © (VF) ‏من تفاعل المركب‎ (V0) ‏تشاكلية. تم تشكيل المحفز‎ sab) YAS ‏في‎ (VY) ‏وفر المركب‎ ‏أعطى‎ (NaOH ‏أو‎ LIOH (ic ‏مع مادة قاعدية؛‎ (VY) ‏التحلل بالماء للمركب‎ L(V £) ‏والمركب‎ ‏داي فينيل فسفوريبل أزيد‎ adil (VA) 1 Curtis ‏إعادة ترتيب حسب‎ (VA) ‏حمض‎ ‏أدت‎ dt-butanol ‏يتبع ذلك إضافة +- بيوتانول‎ «(DPPA)diphenylphosphoryl azide trans ‏مع احتجاز الكيمياء التجاسمية. تم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل‎ (A) ‏إلى المركب‎ ٠ ‏لإعطاء خليط‎ (A) ‏أكسدة المركب‎ / hydroboration ‏بواسطة المعالجة بهيدرو بورون‎ hydroxyl ‏من مزدوجات تجاسم من المركب )19( و(4ب). عندما تم استخدام (+)- داي أيزو بينوكافيل‎ ‏الذي يتم تحضيره من (-)- ألفا - بينين وبوران- ميثيل‎ » diisopinocampheylborane ‏بوران‎ ‏بهيدرو‎ dalle ‏18-010606ل3-(-) ¢ كعامل‎ and borane-methyl sulfide ‏سلفوكسيد‎ ‏من المركب 1 و1ب. تم‎ ١ :8-8 ‏؛ تم الحصول على نسبة تساوي‎ hydroboration ‏بورون‎ ٠
YY
ه0١‏ فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎sale)‏ البلورة باستخدام ‎MTBE‏ لإعطاء المركب 4أ. وفر نزع حماية المركب ‎ia‏ بحمض ) ‎—o—(Re(RY «RY‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~5-amino-2-methylcyclohexanol‏ ملح ‎HCI‏ 0 يمكن تحسين التقاء التشاكلى كذلك بواسطة ‎sale]‏ بلورة فى ‎=F‏ برويانول. 0 أثر العديد من ظروف التفاعل على الانتقائية التشاكلية أثناء صياغة المركب ‎(VY)‏ ‏حمل تراي فيلميد (13): حمل تراي فيلميد ‎(V1)‏ يجب أن يكون أقل من حمل المحفز ‎.)١5(‏ كما هو موضح في الجدول ‎lal‏ كان كل من الانتقائية التشاكلية والتحويل مرتفعين باستخدام المحفز الفائض ‎(Vo)‏ نسبة إلى تراي فيلميد 1000106 ‎(V1)‏ مثل ‎١7‏ مائي: 7 مائي؛ ‎١7‏ مائي: ‎١‏ ماثى؛ ‎Ye,‏ مائى: ‎le Ye‏ على الترتيب. على الرغم من ذلك نتج عن شحن 00 ‎٠‏ مائي فقط من تراي فيلميد إلى التفاعلات المنتهية أعلاه المركب ‎(VY)‏ في 96 زيادة تشاكلية مختلفة. بينما ‎lea)‏ كمية تراي فيلميد ‎(V1)‏ تكون أقل من المحفز )10( كما في العمود ‎١‏ و7؛ لم يلاحظ نقص بالزيادة التشاكلية. بينما كان ‎laa)‏ كمية تراي فيلميد ‎(V1)‏ أعلى من المحفز ‎١ °)‏ ( كما فى العمود و ¢ انخفضت زيادة تشاكلية من المركب ‎١ Y)‏ ( إلى 9084 فى غضون ساعة ومن & إلى ‎hea‏ % بعد 7,5 ساعة. بينما كانت كمية المحفز )10( ‎VA)‏ + مائي) أقل ‎Yo‏ من تراي فيلميد ) 3 ( ) ‎٠١‏ مائي) فى بداية ‎cde lal)‏ المركب ‎١ Y)‏ ( له 9656 زيادة تشاكلية عند نقطة زمنية هي ساعة؛ ويتم تحويله بالكامل إلى مركب راسيمي بعد ‎١١‏ ساعة. (العمود 0( ‎٠ ,Y ٠‏ لمركب )° 0 ‎le YA le ,Y¢ le ,Y¢ le ,Y¢‏ ‎J‏ تي ‎٠ ,Y ٠‏ اي فيلميد )1 )( ‎le A le Ya le Ya le ١‏ ل تي - برولينول)765 حمض بورونيك مادة إضافة غير محدد أغير محدد غير محدد )7( )¢)(
-؟- لتحويل )% ‎Yeo Yeo Yeo ١ Vals‏ شاكلية) ‎(%4A) (BAN) (BA) (%3A)‏ (960) إي فيلميد )01( م" ‎le +, v0 le +, v0 le +, v0 i‏ ‎added‏ مائي ) ) % زبادة تشاكلية ‎Nie ie‏ صفر ‎On % On % 9 A % 9 A‏ % رجة ‎Lye‏ ‏% زبادة تشاكلية ‎lL ye‏ الس الس ‎ %‏ ال رجة حرارة الغرفة الحمل الحفزي: حمل المحفز )10( كان بين 9670-8 مول. عندما تم إجراء التفاعل عند ‎Yoo‏ ‏درجة مثوية؛ كان للمركب ‎Y)‏ \ ( 964 زيادة تشاكلية بغض النظر عن حمل المحفز . المحفز )10( زمن التفاعل صيلة المحلول المركب ‎)١7(‏ ‏التحويل )%( ‎(Gel) (Use %)‏ )%( 6 زيادة تشاكلية ‎EEE‏
ا ‎1١‏ ‏درجة ‎ga‏ التفاعل: أدت درجة حرارة التفاعل الأعلى إلى انتقائية تشاكلية أقل. ‎dd‏ إجراء التفاعل عند أدنى من ‎Yo‏ - صفر درجة مئوية للحصول على 96 زيادة تشاكلية > ‎PAA‏ ‏المركب ‎(VY)‏ ‏رجة حرارة التفاعل 6 زيادة تشاكلية ‎JG‏ 7: الطريقة ‎Y‏ لتخليق ) ‎—o—(Re(RY RY‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HOI‏ الخاص به ‎1.25°C COH ph CO,H NHBOC‏ 0 ‎ANY 2. NaOH PR 1. CDI‏ ‎Cl ) J 3.H,S0, NH, @ 2. NH,OH 3‏ ‎resolution 3. CDI‏ )12( )19( ‎tBUOH‏ .4 )8( )18( )20( 0 0 0 ‎HCI‏ ‎pa <A, NH‏ بالل ‎recrystrallization HCI‏ ‎recrysiralizator —‏ - ‎“OH‏ ب 09 9+0 0 ‎B,Hg or 9-BBN‏ ‎"OH OH ~~ “OH :‏ 7 و0 ‎or = 2‏ ‎(9a) (9b) (9a) A)‏ ولس ‎or‏ ‎diisopinocamphenylborane‏ ‎FR)‏ و0 يمكن استخدام الطريقة ¥ لتشكيل ‎die —Y- sud —o—(RoRY(R))‏ سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HCI‏ الخاص به بدءًا من أيزو برين ‎.isOprene‏ يعطى تفاعل ‎Diels-Alder‏ لأيزو برين وكلوريد أكريل ‎)١٠١( acryl chloride‏ المركب الراسيمي ‎.)7١(‏ تعطي إذابة المركب ‎)٠١(‏ مع أمين كيرالي ‎chiral amine‏ ؛ مثل (5)- ‎٠‏ أو (©)- فينيل إيثان أمين ‎or (R)-phenylethanamine‏ -(5) ¢ حمض مشبع تشاكليًا ‎YY‏
حم ‎-١‏ ‎.)١8( affords enantiomerically enriched acid‏ باتباع إجراء الطريقة 7؛ تؤدي إعادة ترتيب حسب ‎Curtis‏ ل ‎(VA)‏ إلى المركب ‎(A)‏ مع احتجاز الكيمياء التجاسمية. يمكن استخدام الكواشف الأخرى غير داي ‎Jind‏ فسفوريل أزيد» ‎CDI/NH20H/tBUOH ic‏ فى تفاعل إعادة الترتيب حسب ‎.Curtis‏ يتم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل بواسطة المعالجة بهيدرو بورون ‎hydroboration o‏ /أكسدة 00 المركب ‎(A)‏ لإعطاء خليط من مزدوجات تجاسم من المركب )19( )3( عندما يتم استخدام داي أيزو بينوكافيل بوران ذ كعامل معالجة بهيدرو بورون»؛ تم الحصول على نسبة تساوي حم كم: ‎١‏ من المركب ) ‎(fa‏ و 1( يتم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎sale)‏ البلورة باستخدام ‎MTBE‏ لإعطاء المركب (4أ). نزع حماية المركب )10( بحمض؛ مثل ‎HCI‏ يوفر ) ‎—o—(Ro«RY RY‏ أمينو ‎-Y-‏ ميثيل سيكلو هكسانول ‎R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol yo‏ 0 ملح ‎HCI‏ 0 المثال 8: ‎daphll‏ ؛ لتخليق ‎—o—(RoRY(RY)‏ أمينو -7-_ميثيل سيكلو هكسانول ا61016*800/ال5-800100-2-00611- (4ا4,5ا42ا1) وملح ‎HOI‏ الخاص به ‎i‏ 7 0 مه الما ‎o AY COOH AK SA‏ ب ‎O°‏ ‎R —= pr el‏ — ب 0 ا 7 ‎ITE‏ ‏) )®( )18( )22( )21( ‎(9a) (9b)‏ ‎SL‏ ‎MTBE om Le HCI‏ ‎HCI Cal‏ و —_ ‎a‏ ‎(9a) : A =‏ يمكن استخدام الطريقة 2 لتشكيل ) ‎—o—(Re«RY(R}‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~5-amino-2-methylcyclohexanol yo‏ وملح ‎HC‏ الخاص به بدءًا من أيزو برين ‎.isoprene‏ تفاعل ‎Diels-Alder‏ للمركب ‎(CH2Ph (R - 100 )١١( dhs‏ وأيزو برين يعطى المركب ‎(Y Y)‏ التحلل بالماء للمركب ‎(Y Y)‏ يعطى المركب الوسيط المركب ‎A)‏ 1 إعادة ترتيب حسب ‎Curtis‏ ل ‎(A) ha (VA)‏ كما في الطريقة ‎LY‏ يتم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل ‎trans hydroxyl‏ بواسطة المعالجة بهيدرو بورون/أكسدة المركب ‎(A)‏ لإعطاء خليط ‎Yo‏ .من مزدوجات تجاسم من المركب )19( )3( ‎Laie‏ يتم استخدام (+)- داي أيزو بينوكافيل
-١“34- ‏كعامل معالجة بهيدرو بورون»؛ تم الحصول على‎ (+)-diisopinocampheylborane ‏بوران‎ ‏من المركب )19( و(4*ب). يتم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة إعادة‎ ١ :8-5- ‏تساوي‎ du ‏بحمض يوفر‎ © Sal dle ‏البلورة باستخدام 1/185 لإعطاء المركب (4أ). نزع‎ (1R,2R,5R)-5-amino-2- ‏تكله ا)-- أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول‎ RY ) .() HCI ‏ملح‎ methylcyclohexanol © ‏أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول‎ —o—(Re(RY RY ) ‏المتال 5: الطريقة 2 لتخليق‎ ‏الخاص به‎ HOI ‏ا61016*800/ال5-800100-2-00611- (4ا4,5ا42ا1) وملح‎
H oN =
HO ‏مان‎ H
NO | NO YO LT, racemization oN 2 BH; OH (25b) NaOH, NaOEt (25a)
PA Ee ‏ا‎ ao ‏لمت‎ ‎HO OH or tBuOK NO (23) 22 Na ass 2 (24) Fou isomers OH (25¢) (25b)
NO, 2 enantiomers
I
H = more stable isomers (25d)
NH, NH, NHp ‏روب‎ ‎_HalPd_ resolution or SFC _— 0» y” "OH "OH - “OH (26a) (26b) (A) ‏أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول‎ —o—(Re«RY(R} ) ‏يمكن استخدام الطريقة ° لتشكيل‎ ‏به بدءًا من‎ صاخلا‎ HCI ‏وملح‎ (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol ٠ ‏وأيزو‎ (YY) nitroethene ‏لنيترو إيثين‎ Diels-Alder ‏وأيزو برين. تفاعل‎ (YY) ethene ‏نيترو‎ ‎trans hydroxyl ‏يتم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل‎ (VE) ‏برين يعطي المركب الراسيمي‎ ‏لإعطاء خليط من أربعة مزدوجات التجاسم‎ (YE) ‏بواسطة المعالجة بهيدرو بورون/أكسدة المركب‎ ‏أو‎ NaOEt (NaOH ‏قاعدية؛ مثل‎ sala (V0) ‏مزدوجات التجاسم‎ dallas ‏أ-د). تتم‎ Yo) ‏اختزال مجموعة نيترو من‎ (YO) 5 (Yo) ‏لإعطاء خليط من اثنين من المتشاكلات‎ (KOtBu | ٠ (SV) ‏و(776ب). يتم فصل المركبات (7؟أ)‎ (IV) ‏يعطي مركبات الأمين‎ (Yo) 5 )أ١©(‎
=« ¢ \ _ بواسطة الإذابة أو ‎SFC‏ كيرالي لإعطاء ‎—0=(ReRYRY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول أو ملح ‎HCI‏ الخاص به (). المثال ‎:٠١‏ الطريقة 1 لتخليق ‎—0—(Ro(RY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HCI‏ ‏الخاص به 8 و كل ‎NH, ano‏ 0-00 مجه ‎NH, oe‏ ‎KHSO, H,N-NH, Boc,0‏ ‎TEA, DCM‏ 100% 50 ٍِ و0عم>ا 7 ‎OH 57% OH 88% 36%‏ )32( )31( )30( )29( )27( 0 0 0 0 0 ‎SoA Som‏ الما ‎ord Son‏ )1 الما ‎NaOH, EtOH Gh, (3 (ok, (oh,‏ موا )2 0 ‎(a) (9b) (90) (od)‏ )32( 0 بلا ‎NH,‏ بيسن ‎SFC HCI, MeOH ol‏ ‎"OH 5 OH‏ - هه ‎(9a) A)‏ يمكن استخدام الطريقة 1 لتشكيل ) ‎—o—(Re«RY(R}‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ‎(IR,2R,5R)~5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HCI‏ الخاص به بدءًا من أمين ‎(YY) amine‏ كما هو موصوف في نشرة طلب البراءة الدولي رقم ‎£00TA/Y NY‏ 1 حماية الأمين (77) بالمركب ‎lel (YA)‏ تتاليميد ‎.(Y9) phthalimide‏ نزع الإماهة بحمض ‎Dehydration with acid ٠‏ « مثل 125041411504 أعطى ألكين ‎(Vr)‏ نزع حماية ‎)٠١(‏ ‏أعطى أمين ‎(FY)‏ تم إدخال مجموعة حماية على أمين لإعطاء المركب الراسيمي (7). تم إدخال مجموعة ترانس هيدروكسيل ‎trans hydroxyl‏ بواسطة المعالجة بهيدرو بورون/أكسدة المركب ‎(YY)‏ لإعطاء خليط من أربعة مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ (9 أ-د). تمت تنقية المركب 18 بواسطة ‎SFC‏ كيرالي كما هو موصوف في الطريقة ‎.١‏ نزع حماية المركب أ ‎١١‏ بحمض؛ متل ‎HCI‏ يوفر ) دكي ‎—o—(Re‏ أمينو ‎-Y-‏ ميثيل سيكلو هكسانول ملح ‎HCI‏ (أ). ‎YY‏
-١؟١-‏ ‎:١١ Jl)‏ الطريقة ‎١‏ لتخليق ‎—0—(RoRY(RY)‏ أمينو -7-_ميثيل سيكلو هكسانول ‎(1R,2R,5R)~-5-amino-2-methylcyclohexanol‏ وملح ‎HOI‏ الخاص به ‎COOH 1 Oy Org Oy Or OOH‏ ‎NaHCO3 5 NaOR Ti(OiPr), NaOH‏ ‎Kis Mg, TMS-CI‏ ‎R = Me or iPr - "OH v~ “OH‏ ‎Ee] 5 H‏ ‎DPPA | (36)‏ )35( )34( )33 )18( ‎water‏ ‎NH; HCl‏ ‎(A)‏ ‏يمكن استخدام الطريقة ‎١‏ لتشكيل ) نع ‎—o—(Re‏ أمينو -”- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HCI 0‏ الخاص به بدءًا من (4)-حمض ‎(VA)‏ الذي يمكن تحضيره كما هو موصوف في الطريقة ". المعالجة بيودولاكتون ‎lodolactonization‏ ل ‎(VA)‏ تعطي لاكتون ‎(YY) lactone‏ تفاعل ‎(YY)‏ مع الكوكسيد « مثل ‎NaOMe‏ أو ‎«NaOiPr‏ يوفر إيبوكسيد ‎.)١(‏ يتم فتح إيبوكسيد بواسطة ‎Ti(OiPr)4/Mg/TMSCI‏ لإعطاء ‎(Yo)‏ التحلل بالماء ل ‎(Fo)‏ ثم يتبع ذلك ‎Bale]‏ ‏ترتيب حسب ‎Curtis‏ ل )5( يعطي ) اج تكله ا)-- أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول أو ‎٠‏ ملح ‎HCI‏ الخاص به. المثال ‎VY‏ الطريقة ‎A‏ لتخليق ‎—0—(Ro(RY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HCI‏ ‏الخاص به ‎NH; NH, NH, NH,‏ ‎Pd/C/H,‏ .1 ‎or Pd(OH),/C/H, SFC 0‏ ‎“OH 0 OH +" “OH‏ > ‎(A)‏ )39( )38( )37( ‎(BOC),0 | Hel‏ 0 0 ‎paw paw‏ ‎SFC |‏ ‎OH =" “OH‏ ‎(9a)‏ )40( ‎YY‏
يمكن استخدام الطريقة ‎A‏ لتشكيل ‎—0—(RaRY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HC‏ الخاص به بدءًا من أنيلاين ‎(YY)‏ اختزال ‎(YY)‏ بواسطة الهدرجة الحفزية يعطى المركب ‎(YA)‏ اختزال ‎(YA)‏ بعامل اختزال؛ ‎Jie‏ 188114 يعطي المركب ‎(VA)‏ تنقية المركب ‎(V9)‏ ب ‎SFC‏ كيرالي توفر ‎—o—(ReRY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول أو ملح ‎HCI‏ الخاص © به (أ). ‎Yau‏ من ذلك؛ تتم حماية أمين من المركب ‎(FA)‏ بمجموعة ‎BOC‏ لإعطاء خليط من مزدوجات التجاسم (40). تمت تنقية المركب (40) بواسطة ‎SFC‏ كيرالي لإعطاء المركب (4أ). نزع حماية المركب )14( بحمض متل ‎HCI‏ يوفر ) ‎—o—(Re(RY RY‏ أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول ملح ‎HCI‏ (). المثال ‎VY‏ الطريقة 4 لتخليق ‎—0—(RoRY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HCl‏ ‎Yo‏ الخاص به 3 4 3 0 لا 0 ‎KOtBu R*NH, resolution 3 NaBH, ©‏ .1 يم ‎Ph 8 0 5 OH‏ 0 0 مم (45) ,44( 00 * 0000 )44( )43( )42( )41 ‎NHz Hcl‏ ب ‎resolution (S) H,/Pd‏ ينال ‎Souter,‏ ‎“OH A)‏ ”= ‎(45a)‏ ‏يمكن استخدام الطريقة 9 لتشكيل ‎—0—(RaRY(RY)‏ أمينو -7- ميثيل سيكلو هكسانول وملح ‎HCI‏ الخاص به بدءًا من ميثيل ‎di‏ كيتون. تفاعل )8( و(7؛) يعطي داي كيتون ‎gives‏ ‎diketone‏ (17). تتم إضافة أمين كيرالي؛ ‎Jie‏ (5)- فينيل إيثان أمين ‎gives diketone‏ أو ‎Jud -)©( ١‏ إيثان أمين إلى كيتون لإعطاء (44). إذابة )£2( تعطي )162( مشبع تشاكليًا. اختزال المركب (4أ) يعطي خليط من مزدوجات التجاسم )£0( تمت تثقية المركب )169( ‎Try‏
EAL
—(ReRYRY) ‏كيرالي أو الإذابة. نزع حماية بالهدرجة للمركب )110( يوفر‎ SFC ‏بواسطة إما‎ . 0 ‏الخاص به‎ HCI ‏أمينو -7"- ميثيل سيكلو هكسانول أو ملح‎ -٠ ‏أمينو -؟- ميثيل سيكلو هكسانول وملح‎ —0—(RaRY(RY) ‏لتخليق‎ ٠١ ‏الطريقة‎ :١6 ‏المثال‎ ‏الخاص به‎ HCI + OHCH,CH,0OH / ١ / ١ 0. 1.1p-TsOH(cat), DCM db +AMe 2 O° ©: 1.2 mCPBA, DCM 1.1 ‏,ناا‎ Heptane
EE _— © ‏0س‎ “OH 0 2 )46( (47) (48a) (48b) 0 NOH ‏,ا يلالا‎ Amberlyst A21 resolution (48a) FeCl3;, DCM EtOH, 0 ~~ YOH 8 I OH (49) (50)
Tos. N Tos.
Pd(CF3CO,), / S-SegPhos,
TosCN, EtsN, CCl, -23 © 0 Hy, TRE © 3 OH v OH (51) (52)
NH; HCI
Detosylation 0 _— Y OH (A) ‏هت‎ ‏أمينو -7"- ميثيل سيكلو هكسانول وملح‎ —0—(Re(RY(RY) ‏لتشكيل‎ ٠١ ‏يمكن استخدام الطريقة‎ ‏الخاص به بدءًا من المركب )£7( تشكيل كيتال يتبع ذلك إدخال مجموعة إيبوكسي على‎ HC ‏يتم إدخال كحول ترانس بواسطة فتح إيبوكسيد باستخدام نا163/0/6رال8‎ (EY) ‏يعطي‎ (£7) ‏كيرالي أو الإذابة. نزع‎ SFC ‏تمت تنقية المركب )184( بواسطة إما‎ (EA) 5 (EA) ‏لإعطاء‎ ‏يعطي كيتون (49). تفاعل )£9( مع هيدروكسيل أمين ينتج هيدروكسيل إيمين‎ (EA) ‏حماية‎ ٠ tosylimine (pal ‏توزيل‎ aad (00) ‏عملية المعالجة بتوزيل ل‎ (+) hydroxylimine ‏أو‎ Pd(CF3C02)2/S-SegPhos/ H2/TFE ‏باستخدام‎ (eV) ‏اختزال غير متناسق ل‎ .)2١(
YY
محفزات كيرالية ‎coal‏ يعطي توزيل أمين (27). نزع حماية المركب (27) يوفر ‎—(RoRYRY)‏ ‎—o‏ أمينو -7؟- ميثيل سيكلو هكسانول أو ملح (أ) الخاص به. الصور الصلبة : الطرق التحليلية تم إجراء فحص الشكل البلوري للمركب ‎١‏ لدراسة سواء يمكن إنتاج الصور الصلبة المختلفة في © ظروف مختلفة؛ مثل ‎different‏ مذيبات» درجات حرارة وتغيرات بالرطوية مختلفة. كانت المذيبات المستخدمة في فحص الشكل البلوري المتعدد إما ‎HPLC‏ أو تدرج كاشف؛ بما في ذلك ‎n-BuOH‏ أسميتونء ‎(ACN‏ لاوحاما ‎(EtOH (EtOAc (DMSO (DCM‏ ‎«sL/EtOH‏ هبتان» هبتان ‎(THF (MTBE (MeOH (MEK (IPA‏ 1117/ماء؛ تولوين وماء. تم تحليل جميع العينات الصلبة الناتجة في فحص الشكل البلوري المتعدد بواسطة ‎XRPD‏ تم ‎٠‏ إجراء تحليل ‎XRPD‏ بأداة ‎PANalytical Empyrean‏ أو مقياس حراري لحيود أشعة ‎X‏ ‎ARL 201/8 Gall‏ _باستخدام أشعة ‎xe Cu Ko‏ 1,54 أنسجتروم. كانت أداة ‎PANalytical Empyrean‏ مزودة بأنبوب أشعة ‎Je X‏ التركيز. تم ضبط فلطية وأمبيرية مولد أشعة )ل عند ©؛ كيلو فولت و0؟ ملي ‎md‏ على الترتيب. تم ضبط شقوق تفرق ‎dad)‏ عند © و١/8"؛‏ وتم ضبط شقوق الاستقبال عند ‎."٠6/١‏ تم قياس الأشعة المنحرفة باستخدام ‎١‏ كاشف 20 ا8*ا. تم ضبط مسح مستمر لسيتا-7- سيتا عند حجم متدرج 017 أو ‎٠,077‏ ‏من ؟ درجة إلى6؟ درجة ¥ سيتا بمعدل دوران للعينة عند ؛. تم استخدام معيار ألومينا ملبد لفحص مواضع الذروة. كانت أداة 767148 ‎ARL‏ الحرارية مزودة بأنبوب أشعة ‎X‏ عالي التركيز. تم ضبط فلطية وأمبيرية مولد أشعة ‎X‏ عند ‎fo‏ كيلو فولت ‎fog‏ ملي ‎cond‏ على الترتيب. تم ضبط شقوق تفرق الأشعة عند ؛ مم و مم وتم ضبط شقوق القياس عند ‎١5‏ مم و7 مم. تم ‎٠‏ قياس الأشعة المنحرفة باستخدام كاشف حالة صلبة ‎Si‏ مُجَردِ حسب ‎Peltier‏ ((أا). تم استخدام مسح مستمر ‎~V~ ld‏ سيتا عند 7,560 درجة/ دقيقة ‎v0)‏ ثانية/ ‎٠7‏ ,٠درجة‏ تدرج) من 1,0 درجة )£0 درجة 7 سيتا. تم استخدام معيار ألومينا ملبد لفحص مواضع الذروة. تم ‎shal‏ عمليات تحليل ‎DSC‏ بمقياس سعرات حرارية تفرسي تفاضلي لاكتشاف ‎TA‏ تم استخدام إنديوم كمقياس معايرة. تم وضع 0 مجم تقريبًا من العينة في وعاء ‎DSC‏ مسطح. تم تسخين العينة في وجود ‎TY‏ vse
نيتروجين عند معدل يبلغ ‎٠١‏ درجة مثوية/ دقيقة؛ حتى درجة حرارة نهائية تبلغ ‎70٠0‏ درجة مئوية.
تم الإبلاغ عن نقاط الانصهار كدرجات حرارة بدء مستقرأة. تم إجراء عمليات تحليل 168 بمحلل
ثقل نوعي حراري لاكتشاف ‎TA‏ تم استخدام أوكسالات الكالسيوم لفحص أداء. تم وضع ‎٠١-١‏
مجم تقريبًا من عينة موزونة بدقة بوعاء مسطح وتحميلها في فرن ‎TGA‏ تم تسخين العينة في
© وجود نيتروجين عند معدل يبلغ ‎٠١‏ درجة مئوية/ ‎ABB)‏ حتى درجة حرارة نهائية تبلغ ‎Veo‏ درجة مثوية.
تحليل الشكل البلوري للعينات تم إجراء بأداة ‎Even Mini SEM‏ تم تشتيت كميات صغيرة من
العينات بحامل العينات؛ ومن 3 الطلاء بالذهب ورؤيتها بتكبير ‎0٠0‏ مرة. تم تحديد امتصاص
الرطوية على أنظمة قياس سطح ‎(DVS‏ نمطيًا تم تحميل حجم ‎die‏ يبلغ ‎Yoo‏ مجم في ‎slog‏
‎٠‏ مسطح للعينات بأداة ‎DVS‏ وتم تحليل العينة بمحلل امتزاز مميكن ‎DVS‏ عند درجة حرارة الغرفة. زادت الرطوية النسبية من ‎shia‏ % إلى 960 % رطوية نسبية عند ‎٠١‏ 96 رطوية نسبية متدرجة؛ ثم عند 98 % ‎dish)‏ نسبية. تم عندئذٍ خفض الرطوية النسبية بطريقة مشابهة لتحقيق دورة امتزاز/ نزع امتزاز كاملة. تم الحصول على أطياف ‎1H NMR‏ بمقياس أطياف ‎Bruker 300 MHz‏ ‎.NMR‏ تمت إذابة العينات في 01/50-06 وتحليلها باستخدام ‎TY‏ عملية مسح.
‎٠‏ تجارب الموازنة/الملاط وتجارب التبخير: تم إجراء الموازنة (يشار إليها أيضًا باسم تجارب التمليط) وتجارب التبخير بواسطة إضافة فائض من المركب ‎١‏ حتى ؟ مل من مذيب الاختبار. تم تحريك الخليط الناتج لمدة ‎YE‏ ساعة على الأقل عند درجة حرارة الغرفة 5 © درجة مئوية بشكل منفصل. عند الوصول إلى التوازن؛ تمت إزالة محلول المواد الطافية المشبع؛ ترشيحه باستخدام مرشحات ‎PTFE‏ بطول ‎١,45‏ ميكرو متر والسماح له بالتبخر في قارورة مفتوحة في وجود نيتروجين عند
‎٠٠‏ درجة حرارة الغرفة و١‏ © درجة مثوية؛ على الترتيب. تم عزل المادة الصلبة الناتجة من الموازنة وتجفيفها بالهواء قبل التحليل. تم ‎shal‏ تجارب الموازنة عند درجة حرارة الغرفة و © درجة مئوية باستخدام الصورة “أ” كمادة بدء. تم تلخيص النتائج في الجدول ‎.١‏ تم تأكيد أن المواد الصلبة المعزولة من ‎(MTBE‏ هبتان وماء هي الصورة “ا” بواسطة أنماط ‎XRPD‏ أعطت جميع المذيبات الأخرى صورًا جديدة. تم تعيين
‎Yo‏ المواد الصلبة المعزولة من أسيتون» ‎THE (DCM‏ و1117/ماء كصورة “ب”. تم تعيين المادة
‎TY
الصلبة المعزولة من 1ا0]/ماء» ‎(ACN (EtOH‏ [01ظ/ماء ‎IPA‏ كصورة “ج”. تم تعيين المواد الصلبة المعزولة من ‎MEOH‏ كصورة “د”. تم تعيين المواد الصلبة المعزولة من ‎N—-BUOH‏ ‏كصورة “ه”. تم تعيين المواد الصلبة المعزولة من تولوين كصورة “و”. تم تعيين المواد الصلبة المعزولة من 10/86 كصورة “ز”. تم تعيين المواد الصلبة المعزولة من ‎DMSO‏ كصورة “ح”. © وجد أن جميع الصور بجانب الصورة “أ” تذوب أثناء المزيد من تحديد الخصائص. الجدول ‎.١‏ تجارب الموازنة للصورة “أ” عند درجة حرارة الغرفة و١‏ © درجة مئوية لصورة بواسطة ‎XRPD‏ ‏مذيب رجة حرارة لغرفة ‎٠‏ درجة مثوية ‎HE‏ ‏0 ‏م ‎HE‏
—V EV lL 1 1 ‏ل‎ ‏ال‎ ‏لم يتم إجراؤه‎ : - ‏درجة مئوية. تم تلخيص النتائج في الجدول‎ ٠ ١و ‏تم إجراء تجارب التبخير عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏صور ذوابة مشابهة كما هو‎ TT ‏كافية للصورة‎ lsd ‏أعطت المذيبات التي أظهرت قابلية‎ ." ‏ملاحظ أثناء تجارب الموازنة.‎ 0 الجدول ‎LY‏ تجارب التبخير للصورة ‎"I‏ عند درجة حرارة الغرفة و ‎١‏ © درجة مئوية. ا ا — ‎I‏ ‏— —
Try
م ‎-١‏ ‏نا ن 0 ‎oo‏ ‎IE‏ ‏- : غير قابل للتحليل تجارب إعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة وتجارب إعادة البلورة بالتبريد لإعادة البلورة بالتبريد؛ تم إشباع كل من المذيبات المختارة ‎(EtOH (MeOH)‏ 011اح/ماء) بالمركب ‎١‏ عند ‎Te‏ درجة مثوية. تم تقليب المحلول عند ‎6١‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ترشيحه باستخدام مرشح محقني ‎PTFE ©‏ بطول ‎١,45‏ ميكرو مترء ومن ثم تبريده إلى درجة ‎Hla‏ الغرفة بصورة طبيعية ومن ثم وضعه فى ثلاجة. تم عزل المادة الصلبة الناتجة من إعادة البلورة وتجفيفها بالهواء قبل التحليل. لإعادة البلورة بعامل مضاد للإذابة؛ تم إشباع المذيبات المختارة ‎PA (EtOH (MeOH)‏ ‎(EtOAC‏ بالمركب ‎١‏ عند ‎Te‏ درجة مئوية. بمجرد ذويان المادة الصلبة بالكامل؛ تم ترشيح جزءٍ من محلول فى قارورة مسبقة التسخين وتمت إضافة العامل المضاد للإذابة المختار (ماء؛ أ 18 ال أو هبتان ( عند ‎Te‏ درجة مثوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة بصورة طبيعية ‎YY‏
-4؟١-‏ ومن ثمّ وضعه في ثلاجة. تم عزل المادة الصلبة الناتجة من إعادة البلورة وتجفيفها بالهواء قبل التحليل. تم استخدام ‎(EtOH (MeOH‏ [01ا/ماء ‎EtOAC 5 «IPA‏ كمذيبات مفردة أو أولية. تم استخدام ‎(MTBE cole‏ وهبتان كعامل مضاد للإذابة. تم تلخيص النتائج في الجدول ‎LF‏ أنتجت عمليات البلورة باستخدام ماء كعوامل مضادة للإذابة فقط الصورة “أ”. أعطت جميع المذيبات © الأخرى أو توليفات الإذابة صور ذوابة مشابهة كما هو ملاحظ أثناء تجرية الموازنة. الجدول ؟. ملخص تجارب إعادة البلورة. ‎١ ٍ‏ لصورة بواسطة مذيب أولى مل مضاد للإذابة معدل الإذابة ‎XRPD i‏ ‎CC‏ ‏سا
‎OW —‏ \ _ غير محدد: غير منطبق. تم ‎chal‏ تجارب إضافية باستخدام ‎DMSO‏ كمذيب أولى. وجد أن المواد الصلبة المعزولة تكون صورة جديدة وتم تعيينها كصورة “ح”. تجارب التحويل : تم إجراء المزيد من تجارب تحويل الصور لتحديد التحول البيني ضمن الصور الصلبة. تم تلخيص النتائج في الجدول 4. تم احتجاز الصور المذابة في ظروف متساوية ‎Shall‏ ‏© عند ‎١٠50‏ درجة مئوية لمدة © دقائق وتوافقت المواد الصلبة الناتجة مع الصورة “أ”. أعطت جميع الملاطات المائية أيضًا الصورة “أ”. الجدول ؛. تجارب تحويل المركب ‎١‏ ‎Bgl‏ (الصور) مذيب/ ‎Call‏ | درجة الحرارة/ الظرف نتيجة ‎XRPD‏ ‏الصلبة البادئة احتجاز في ظروف متساوية الصورة “ب” تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق احتجاز في ظروف متساوية الصورة “ج” تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق احتجاز في ظروف متساوية الصورة “د” تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق احتجاز في ظروف متساوية الصورة ‎a“‏ " تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق احتجاز فى ظطروف متساودة . ‎y FE " 5 ١‏ . = في ظروف و | 5 ‎ju‏ ” الحرارة عند ‎day ١56‏
‎o \ —‏ \ — احتجاز في ظروف متساوية الصورة 5" تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق احتجاز في ظروف متساوية الصورة “ح” تسخين الحرارة عند ‎You‏ درجة | الصورة “أ” مثوية ‎Baal‏ © دقائق درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة ‎guy‏ ملاط فى ماء ٍ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة ,7 ملاط فى ماء ٍ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة ‎ry‏ ملاط فى ماء ٍ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة “و” ملاط فى ماء ٍِ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة “و7 ملاط فى ماء ٍِ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة )15 ملاط فى ماء ٍِ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏درجة حرارة الغرفة؛ء لمدة © ٍِ الصورة ,7 ملاط فى ماء ٍِ الصورة ‎ie‏ ‏ايام ‏ملخص صور متعددة الصيغ البلورية ‎YY‏
_ \ o \ —_ وجد إجمالي ثماني صور بلورية للمركب ‎١‏ أثناء دراسة فحص الشكل البلوري المتعدد هذه. تم توضيح مخطط تراص أنماط ‎XRPD‏ لهذه الصور في الشكل ‎FY‏ وتم تلخيص الخصائص المادية فى الجدول 2 الجدول ©. ملخص تحديد الخصائص المادية للمركب ‎١‏ المتبلر. لصورة ‎ag hal Chua gl‏ التمشلية يدم أو ذروة ‎DVS DSC‏ أو تعليقات (درجة مئوية) ‎TCA‏ أخرى % بالوزن) ‎A‏ هيدرات متفرعة»« من نظام إذابقاً؟؟؟ (بدء) ‎١‏ % بالوزن غير متكافتةامشبع بالماء م امتصاص العناصر الماء عند من ‎% 90 ‏إلى‎ A ‏نسبية؛‎ Ligh ‏بالوزن‎ % ٠ % A die ‏طوبة نسبية‎ ‏(إندواه,». أغير متوفر‎ VeVi Rx ‏الذوابة لملاط أو‎
YYY 1 13 +4.DCM ‏أسيتون (أو‎ ‏(بدء)‎ (THF ‏أغير متوفر‎ V, Yu) ١؛؟نم‎ Rx ‏الذوابة لملاط أو‎ 0
YE (Lands) ¢/EtOH ‏لاه (بدء)‎ EtOH (IPA
الج ‎-١‏ ‏الذوابة لملاط أو ‎Wile Rx‏ (إندو- ؛ . أغير متوفر ‎MeOH‏ صغير)) ‏ 779 )2+( ‎E‏ الذوابة لملاط فى 0-8001 ‎١١‏ (إندواً؟,١٠‏ أغير متوفر صغير)؛ ‎YY¢‏ ‏(بدء) ‏لذوابة لملاط في ‎١١١١ Cede‏ (إندوا؟, . ‎pal‏ متوفر ‎A‏ 13 1 7" )2+( 6 لذوابة لملاط أو ‎Wie Rx‏ (إندوا|ة,١١‏ أغير متوفر ‎EtOAc‏ صغد 1 7" )2+( ‎H‏ لذوابة لملاط فى ‎VY, Ys) ١6١ DMSO‏ أغير متوفر صغير)؛ ‎YYY‏ ‏(بدء) ‏لذوابة ‎RX‏ من سلفولان ‎gi) ١١| slay‏ أغدٍ غير متوفر ‎(YY)‏ صغير)؛ ‎٠١‏ ؟لمحدد (نقطة انصهار) ع معالجة بالحرارة ول الزجاج درجةاغدٍ غير متوفر متب لحرارة: ‎and - ٠٠١١‏ غير متوفر: غير متوفر.
_ \ o ¢ —_
الصورة ‎"je‏ : الصورة ‎"je‏ هي صورة صلبة متبلرة من هيدرات متفرعة غير متكافئة العناصر من
المركب ‎.١‏ تم الحصول على هذه الصورة في الغالب من تجارب إعادة البلورة أو تجارب التمليط
فى أنظمة إذابة مائية أو "مشبعة بالماء”.
يمكن الحصول على الصورة “أ” ‎Load‏ بواسطة تحويل الصورة “ح”. تم تسخين خليط من الصورة الخام ‎$e ) clay (p> 4 ) kd‏ مل) إلى ‎Ye‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ ساعات. بعد التبريد إلى درجة
حرارة الغرفة؛ تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح بالسحب. تم تجفيف العجينة في الحالة الرطبة في
فرن يعمل بالتفريغ عند 56 درجة مثوية مع تصريف النيتروجين لمدة ‎١١‏ ساعة لإعطاء ‎Y‏ -(1-
بيوتيل ‎—T—(RERTRY))— (ud‏ هيدروكسي -؟- ‎dine‏ سيكلو هسكيل أمينو) بيريميدين
. (% Ae ‏جم؛‎ Y,0¢ ) ‏كاريوكساميد كصورة ”7 ومادة صلبة بيضاء اللون‎ —o-—
أ تم تخطيط تأثير درجة الحرارة ) ‎yy‏ درجة مثوية — ‎Ye‏ درجة مثوية) وتركيبات الماء فى ‎DMSO‏ ‏(968/8-9650) على استقرار الصورة “أ” والصورة “ح” من المركب ‎١‏ في الجدول ‎١‏ والشكل 60 . تشير هذه المعلومات إلى أن الصورة “أ” هي صورة مستقرة بشكل ديناميكي حراري في خليط ماء/01/50 المشبع بالماء )< + ‎(%Y‏ ‏الجدول ‎A‏ الصور المستقرة بعد تجارب تمليط الصورة ‎rd‏ بنسبة ماء/01/150ا من ‎5-٠.‏ إلى
‎BAA No‏ ودرجات حرارة من ‎YY‏ درجة مئوية إلى ‎Vo‏ درجة مئوية.
‏% ماء في ‎DMSO‏ (صورة مستقرة متعددة الشكل البلوري) رجة الحرارة
Voo- تم تفضيل الصورة “أ” عند 60 درجة مئوية من ‎١ :١‏ (9650 ماء) إلى ‎:DMSO £ :١‏ ماء (9680 ماء) وبقيت كصورة “ا” عند ‎YY‏ درجة مئوية في ‎BAA‏ ماء في ‎DMSO‏ 96170 ماء في ‎DMSO‏ كان عند حافة تحويل الصورة بين الصورة “أ” والصورة “ح”. بالتالي؛ تم اختيار تركيبة المذيب النهائية على أنها 9688 ماء في ‎DMSO‏ تشير هذه النتائج إلى أن تخليق المركب ‎١ ©‏ باستخدام © مرة حجم من ‎(DMSO‏ إضافة ‎Yo‏ مرة حجم من ماء عند ‎Tr‏ درجة مثئوية إلى خليط التفاعل بعد انتهاء التفاعل سوف يعطي المركب ‎١‏ كصورة ‎TH‏ ‏الصورة “أ” لها نمط تبلر ‎XRPD‏ كما هو موضح في الشكل ‎.١‏ تشبه هيئة البلورة مكعب أو قضيب كما هو موضح في الشكل 7. تم توضيح المخططات الحرارية ‎TGA‏ و056 للصورة “أ” في الشكل ؛ والشكل ‎co‏ على الترتيب. أوضح المخطط ‎DSC (gall‏ حدث هام واحد فقط بدرجة
TGAL ‏درجة مئوية؛ مناظرًا الانصهار/ التفكك. تمت ملاحظة فقد وزن‎ YYY ‏حرارة بدء تساوي‎ ٠ ١ ‏للصورة “أ” مع بنية المركب‎ IH NMR ‏درجة مئوية. توافق طيف‎ ١٠50 ‏بمقدار 960,45 حتى‎ (VY ‏(انظر الشكل‎ ‏تم تلخيص النتائج في‎ DVS ‏بواسطة‎ "TF ‏تم تحديد سلوك امتزاز/ نزع امتزاز الرطوية للصورة‎ ‏الشكل 7. تمت ملاحظة إجمالي تغير كتلة بمقدار “,7 96 بين صفر و95 96 رطوية نسبية؛‎ ‎١‏ بتغير شديد بمقدار ‎١,3‏ % بين صفر و١٠‏ 96 رطوبة نسبية. بعد الخضوع إلى دورات الامتزاز/ نزع ‎«Glued‏ أوضح مخطط الحيود ‎XRPD‏ للعينة عدم وجود تغيير (انظر الشكل ‎L(A‏ تمت ملاحظة تغير شديد بين صفر و١٠‏ % رطوية نسبية للعديد من العينات؛ لكن اختلفت كمية امتصاص الماء بين العينات. تراوح إجمالي امتصاص الماء بين صفر و98 96 رطوية نسبية من ‎٠,5 Goji‏ 96 إلى ‎١‏ 96 لجميع الصورة “أ” العينات التي تم تحليلها. ‎٠‏ .تتم إجراء المزيد من تحديد الخصائص باستخدام حيود أشعة ‎X‏ لبلورة واحدة للصورة “أ”. تمت إذابة البنية في حيز مجموعة ‎.)١(7)1(7)1(02‏ تم تلخيص بيانات البلورة وتنقيح البنية في الجدول 7. تم حساب نمط أشعة ‎X‏ بالمسحوق وطابق أنماط ‎dail) XRPD‏ الملاحظة للصورة ‎IF‏ كما هو موضح في الشكل ‎.١‏ تم إيجاد الإشغال الجزيئي لجزيئات الماء في مركبات لاتكس بلورية. تضمين بالكاد 96780 من معامل »ا المخفض للإشغال من 5,7 96 إلى 7,1 96. كشف رسم ‎Yo‏ تغليف الخلية بطول المحور 0 كما هو موضح في الشكل ‎١‏ عن جزيئات ماء متفرعة في مركبات ‎TY
-١٠1- لاتكس بلورية. اقترحت هذه الملاحظات أن الصورة “ا” هي هيدرات متفرعة. محتوى الماء النظري هو ‎١,١‏ 96 بالوزن لمقدار ‎١,7‏ مكافئات مولارية من الماء ولا,7 96 بالوزن لمقدار ‎١,5‏ مكافئات مولارية من الماء. الجدول ‎LY‏ بيانات البلورة وتنقيح بنية الصورة “أ”.
I ‏ع‎ "٠0-8 : أنجستروم
YY
“voy ert ee
AMA =wWR2 ‏فى‎ =R] [(sigma¥<I] ‏تم تحديد سمات استقرار الصورة “أ” كذلك بواسطة اختبار الانضغاط وتجارب نقل الصورة. عند‎ ‏دقيقة؛ ظلت المادة هي الصورة‎ ١ ‏رطل لكل بوصة مربعة لمدة حوالي‎ Yoo ‏استخدام ضغط يبلغ‎ ‏بحيود ذروات أكبر قليلًا (انظر الشكل 1). أوضحت نتائج تجارب نقل الصورة في الجدول ؛‎ OF
TY
-١ ‏مه‎
أن جميع صور الذوابة تتحول إلى الصورة “أ” عند الذويان بواسطة تسخين أو عند التمليط في ‎cele‏ ‏اقترحت هذه النتائج أن الصورة ‎TT‏ هي الأكثر استقرارًا أو الصورة القابلة للتطور من المركب ‎.١‏
يوفر الشكل ‎١‏ نمط ‎XRPD‏ للصورة “أ”. تم توفير قائمة لذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “أ” أدناه في الجدول ‎A‏
© الجدول ‎A‏ ذروات ‎aga‏ أشعة ‎X‏ للصورة ‎"I‏ ‎ol‏ من زوايا سيتا | الحيز 0 ‎saad‏ النسبية ‎TY‏
Ata ‏للصورة “أ”.‎ SEM ‏الشكل ؟ هي صورة‎ ‏ساعة كانت 0,078 مجم/ مل‎ YE ‏درجة مئوية بعد‎ Yo ‏قابلية الذويان الداخلية للصورة “أ” عند‎ ‏يبلغ 4. #. على الرغم من أن الصورة “آ” هي‎ pH ‏مجم/ مل عند رقم هيدروجيني‎ +, YAS ‏هيدرات متفرعة؛ فهي تتمتع بقدرة امتصاص بطيئة نسبيًا للماء عند درجة حرارة الغرفة. على الرغم‎ 96١75 ‏.من ذلك؛ يحتمل أن تمتص الصورة “أ” حتى 967 ماء بعد التخزين عند 580 درجة مئوية/‎ 5
TY
VN
‏شهور. يمكن أن يعتمد امتصاص الماء بقوة على رطوية ظروف التخزين‎ ١ ‏رطوبة نسبية لمدة‎ ‏من الرطوية أثناء التخزين.‎ ١ ‏وبالتالى؛ من الموصى به حماية المركب‎ ay 5 i ‏تم الحصول على الصورة “ب” من إعادة البلورة أو تجارب تمليط الصورة “أ” في أسيتون؛‎ ‏تم‎ .٠١ ‏كما هو موضح في الشكل‎ XRPD ‏الصورة “ب” لها نمط تبلر‎ THF ‏أو‎ CH2CI2 ٠ ‏للصورة “ب” التي تم الحصول عليها من أسيتون في‎ DSC TGA ‏توضيح المخططات الحرارية‎
DSC ‏على الترتيب. ناظر فقد وزن ب/16 بمقدار 8,5 96 بالوزن ذروة‎ VY ‏والشكل‎ ١١ ‏الشكل‎ ‏درجة مئوية ويمكن أن يُعزى إلى فقد المذيب في الصورة “ب”.‎ VEY ‏صغيرة النطاق عند حوالي‎ ‏لذويان/ تفكك الصورة‎ Augie ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة بدء تساوي 777 درجة‎ DSC ‏ناظرت ذروة‎ ‏لعينة الصورة “ب” وأوضح تقريبًا 0,+ مكافئات مولارية‎ IH-NMR ‏“ا”. تم الحصول على طيف‎ ٠
AT ‏يساوي‎ ١ ‏محتوى أسيتون النظري في شبه ذوابة من المركب‎ (VF ‏من أسيتون (انظر الشكل‎ ‏بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ب/16. اقترحت هذه الملاحظات أن الصورة “ب” هى شبه‎ 6 ‏أوضحت تجارب نقل الصورة أن تسخين الصورة “ب” أعلى من‎ .١ ‏ذوابة في أسيتون من المركب‎ ‏الصورة‎ Lad ‏الصورة “أ”. نتج عن الملاط من الصورة “ب” في ماء‎ die ‏درجة حرارة الذويان نتج‎ ‏يب‎ ١ o تم توفير قائمة ذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “ب” أدناه في الجدول 4. الجدول ‎A‏ ذروات حيود أشعة للصورة ‎ay‏ اثنتان _ من ‎ble)‏ سيتا | الحيز 0 ‎sail‏ النسبية 0( (أنجستروم) )%( ٍّ ' ا | | ' ا
-١؟7-‎
الشكل ‎١١‏ يوفر ‎1H NMR (DMSO-d6)‏ للصورة “ب” مع ‎(d, J = 6.4 Hz,‏ 0.94 5 ‎3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.60 -‏ ‎(m, 1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.09 (s, 3H, acetone), 2.10 - 9‏ 1.74 ‎(m, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz,‏
-١6- 1H), 6.64 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), .8.93 (br. S., 1H) ra 5 i ‏البلورة أو تجارب تمليط الصورة “أ” في 011اح/ماء؛‎ sale) ‏تم الحصول على الصورة “ج” من‎
NE ‏كما هو موضح في الشكل‎ XRPD ‏نمط تبلر‎ had ‏الصورة “ج”‎ (IPA ‏أو‎ ACN (EtOH ٠ ‏و0050 للصورة “ج” الذي تم الحصول عليه من 1011ع/ماء تم‎ TGA ‏المخططات الحرارية‎ ‏على الترتيب. فقد وزن ب/16 بمقدار 7,7 96 بالوزن ناظر‎ VT ‏والشكل‎ Vo ‏توضيح في الشكل‎ ‏درجة مئوية ويمكن أن يُعزى إلى فقد المذيب فى‎ VEY ‏صغيرة النطاق عند حوالى‎ DSC ‏ذروة‎ ‏درجة مثئوية ناظر لذويان/‎ YYE ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة بدء تساوي‎ DSC ‏الصورة “ج”. ذروة‎ ٠,5 ‏للصورة “ج” العينة وأوضح تقريبًا‎ IH-NMR ‏تفكك الصورة “أ”. تم الحصول على طيف‎ ٠ ‏شبه ذوابة‎ theoretical EtOH content of .(\Y ‏(انظر الشكل‎ EtOH ‏مكافئات مولارية من‎ ‏بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ب/16. اقترحت هذه الملاحظات‎ 96 TV ‏يساوي‎ ١ ‏من المركب‎ ‏أوضحت تجارب نقل الصورة أن تسخين‎ .١ ‏أن الصورة “ج” هي شبه ذوابة في إيثانول من المركب‎ ‏الصورة “ج” أعلى من درجة حرارة الذويان نتج عنه الصورة “أ”. الملاط من الصورة “ج” في ماء‎ ‏أيضًا نتج عن الصورة “أ”.‎ Ve قائمة ذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “ج” تم توفير أدناه في الجدول ‎.٠١‏ ‏الجدول ‎Ye‏ ذروات حيود أشعة للصورة وج اثنتان من زوايا سيتا | الحيز ‎saa | d‏ النسبية )© (أنجستروم) )%*( ا
-١؟0-‎
-/ا١-‏ ا ' و | 1 الشكل ‎VV‏ يوفر ‎IH NMR (DMSO-d6)‏ للصورة وج 6 ‎with‏ كت زف ل = 6 ‎Hz‏ ‎(H 81 «m) Y,YY — Yen «(HY‏ إتتضمن ‎J t) Vy, of‏ = .إلا ‎«HH J Hz‏ إيثانول))؛ صر (5؛ ‎٠ «(1H «m) Yer — VAD «(1H Hz ١ ١ YY = J «dd) Vy, ly «(Ha‏ - :ارا ‎«(1H «m) ١م - YAY «(1H «m)‏ 9,77 (5؛ ‎J «qd) Y,8¢ «(He‏ = ),0 ‎«1H (Hz VY, 2‏ إيثانول)ء أ - 49,¥ ‎Vo «(1H «m)‏ .¢ ل ‎ov .¢ «(1H Hz 5,١ = J‏ ‎«(1H «m) 1,YY - 6 «(1H Hz oy =J «d)‏ تثكم ‎«(1H 5 .br)‏ هلا ‎.br)‏ 5 ‎AY ¢ «(1H‏ (5؛ ‎(1H ¢.S .br) ALAN «(1H‏ ‎Ky 5 i‏ تم الحصول على الصورة “د” من ‎sale)‏ البلورة أو تجارب تمليط الصورة 1" في ‎MeOH‏ الصورة ‎٠‏ “د” لها نمط تبلر ‎XRPD‏ كما هو موضح في الشكل ‎VA‏ تم توضيح المخططات الحرارية ‎TGA‏ ‎DSC‏ للصورة “د” في الشكل ‎١9‏ والشكل ‎oY‏ على الترتيب. ناظر فقد وزن ‎TGA‏ بمقدار تقريبًا 4 96 بالوزن ذروة ‎DSC‏ صغيرة النطاق عند حوالي ‎١70‏ درجة مئوية ويمكن أن يُعزى إلى ‎RYE‏ المذيب فى الصورة الي ناظرت ذروة ‎DSC‏ كبيرة النطاق بدرجة حرارة يدم تساوي 77" درجة مئوية ذوبان/ تفكك الصورة 7 تم الحصول على طيف ‎TH-NMR‏ للصورة “د” العينة وأوضح ‎٠‏ تقريبًا 5,؛ مكافئات مولارية من ‎MEOH‏ (انظر الشكل ‎.)7١‏ محتوى ‎MEOH‏ النظري بشبه ذوابة من المركب ‎١‏ يساوي 7,؛ 96 بالوزن؛ بشكل مشابه لفقد الوزن الملاحظ ب/16. اقترحت هذه الملاحظات أن الصورة “د” هي على الأرجح شبه ذوابة في ميثانول من المركب ‎.١‏ أوضحت تجارب نقل الصورة أن تسخين الصورة “د” ‎Jel‏ من درجة حرارة الذويان نتج عنه الصورة “أ”. نتج عن الملاط من الصورة “د” فى ماء أيضًا الصورة “أ”. ‎٠١‏ .تتم توفير قائمة ذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “د” أدناه في الجدول ‎NY‏
م١ ‎-١‏ ‏الجدول ‎.١١‏ ذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “د” اثنتان من ‎Usy‏ سيتا | الحيز ‎saad‏ النسبية
-١١4- ‏تح‎
— \ 7 «=
0 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), ‏للصورة “د” مع‎ 1H NMR (DMSO-d6) ‏يوفر‎ ١ ‏الشكل‎
0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.05 - 1.28 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.67 (dd, J =
3.1, 13.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.86 -
3.04 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1.6H, methanol), 3.76 - 3.99 (m, 1H), 4.09 (9, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), ه٠‎
.6.95 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H)
"a" ‏الصورة‎
تم الحصول على الصورة “ه” من ‎sale]‏ البلورة أو تجارب تمليط الصورة “ا” في ‎N=BUOH‏
الصورة “ه” لها نمط تبلر ‎XRPD‏ كما هو موضح في الشكل ‎YY‏ تم توضيح المخططات ‎٠‏ الحرارية ‎DSC TGA‏ للصورة “ه” في الشكل ‎YY‏ والشكل ‎(VE‏ على الترتيب. ناظر فقد وزن
‎TGA.‏ بمقدار ‎١‏ % بالوزن ذروة ‎DSC‏ صغيرة النطاق عند حوالي ‎١١‏ درجة ‎Lge‏ ويمكن
‏أن يُعزى إلى فقد المذيب في الصورة “ه”. ناظرت ذروة ‎DSC‏ كبيرة التطاق بدرجة حرارة بدء
‏تساوي ‎YY¢‏ درجة مثئوية ذويان/ تفكك الصورة ‎ME‏ تم الحصول على طيف ‎H-NMR‏ 1 للصورة
‎N= ‏محتوى‎ (Yo ‏العينة وأوضح تقريبًا 0,+ مكافئات مولارية من 0-8001 (انظر الشكل‎ "a"
‎vy
Ake ‏لوحظ فقد وزن متطابق‎ (ily % ٠٠١“ ‏يساوي‎ ١ ‏النظري بشبه ذوابة من المركب‎ BUOH .١ ‏ب/16. اقترحت هذه الملاحظات أن الصورة “ه” هي شبه ذوابة في 0-8011 من المركب‎ we ‏من درجة حرارة الذوبان نتج‎ el ‏الصورة أن تسخين الصورة “ه”‎ JB ‏أوضحت تجارب‎ ‏الصورة “أ”. نتج عن الملاط من الصورة “ه” في ماء أيضًا الصورة “أ”.‎
AY ‏للصورة “ه” أدناه في الجدول‎ X ‏تم توفير قائمة ذروات حيود أشعة‎ © ‏للصورة “هر”‎ X ‏ذروات حيود أشعة‎ NY ‏الجدول‎ ‏النسبية‎ saat 0 ‏سيتا | الحيز‎ Ug) ‏من‎ glu
-١١77-
١7 ‏اشع الفا ةا‎ 0 5 (t, J =7.2 Hz, ‏للصورة “ه” مع‎ IH NMR (DMSO-d6) ‏يوفر‎ Yo ‏الشكل‎ ‎1.5H, n-butanol), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.46 (m, 11H){ {include 1.36 (s, 9H), 1.3 - 6 (m, 2H, n-butanol) }, 1.67 (dd, J = 3.2, 13.0 Hz, 1H), 1.81 - 2.00 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.86 - 3.05 (m, 1H), 3.35 - 3.44 (m, 1H, n— © butanol), 3.75 - 3.99 (m, 1H), 4.31 (t J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 7.53 (br. s., 1H), 8.34 .(s, 1H), 8.93 (br. s., 1H) ‏الصورة و”‎ ‏تم الحصول على الصورة “و” من إعادة البلورة أو تجارب تمليط الصورة “أ” في تولوين. الصورة‎ ٠ ‏اقترحت خصائص انتشار نمط الحيود‎ YT ‏كما هو موضح في الشكل‎ XRPD ‏“و” لها نمط تبلر‎
-١74- ‏للصورة “و” في الشكل لاا‎ DSC TGA ‏تبلر منخفض للعينة. تم توضيح المخططات الحرارية‎ ‏صغيرة‎ DSC ‏يمقدار 6,9 % بالوزن ذروة‎ TGAL ‏على الترتيب. ناظر فقد وزن‎ (YA ‏والشكل‎ ‏درجة مئوية ويمكن أن يُعزى إلى فقد المذيب في الصورة “و”. ناظرت‎ ١١١ ‏النطاق عند حوالي‎ ‏درجة مئوية ذويان/ تفكك الصورة “أ”.‎ 777 (glu ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة بدء‎ DSC ‏ذروة‎ ‏الذي تم الحصول عليه لعينة الصورة “و” 0,7 مكافئات مولارية تقريبًا‎ ITH-NMR ‏أوضح طيف‎ © ‏من تولوين (انظر الشكل 795)؛ لوحظ فقد وزن متطابق ب/16. اقترحت هذه الملاحظات أن‎ ‏أوضحت تجارب تقل الصورة‎ .١ ‏مولار في تولوين من المركب‎ ١7 ‏الصورة “و” هي ذوابة بتركيز‎ ‏نتج عن الملاط من‎ ST ‏أن تسخين الصورة “و” أعلى من درجة حرارة الذويان نتج عنه الصورة‎ ‏الصورة “أ”.‎ Load ‏الصورة “و” فى ماء‎
AY ‏للصورة “و” أدناه في الجدول‎ X ‏.تتم توفير قائمة ذروات حيود أشعة‎ الجدول ‎AY‏ ذروات حيود أشعة للصورة و7 ‎ols‏ من ‎Ug)‏ سيتا | الحيز ل | ‎sas‏ النسبية ‏0( (أنجستروم) )%( ‏| | ٍّ ا ‏ّ, ا ٍّ | ا ‎| ' ‎| | ' ‎| ' ‎ ‎| | 'ً ‏ا | | ' ّ, ّ, | ٍّ ‎YY
—\ve-
-١١76- 0 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), ‏للصورة 5" مع‎ IH NMR (DMSO-d6) ‏الشكل 94 ؟ يوفر‎ 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.67 (dd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 0.9H, toluene), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 3.71 - 4.00 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.64 (br. S., 1H), 6.94 (br. S., 1H), 7.08 - 7.30 (m, 1 4H, 2 toluene), 7.50 (br. S., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. S., 1H) 5) 5 i ‏الصورة‎ .EtOAC ‏البلورة أو تجارب تمليط الصورة “أ” فى‎ sale) ‏تم الحصول على الصورة “ز” من‎
TGA ‏تم توضيح المخططات الحرارية‎ .٠ ‏كما هو موضح فى الشكل‎ XRPD ‏“ز” لها نمط تبلر‎ ‏بمقدار‎ TGAL ‏على الترتيب. ناظر فقد وزن‎ (FY ‏و0500 للصورة “ز” فى الشكل ١؟ والشكل‎ ٠ ‏درجة مئوية ويمكن أن يُعزى إلى‎ ١١76 ‏صغيرة النطاق عند حوالي‎ DSC ‏بالوزن ذروة‎ 96 84 ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة يدم تساوي 77" درجة‎ DSC ‏ناظرت ذروة‎ Jy ‏المذيب فى الصورة‎ RYE ‏الذي تم الحصول عليه لعينة الصورة‎ 1 H-NMR ‏أوضح طيف‎ . "je ‏مثوية ذويان/ تفكك الصورة‎ ‏النظري بشبه‎ ETOAC ‏محتوى‎ . (Vv ‏(انظر الشكل‎ EtOAC ‏“ز” 5,. مكافئات مولارية تقريبًا من‎ ‏بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق ب/165. اقترحت هذه‎ % ١١,١ ‏يساوي‎ ١ ‏ذوابة من المركب‎ ٠ ‏أوضحت تجارب نقل‎ .١ ‏من المركب‎ ETOAC ‏الملاحظات أن الصورة “ز” هى شبه ذوابة فى‎ ‏نتج عن الملاط‎ MT ‏الصورة‎ die ‏الصورة أن تسخين الصورة “ز” أعلى من درجة حرارة الذويان نتج‎ ‏من الصورة أز” فى ماء أيضًا الصورة “أ”.‎
NE ‏للصورة “ز” أدناه في الجدول‎ X ‏تم توفير قائمة ذروات حيود أشعة‎ 5) ‏الجدول 4 ذروات حيود أشعة للصورة‎ Yo
YY
RAS
‏سيتا | الحيز ل | الشدة . النسبية‎ Usy ‏اثنتان من‎ 7
—\VA-
—-yva- § 0.94 (d, J = 6.4 Hz, ‏للصورة “ز” مع‎ IH NMR (DMSO-d6) ‏الشكل 77 يوفر‎ 3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 1.29 (m, 5H) {include 1.17 (t, J = 0
Hz, EtOAc)}, 1.29 - 1.46 (m, 9H), 1.60 - 1.76 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.99 (s, 1.4H, EtOAc), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 3.75 - 3.97 (m, 1H), 4.03 (9, J = 7.1 Hz, 1H, EtOAc), 4.57 (d, J = 5.7 ه٠‎
Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.52 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H) rd 5 i ‏الصورة‎ DMSO ‏تم الحصول على الصورة “ح” من إعادة البلورة أو الملاط من الصورة 1" في‎
TGA ‏“ح” لها نمط تبلر 0450 كما هو موضح في الشكل 4 7. تم توضيح المخططات الحرارية‎ ٠ ‏فقد‎ TGA ‏والشكل 71 على الترتيب. أوضح مخطط حراري‎ Yo ‏للصورة “ح” في الشكل‎ DSC ‏درجة مثوية‎ Ye ‏صغيرة النطاق عند حوالى‎ DSC ‏وزب متدرج يبلغ 7 % بالوزن مناظرًا ذروة‎ ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة‎ DSC ‏ويمكن أن يُعزى إلى فقد المذيب في الصورة “ح”. ناظرت ذروة‎ ‏النظري بشبه ذوابة من‎ DMSO ‏درجة مئوية ذوبان/ تفكك الصورة “أ”. محتوى‎ YYY ‏بدء تساوي‎ ‏اقترحت هذه الملاحظات أن‎ TGA, ‏بالوزن؛ لوحظ فقد وزن متطابق‎ 96 ٠١,8 ‏يساوي‎ ١ ‏المركب‎ ٠ ‏أوضحت تجارب نقل الصورة أن تسخين‎ .١ ‏من المركب‎ DMSO ‏الصورة “ح” هي شبه ذوابة في‎ ‏الصورة “أ”. نتج عن الملاط من الصورة “ح”‎ die ‏من درجة حرارة الذويان نتج‎ el ‏الصورة “ح”‎ ‏فى ماء أيضًا الصورة “أ”.‎
Vo ‏للصورة “ح” أدناه في الجدول‎ X dad] ‏تم توفير قائمة ذروات حيود‎ ‏للصورة “ح”‎ X ‏ذروات حيود أشعة‎ Ve ‏الجدول‎ ٠
اثنتان من ‎Usy‏ سيتا | الحيز ‎saad‏ النسبية تع ‎i‏ ‏ست اسه با
-١81-
—VAY- 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.05 - ‏للصورة “ح” يوفر 6 على أنها‎ (MeOD) 1H NMR 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.38 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.78 (dq, J = 3.3, 13.2
Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.40 (m, 1H), 2.65 (s, 3H, DMSO), .2.95 - 3.24 (m, 1H), 3.85 - 4.21 (m, 1H), 8.25 (s, 1H) iN ‏الصورة‎ o "LL ‏الصورة‎ . ( ١٠ : ) clay ‏فى سلفولان‎ "ju ‏من إعادة بلورة الصورة‎ "LL ‏تم الحصول على الصورة‎ ‏للصورة‎ DSCs ‏تم توضيح مخطط حراري‎ YA ‏كما هو موضح في الشكل‎ XRPD ‏لها نمط تبلر‎ ‏درجة مئوية إلى فقد المذيب فى‎ ١١8 ‏عند حوالى‎ DSC ‏“ط” فى الشكل 79. يمكن أن تُعزى ذروة‎ [lsd ‏درجة مئوية‎ YY ‏كبيرة النطاق بدرجة حرارة قصوى تبلغ‎ DSC ‏الصورة “ط”. ناظرت ذروة‎ ‏تقريبًا من‎ Vee ‏مكافئات‎ ١,725 ‏للصورة “ط”‎ H-NMR ‏يوضح طيف‎ JT ‏تفكك الصورة‎ ٠ سلفولان (انظر الشكل 40). اقترحت هذه الملاحظات أن الصورة “ح” هي ذوابة بتركيز 8,؛ مولار في سلفولان من المركب ‎.١‏ ‏تم توفير قائمة ذروات حيود أشعة ‎X‏ للصورة “ط” أدناه في الجدول ‎NT‏ ‏الجدول ‎NT‏ ذروات ‎aga‏ أشعة ‎X‏ للصورة “ط” ‎oul‏ من ‎Wey‏ سيتا | الحيز ‎d‏ | الشدة . النسبية ‏0( (أنجستروم) )%(
١م‎
—VAE-
اج ‎A‏ \ — الشكل ‎5٠6‏ يوفر ‎IH NMR (DMSO-d6)‏ للصورة ‎"kL"‏ مع ‎(d, J = 6.2 Hz,‏ 0.94 0 ‎3H), 0.96 - 1.04 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.59 - 1.74 (m,‏ ‎1H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 2.80 - 3.18 (m, 4H),‏ ‎(m, 1H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.64 (br. s., 1H), 7.02‏ 4.02 - 3.74 ‎(br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.82 - 9.06 (m, 1H) ©‏ مادة صلبة غير متبارة تم الحصول على مادة صلبة غير متبلرة من المركب ‎١‏ من المعالجة بالتسخين للصورة “أ”. تشتمل عملية ‎dallas‏ بالتسخين على: ‎)١(‏ موازنة درجة حرارة الصورة ‎"I‏ عند ‎Yo‏ درجة مثوية؛ (7) التسخين إلى ‎١١‏ درجة مثئوية عند سرعة تبلغ ‎Yo‏ درجة مثوية فى الدقيقة؛ 0 الاحتجاز يبشكل ‎Ye‏ متساوي الحرارة لمدة دقيقتان ¢ ) 2 ( التبريد إلى ‎Yom‏ درجة مثوية عند ‎de ys‏ تبلغ ‎A)‏ درجة ‎Lge‏ ‏في الدقيقة؛ )©( موازنة 0,14 درجة ‎Lighe‏ كل ‎5٠0‏ ثانية؛ ‎(T)‏ الاحتجاز بشكل متساوي الحرارة لمدة © دقائق؛ 791( التسخين إلى ‎"١١١‏ درجة مثوية عند سرعة تبلغ درجة مثئوية فى الدقيقة؛ ‎(A)‏ تجميع المادة الصلبة الناتجة. المادة الصلبة غير المتبلرة لها طيف ‎XRPD‏ كما هو موضح في الشكل ‎.4١‏ تم توضيح مخطط ‎V0‏ حراري ‎DSC‏ لعينة المادة الصلبة غير المتبلرة فى الشكل ‎LEY‏ المادة الصلبة غير المتبلرة لها درجة حرارة لتحول الزجاج تبلغ 1ر١٠‏ درجة مثئوية تقريبًا . يوفر الشكل ؟؛ والشكل ؛؛ طيف ‎LCMS 3 IH-NMR‏ للمادة الصلبة غير المتبلرة. الأمثلة الحيوية الاختبارات الكيميائية الحيوية ‎٠‏ أ. اختبارات التألق الفلوري للتحلل عبر الزمن اختبار 1>الاال. يمكن استخدام اختبار تألق فلوري في طبق مكون من 784 ‎Ge‏ لمراقبة نشاط ‎JNK]‏ يمكن إجراء الاختبار ‎INKT‏ في المحلول المنظم للاختبار التالي : 50 مللي مولار 05ح ‎٠١‏ مللى مولار ‎١ «MgClI2‏ مللى مولار ‎١ (EGTA‏ مللى مولار ‎DTT‏ و ‎yo)‏ + %
-5م١-‏ ‎Jeli) sad Tween 0‏ يمكن خلط ‎٠٠١‏ نانو مولار من ببتيد45801 ‎abe‏ بواسطة ‎(Perkin-Elmer) ULightTM‏ 4 © ميكرو مولار من ‎ATP‏ مع ‎ove‏ بيكو مولار من ‎INKL‏ ‎saan ((Carna Biosciences)‏ اختبار إجمالي يبلغ ‎٠٠0‏ ميكرو لتر في كل عين. يمكن احتضان الاختبار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم إنهاؤه باستخدام خليط من ‎3١0‏ ‏© مللي مولار ‎EDTA‏ و ؛ نانو مولار من 488051 مضاد ل ‎Eu‏ بإضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من محلول الإيقاف لكل عين. يمكن قراءة الأطباق باستخدام قارئ الأطباق ‎Perkin-Elmer‏ ‎.Envision‏ ‏اختبار ‎WJINK2‏ يمكن استخدام اختبار تألق فلوري للانحلال عبر الزمن باستخدام طبق مكون من ‎Ge YAS‏ لمراقبة نشاط ‎WJINK2‏ يمكن إجراء اختبار ‎JNK2‏ في المحلول المنظم للاختبار التالي ‎٠‏ 50:00 مللي مولار ‎٠١ (HEPES‏ مللي مولار 0/9012 ‎١‏ مللي مولار ‎EGTA‏ ؟ ‎Ale‏ مولار ‎cod .17/680 20 06,.٠و (DTT‏ التفاعل يمكن خلط ‎٠٠١‏ نانو مولار من ‎ain‏ 48051 ‎laa‏ بواسطة ‎(Perkin-Elmer) ULightTM‏ و ميكرو مولار ‎ATP‏ مع ‎ove‏ بيكو مولار من ‎((Carna Biosciences) JNK2‏ بحجم اختبار إجمالي يبلغ ‎٠١‏ ميكرو لتر في كل عين. يمكن احتضان الاختبار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم إنهاؤه باستخدام خليط من ‎5١٠ No‏ مللي ‎EDTA Yoo‏ و؛ نانو مولار من 48801 مضاد ل ‎Bu‏ بإضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من محلول إيقاف لكل عين. يمكن قراءة الأطباق بواسطة قارئ الأطباق ‎Perkin-Elmer‏ ‎.Envision‏ ‏ب- اختبارات ‎Z2-LYTE®‏ التسلسلية اختبار ‎WJNKD‏ يمكن إجراء اختبار إنزيم كيناز ‎kinase‏ لتسلسل ‎INKL Z7-LYTE®‏ في ‎٠‏ المحلول المنظم ‎on: dull‏ مللي مولار ‎HEPES‏ عند رقم هيدروجيني 9,ا 960.01 ‎BRIJ=‏ ‎٠١ (35‏ مللي مولار 2ا090/» ‎١‏ مللي مولار ‎(EGTA‏ و١‏ مللي مولار ‎DTT‏ يمكن تحضير ‎٠‏ ميكرو لتر من خليط ‎dels‏ إنزيم كيناز يحتوي على ‎VAY‏ = 1,75 نانو جم من ‎WNKL‏ ‎Yo‏ نانو جم من ‎MAPKAPK2‏ غير نشطء ١٠٠ميكرو ‎ATP Vee‏ و١‏ ميكرو مولار من ‎Ain‏ ‎(Ka Ser/Thr 04 peptide‏ احتضان الاختبار عند درجة حرارة الغرفة ‎Bad‏ ساعة واحدة. بعد ‎Yo‏ ذلك؛ يمكن إضافة © ميكرو لتر من تصفية تتابعية بنسبة ‎©5٠١7: ١‏ من ‎Development‏
لام ‎-١‏ ‎(Invitrogen, PV3295) Reagent A‏ إلى خليط التفاعل وتم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لساعة إضافية. بعد ذلك يمكن قراءة البيانات باستخدام قارئ أطباق للتألق الفلوري وتحليلها. اختبار ‎JNK2‏ يمكن إجراء اختبار إنزيم كيناز لتسلسل ‎JNK2 Z7-LYTE®‏ في المحلول المنظم التالي: ‎*١‏ مللي مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني 7,8 960,01 ‎Ale ٠١ (BRI=35‏ مولار ‎١ (MgCI2 ©‏ مللي مولار ‎(EGTA‏ ؟ مللي مولار ‎DTT‏ يمكن تحضير ‎٠١‏ ميكرو لتر من خليط تفاعل إنزيم كيناز يحتوي على ‎gi Yo - TA‏ جم من ‎٠٠١ WINK2‏ نانو جم من ‎MAPKAPK?2‏ غير نشط ‎٠٠١‏ ميكرو مولار ‎ATP‏ 5 ¥ ميكرو مولار من ببتيد 04 ‎Ser/Thr‏ ‎Sa‏ احتضان الاختبار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يمكن إضافة ‎٠‏ ‏ميكرو لتر من تصفية تتابعية بنسبة ‎:١‏ 817 من ‎Invitrogen, ) Development Reagent A‏ ‎٠‏ | 01/3295) إلى خليط التفاعل وتم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لساعة إضافية. يمكن قراءة البيانات بواسطة قارئ أطباق للتألق الفلوري وتحليلها. ج - الاختبارات الإشعاعية اختبار ‎INKL‏ يمكن إجراء اختبار إنزيم ‎INK‏ كيناز الإشعاعي بصيغة ‎Gib‏ مكون من 96 ‎lie‏ ‏عند حجم نهائي ‎٠٠١‏ ميكرو لتر. يمكن أن يبلغ التركيز النهائي للاختبار ‎TT‏ ميكرو مولار من ‎ATP ٠‏ )¥ أضعاف ‎(ATP Km‏ 1,14 إلى © ميكرو جم/مل ‎INKL‏ و١١٠٠‏ ميكرو جم/مل من ‎.cJUN‏ يمكن تخفيف ‎JNK]‏ في المحلول المنظم للتخفيف التالي ‎٠0(‏ مللي مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني ‎١.١ VT‏ مللي مولار من ‎Ale Y,0 (EDTA‏ مولار 0/9012 ‎٠.004‏ 6لا(وزن/ حجم) 70100 ‎(Triton‏ ؟ ميكروجم/مل ‎٠١ leupeptin‏ مللي مولار 8-فوسفات جليسرول؛ ‎١‏ مللي مولار ‎gla Na3VO4‏ ثيو ترايتول) ثم تم الخلط المسبق مع 0نال6 ‎Laide‏ في المحلول ‎٠‏ المنظم للركيزة ‎Jl Yo)‏ مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني 0,3 50 ‎NaCl se le‏ )+ مللي مولار ‎(EDTA‏ 7,5 مللي مولار 0/9012 ‎٠,05‏ 96(وزن/ حجم) ‎(Triton X100‏ يمكن إضافة خليط ‎Ao) INK] fedun‏ ميكرو لتر) إلى ‎Lidl‏ )0 ميكرو لتر) مخففًا في ‎96٠00‏ ‎DMSO‏ للحصول على تركيز اختبار ‎DMSO‏ نهائي ‎Ble‏ عن © 96 (حجم/ حجم). أتيح لخليط الإنزيم» والركيزة والمتبّط للتوازن عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. يمكن بدء التفاعل بإضافة ‎Yo‏ ١٠ميكرو‏ لتر من ‎ATP‏ 107في محلول منظم لإنزيم كيناز ‎Ae ١١(‏ مولار 1/9012 ‎١‏ مللي
-١ ‏حم‎ ‎se‏ داي ثيو ثرايتول» ‎Vor‏ مللي مولار بارا-نيترو فينيل فوسفات؛ ‎٠٠١‏ ميكرو كوري/مل من 7-[335]-810). يمكن أن يتاح للتفاعلات التقدم لمدة ‎Te‏ دقيقة قبل ترسيب البروتين من خلال حمض تراي كلورو أسيتيك ‎TCA%Y,Y)‏ نهائي). بعد الاحتضان لمدة ‎Yo‏ دقيقة مع ‎(Sar (TCA‏ تجميع منتجات التفاعل على أطباق ترشيح زجاجية دقيقة مكونة من 96 ‎Millipore ( tie‏ ‎(MAHF 011160 ©‏ باستخدام ‎Packard Filtermate‏ يمكن ‎Jue‏ ناتج الترسيب بمحلول ملحي منظم بالفوسفات ويمكن تحديد كمية الفوسفات الموجودة في ‎Cun‏ بالعد الوميضي باستخدام ‎Sa (Packard Topcount—NXT‏ إجراء كافة الاختبارات تحت ظروف يكون فيها تضمين الفوسفات ‎Ghd‏ بالنسبة للزمن وتركيز الإنزيم. يمكن حساب قيم 1050 باعتبارها تركيز ‎Lidl‏ ‏الذي تنخفض عنده معالجة بفسفوريل ل 0لال-6 إلى ‎٠‏ 5 % من القيمة المقارنة. ‎٠‏ اختبار 2كالاال. يمكن إجراء الاختبار بصيغة طبق مكون من 91 عيئًا بحجم نهائي ‎٠٠١‏ ميكرو لتر. يمكن أن تبلغ تركيزات الاختبار النهائية 76,7 ميكرو مولار ‎ATP‏ )¥ أضعاف ‎ATP‏ ‎oY (Km‏ إلى ‎٠,87‏ ميكرو جم /مل ‎INK‏ و١٠٠‏ ميكرو جم/مل لالال©0. يمكن تخفيف ‎JNK2‏ في المحلول المنظم للتخفيف التالي ‎Yo)‏ مللي مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني ‎VT‏ ‎١‏ مللي مولار ‎(EDTA‏ 7,5 مللي مولار 1/9612 0004 96(وزن/ حجم) ‎١ (Triton X100‏ ‎No‏ ميكرو جم/مل ‎(le ٠١ leupeptin‏ مولار 8- جليسرول فوسفات؛ ‎١2١‏ مللي مولار 4 داي ثيو ترايتول) ثم تم خلطه مسبقًا مع انال© ‎Gide‏ في المحلول المنظّم للركيزة ‎Yo)‏ ‏مللي مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني 7,6 ‎Moov‏ مولار ‎Mo +) (NaCl‏ مولار ‎EDTA‏ ‎Yo‏ مللي مولار 0/902 960,05 (وزن/ ‎(Ka (Triton 70100 (pas‏ إضافة خليط ‎JNK2/cJun‏ (85 ميكرو لتر) إلى المثبط )© ميكرو لتر) مخفقًا في ‎DMSO 96٠٠٠‏ للحصول ‎٠‏ على تركيز اختبار ‎DMSO‏ نهائي عبارة عن © 96 (حجم/ حجم). يمكن أم يتاح لخليط الإنزيم؛ الركيزة والمثبط الاتزان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١5‏ دقيقة. يمكن بدء التفاعل بإضافة ‎٠١‏ ‏ميكرو لتر من ‎ATP‏ 1076 في محلول منظم لإنزيم كيناز ‎VY)‏ مللي مولار 1/9012 ‎١‏ مللي مولار ‎gla‏ ثيو ثرايتول» ‎٠5١‏ مللي مولار بارا-نيترو فينيل فوسفات؛ ‎٠٠١‏ ميكرو كوري/مل (-
[330]-870). يمكن أن يتاح للتفاعلات التقدم لمدة ‎Tr‏ دقيقة قبل ترسيب البروتين من خلال ‎(Sar (TCA ‏دقيقة مع‎ Yo ‏نهائي). بعد الاحتضان لمدة‎ TCA%Y,Y) ‏حمض تراي كلورو أسيتيك‎ YO
-4م١-‏ تجميع منتجات التفاعل بأطباق ترشيح زجاجية دقيقة مكونة من 46 عيئًا ( ‎Millipore MAHF‏ ‎(CIH60‏ باستخدام ‎Jue (Sa Packard Filtermate‏ ناتج الترسيب بمحلول ملحي منظم بالفوسفات ويمكن تحديد كمية الفوسفات الموجودة 8 ‎cJun‏ بالعد الوميضي بواسطة ‎Packard‏ ‎J Topcount-NXT‏ يمكن إجراء كافة الاختبارات تحت ظروف يكون فيها تضمين الفوسفات © خطيًا بالنسبة للزمن وتركيز الإنزيم. يمكن حساب قيم 1050 باعتبارها تركيز المثبط الذي تنخفض عنده المعالجة بفسفوريل ل 0لال-6 إلى ‎5٠‏ 90 من القيمة المقارنة. اختبارات الخلايا اختبار ‎RAW264.7‏ فوسفو-0نال© للخلية الكاملة. ‎Sa‏ شراء ‎RAW264.7 WA‏ من ‎American Tissue Culture Collection‏ وتم الاحتفاظ بها في أوساط نمو مكونة من 90 % ‎٠‏ من وسط ‎«(Invitrogen) Dulbecco's Modified Eagle Medium‏ 9 من مصل أجنة البقر ‎Y 5 ((Hyclone)‏ مللي مولار من ا-جلوتامين ‎L(Invitrogen)‏ يمكن زراعة كافة الخلايا عند ‎TY‏ م في 96958 هواء و9658 002. تم وضع الخلايا في أطباق بكثافة ‎ao ٠١ ” ٠.١‏ بكل عين في طبق مكون من 96 عيئًا في ‎١٠١‏ ميكرو لتر من أوساط نمو. يمكن تخفيف مخزون مركب داي أمينوبيريميدين ‎To)‏ مللي مولار) تتابعيًا في ‎(DMSO‏ وتم تخفيفه كذلك في أوساط ‎Vo‏ نموء ويمكن إضافته إلى كل عين كمحلول بتركيز ‎X ٠١‏ بحجم ‎١5‏ ميكرو لترء وتم خلطه؛ وأتيح له الاحتضان مع الخلايا. يمكن الاحتفاظ بالمركب الناقل ‎(DMSO)‏ عند تركيز نهائي يبلغ ‎٠,7‏ ‏6 في كافة الأعين. بعد ‎٠١‏ دقيقة؛ يمكن تنشيط الخلايا بعديد سكريد شحمي ( ‎ALEXIS‏ ‏5 6)6) بتركيز_نهائي يبلغ ‎Yo‏ نانو جم/مل. ‎(Sa‏ إضافة عديد السكربد الشجمي كمحلول بتركيز ‎٠١‏ * في أوساط نمو وأضيف بحجم ‎١5‏ ميكرو لتر لكل عين. يمكن زراعة ‎٠‏ أطباق الخلايا لمدة ساعة واحدة؛ ويعدها تمت إزالة أوساط الخلايا. يمكن قياس مستوى بروتين ‎C=‏ ‎Jun‏ الذي تمت فسفرته عند سيرين 17 وفقًا لتوجهات الجهة المصنعة لاختبار ‎Whole Cell‏ ‎Scale Discovery) (Ser 63) Lysate Kit-Phospho-c-Jun‏ 1/650)_باستثناء ‎sab)‏ ‏تركيز ‎NaCl‏ في المحلول المنظم للانحلال إلى تركيز نهائي يبلغ ‎Ale Vou‏ مولار. يمكن حساب قيم ‎IC50‏ باعتبارها تركيز مركب داي أمينوبيريميدين الذي ينخفض عنده مستوى بروتين ‎Cun‏
-١؟7.-‎
المفسفر إلى 00 96 من نافذة الإشارة. ويكون لمركبات معينة في الجدول ‎٠١‏ ؟ و ؟ قيمة ‎IC50‏
تتراوح بين ‎0١‏ و١7‏ ميكرو مولار في هذا الاختبار.
اختبار إنتاج ‎IL-2‏ لخلايا ‎Jurkat T‏ يمكن شراء خلايا ‎Jurkat T‏ (النسيلة ‎(E6-1‏
من ‎American Tissue Culture Collection‏ وبتم الاحتفاظ بها في أوساط نمو مكونة من
© وسط1640 ‎RPMI‏ يحتوي على ؟ مللي مولار ا-جلوتامين (6081800/ا)؛ مع ‎٠١‏ 90 من
مصل أجنة البقر ‎(Hyclone)‏ وبنسيلين/استرببتومايسين. يمكن زراعة كافة الخلايا عند ‎TY‏ م في
96 هواء وه 96 002. يمكن وضع الخلايا في أطباق بكثافة ‎٠١ x)‏ 0 خلية بكل عين في
‎٠‏ ميكرو لتر من الأوساط في طبق مكون من 96 عيئًا. يمكن تخفيف مخزون مركب داي
‏أمينوبيريميدين ‎Yo)‏ مللي مولار) في أوساط نمو ويمكن إضافته إلى كل عين كمحلول بتركيز ‎٠١‏ ‎٠‏ * بحجم ‎١٠5‏ ميكرو لترء ويتم خلطه؛ ويتاح له الاحتضان المسبق مع ‎WAY‏ لمدة ‎٠0‏ دقيقة.
‏يمكن الاحتفاظ بالمركب الناقل (داي ميثيل سلفوكسيد) بتركيز نهائي يبلغ 7 96 في كافة العينات.
‏بعد ‎Yo‏ دقيقة يمكن تنشيط الخلايا باستخدام1//8© (أسيتات ميريستات ‎dang‏ بتركيز نهائي ‎ov‏
‎si‏ جم/مل) وأا (جلوتينين الدم النباتي؛ بتركيز نهائي ‎١‏ ميكرو جم/مل). يمكن إضافة
‎١١ ‏يتم تحضيره في أوساط نمو ويمكن إضافته بحجم‎ X ٠١ ‏كمحلول بتركيز‎ PHA ‏و‎ PMA ‏ميكرو لتر لكل عين. يمكن زراعة أطباق الخلايا لمدة 7 ساعات. يتم تكوين حبيبات من الخلايا‎ ٠
‏بالطرد المركزي وتتم إزالة الأوساط ويتم تخزينها عند ‎Yom‏ درجة مثوية. يمكن تحليل ‎shal‏
‎Meso ) Human IL-2 Tissue Culture Kit! ‏لتوجيهات الجهة المصنعة‎ Gy ‏الأوساط‎
‎(Scale Discovery‏ يمكن حساب ‎a8‏ 1050 باعتبارها تركيز مركب داي أمينوبيريميدين الذي
‏انخفض عنده إنتاج 2-اا إلى 00 % من نافذة الإشارة. وبكون لمركبات معينة في جداول ‎Yoo)‏ ‎٠‏ و قيمة ‎IC50‏ تتراوح بين ‎0٠‏ و١٠‏ ميكرو مولار في هذا الاختبار.
‏البروتوكول الأكلينيكي
‏دراسة عشوائية من جزأين بها طور ‎١‏ لتقييم سلامة؛ مدى تحمل؛ والحرائك الدوائية لواحدة والعديد
‏من الجرعات التصاعدية من المركب ‎١‏ في خاضعين يتمتعون بالصحة.
‎YY
‎yay =‏ الهدف الأولي هو لتقييم سلامة ومدى تحمل لواحدة والعديد من الجرعات التي تعطى عن ‎Gob‏ ‏الفم من المركب ‎١‏ في خاضعين يتمتعون بالصحة. الأهداف الثانوية هي لتقييم الحرائك الدوائية ‎(PK)‏ للمركب ‎١‏ بعد واحدة والعديد من الجرعات التي تعطى عن طريق الفم. 2 تصميم الدراسة.
‏هذه هي دراسة من ‎Cuba‏ يراد إجراؤها في اثنين من مراكز الدراسة. ‎١ gill‏ هى دراسة عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ محكمة بدواء ارضائى لتقييم ‎dda‏ مدى ‎(dant‏ ‎PKG‏ للمركب ‎١‏ بعد واحدة من الجرعات التي تعطى عن طريق الفم في خاضعين يتمتعون بالصحة. سوف تتم تعمية الباحثون والمشاركون في الدراسة عن العلاج على مدار الدراسة؛ بينما
‏أ لن تحجب تفاصيل التجرية عن الراعى . تصميم الدراسة المختار هو جرعة متزايدة تدريجيًا فى مجموعات تتابعية. ‎١ Wis‏ سوف يتم اختيار 57 خاضع تقريبًا عشوائيًا وإدراجهم في سبع شرائح متجانسة منظمة. سوف تتكون كل شريحة متجانسة من ثمانية خاضعين؛ سوف ‎Al‏ ست خاضعين المركب ‎١‏ ‏وسوف يتلقى الخاضعين دواء ارضائي.
‎Ve‏ أثناء سياق ‎٠ gall‏ سوف يشارك كل خاضع في طور الفحص» طور الخط القاعدي؛ طور العلاج؛ وزيارة المتابعة. سوف يتم فحص الخاضع للكشف عن أهليته للمشاركة. سوف يعود الخاضع الذي سوف يستوفي جميع معايير القبول ولا واحد من معايير الاستبعاد عند الفحص إلى الموقع الأكلينيكي باليوم ‎١‏ لتقييمات الخط القاعدي؛ وسوف يقيم في الموقع الأكلينيكي من اليوم ‎١‏ ‏إلى اليوم ؛. سوف يتلقى الخاضع جرعات مفردة تعطى عن طريق الفم من المنتج المراد دراسته
‏| (©ا؛ إما المركب ‎١‏ أو دواء ارضائي) باليوم ‎٠‏ في حالة صيام؛ وفقًا لجدول عشوائي. سوف يتم تجميع عينات الدم والبول عند أوقات محددة مسبقًا ل ‎PK‏ و/ أو التقييمات المعملية الأكلينيكية و/ أو عمليات التحليل الإستقصائية. سوف تتم مراقبة السلامة على مدار الدراسة. سوف يتم إخراج الخاضع من الموقع الأكلينيكي باليوم © بعد انتهاء إجراءات الدراسة اللازمة وسوف يعود إلى
-١7- الموقع الأكلينيكي لزيارة المتابعة باليوم ‎١‏ (+ زيارة ليوم واحد). في حالة انقطع الخاضع عن الدراسة؛ سوف يتم إجراء زيارة إنهاء مبكرة ‎(ET)‏ . يلزم. المتغيرات المراد مراجعتها قبل كل زيادة تدريجية للجرعة جنبًا إلى جنب مع زيادة تدريجية © معينة للجرعة. الجزءه ‎١‏ هو دراسة عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ محكمة بدواء ارضائى لتقييم سلامة؛ مدى تحمل؛ وكا للمركب ‎١‏ بعد العديد من الجرعات التي تعطى عن طريق الفم ‎VE Ja)‏ يوم من إعطاء الجرعات) في خاضعين يتمتعون بالصحة. سوف تتم تعمية الباحثون والمشاركون في الدراسة عن العلاج على مدار الدراسة؛ بينما لن تحجب تفاصيل التجرية عن الراعي. تصميم الدراسة المختار ‎٠‏ هو جرعة متزايدة تدريجيًا في مجموعات تتابعية. الجزه ‎Y‏ لن يبدا حتى تقييم إجمالي ‎Gag‏ الجرعات يصل إلى وبتضمن 740 مجم ‎١٠ Wis‏ سوف يتم إعطاء فقط الجرعات الآمنة والتى أمكن تحملها فى ‎١ gall‏ في الجزء 7. في ‎oF gall‏ سوف يتم اختيار تقريبًا ‎$A‏ خاضع عشوائيًا وادراجهم في ست شرائح متجانسة منظمة. سوف تتكون كل شريحة متجانسة من ثمانية خاضعين؛ سوف يتلقى ست خاضعين ‎Yo‏ المركب ‎١‏ وسوف يتلقى الخاضعين دواء ارضائي . أثناء سياق ‎oF gall‏ سوف يشارك كل خاضع في طور الفحص» طور الخط القاعدي؛ طور العلاج» وزيارة المتابعة. سوف يتم فحص الخاضع للكشف عن أهليته للمشاركة. سوف يعود الخاضع الذي سوف يستوفي جميع معايير القبول ولا واحد من معايير الاستبعاد عند الفحص إلى الموقع الأكلينيكي باليوم ‎١‏ لتقييمات الخط القاعدي؛ وسوف يقيم في الموقع الأكلينيكي من اليوم ‎١‏ ‎٠‏ إلى اليوم ‎IY‏ سوف يتم إعطاء جرعة ‎IP‏ أولى ‎Ll)‏ المركب ‎١‏ أو دواء ارضائي) باليوم ‎١٠‏ في حالة صيام؛ ‎By‏ لجدول عشوائي. سوف يتم إعطاء نفس ‎Jaa)‏ الجرعة اليومية في ‎Ala‏ صيام بالأيام ‎١‏ إلى ‎VE‏ سوف يتم تجميع عينات الدم عند أوقات محددة مسبقًا ل ‎(PK‏ التقييمات المعملية الأكلينيكية؛ و/ أو المرقمات الحيوية الاستقصائية. سوف يتم تجميع عينات ‎Jol)‏ عند أوقات محددة مسبقًا للتقييمات المعملية الأكلينيكية. سوف تتم مراقبة السلامة على مدار الدراسة.
TY
-١-
سوف يتم إخراج الخاضع من الموقع الأكلينيكي باليوم ‎١١‏ بعد انتهاء إجراءات الدراسة اللازمة وسوف يعود إلى الموقع الأكلينيكي لزيارة المتابعة باليوم ‎١‏ (+ زيارة ليوم واحد). في ‎Ala‏ انقطع الخاضع عن الدراسة؛ سوف يتم إجراء زيارة ‎ET‏
© يلزم. سوف تتم مراجعة المتغيرات قبل كل زيادة تدريجية للجرعة جنبًا إلى جنب مع زيادة تدريجية معينة للجرعة. مجموعة الدراسة: سوف يتم إدراج ‎VE‏ خاضع بالغ يتمتع بالصحة تقريبًا (ذكور أو إناث غير حوامل) من أي عرق بين ‎ple 0٠و VA‏ بالمجمل»؛ في دراسة؛ مع مشاركة 57 خاضع تقريبًا في الجزء ‎١‏ ومشاركة ‎$A‏ خاضع تقريبًا في الجزءِ 7.
‎٠‏ طول فترة الدراسة: الفترة الزمنية المقدرة للدراسة؛ شاملة الأجزاء ‎١‏ و 7»؛ من أول زبارة لأول خاضع إلى آخر ‎AY sly‏ خاضع؛ هي تقريبًا 8 أشهر. الفترة الزمنية المقدرة للطور الأكلينيكي ‎sadly‏ ١؛‏ من أول زيارة لأول خاضع إلى آخر زيارة ‎AY‏ ‎pala‏ هي تقريبًا ؛ أشهر. الفترة الزمنية المقدرة لمشاركة كل خاضع في ‎٠ gall‏ من الفحص إلى المتابعة؛ هي تقريبًا ؛ أسابيع.
‎.١ ‏مجم في الجزءِ‎ YE ‏لن يبدأ حتى تقييم إجمالي جرعات يومية يصل إلى وبتضمن‎ Y gall Ve ‏الفترة الزمنية‎ LY gall ‏في‎ ١ ‏أمكن تحملها فى الجزء‎ ally ‏سوف يتم إعطاء فقط الجرعات الآمنة‎ ‏خاضع؛ هي‎ AY ‏زيارة‎ AT ‏من أول زيارة لأول خاضع إلى‎ oF erally ‏المقدرة للطور الأكلينيكي‎ ‏من الفحص إلى المتابعة؛‎ oF ‏تقريبًا 7 أشهر. الفترة الزمنية المقدرة لمشاركة كل خاضع في الجزءِ‎ ‏هي تقريبًا 76 أسابيع.‎
‎٠‏ يتم تحديد نهاية التجرية على إنها إما تاريخ ‎AT‏ زيارة ‎AY‏ خاضع لإنهاء الدراسة؛ أو تاريخ تلقي نقطة البيانات الأخيرة من آخر خاضع والتي تكون لازمة للتحليل الأولي؛ الثانوي و/ أو الاستقصائي؛ كما هو محدد مسبقًا في البروتوكول و/ أو خطة التحليل الإحصائي؛ أيَا ما كان التاريخ الأكثر حداثة.
-١6- ‏العلاجات وفقًا للدراسة.‎ ‏سوف يتم اختيار 57 خاضع تقريبًا عشوائيًا وإدراجهم في سبع شرائح متجانسة منظمة؛‎ :١ ‏الجزء‎ ‏بواقع ثمانية خاضعين لكل شريحة متجانسة. في كل شريحة متجانسة؛ سوف يتلقى ست خاضعين‎ ‏وسوف يتلقى الخاضعين دواء ارضائي.‎ ١ ‏المركب‎ ‏في كبسولات (أو دواء‎ (API) ‏كمكون صيدلاني نشط‎ ١ gall ‏سوف يتم إعطاء الجرعات في‎ © .)90( Gags ‏ارضائي مطابق) مرة‎ .١ gal ١7 ‏التالي في الجدول‎ ١ ‏يتم تنظيم مستوى جرعات المركب‎ ١ ‏في الجزءِ‎ ١ ‏مستوى جرعات المركب‎ VY ‏الجدول‎ ‏(إجمالي الجرعة اليومية)‎ ١ ‏شريحة مستوى جرعة المركب‎ iii ‏غثيان غير محتمل أو قيء؛ يمكن خفض‎ Jie (Gl) ‏إن ظهرت أحداث متعلقة بالمعدة والأمعاء‎ .)110( Gass ‏أو ثلاث مرات‎ BID ‏إجمالي الجرعات اليومية أو يمكن إعطاؤه‎ ٠
TY
-١- ‏واحد فقط في المرة؛ ولن يبدا الإعطاء‎ deja ‏سوف يتم إعطاء المنتج المراد دراسته عند مستوى‎ ‏عند مستوى الجرعة التالي حتى تقييم سلامة ومدى تحمل لمستوى الجرعة السابقة واعتباره مقبول‎ ‏من جهة الباحث والمراقب الطبي التابع للراعي.‎ ‏مجم في‎ Yio ‏الجزه ؟: لن يبدا الجزه ¥ حتى تقييم إجمالي الجرعات اليومية يصل إلى ويتضمن‎ .7 ‏فى الجزءِ‎ ١ gall ‏أمكن تحملها في‎ alls ‏سوف يتم إعطاء فقط الجرعات الآمنة‎ .١ ‏الجزء‎ © ‏خاضع تقريبًا عشوائيًا وإدراجهم في ست شرائح متجانسة منظمة؛ بواقع ثمانية‎ $A ‏سوف يتم اختيار‎ ١ ‏خاضعين لكل شريحة متجانسة. فى كل شريحة متجانسة؛ سوف يتلقى ست خاضعين المركب‎ ‏وسوف يتلقى الخاضعين دواء ارضائي.‎ ‏في كبسولات (أو دواء ارضائي مطابق)‎ ١ ‏هو المركب‎ ¥ gall ‏نظام إعطاء الجرعات المنظم في‎
NY ‏مقترحًا للجزه‎ YA ‏التالي في الجدول‎ ١ ‏يوم. يكون مستوى جرعات المركب‎ VE ‏لمدة‎ ©0 ٠
Y ‏في الجزء‎ ١ ‏الجدول ل مستوى جرعات المركب‎
Duration | ‏الجرعة اليومية)‎ dal) ‏مستوى جرعة‎ ١ ‏شريحة المركب‎ ‏على البيانات التي تم‎ sly ‏و/ أو إقصاؤه‎ 7 gall ‏يمكن تعديل مستوى الجرعات المقترح في‎ ‏الزيادة التدريجية المقترحة لتدرج (تدرجات) الجرعة؛‎ nal ‏الحصول عليها من الجزءٍ ل إن لزم‎
-١1- ‏الزيادة التدريجية القصوى لتدرج الجرعة في الجزء " سوف تكون > 7 أضعاف مستوى الجرعة‎ ‏السابق. بالإضافة إلى ذلك لن تتخطى الجرعة القصوى المعطاة في الجزء ¥ الجرعة القصوى‎ ‏يوم.‎ VE ‏مجم يوميًا لمدة‎ $A ‏ولن تتخطى‎ ١ ‏في الجزء‎ (MTD) ‏التي يمكن احتمالها‎ ‏غثيان غير محتمل أو قيء؛ يمكن خفض إجمالي الجرعات‎ Jie Gly ‏إن ظهرت أحداث متعلقة‎
TID ‏أو‎ BID ‏اليومية أو يمكن إعطاؤه‎ © ‏واحد فقط في المرة؛ ولن يبدا الإعطاء‎ deja ‏سوف يتم إعطاء المنتج المراد دراسته عند مستوى‎ ‏عند مستوى الجرعة التالي حتى تقييم سلامة ومدى تحمل لمستوى الجرعة السابقة واعتباره مقبول‎ ‏من جهة الباحث والمراقب الطبي التابع للراعي. بالإضافة إلى ذلك؛ إن لم يكن مستوى جرعة معين‎ ‏فعندئذٍ لن يتم إعطاء مستوى الجرعة هذا أو أي مستوى جرعة أعلى في الجزء‎ ١ hall ‏محتملًا في‎ ‏غثيان؛ قي) الذي يتم تخفيفه عن‎ (Jha) ‏سبيل‎ lo) Glad) ‏؟ ما عدا في حالة عدم تحمل‎ ٠ (TID ‏أو‎ BID ‏طريق نظام جرعات بديل (أي؛‎ ‏نظرة عامة حول تقييمات السلامة. سوف تتم مراقبة السلامة على مدار الدراسة. سوف تتضمن‎ ‏الأساسية؛ اختبارات‎ ECGs ‏من‎ VY gall ‏الإشارات‎ (PEs (AE ‏تقييمات السلامة تقرير حول‎ ‏إجمالي الكوليسترول؛‎ ([LFTS] ‏في ذلك اختبارات وظائف الكبد‎ La) ‏السلامة الأكلينيكية المعملية‎ ‏والبروتين الشحمي منخفض‎ [HDL] ‏مركبات تراي جليسريد؛ البروتين الشحمي عالي الكثافة‎ Vo ‏بالإضافة إلى الكيمياء الأكلينيكية المعيارية؛ أمراض الدم؛ واختبارات تحليل البول)؛‎ [LDL] ‏الكثافة‎ ‏البرازء واختبارات الحمل‎ Als ‏ومراقبة‎ FOB ‏مراجعة لالعلاجات/ الإجراءات المصاحبة؛ اختبارات‎ ‏وتسجيلها على مدار الدراسة من لحظة توقيع‎ AES ‏للخاضعين من الإنات. سوف تتم مراقبة جميع‎ ‏حتى انتهاء الدراسة؛ وعندما إخبارها‎ (ICF) ‏استمارة الموافقة بعد الإطلاع على تفاصيل التجربة‎ ‏تلك التي يتم إخبارها إلى الباحث في‎ SAES ‏(و‎ IP ‏جرعة‎ AT ‏يوم بعد‎ YA ‏للباحث في غضون‎ YL ‏أي وقت بعد الشك في علاقتها ب0ا). سوف تتم مراجعة جميع العلاجات والإجراءات ذات الصلة‎ ‏المتابعة‎ HL) ‏حتى انتهاء الدراسة. سوف يتم ترتيب‎ ICF ‏وتسجيلها من لحظة توقيع الخاضع ل‎ ‏زيارة‎ shal ‏لجميع الخاضعين. إن انقطع الخاضع عن الدراسة لأي سبب من الأسباب» سوف يتم‎
ET
-/و١-‏ نظرة ‎dale‏ حول تقييمات الحرائك الدوائية. في كل من أجزاء الدراسة؛ سوف يتم تجميع عينات الدم عند أوقات محددة ‎Bue‏ لتحديد مستويات المركب ‎١‏ في البلازما. بالنسبة للشرائح المتجانسة ١ج‏ إلى ١ز‏ بالجزء ‎١‏ (مستوى جرعات منظم يتراوح من ‎٠١‏ مجم إلى ‎77١0‏ مجم)؛ سوف يتم تجميع عينات البول عند أوقات محددة مسبقًا لعمليات تحليل استقصائية لنواتج الأيض. سوف يتم التعرف على نواتج الأيض البارزة في البلازما والبول ويمكن تحديد كمية المركب ‎١‏ في البول كجزء من عمليات التحليل الإستقصائية. سوف يتم تقدير متغيرات ‎PK‏ التالية للمركب ١؛‏ كما هو ملائم: تركيز البلازما الأقصى الملاحظ ‎¢(Cmax)‏ الوقت حتى ‎¢(Tmax) Cmax‏ المنطقة أسفل منحنى التركيز- الزمن للبلازما من زمن 'صفر" تم استقراؤه إلى ما لا نهاية ‎¢(AUCO0)‏ المنطقة أسفل منحنى التركيز- الزمن للبلازما من ‎٠‏ زمن ‎"oad‏ إلى آخر تركيز ‎(Sa‏ تحديد كمه ‎(AUCH)‏ المنطقة أسفل منحنى التركيز- الزمن للبلازما من زمن 'صفر" إلى ‎tau‏ ()؛ حيث 7 هو فاصل إعطاء الجرعات (07لا8)؛ عمر نصف إقصاء الطور الطرفي (11/2,2)؛ الإجمالي الظاهر لصفاء البلازما عند إعطاؤها عن طريق الفم ‎¢(CLJF)‏ الإجمالي الظاهر لحجم التوزيع عند إعطاؤها عن طريق الفم؛ بناءًة على الطور الطرفي (1/2/5)؛ نسبة التراكم ‎(RA)‏ بناءً على +0لا8 في اليوم ‎١‏ واليوم ‎NE‏ ‎(Sa Ve‏ تحديد كم تركيزات المركب ‎١‏ في عينات البول التي تم جمعها في الجزءِ ‎١‏ أكثر باستخدام طريقة مصدق عليها إن أشارت عمليات التحليل الإستقصائية إلى أن المركب ‎١‏ يوجد بوفرة في البول . يمكن عندئذٍ تحديد متغيرات ‎PK‏ التالية المتعلقة بعمليات تحليل البول؛ كما هو ملائم: لم يتغير المقدار التراكمي للعقار المفرز في البول أثناء فترة التجميع من جرعة مسبقة (صفر ساعة) إلى نهاية عملية التجميع (86)؛ لم تتغير النسبة المئوية التراكمية للجرعة المعطاة المفرزة في البول ‎٠‏ أثناء فترة التجميع من ‎deja‏ مسبقة (صفر ساعة) إلى نهاية عملية التجميع (©))؛ تصفية الكلى ‎.(CLr)‏ ‏تم الاستشهاد بعدد من المراجع؛ والتي تم إدراج معطياتها في الوثيقة الحالية بالكامل كمرجع. ‎TY‏

Claims (3)

  1. م ‎-١‏ ‏عناصر الحماية ‎-١‏ صورة بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎tautomer‏ : 0 “لال لا ‎NH‏ عل ‎Y” “OH‏ ‎١‏ ‏والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ © مشتملًا على القمم الواقعة عن قد ‎١7,11‏ و454١‏ + ار" 07. ‎—Y‏ صورة بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎:1810101718١‏ ‏0 ‏ب ل كرس 0 ‎١‏ ‎٠‏ والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ مشتملًا على القمم الواقعة عند ‎(A‏ 19ر17 وار + ار" 07. = صورة بلورية ‎crystal form‏ تشتمل على المركب )¢ أو مماثله الكيماوي: 0 ور بوكر ب ‎YOH‏ ”7 ‎١ ١‏
    والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ ‎Slade‏ على القمم الواقعة عند ‎LAY‏ 17ر17 ‎E YLANG‏ ار" 07. ؟- صورة بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎:1810101718١‏ ‏0 ‏“اللا ‏ال ‎“OH‏ ~~ ‎o‏ : ‎١‏ ‏والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ مشتملًا على القمم الواقعة عند ‎LOY CY + ١457و NEYO YY‏ ‎Hoa -# 0‏ بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎tautomer‏ : 0 ‎NH,‏ > لا ‎SA‏ ‎"N° "NH‏ لا ‎"OH‏ ~~ ‎١‏ ‏والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ مشتملًا على القمم الواقعة عند 57ر5 ‎EVLA IVY‏ ار" 07. ‎Vo‏ ‏= صورة بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎tautomer‏ :
    — \ a= 0 ‏سك يم‎ “NH, SA N® "N° "NH ~~ “OH ١ X-ray powder diffraction pattern ‏والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه‎ LOY CY EY ‏عار‎ AY ‏مشتملًا على القمم الواقعة عند‎ 2 : tautomer ‏تشتمل على المركب ١؛ أو مماثله الكيماوي‎ crystal form ‏صورة بلوربة‎ -١ 0 ‏يم‎ >< “NH, ‏ال الا‎ N° N° NH Y~ "OH ١ X-ray powder diffraction pattern ‏والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه‎ .07 ‏مشتملًا على القمم الواقعة عند )4,0 46ر17 وخاءا؟ + أ"‎ ٠ : tautomer ‏تشتمل على المركب ١؛ أو مماثله الكيماوي‎ crystal form ‏صورة بلوربة‎ —A 0 N™™ NH, SA ‏لا‎ "N° "NH 7 "OH ١
    — \ ٠ \ — والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏ SOY ‏17ر17 وألارا؟ ح ار"‎ AVE ‏على القمم الواقعة عند‎ Slade 4- صورة بلوربة ‎crystal form‏ تشتمل على المركب ١؛‏ أو مماثله الكيماوي ‎tautomer‏ : 0 ‏سك يي‎ “NH, SA ‏7لا‎ "N” "NH 7 "OH = ° ١ والذي يكون نمط تشتت الأشعة السينية على مسحوقه ‎X-ray powder diffraction pattern‏
    .07 SLY EOAYYH 11.60 ‏على القمم الواقعة عند 15ر1‎ Said ‎-٠١ ٠‏ الصورة البلورية ‎Gg crystal form‏ لأي من عناصر الحماية ١-9؛‏ للاستخدام في طريقة لعلاج أو منع حالات قابلة للعلاج أو المنع من خلال تثبيط مسار كيناز 8 ‎inhibition of‏ ‎kinase pathway‏ » حيث تتضمن الطريقة أعطاء مقدار فعال من الصورة البلورية ‎crystal‏ ‎form crystal‏ للشخص المحتاج لها. ‎-١١ Vo‏ الصورة البلورية ‎crystal form‏ وفقًا لأي من عناصر الحماية ١-9؛‏ للاستخدام في طريقة لعلاج أو منع التليف الرثوي الخلالي ‎interstitial pulmonary fibrosis‏ ؛ التصلب الجهازي ‎systemic sclerosis‏ ؛ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ ؛ اعتلال الكلية الخيفى المزمن ‎chronic‏ ‎allograft nephropathy‏ » الرفض بواسطة الأجسام المضادة ‎antibody mediated‏ ‎rejection‏ ؛ أو الذئبة ‎lupus‏ ؛ حيث تتضمن الطريقة أعطاء مقدار فعال من الصورة البلورية ‎crystal form ٠‏ للشخص المحتاج لها.
    ‎٠ \ —‏ \ — ‎-١‏ الصورة البلورية ‎crystal form‏ وفقًا لأي من عناصر الحماية ١-4؛‏ للاستخدام في طريقة لعلاج أو ‎aie‏ اضطرابات الكبد التليفية ‎liver fibrotic disorders‏ ؛ مرض السكري ‎diabetes‏ ‏؛ المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ التي تؤدي إلى اضطرابات الكبد التليفية ‎liver‏ ‎fibrotic disorders‏ ؛ أو الحالات القابلة للعلاج أو المنع من خلال تثبيط مسار الكيناز ‎kinase pathway ٠‏ « حيث تتضمن الطريقة أعطاء مقدار فعال من الصورة البلورية ‎crystal‏ ‏0 للشخص المحتاج لها.
    ير ا عد > لبي ‎ea:‏ ‎FEN‏ ; ‎EH ¥‏ ا 3 ‎A -‏ ‎y‏ + ‎i 1 3‏ ) ا ‎x SF 3‏ رغ >< ‎pe‏ ‏8[ ‎i 2‏ ‎oF at‏ 5 3 ‎ey - 3‏ لجس 1 ‎i : 1‏ 11 ب 1 ا ال "1 ‎ll‏ ‎J go.‏ يكس ‎rR :‏ مس - - = = ات
    * . الي بلسي مدو حي ‎sss ERE . i‏ ‎A‏ , ] : 2 ع ٍ ا و و سس ‎SR,‏ ‎id * 3‏ ‎Ri = 1 > Start‏ : لج ‎ip [~‏ ‎i | ER‏ ض 3 بجحت حت بحت بحي تح بحت بح بحت بحي نحت بحت تنح بح جه لح . ب : ‎Ar a‏ = ُ ا ‎Jus‏ ‎B‏ ب * * = ‎A‏ ‎en * |‏ }1
    _ \ ٠ _ LAN “etd Ee af Na en 3 ‏ل‎ ES Cx ATR ‏الحا‎ RAR oi PA Saga Sta 0 IPR ‏ا‎ ‎ha ‏ا لس كيار‎ : JETER = ) ) bh 10 Re SET Ra Re i Ee No eR Ep 2 ia rat a n EY odd a SON Hr id eid 1 Ey Si ‏الس ا‎ hes § ET ‏مش‎ Re ga ei wr RN ‏م‎ : ES ‏المي ل ل اا‎ Noa ‏ا‎ J : 1 1 Me ‏ا ا‎ 83 ay ‏ا‎ [ £3 ¥ VEN RE Thies Sood SA ‏ب‎ 8 0 Se ‏ا‎ Ne ee SAE Fae el El $1 : 0 A won 8 a RRR 9 ‏ب‎ $d 3 Sod oe Ne ESI pr eR EF FR pS Rae RE ‏اي‎ iz I; ih No NN oa Le WEE ST ea 3 0 i
    1. Cle Wy SEES fr 0 ‏إ‎ ‎Eo ‏ذا حا الا‎ ai Sak waif ls i wd pe ‏ا نا ا 8 اليا ع‎ $i 0 : i 1 9 ‏ا‎ : TES ade H ] 2 Ly Fy ‏ل‎ 8 TAN ead TR Ne 2 § x iE 8 ‏ا‎ SRR dod 3 ‏ا‎ 1 3 St. CRY & § 3 ‏ا‎ TL 1h REY RRR 2 ‏ض‎ ‎_— Ne 0 Ne Se ‏اال ااا ا لدبي“‎ ‏بمج‎ 4 Ca EO Slat iE ree, ‏اا‎ sot iL Ana 0“ dg en ‏كن‎ (SEY it RN He ” Sa i Ra : 0“ ‏ا‎ : ‏ا‎ aE 5 0 i ; he End 1 ‏ان‎ ts Sah 3 0 Ww Sed EA Fo + SY { 3 on SN RS Sages . EE EEN: Ni j A SR i! F wi RN > DN, RN go ‏ا‎ : 4 i : 2 heed { a Sh SS teed se RT + fee i i i h ’ j
    _ \ ‏مج‎ ‎id 5 : - a FA NN A Re] SEE LEER ONY NEES ‏لاجس‎ TY ye hades on | || ‏الا‎ © ‏ا ا .8 نه ا‎ Te ‏ونه‎ TR ‏»ا‎ | 3 © a ‏أ صن ند اليه‎ ٠ ‏أنه جا سسا اا ا ات ير ل‎ CES a ‏من ره ل ااا‎ a RN ٠٠ ‏ا‎ LN. ‏غك | ةم‎ 5-0 BEY Na ‏سد‎ TEER SESE ‏لاوا اناا‎ ‏ال‎ 8 Mt.
    LA oN Ned 8 fem. 7 7 ‏يد‎ wr ‏انا‎ Seg ‏ف‎ Nad N Ne A KG NR = ‏مي‎ ٠ ‏الت‎ ‎NAN ‏ا لشب‎ 7 Ea ‏الأ‎ Ne ‏يع‎ po 0(_ ‏م ا 0 دك‎ * 707 ‏ح-| لك . الإ ا‎ TR a "© 0 ‏ا‎ a EL ‏ده‎ ‏اال ا‎ r ‏أ 0 )|0 لي‎ SL SE Eee ER EE Si ‏ل‎ a EY fag," - $8. mel 8 - ‏لوا ا‎ a OB TT ‏الل‎ ‏ان اد ل ا‎ aE aE Te a ‏ا‎ ‎aati Se RNG oe EN EN a ‏ا ا ا‎ ‏ثم ا‎ By ‏ل حة | ا‎ Sed ‏الى‎ ‏لود‎ -- 7 > ٠ ‏ىن‎ is Sy + cE TR ‏ثم‎ RE BLE ‏اا‎ ‎RE RO ey ‏ا‎ NN ‏ا د ا‎ Fo, EAR ha, ‏اله 0 2 ا‎ WN ‏د الي 8 لي‎ —— 1 TS ‏انناء لب‎ 30 SRR RON CER. ‏ل‎ RRR a 1 1s Sa j A CRs | ¥ (a & oo MU 7290© Slee 1 ‏مجر قي تخي © كيل ثولت‎ yy
    —Y. = 4 ‏شكل‎ ‏سام‎ ¥ CER ‏حي بد‎ SAIS ‏ل ارات‎ ‏حا مجع‎ {ae ٠٠١١( ante ‏أ‎ & & x & I ‏جح خم همه خم مه خم خخ خم خم خم خم خم خم خخ خم حا حم حا حا حا‎ . ¥ , « ki 3. * * 0 ‏أن 1 ا ا اس يس م اا‎ ٍ 4 & w 3 Se he ‏لباه‎ 4 os 01 0 Ea 3 My § 3 . & : ‏ا‎ : § AS Tr GE ry h3 ECP x R 8 ‏ب‎ 8 LIT 1 ‏مشي 52 ااه مهم‎ 0 Si i : ¥ & : 3 3 ; ei been we ‏ا‎ 28# i J Ade 3 Por et 3:7 fed el i. 3 nS A ; ‏درجة منوية‎ VERA AR SH ‏الغين‎ % N 3 ‏ب‎ 0 ‏مم‎ Acs ‏#ج‎ 4 SERB ‏ف‎ CK nese $ 1 ّ i SUoba¥e Yao, 3 FR : 2 3 3 Lobe by Ya ‏ا‎ 3 N 1 2 3 85 2 0# 3 ‏با 3 ا‎ ¥ & a o x "8 3 Td = 1 i re do = ‏س0‎ * 3 AAA AA AAS ‏ال‎ : LHe : & & * * ‏هسه سين اوها‎ SA A ‏يهتنتل تاها‎ * 0 * & 2 8 3 0 : ‏و سر‎ Youn ‏وو«‎ Yaa Yo, Yau 2 8 ‏ب‎ 1 ‏الحزارة ([درجة منوية)‎ da
    لاوا ‎DRC BSE‏ 08 خا انام ا ضر # ‎Bless‏ ‎TES‏ نجع ‎a 35‏ 5 الرعينييم ‎Taare‏
    ‏. وج وج ووس وسو يي اذو ا ارسي لاا اس ا لسع لايخ ‎AE Rye Qa or ٠٠٠١‏ لي ‎i 1 Sep RAN one‏ ‎x ee HN‏ ‎ES N 1‏ اتح ‎ass a AAA‏ و ‎i‏ ‏| 1 س0 ‎aed Note a EN al Ra 8: 1‏ 2 ‎fm da i ! 1‏ 5 الدج ‎i i Ry pha Rp TEE HAN‏ 1 : 1 8 : ‎١‏ 0 3 0 ‎EY 3 1‏ = 1 : امع { : 4 ; 3 ف ‎i‏ 8 جب \ 1 0 3 1 8 1 8 1 8 4 ‎J N H‏ 0 ل مقا 4 ‎N § {‏ امير 1 1 ‎i‏ ٍ ل الجا لصوام لاا اد : يبا ‎i :‏ المعتزى ‎edt‏ #7 بوي 3 = ‎p‏ ‎x‏ ب ع ‎vo‏ ‏1 ا ل ال و ‎NES EET CH i‏ 7123 2 جور جد ‎i‏ 3 ‎is fl § 1‏ + : 1 3 ‎N § 1‏ 8 ‎ S ed i i‏ تسج معاي ‎Eo‏ 8 4 ا ‎RE SU 1‏ النزيوة 337 7+ درجة منوية ‎i‏ ‏{ § 3 : ‎re, = 8‏ { § » 1 3 4 ‎N H 1‏ ‎x‏ ~ 1 § 1 ‎a N :‏ لدي د ا م و ا ا اه الا ا ما ااه ال ا م ل ل ل ل ‎LE‏ ‎ki + % & Yoo ¥ RF LA‏ ب اام عا ‏: ا اي ا ال ال« ‎da‏ الحزارة ‎EN‏ ملو ‎ES‏
    - ١ ‏حم‎
    ا ساب مستت ا وجي ووو .3 ا ال 9 5 8 5 ‎REE BUST Ladle dad hada FE Es‏ ضير +333 1 ‎gs §‏ يدي ته لمم جد . ‎on : BUS 2 ? Epes‏ : ‎TER BA Fearne he Me da §‏ 6ت سبتقا ; سس ا لوالا ... 1 ‎SA oh TRON.
  2. 2 I‏ أ ال ريح اللساسي: ‎Hl 1 FA TEE‏ المسسسمسل سس ‎LE‏ ‏\ #8 ‎DE TR gan ¢‏ الا ‎i ١ ct Yd‏ الاي ال 9 ‎RS‏ ‎i EE Te 8‏ ‎or TREE OO he‏ - ‎Ten ¥ SRE by‏ ‎i : oR 8‏ ‎i‏ تت 1 الا ‎ett i‏ 8 ‎HI on i‏ ‎N‏ لحي % § ته ‎pi‏ ‎te aed {‏ { اتح أ ‎ig ¥ Ft 3‏ ‎i‏ ا ‎Ha‏ ‎RS‏ - 65 » ‎x 1‏ ‎Ed 0 1‏ 8
    ; § ال ‎iy : : 8‏ ‎N 8‏ ا 8 2 ا ‎Ra & y‏ : م ‎ob‏ ‎i : 9 bs‏ ‎i =~ 8‏ ‎EEN - SI 8‏ ‎i A § 8‏ ‎i 8‏ : 8 9 ؟ ‎i‏ 0 ! § 8 8 § ‎i EE ——————_——.. ¥‏ ‎i i 8‏ ‎i - : . {‏ 4 ! % 4 ¥ \ 4 5 : ‎Fa ao)‏ يم 2 ‎Yo i Fs $8 2 Na‏ ‎i‏ 1 § ‎ps ine 0 n : ¥‏ ‎N‏ اا مضه لالس 2 ‎PIR > 1 i‏ ل > 8 ‎i - R‏ ‎DR i‏ محقول المتتجاجى : ‎RIBS oi dw, be‏ ‎Ss‏ ال ‎i Rd oY natin Se in‏
    — ¥ ٠ 9 — RAR ANE MLL det 8 1 ‏م الم وخ مح جا‎ Bay SEAR RIA ig EN TRG Re 1 ٍ : E RN 3 3 2 3 ¥ 3 ‏الصا لمجي‎ Pt 3 3 3 ‏حا الحا‎ RSE) ¥ 2 3 3 3 TEA Bd 3 3 3 EOS 3 3 ¥ 2 3 3 3 ‏مسحت نيد محا جه اا‎ N 2 Heh, ROAR + ‏الح‎ 1 3 3 ‏ام‎ SRR i : 3 EY ‏أ ال‎ ¥ 3 ARNG Py 3 : 3 Woe eda N 3 8 ‏مح‎ NE 3 3 = 8 i i i 5 RL + pani ‏ا ا‎ x 3 REE Sonia 3 N 2 RE.
    RENT ‏اموا‎ ‎py 3 3 ‏ا م‎ 3 3 Tow ANE ‏اللي‎ ‎+ 8 ‏اهن اا د د‎ 3 3 ‏:د‎ FE SYA 3 3 ES ‏اح ال ؟‎ 3 ‏ب : :د‎ 0 by N 2 : id by 3 3 : ‏يه المج ممم ا‎ aN 3 ‏ع : ؟.‎ Ww by N 3 T Wm DAT py 3 3 5 ‏جا‎ 9 : ‏ا ال م ا ؟‎ 3 N 3 x FEES ARRAN RN py 3 ‏؟.‎ ‎3 3 3 1 ‏ب"‎ 0 . N 3 IR ‏اما‎ an 8 3 3 ‏؟‎ * IW re EE, 1g : 8 3 EIS ‏ال ا‎ : 3 ‏؟.‎ Lose EX : 3 33 ‏ا‎ : : 3 8 oa ete : 8 : 3 POW ER : 3 8 Poa LE : 3 3 ‏د ا‎ : 3 3 8 8 : N ¥ 8 : 0 3 3 Ry 2 : 3 3 bs 30% 3 : 3 3 BS + 8 : bs 3 3 8 3 by : PEE 3 ¥ be bs NER by 8 pS pS TAR bi i 3 BS IRE 3 ky ‏ال 8 = ؟‎ RS KS & u 1 A 2 EE TES HN RS 3 & 3: ‏ا‎ J JE AS Act N ‏انحن‎ Manna ina ni Li ‏لدبي‎ naan asa ined ae tad ‏اريخا لوا يا‎ ١١ Sanaa FEE ET ‏يي لحك‎ LUT ERE ULL TELE EERIE EE ‏ججح جح جاه ججح ححا مالحا خا اا جلا اكاك اكه كحك را‎ x 8 : 3 By : 8 * X N 3 3 8 0 ¥ y bids ah ‏امي‎ oa PARP FE Cl Lalas ‏جراد في مين لاج‎ ‏اي امد ا ا‎ LE ft ps ‏ل‎ LAR ‏نت ا ا ال‎ ped BS a ‏متتس تا‎ ‏مخ آل‎ SOR OW RX ES 8 ‏لاا‎ AE ks wi wa ow WE a es SENN RE
    -؟١١-‎ ْ | x ‏ايا‎ ‏جاح اح اح اح ححا ححا جح اح اح اح اح جح جح ححا جح حم حم حم حم حم حم جح جح جح ححا حا حا حا حا ححا جح جع‎ N N N N N N 1 N N : N N LER SCONE J HN N 3 N 3 N 8 N 8 N 8 N i ¥ N 3 3 H N N 3 3 N § 3 i Ny ¥ = KS N x an EY N ¥ ES 3 N ¥ = BH 3 3 i by Few wg 8 8 8: ٍ a fo N 8 N Ra so x o N 5 i id by N a $i ‏؟‎ wn 8 i 0 33 SE pas N 8 3 bed DR bi N ‏بم‎ pad aor 1 8 4 8 8 od ‏ا‎ BR 3 ¥ N ‏يم‎ hy wn PORE a 5 > N 3 - a oan PEs 5 > PE : HE bi N i 8 3% 80 7: ‏ب‎ pos 8 ‏ا‎ ES REE ‏ا‎ : I 2 N REE SRE ‏جم ا‎ Hg ‏ةي‎ ‏“لشت تت ادا‎ SIC ‏انا ا ال تلان ال اي‎ So ‏الخال بد ل‎ . pea ‏ل ا ع ع ا‎ eS NIN ee enn eet ay N 2 1 N 3 N N N 3 N 8 N 8 N NS 3 1 N NS i HOR ON. he N pi N N pS 3 N ¥ N N i & N N i bs N 8 jo bd 3 N & 3 3 N ¥ 5 3 N S = kes N by a w N ¥ i 3 N 8 i 8 N 5 i bs : N by i © BS FER 3 8 8 4 i N 3 5 ig bi i 5 5 i N a a >on wo N 8 i EERE 3 N N RI i SIRE th) 3 8 N FERS bE BEER BH 3 © i 2: aod RH k b 8 1 : SRI a3 5 hy N ol & kh HE EH RS RY 8 EH 8% RE BR 1 3 3 8 Ri bh 5: ‏ا‎ 1 8 8 a3 N ER SR FE “8 ‏يغ‎ Ey 8 ‏ال ا‎ FS x JERR WN 4 ‏قح‎ aba my i.
    EEE TNC J NN ‏1ن‎ SOW ‏ا كا ال ا ل مج ال ان‎ 2 2 N Rae ‏ا ال > ع اجا الجا للحت الا مد الحا ا الا ةا‎ NOE ‏متت تو توتحا اا اس كه ا سسا اه ا ا ا و يساس ةا ضار‎ ‏يد‎ ry 0 Y + Ta wo 3 ‏ا حي 1 ل“‎ * = Ff 1 ‏ا‎ i ‏الا‎ 1 َ 5 3 1 ‏ناس‎ J 2 ¥ As ud ‏لمج سخ‎ 1 1 ‏نِ ليل ال ما نِ‎
    را ا ‎LIS A A A A A A AAA AAAI IAIN III I NINN NNN‏ % ‎RN R‏ ‎N‏ 8 ‎N‏ 8 ‎N‏ 8 ‎N N i‏ ‎N 3 i‏ ‎N 3 i‏ ‎N 3 i‏ ‎N 3 i‏ ‎N 3 i‏ ‎N 3 ¢ i‏ ‎RN > N N‏ ‎RN BS 1 N‏ ‎RN BS N N‏ ‎RN BS 3 N‏ ‎RN a N N‏ ‎RN > N N‏ ‎RN 8 N N‏ ‎RN 8 N N‏ ‎RN 8 N N‏ ‎RN EY N N‏ ‎bY N‏ ب ‎RN‏ ‎RN un by N‏ ‎RN un MN N‏ ‎RN on Nl N‏ ‎N i H : i‏ ‎N 8 : 3 i‏ ‎N 3 3 i: i‏ ‎N by H 3 i‏ ‎N wn 3] x N‏ ‎RN on RK] N N‏ ‎N a 3 x 3‏ ‎N 3 BS pS i‏ ‎Ny :: : By N‏ ‎N Ba El : i‏ ‎Ry N‏ ب ‎N R‏ ‎N ES : EH N‏ ‎By i By i‏ 8 ‎ESE 8 BS bd x By i‏ ‎H BH i 5 bY N‏ ‎N oH ER IH 0 i‏ ‎Ny i hy bia a N‏ ‎it bs Hy i N‏ § ‎Ny i BR pi a N‏ ‎Ny it an an a N‏ ‎N 1 an 8: ui i‏ ‎N EE: a vn RY N‏ ‎i RH N‏ : ب ‎N‏ ‎N bE: 3% I ul i‏ ‎N bE 3 vi ui i‏ ‎N a Ri) iy HH N‏ ‎N 13s on I vi i‏ ‎N Ti Be 1 I] N‏ ‎N Re wn ERS I 3‏ ‎N RS wn aoa PE 3‏ ‎N RY be wou REN 3‏ ‎N BR HN ER Lh N‏ ‎N ny a FER Ty N‏ 8 يات :21 ‎i SH‏ ‎ao aw enn PE »‏ ‎N‏ & 3 ا ‎N 5 TE‏ ‎BE RE 2:41 :: un 3 i‏ 8 ‎HE) niyo HE N‏ 10% § ‎N‏ الي + 5414 ‎Ty‏ :ل 8 3 ا ‎N fFo% Fi wit‏ ‎i‏ ا ‎ony‏ ة: لت 7 ‎yo‏ § ‎I CE i‏ كات ‎N FEES CINE I‏ ‎Noi © PY 7 01 Ma rnd N‏ ا ‎NIE ES SCR‏ ‎Fhe RRs REE 5 i‏ 3 ‎N‏ ااا 4 9 ‎N SNE Se‏ ‎ori N‏ 3 3 8 . ‎a N‏ ب م الح يس 3 ممما تسد ل ال م اتج ل عد د حي ست لمحت حي و و جا اكه حا اجاج ححا حل وات أ حا ةج حي لوا ا ااا اج : ‎r 3‏ * * ‎ea o . i‏ ‎Fa PE & 3 a‏ ل ‎x‏ ا ل 3 | ‎EE TS‏ ‎sf Mad: 3‏ ! } مح ‎IRE‏ 8 ادا اللاي ب 2
    ١ * ‏شكل‎ ‎FONE ‎rH he io EEE EEE EEE EEE EEE EEE EE EEE AEE EEE AEE EEE AREER RRR ARR RRR RRR RRNA 3-2 TEE . H 1 § N N i i 8 i N N N i N 3 8 1 N N N bs N 3 3 3 HN 3 by 3 N 3 by 3 N 3 by 3 N 3 by 3 N 3 ey 3 HN 3 3 3 i i £3 3 N i 3 2 N i & 4 N i & 5 N % cow ¥ 2 3 N LINE URE JRE ‏اذا‎ oo 8 : i 3 5 N i 3 5 N i 5 N 8 i 5 N 8 i 5 N & i 5 N IH 8 5 N IH 8 5 N IH & 5 N IH 8 3 N IH 8 i N IH 8 i N IH & 2 N IH & 2 N I & 2 N 1 & BN N 1 bd BN N ps BN N pH iE BN N pH bs BN N pH i BN N 3 # EN N 3 BH 2 N pH BH 2 N hid 8 it N Ba + i 8 N ro NL 3 # i N 5 HS EN N Ri 3 RH N Bd 3 RH N i I EN N 1 SI BH N IH Hoa 3 N IH Hod EN N IH FER EN N i OE 3 N a3 iE H N ERE 72 EB N EE wo it N FEE wom it N PE 8 EE EE N Tin : ER Eh N FE ¥ PEE yd ’ N £3 1 RE REE 8 N ER : : FY EE cis ‏م 2100م‎ 2 TER § 8 oud LR 8 + NONE ER ST i SAFE GE OREN ‏الا‎ aR N ‏لوا جد‎ Neo ‏را اا‎ SERGE EEE CS BB .
    تكن اا اماي يي ارد ‎BR‏ جد ‎Fa Pastas‏ ‎peg‏ ل ل ا ل ل ا ل ‎AEE mm‏
    لي : "م
    * LEE ne *y mes 3 5 8 8 ‏اذرجة ؟ سيد لامر‎ Read pall ‏ال 3 ميخ‎ Eh ?
    -؟١-‎ ‏ال‎ i ES EE aT eb fod JOY TRA oR dia Sai TET NR FAS gala Ve - 1 ‏توج‎ ‎{Agfa ٠ | ‏بللتينيوم‎ a = fe fe Awe, FH ‏وا‎ اا[٠إ«كسلاكا«اسسهاااااحتا‎ AAAS ARRAS ARRAS AAA AAR nag. = EY 3 ‏سح‎ FER Ee 4 . is = 3 i : . 0 ‏ا‎ Se ‏ا ا ما مها 1 اج ع‎ WRATYLE ‏متا‎ ol BE ‏م‎ % 3 Hi bos ‏وح ا‎ WEE ‏جد‎ ish A 0 8 ‏ا‎ ‎3 PERN 3 ‏ا د بانتجا‎ OR ‏ب ق لكاي‎ % . 0 08 ُّ "ret ng J w= A " i Tie Ae LR 3 RN 3 Aa Bo 3 ‏ل ا‎ & 8 4 + A os oon ‏الي‎ Maga EA MR = a A 3 0 ‏و« خا‎ > ‏حك‎ Neen 12 ‏«ييا خا‎ 8 1 0 H Lk er BE ew A iE 5 oka Ee = 4 3 8 ‏ا‎ > LX 9 ‏ب‎ ‏ا‎ 3 Fi EY a % : 8 B ‏با ) 5 ا ال اا‎ UE ‏مرش‎ 1 ‎bY Bas re‏ ل ا ل وان را ‎i =‏ د اج ‎ag‏ 3 بي« 3 سج ‎UU Ce‏ *
    ‎Ya. Fax 0‏ او # دق ةذ حت سار ‎a‏ ا مي ‎RR‏ ‏ل حك اليه تدا الي حاف لم .ا ‏درجة الجرارة [درجة منوية)
    0 4 ١ ١١ ‏شكل‎ ‏مايا‎ HIER ‏ا تا ارس‎ Do ‏ل ار‎ DRG ‏تق‎ ‎Far bi There a gestalt y ‏ل‎ SA peep EO SE + 3 Sein Sd 77 ‏حك‎ Leal wk ‏بوي ترجة‎ Rd 227277 salt ‏اتج رار ء‎ 8 4 ‏اه ا ا ا ست ل الاح‎ Re nn RA ‏ل ا ا‎ # 3 WE 9 NE ‏ام د لح المع‎ 8 4 sod i Yi 1 ok Wa od ad § 3 1 ‏ا‎ 3 : ES 0 ‏ا‎ ii N ~ H ‏البجراري 1373 جول‎ gad 8 1
    ‎RE‏ 1 خط ‎Ri 8‏ * : كي ‎Yoo. d ; I 3 1‏ ; 1 درجة خرارة الزروة 3+ 03763 3 ‎tre‏ 4 ‎nei 3 : N‏ ْ ٍ ل 2 1 : 3 اا وحن 1 1 1 = ‎N‏ : 3 :. ‎i‏ 3 3 يدي ‎¥saj : 1‏ - 1 : 3 5 ‎i 1‏ ‎N‏ 3 = ا ا 3 . ~ ‎pe o‏ ‎Ta + Spas BRIS Lo 0 al we‏ }+ ‎aww i N‏ اجن امون له < ‎oF.‏ ‎FREE Bagh deen‏ 3 1 4 8 اله اد 6 اناه ااانه نات ‎Shh.
    HH Ee‏ لقا ‎SER SEC St‏ اا :لجالا لنت ان اانا اا اتاد لاد ‎LIENS § EE‏
    ‏2 0 4 ‎¥a, oo‏ و ملا ا ع قر ‎fig‏ ‏: 3 الحر لي 3 3% ‎FR vets Ra‏ درجة الحرارة (درجة منوية)
    اي ا اا 7 في لحرت ‎a‏ لي اا اح اا امن لاا ‎SEEN as‏ ‎SRE‏ ‎Zam‏ ‏امي لج و ا اج : ‎yo‏ ‏اديت ‎CA‏ الاح ةج ‎by‏ ‎BR WA ie‏ : ¥ 3 ‎Re 2‏ : ¥ 3 ‎by 3 : IRN N‏ . : 3 ‎a daa‏ ا 2 ‎Yo‏ 3 ‎yo Goa RRR‏ 3 ‎fe SE‏ : ¥ 3 ا ميخ : ‎yo‏ 3 ‎eed‏ الح : ‎yo‏ ‎RS‏ شه : ‎yo‏ ‎yo Tae RE‏ 3 ‎H Yo : 8‏ ممتي ‎RI REE‏ ‎RRR‏ ما : ‎¥o‏ 3 تلح ااا : 8 3 ‎NA‏ ب ؟ ‎od POR Ae‏ 3 ا : م ؟ ‎by‏ ‎Pox AE‏ ¥ 3 جا ‎IRC rae‏ 8 3 : ؟ 3 :8 3 ميد ‎NRO‏ مس ا ؟ ‎by‏ ‏8+ : ¥ 3 ‎BEEN oF a‏ ¥ 3 يب بخ : ‎od‏ 3 ‎oad Potash‏ : م ؟ ‎by‏ ‏مد سد ا ‎by Id 1 To‏ الم لم اجا 0ه : 8 3 ‎by‏ ‏ا د : م ؟ ‎by‏ ‏اح ‎RE : RE: RE‏ 3 ل خا ‎by‏ م ؟ ‎by‏ ‎HN I >‏ ¥ 3 ‎SR a‏ 3 م ؟ ‎by‏ ‎i‏ ا 3 ؟ ‎by‏ ‎yo HN oN wd‏ 3 ‎bd‏ 3 م ؟ ‎by‏ ‎bd‏ 3 م ؟ ‎by‏ ‎by NE: 3 bd‏ . ‎FI bd‏ م ؟ :8 : 3 م ؟ ‎R‏ ‎he 3 3 3 3 3 Bl‏ ‎he 3 3 3 3 3 Bl‏ ‎he 3 ¥ ¥ by BR‏ ‎he 3 ¥ ¥ by BR‏ ‎he 3 by ¥ by BR‏ ‎he 3 by ¥ by BR‏ ‎he 3 by ¥ by BR‏ ‎he 3 by ¥ by BR‏ ‎he 3 bY ¥ by BR‏ ‎Bs ¢ 3 To bY by‏ ‎PI 3} :‏ 3 ¥ : ‎N 3 PI 3} :‏ 3 ‎PI FE :‏ 3 8 2 ‎N 3} RI FIR :‏ 2 ‎RI :‏ م ؟ 3 ‎N‏ 2 ‎LI FEI :‏ 3 8 2 ‎FE bl‏ مي 3 8 ‎N‏ ‎Toy Rin 3‏ 3 3
    ‎RI. RCE Ny‏ 1 8 0 ‎LR 3‏ مام ات 0 ‎Ny‏ < ‎RL ELT SR REY N‏ الى الل 8 ‎RS 8 1 ts‏ المتينية ‎SB nit WERE RES ١‏ اليا ‎Ran‏ كب قا يي ‎SIERRA Nias‏ الاي الماح ‎tara‏ ‎I AANA‏ د خم مجح مخ حا وحم هج ‎AAA‏ جح حم جح ‎TA I EEA‏ ححا ححا ‎pe 2 : pa 2 3 9 5‏ ل > 3 : ¥ ل 3 ‎ky 2 & 13 ¥ 0 :‏ 8 % ‎EI TE‏ لا ‎BH toy I EERIE‏ م ب 3 ل عزج في ماي ‎a od Ga SiS Aden‏ ليد بي الجا ‎nus‏ ‏ا ل 8 ‎oe‏ ا ل ال ذا ال تتا الال ‎WE SIE So w= pad‏ ا
    SIR ] Ld ‏بين‎ 3 EE EE EY ind: i ‏بض ويه سردي‎ : 8 ‏؟‎ i FETCH ‏في‎ ER i H 5 H H ¥ H 3 H 3 H 3 H 3 3 3 H 3 % Lo 3 ‏لجوج جو‎ 3 3 -3 3 N : 3 3 5 3 5 5 3 By HN 3 ow H 3 5 H 8 5 i BS H 8 : 5 4 i 5 bi 3 2 bes 3 3 i 3 Bs H 8 3 3 3 bE: 3 i H i 3 RY 3 i 2 a H i 5 i H i 5 BH H i 5 iH H bE: 5 i H bE: 5 68 § i i i CRE J i 3 bs 1: in 2 a HN i 5 i H ¥ 2) a 3 1 3 a HN tig 5 a 8 8 by § $s i at H HE Hy 2 J an Ra 3 bE HY 0 H HH 3 URE ‏ع‎ ‎HEH 3 TEE § HN FYE 8 8 ‏ااا‎ 5 3 ER ES 2 LANNE REE % H FI 8 2 SEE ROE: FIER 1 ! Rd bo DAE RIE Sis + 3 © 0 ‏الج ب اا‎ EY Tacomas In SC a i ‏اال الاي اا‎ EE rs AC ST 1 i H Nd ‏ا ا ا اال الاي الال اليد الا جني جيية‎ ea ‏قل‎ J ET ATR TIRE SN Cu SBE eas An Sit ‏أي‎ ‏و و‎ ¥ox 00 ‏له‎ > Ca 2 b © itm Baka ¥ ‏وبي‎ Hell SAE Cui} Sig 3 6 3 Tan Xo
    -Y\V- 8 ‏د‎ ‎CHR ‏جا باع‎ Fak ‏تتش زو ار‎ ‏في اوفع‎ rt BQ as ‏وق‎ ‎# [0 ‏ميري‎ bo oF ‏بالاتينيوم‎ ‎F 1 ES RE ETOH-H.O ‏في‎ rt EQ = for
    0 . yk PCE WE ¥ o ¥ on 3 ‏جد 3 ا م‎ Vaan a IE ‏ااي التي تفلل #مم‎ = 3 I ‏ايحت لجا‎ AN oF 1 ِ Ea fend EN ‏الوا‎ # ‏ع جم ال‎ 3 Tu poet ‏ا‎ ‎5 x i 8 ty i» aN SI ‏ل‎ ‎- Wy rot 3 grooms RY 1 ‏مش‎ 8 : i : i 5 a 3 i 3 1 © Newer Vege 4 § LOE WI it i : 1 ‏ا كما‎ 5 3 i 1 ‏ب‎ ‏ا 1 : ا‎ & 1 i Yr ‏لمع‎ ; H AE : 3 ; iE a " 3 ! Wr. B ye 1 : Woes 8 ١ 3 : 1 = Twn ER © ‏واي‎ <# A ve : = ‏عو اا وو و لسغل‎ LE Taw 0 Gaelty x FTIR EL OF Bg = fo Bld ‏ا (لدرجة‎ sad Aa
    -١١ 0 ١١ ‏شكل‎ ‎> ‏ارط تي تقد‎ se Gann ‏حلي لبو‎ EQ HI & EPORHO ‏تي‎ REQ ‏مر مجم‎ ETOH-HO ‏في‎ © EQ Taare ‏الوميلييم‎
    ‎. ‏اط‎ PERRET ‎Se WN TEs Te Ro Co ora t Wy‏ 0# لي ‎EER‏ حت أل مس ست مح ل ا اج" ; ‎N‏ ج21 8 3 ‎akc: a‏ ‎i‏ 'ْ تي 3 $ 8 ‎i N Hy‏ 3 4 ال : * 1 ‎i i‏ المحتري الجراري+ تب تر جول ‎i‏ كر 0 ‎i i‏ : ‎hi EE 2 1: 3‏ ‎i ْ‏ درجة حرارة ‎ah‏ 1766 لعا ِ اح ان ‎=f 5 LE 8 i‏ ‎i‏ 0 مب ٍ 3 ‎i‏ وه لقم ‎ive ٍ ِ‏ ‎i‏ 0 3 5 ‎FE E 3 3‏ ‎3 | 8 ْ rT 3 1g ‏تا‎ Sal del 1 LR ‏سق‎ i i ‏جرف‎ TEE Le FRR pa N ‎i ELEN A Pe RR ‏ا‎ ‎¥ EIS ES ET ‎- 5 3 ‎Youn ay ¥en Ya, Yaa‏ وج سكل ‎od we ka iy TE‏ درجة الحرارة (درجة منوية) ‎TY‏
    ١ \'4 01 ‏شكا‎ 3 1 og 3 Fr BT Em ‏م ا‎ ‏الم‎ AR Mh ‏ا المي‎ ‏ا اا ل‎ ER ‏ب‎ ‎SE ‎a ‎A ‏الي‎ ‏ا‎ 5 NEE ‏امم الم‎ H 2 8 ‏تت‎ ‎H ® N H ] N NAN ANI 1 H + N RN ‏اما خا‎ i 1 ‏ع‎ > i i 0 = § bd x 3 INS ‏اليد جح‎ : 0 RS ‏ال لجعي‎ i ; 1 Ho Em H 8 N BE ‏اتا‎ ‎H 3 N ‏الحم‎ 8 H 3 3 3 ‏اح‎ ‎3 8 ‏ممم‎ RS HS 3 3 EN H 3 8 i NATE H 3 8: fr SE H 3 RE 2 RRS hb a 82 wr EY we H 3 ‏ل‎ Ry EE H 3 8: ¥ © oo Re H : NIH LN ER : i { : : H a wap H 8 RE : ‏ا ةا‎ H 3 NEE RY AAAS H 3 $i : ‏جا ا خا‎ H 3 3 3 3 REE Te. 8 H i § 8 : ‏مسوم بس ا‎ 3 0 REE Pow ANT ‏امي‎ RC H 3 REE : pas H 3 § oR RR 8 H 3 ¥ ox : ‏م‎ tia . H 3 RE : ‏نا يح‎ 8 H 3 § oid : : 8 H 3 § LE TR TEE x H 3 § 8% : x H 3 § 8% : 8 H 3 Po 3 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 H 3 § : 8 : H 3 § : x 8 H 3 § 8 : : : 3 0 ‏يج اي‎ x : i: H x 38x 3 by 8: 5 : PERE : H hs 3% 3 TER 3 H i 31 FH XIE : H i i: FH] {38 : 3 8 i 3 3 : 3 oh i TA 3 + 8 i PEN 3 + 3 8 8 ‏ا‎ : 8 i . 3 s 1 ُ ‏الا ج ا‎ 3 3% 8 cam 5 SYNE AY pmo aga ‏د ل ل‎ 8 ‏الا تجح‎ nan ‏الاجر ري‎ VEE ‏راسج تتح اال‎ and, Rana Seeder Reha ‏ال جد ا فرعا‎ ‏المح ا ال الا اتات حت الت ل لاا لت ا اتج اح تا لح ل لت لت لات لل الا ا‎ . 1 ٍ: 8 8 5 & 5 ‏ب‎ & 3 ¥ tT 1 1 ‏ا يذ الج‎ ُ "« 4 Bl 4 ‏ا حال ايه اث يا‎ RRS ‏بن حو لاله الزن الم لل‎ + x. ‏ا ا د لأا الع اماي و ل ل لا ال‎ ny SEAR ‏راع فين‎ ‏لمات الال د الي الجا الخ ال م تمر ل‎ St ‏رع‎ ‎Ng bo ‏اج ا ا ال ال ا‎ SER ‏الما‎ ‎BS ad ES WELW A wm Ania ele
    — ¥ ¥ “= \ : 5 a J \ 0 5 ‏ل ايا‎ al : SIC Ty x. 5 8 1 ‏مالي مضي‎ N 1 1 N N 0 N N i i N i i N 0 HN N 1 i N H 3 N H 3 N H bi N H bs N 4 bi N H b3 1 N § 8 : 0 H 3 § BS Ny N H jd N N H fhe N N H fhe N N § EB 3 N ‏ءارو‎ nd i i ‏ا‎ ‎0 ‎: 3 8 0 : 8 3 3 § i HN B i N H i 3 § fy I N H i 3 N 5 ‏ةج‎ N H i 3 3 5 yd N H i 3 3 i EE N N nh = an RA nn N v Ri 5 a ‏ب‎ 03 N H ba BS 8 i “+ N H by 5 i i EY N H bs 8 ‏د ا‎ N 4 RH 8 iy 3 Low N H bE i ou HOR N v oe : i on JES N : :: bay ERS Ri RH: N H Fi a EEE RH N 4 iE ba a Ri sou N H RE 3 LEE ER For Rt N H SE i 1: SE 5 RY N § $3 RE ‏ا ا ا ةا‎ Dimi ‏ا‎ 0 "8 ‏ال م‎ NS Eg LN i RE CL a BER oR 3 So 3 heen REE ‏الل ل ا لاما الاي مت ات ال لزي ال‎ Ya ‏ا و‎ eA 4 - 3 ol 1 6 2 EE 52 3 : 1 {Cu } ‏(نحاس‎ [See 7 ‏الموضع الرجة‎
    -YY\—- ١6 ‏شكل‎ ‏مسا‎ Frau ‏زو خط تح‎ LR ‏)مجع‎ Nama ‏ميكرى لثر]‎ ٠٠١ ‏بلاتيتيوم‎ 200 " ‎EQ rt ©‏ يي يجي ‎I EE E 8 ‏ان سس ل تن موس‎ ١ AEE 1 ‏ا الس وت ساس‎ = ‎b ‏مجح‎ ve FESR del Ra Fh toy ‎Ne i end ‏ا‎ oS ‏الس‎ & : ¥ ox ‏أل‎ ‏البق‎ Tor TRE OR] ‏لثمي صرت جز اتير‎ RN ‏ا‎ 0 ‎i #3 x3 ~ ‏أ 0 0 "م‎ on JS i ; ‎J ‏حا م‎ 3 RCE REAR ‏التثير لا‎ EO ‏ال‎ ASUS BET Te x anny * 3 a + i PN ‏هب‎ ‎WF ‏ل بارغ‎ ee ‏ل ا ا‎ ]ٍ = - od | X ١ ‏ا‎ ‎&® ‏اج‎ 3 i 1 0 3 ‏بع الل 8 'ْ / ‎1 i ; ‎wl 1 + ‎* 4 : ! Ee ‎fa, ‏ع‎ H d 1 - ‎tow i 8 | 5 SR CUT Ye. me
    ‏ا . ض صفر‎ ‎i ‏يو‎ % CY 3 & ¥ PIETY ¥ ‏و8‎ w . 5 ‎wi E ‏¥ ااا ام 6 ‎Xt‏ 2 2 : ‏& درجة الحرارة (درجة منوية)
    1 4 . . 1 ‏ايب‎ 0 ‏ام«‎ ‎LIES BES ‏نتاف عويو ال كط ا تكو‎ ‏سام‎ ‏أي مد‎ ٍ ‏وصور وال يال‎ pass ‏ال‎ ‎MeOH ‏في‎ BV ‏عه‎ ْ ‏سس سس صش‎ a ra 3 ‏سسا‎ Spe ‏مرجة‎ TION ‏ايديا‎ Be is Rie Ba TERT ‏لرجة جرارة قد‎ 4 " ir dmg ‏ا اح ممت ميسن اج دا‎ ¥ * LES 0 1 ‏ا‎ PR xo ol 2 N ‏جم‎ ATTY ‏معتل‎ pat ‏انمحري‎ 1 N 0 N hs { 1 ‏دالج الج‎ = 3 N 4 : ‏اط‎ (EATS SR PTE I ‏درجة‎ 1 N = 1 0 1 3 § 1 1 ‏م‎ 1 N + 8 8 4 ‏ا ا اق‎ ‏جحي‎ { { 0 EY i 1 0 ‏ا‎ 0 :ّ 1 ‏ا‎ i 1 Ea 8 LE ‏ل‎ i 1 : 1 HN . 1 a N ens 3 Uaniad geal ١ TF ove ‏الاي‎ ‏يدم ل‎ ECE 3 HS ll 8 = | EF PAE POT 3 8 + 8 Re ER 1 : ‏ل 8 لحت‎ ‏م‎ 3 RASS SAT I \ N i { ‏ف‎ 4 0 A ‏سسا وت اس ا عا‎ REA A ‏تدحت ا سام ا‎ x 4 i 3 Shad 8a Yes ‏د‎ i ¥e, ‏و‎ ‎Sa ‎= s * RE { 1 pr ‏درجة الحرارة (درجة منوية)‎ y { IS - ‏بي‎ ‎WE ‏اا‎ ERA SEDER AME Nx Ah ak eS Sem ‏ااه‎ ‎py ‏الداحم حب‎ 0 ES ese Et IR bo 0 w= ~ hl 3 3 1 0 vo : JR INE ‏يديل‎ ‎vo : 8 4 : 3 RE ts ~ hl ~ hl 0 ‏ل ب‎ © : “8 20 ‏المي اا اا ا‎ H : 3 Ta SE HN 3 3 Ha Sea 3 3 She SN Hy 8 3 FR ‏الدب‎ ‎H : : ‏ا امش‎ ‏ب ا : : ج‎ : 3 Lee WE H N 3 3) Tn ¥ H 3 8 bs HN N 3 BE a a ‏ب‎ ‎8 8 bd ‏جر ححا ال‎ HN N 3 3 ‏ال‎ ‎HN N 3 8 ‏ا‎ ‎x N x pity is N 3 x NER yh 3 3 3 SEN i H 3 8 SSRI ‏مه‎ ‎hy 3 3 Lm > ‏ب يب‎ :: 8 by BO ‏ا‎ SMM ‏اماه‎ ‎HH 3 3 TOS 8 BN H 3 REY AEE HH ‏؟‎ 0 SY REN 8: H ¥ 3 : ‏اا‎ ‎RN 3 Id TORE WRENN YE 3 Id 3 8: : ‏0ج‎ IR - ‏المح اج اشوا‎ 5 3 3% TR SN HN 3 33 SI ‏عمد الما ا‎ iF i ‏؟‎ : 8 HH 3 3 Too IE HH 3 ‏؟‎ + 20 EEN iy i ¥ od : © TE 3 HH H RE.
    To wo 0 ‏يب‎ x - 0 ‏يب‎ x - : 5 : ‏؟‎ + : : HH 3 3 x 1 8 : : 8 x Hy H ‏؟‎ + 8 : 0: 8 : 1 : x ‏اج‎ Hy : ‏ةد ؟‎ 3 8 3 H H ¥ : : 8 ; Et gd : 3 ‏؟‎ 8 i Fad A 3 3 H ¥ bs TAY : 3 : 8 tS 1 + Foo ‏ةج‎ SEE oS : 2 2 < RI: 2 RENEE © 8 ‏د‎ 2 ‏الا الج‎ NEON ‏قاروا‎ ern Sean RR ‏الال‎ nae AR A RR ‏ل‎ A ‏ا لتحت يت ل تي‎ 1 8 3 3 1 . ‏وام هم مك‎ * A by % 2 ¥ ba 3 + ‏عدم في لغيرجي‎ oar ay gto dF ‏ا لاد ااي‎ saad iE oan wl ‏كدي اكت لج‎ ing ‏اجاج امتح ا مت يا ل‎ ‏يج‎ EE B/S WE NNER BA Rd ps REE CO ‏ا د‎ a Re hi ‏الاي‎
    1 ام 1 ب : ار الما ‎i‏ الم مم ‎i N‏ ‎i 3‏ ‎i HN‏ ‎i 3‏ ‎i H‏ ‎i H‏ ‎i H‏ ‎i 3‏ ‎i 3‏ ‎i 3‏ ‎i 3‏ 3 1 ‎k L JIE TRE JE SE 8‏ 83 + 5 ‎x pa‏ ‎x pa‏
    ‎H . 3‏ ‎HN 0: 3‏ ‎Ny H 83‏ ‎i 3 i‏ ‎IN 2 =‏ ‎N 3 &‏ ‎HN by H 2‏ ب ب ‎bd‏ ‏8 : 2 8 ‎N & 8: 5‏ ‎IN a 4 8‏ ‎IN on 4 in‏ ‎Ry‏ 8 5 :8 ‎H & 2 bes‏ ‎Ny WN Ki =‏ ‎i Ey i‏ ‎H ay I‏ د ‎JER 8 RI hs‏ جك ‎i‏ 83 8 8 ‎N i RES i‏ ‎x I ow i‏ ‎i oy 8‏ :8 ‎i HE bid‏ ‎wo i‏ 1 8 ‎HN 3 iE i‏ ‎Ny a EE i‏ ‎Ny RES SRA a‏ ‎TE ERIS 8‏ :8 ‎HEN REE 3 i‏ ‎i 8 PETE: SS‏ 8 ‎Ny PI I RY pion : I‏ ‎ba 1:1]: 7:1 gl A :‏ ل ا 8 ‎RE 3‏ ا ‎FREE‏ ب ال 8 ‎SC OF J SA i‏ لكت تتح 1 اليج لحت ححصي بيدا ا ني ا لقي التي ‎NRE RE‏ ادي ‎Ses‏ أ مع . ا اا الا ال جه ‎RR‏ : ‎i‏ الل ‎NE‏ شا لاسي الت ا ا ميق ا الحا لمجا للدت لح تا لح اتاد ‎A a‏ ا ات لاا لاا اماد ادا الا حا ‎Ya ¥ oy‏ م + ‎J‏ ‎es ey © = I I EY‏ 8 3 ‎+X 8 1 $s‏ 1 ا ‎FET)‏ ‎RE at a ;‏ ُ سيت 1 ‎{Cu} Lah‏
    _ \ \ ‏اج‎ ‏ب" ا‎ 8 1 5 kd Blan Xow 0 WE OE UF ‏خط‎ EY TEA SAS adn 2, EYL 4F ‏حي اج‎ 7 : Ea Cy, £08 Elfen ٠٠ Fall . 2 ode 8 1-8011 ‏في‎ rt EQ = = 7 Ts fat yy, . Re ١ 1 + & | ‏لح ع عع جح حا ا ا م ا ما ا ا م ا ا ا‎ LH os ‏حم‎ 55 ft 0 ES % : © Tad i rw + &.
  3. 3 Sg 4 ‏جر يمسي معي‎ 3 0 § + = ; 3 HN Cn 0" ‏ان‎ | % 1 ‏سد ال لس‎ SN ‏ات ةا ا بي‎ & Fors 4 “x * k 1 Te ‏ب‎ k2 6 ‏الل‎ FI na I; fond poy ; ‏ماح بم ا‎ 8 3 Ax, 2 ‏الى‎ 8 gE ‏ااا را ال احج اا ان اي به اا اج‎ TAT ‏ل 3 ا‎ fd ‏ير الج‎ ; i AY EE an SE WN Se Waa : “ood = i AY ET 0 ‏ل‎ ‎Vg ‏ل‎ i ‏لحب ب"‎ : i 1 1 SR i EE 8 : arr, Bas 3 ; ‏ل‎ = A ; Loves ‏خم‎ ‎N ‏ا‎ heal 9 : 3 -= ‏ار عا ل‎ UE: Ba La Frama ay pans ‏ححا اتح جح جد‎ ae ‏اتوي اليم‎ : ٍ ْ: ES Sa & a You + ‏ا يب و‎ + Tal Ny “Aout a a Ca 1 * 1 > 8 : : ‏ل‎ md Praia ‏(درجة‎ lad ‏درجة‎
    1 1 ع جد شكل 3 فض عو ارخا تكد ا تلج مساج مش ‎HER‏ ‏ل > الومضنييم صو 4 : 0 ‎EQ‏ © في 5-5301 ‎t El‏ : ٍ 8 مجع ا اببس سن سسا ‎Jes‏ ‎Ae qT 0‏ ‎Lg SE 0‏ سا سا اس اق : اا 8 " : امن تح 7 1 ‎a)‏ 1 ‎i: i‏ 8 ; 8 ; 1 1 | .= ‎Yodo 3d 1 | |‏ ,4 ْ إْ 3 ‎oly = Ny‏ ; 1 5 1 د ‎ay 3 N ie i eed OE 1 i‏ ‎Sy |‏ الست رض ‎tee‏ ‎my 1 ْ‏ لجا 1 ‎H‏ 3 ا : ‎LA JF BE ;‏ ‎i i‏ 4 ‎xe 3‏ : \ الاق 4 ‎i | |‏ ‎Fo 1 |‏ ; ٍ سق الح ا ‎ey i i sis‏ ون ال ‎EEN‏ : 5 ‎el Se seit 15 AR H‏ 3 3 شك المي ‎NY‏ ‏ْ 8 8 القا*+#* ْ ْ و ل ااا الما ل + ] ‎i‏ ا ات ل 8 امستمء سو ات أيه . " ‎we KEN ١ * * * : |‏ ‎Yaa Yo v‏ اي ‎ot Saat‏ %¥ # ؟ 8
    { a . a a >
    KR 1 Cp
    أل 4 ل ل :
    Ag gaa ‏الحرارة (درجة‎ Aa PRE
    Y 8 | : 5 Se AN a AA SEE LR ams NATIT ANE Shh AW ‏الى‎ = Rea RR ‏جم‎ ‎3 IR $33 LARNER Er een H i 8 es H x ¥ SES ERIN i ¥ i RS 3 0 H ES : ‏ا‎ 8 x x ‏ااا أ‎ Shana 8 4 8 ‏اع‎ NAAT H E ¥ SAV Re H iT 8 ‏م‎ Sw H 4 8 SRE ase 1 a 5 was pos ¥ 4 8 RN Ee H od x ANN NN H ke H PY ‏اداه حي‎ : od ANN AAA ‏يك‎ ‎H iT 8 ES ‏بمج ا‎ 1 a 5 ‏ا وج‎ H E 8 = Ea.
    H ES 8 8 ‏تياب‎ ‎H E 8 ‏ا ب‎ H E ¥ RS 8 H ES 8 Lane IRR ‏التي ع‎ H E ¥ : 5 H E ¥ POW FEY H E ¥ oR SE » Ed RS Be unr A NR H od x % BON SRN H x yor BAT ‏متا‎ EN ¥ iT yon iow RAE HS fod CI TR RAR ¥ iT CE 0 : : 4 Vow PF LEST H iT Bow ow La H od i wn FE La : E OR i ! ; § 0 : 8 : : jot x 4 I H § ES iE H 8 : N 8 ‏ا‎ : N I ¥ iu ‏ب‎ ke 3 H 3 by PRE H 3 3 | 3 8 8 8 5 x3 ¥ ‏ل ب »2 : :0 د‎ IS = 2 6 ‏قا‎ IRL TI Xa 3 SERIE: SFE SERENA. ‏ا اد ا ا‎ OE SE.
    RN Ee ‏علطم‎ ‎2 py > 8 8 : po 2) > ‏الحا‎ 3 ‏ال‎ # 1 + ةدد3<‎ 37 aide wd ‏ال ةا‎ A 5 ‏:تت‎ ROE BESET gE wr ES Sn Ns” Re a had be 8 ‏ا‎ ‎© ‏ا المت ل ا ايا ليا نا اليا تبن‎ ‏ا > ا‎ HEE ‏اا حا ال ان‎ NM ‏ا ا ةا الت ا‎ ON ‏الماحة الت‎
    حدات ‎He eee‏ ‎TER)‏ § ‎H‏ ‎H‏ ‎H‏ ‎H‏ ‎H‏ ‎H‏ ‎H‏ : ‎H‏ ‏ا ‎EEE‏ ‎i‏ 3 § ‎i 10 8‏ ‎HN 3 a‏ ‎i 8‏ 3 3 2 1 ‎H 2 1‏ ‎H ty it‏ ‎H Ey It‏ ‎H 3 i‏ ‎H 3 i:‏ ‎H 3 Pi‏ ‎H 3 i‏ ‎H i Pi‏ ‎H : i i‏ ‎H N 5 i‏ ‎i : PE 015‏ § ‎EA 3 He i i‏ § 2 ‎i Er $i‏ ا ‎Fo en of‏ ‎HE‏ ا م كد ‎ex‏ اج ؟ ‎H ERE 3 HETH is‏ ل ‎HN SEEN a [EEE IE‏ ‎N EIR pH EERE SEE‏ ‎EE‏ اتات : ‎oe‏ اله لج ائقاة ‎HN‏ ‏8ق : = ‎i SEE B®‏ ‎i AR FLE AEE RE‏ ‎Nn‏ 05 81 اا ا د يا 8 ‎H‏ ‏ا لك ‎H 0 HEE HER‏ ‎or Ld Pais: Sis‏ 5 8 حا 0 لا ‎For‏ اليا الي . ا 03 ‎ES‏ ايك ٍ اليو جني ا 04 اجيج © اليا ل ا ب ل 1 ا اليا ليبا ‎i ag‏ ‎RE TE A a LL‏ 3 “ ‎SP A‏ 8 1 ال د ات ما الا م جد لمات اا ا ا اتات جا اه ل ا ا اد ا ا ا ا مق ٍ 8 : ‎¥y‏ ¥ + : @ 0 ‎aT +‏ ال ارا ‎br‏ 3 ‎dou god‏ )43000 ؟ سينا ‎odo)‏ لبق يا ‎A 11 UE‏
    -؟؟؟- تقاف روي ‎POLY HA ITE‏ ميمكت ‎less‏ ‎POLE NEES RY‏ ‎ak 4 SE‏ ا بالاتينيوم ‎pen bon‏ قر + 1 الخ 1 3 «©# » = 6 في تولوين ‎CT Sd‏ م 4 ل ا ليت تت ا ااا ااا ا ‎١ ١‏ = ّ ‎oo : SL so‏ ل ‎Sy « F 3 Le‏ & اد 4 ل ‎SE‏ الس ا ْم 3 3 8 ‏بي لح ا‎ B) + LE ‏اليج التمير اذا حك سم‎ NE ‏م‎ ‎SERRE BAT JES Ne ‏ان‎ gen £ 3 AE ‏ل ا مد نظ محا‎ pt Guia da a LE We SIN: 8 ‏با‎ i ES ay A N&O RTE WIR ‏ادا‎ JS: So La RY NS Neo wR . 3 i - NEA > ‏ااا‎ < oo aE <>“ i vod fel hae i 8 H p ‏ا لج‎ ¥ oR ¥ 3 Lr Eve | \ aE ‏ا‎ FER ‏إْ‎ RO = ; i — EE : RA RR. i ‏يحم اخ‎ : 1 2 5: Ny LE RE i NOU a we 3 XE py = : 0 = ‏باب«‎ i Wot A E BS NS To o » fica) LET J ‏لست د ا حت ل لمات الم اد اه ل د د‎ >< ‏تسد‎ Fe LE Yas ‏ا وو‎ Fox & ‏جني‎ bd oak TE AE: ‏ا‎ ‎{Raabe Ap 3 ‏الحرارة‎ ag
    _ \ Ad «= ‏عا جد د مساق‎ EL OF ‏النتشاف فج 7 خط‎ yet ad 3 + ‏ا 3 0 ا‎ : CREE ‏صخر مجع 3 116 في‎ " ‏ميج‎ ae gt 0 3 Ta MES REQ a a ‏في تولوين‎ 8 ©
    " L. EA ‏مرج جرارة‎ Sanda LYRA ‏في‎ Bisa 1
    3 . N Nai TS ‏ل ا مح ا متت سات‎ X Tan 3 EAS NE 0 ‏و‎ h BS : i N Eon I § ‏ل‎ ‏ب جول | واه‎ >34 Daal dad 0 1 ‏ان د‎ <Q 0 ‏ا 0 ل‎ 4 N TEENA a gat a Age / >” ‏و‎ ِْ ُُ ‏_ؤ"‎ 3 i > i ٍ : \ : 3 ‏ملق الل(‎ + { : N § veld 1 : ‏ال‎ 73 a ‏نت‎ ; ~ ) ns 1 4 3 FEE EER i N : ce 3 LIAN psp ‏جب *< بال وي وي صفني‎ Yau aa ‏جام‎ ‎FITC ‏ال ا الاي ا ا‎ cy ‏درجة الجزارة [درجة منوية)‎
    لممحا عد مح اج 0 الخ ‎eT‏ لد ‎A RL‏ الا ل ب دي الع ا وا الوا ل ‎sg RR‏ ‎EA SR RI‏ امت ‎fo‏ ‎BE‏ : جّ 08 ¢ § § § 3 ¥ ‎N H TORI CAN IRR‏ 3 ‎mea‏ جد ‎N H =| WR‏ 8 ‎i H cB mT‏ ¥ ‎N HS FS Ns 3‏ 8 ‎N i‏ 8 ‎H : RA Te‏ ¥ ‎HN H TA SU SE‏ 3 ‎Sy‏ شح : ‎N HN‏ 8 ا ا ‎HN‏ 8 حي ‎hi : 8 INN‏ الات تن ‎N H TORRE‏ 8 م ‎i H Tous‏ * ‎x BRN‏ ب < 1 ا نج : ‎H H‏ 8 ‎i H OR RY‏ * ‎N H OR in‏ 3 ‎H i SEN‏ ¥ ا لخ : ‎i i‏ § احم ‎TON SNR‏ 3 : 8 ‎N H Tox De‏ 8 ‎N H HS SEN‏ 8 ‎HN : EEE‏ 8 ماكر : ‎HN H‏ 3 د ‎MN pe WOMENS‏ 8 ‎RE‏ نكا : ‎i H‏ ¥ ب < 1 ‎H : cece ain‏ : ‎NS Ny Tred SEMAN NE‏ 8 ‎N H TOR RX‏ 8 ‎N H POR Eo‏ 3 ا ل : ؟ 3 ¥ ‎aw ANS‏ ب ‎H I‏ < 1 جت سا : ‎N FE‏ 8 ‎i‏ 0 * ‎es‏ يج 2 3 ‎k N‏ اتيم ‎N FE TN‏ 3 ‎i on : ++ EE‏ ¥ ‎hi HN 8 Tw MARR a‏ ‎N PoE FE EN‏ 3 ا : ¥ ‎N ® 0 a‏ : الات 0 : ؟ ¥ ‎N ® ox SEE‏ : ‎Tw a‏ : :8 ¥ ‎i: ow TOR Nes‏ ¥ ‎NE SS i‏ 8 ‎i‏ ا“ ‎NE‏ 8 ‎NE RI i‏ 8 3 ‎NE RI i‏ 8 3 ‎NE RI i‏ 8 3 ‎i: DE i‏ * : ‎Tn 3‏ 8 8 ‎k i RE i‏ 3 ‎NE: & 8‏ 8 3 : 8 : : ‎NR + i‏ 8 3 ‎RY + i‏ 8 3 ‎RY + i‏ 8 3 ‎i‏ + 7 8 ب 3 ‎i‏ + 7 8 3 3 ‎Ie‏ ا 5 8 2 ‎i‏ ‎aX 3 23 SI: 3‏ 8 ‎aX 3 7 8 8‏ 3 ‎aX 3 23 DIRE i‏ 3 ‎aX 3 23 Sy E i‏ : 3 ‎aX i 23 Ti i‏ 8 3 ‎N Ia ky ky a 5 i 3‏ 8 ا الا ‎EV.‏ ٍ 8 3 ‎Dis ay aE 3‏ 4 0 اا 3 ‎by N‏ 8 3 الال ال لي ‎AX Flan E NAS‏ ‎Lanna‏ الدج ‎WR‏ الاج اا ‎add‏ لان ‎ana‏ م ا م ‎EIR RA Hr‏ مح ‎anna nnn‏ أ الت لت ل لت حا ا ات ا ات ال تل ‎EEE‏ لت ‎Petr‏ ل ل ‎FO TOUT EEE TERT‏ ‎RI a‏ 3 3 2 3 5 : : لطهت 0 : 3 0 ب اد لبن لطن 3 ¥ 3 % 3 8 ام اليا ل اا ان الج ‎HERE‏ ا ا ا ا 8 ‎RE‏ ااي ‎hE Lo EE EIR CIR TE EY‏ ال الخاة الج جاه اد الس ‎wd > = Whe‏ اح م ب جا مما ‎Rene NIRA‏ = 3 الا تا > اليا اما ا اا 0 = ‎RRO Ra SRS‏ المج ‎RR‏ اا ‎NE‏ = أ اللا نب ا
    3 1 ra i i 1 3 ¥ BN ¥ BN ¥ BN ¥ 3 ¥ 3 W 3 ¥ N 8 3 H N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 3 3 BN 58 N HN 3 HN : HN : HN : 3 3 HN BH Ry 1 : i ES Foard he 8 2 i Broa ‏لعن‎ ‎Rs ‎3 BH 2 3 By ork ww + 8 } : 3 2 HN 3 3 wn BN 3 8 8 HN 8 HN 2 } HN 3 HN : ‏يٍِ‎ by i LE EE ‏فى‎ 3 3 3 Ny 3 8 3 HN 2 HN 1 HN 3 HN 8 HN 3 HN 3 HN 3 3 53 u 3 53 » 3 53 1: N ul i ¥ 3 #8 i Toa wed + i i 3 a H 3 al 8 i i 8 HN 2 3 N al 3 3 at i i BS i 3
    % . 3 5 1 ٍ JE YE JT a: 8 8 8 8 8 N oon N 8 N oho 3 8 N uo Ny ww 3 MOS 10% ww N 8: FO i N RE 8 ‏ب‎ ‎i iy id 8 i i HE id i i HN dE WE i 8 : . i fH #33» i 5 1 0 OOO ‏ا 2 ا‎ EES 3 i & ‏فش‎ ٍِ = I CE SO RE TE TCI SY ; 1 ‏مسي جم‎ 5 ET afi - : ‏ا مسا‎ % * ‏الا‎ ‎Vs Toa a; ga ‏اب‎ 3 0 ia wk Cron ¥ 3 ‏ا‎ ‎{Cu} Eo IR TE Bat St = x ‏ا‎ hi
    -؟؟- شكل ‎vy‏ ‎TEA EAR‏ ورا ‎OWS LE‏ كد جك ‎Teams‏ ‏47 مجم 5 في ‎re‏ ‎hap‏ 1 ميكرر لتر ‎REED‏ ف ‎Bald‏ ‎oS‏ ‎REEQ 5‏ في ‎EtOAc‏ ‎Ae >‏ ول و ‎FARE ade } x ae‏ مجر 3 : ‎ft =‏ 0 لاه ا ‎AES at JE CECT‏ يا ‎ES pr SP BE‏ ‎Tan Ne bre EEX J‏ أل اللخ الح ا أن الل« 9 > رف 3 ‎Note 2‏ د ا ال اح ‎Se‏ ا ال د لمك ‎LESH I‏ ¥ 8 ا م ا ا الك ‎AR‏ 83 ‎Md 1 . =‏ ال ا : : م ‎Es “8‏ : ب ¥ ب ل ‎IR IS &‏ % او ا ل ليا ‎To a A‏ لاا للست لاا الما لماج اا ا ل لد نا ¥
    ‎TH. ou 0 4‏ ل ¥ ‎Fe‏ % ال 3 و ‎I‏ ‏ا ‎Handle‏ ‏= ‏0 ا ال اا د درجة الحرارة [درجة منوية)
    ‎a‏ ا اا شكل ‎vY‏ ‎AREER 0 ٍ "‏ مف شاش ‎DIST‏ ا ‎FEA‏ حا د مد مساق ‎hd‏ مجم ‎ER‏ جا في عقصاة 4 ب ‎E‏ ‎Taare ses‏ بجو ااا « 8 0 84 في ‎FLOAT‏ ‎os‏ اال ‎et sy‏ ‎Rak a Supe dp TIRES real Sd ase}‏ لفو #خف اج مرجة ‎og Argo‏ 3 ‎VAI AS‏ ا د ل ا سي ساس : و حا تحت حت لاش الت دج 3 8 ‎vi‏ = ةا ‎Ed H H by‏ 3 ل ‎Fa WX " 33 3‏ 3 ‎Ys Tbk vont a bey N‏ 3 = ب ‎Tan dongs geet i i‏ 3 5 ا حرا 1 ‎a3‏ ‎Woe od i i‏ 4 إْ ‎X i IARTARE SF TC EERE i‏ ‎i‏ 8 ا ‎vo‏ ‎i 1 1‏ هد ‎i 8 i‏ إْ 1 ‎LARS EE‏ ‎١ 3 8 i‏ امسر ‎va, 3 Yaad gash i‏ ‎FR {‏ ا ه18 0 ‎FEE CR 1‏ 5 : ا ‎Sa RRR‏ : 3 مقا : = ‎Self fda \‏ 0 83 ‎AR 3 EY Se i‏ ¥ حي ‎LAE SER RE H‏ 3 3 —— ا 1 ‎Foe ae‏ بعال ياي 4 ا ‎oy‏ صقر اي 8 ب 1 ال لا 3“ ا لل درجة الحرارة (درجة منؤية)
    ‎Re 0‏ د لخ ع ‎a‏ ا ‎Sa AEE‏ اما الما 3 ‎Ba‏ ‎fai) RE‏ ممممايا > 8 0 : 8 : 8 ‎hs ERT SR SE‏ 1 : لجح جل ‎H v § Re Whe‏ 3 ‎N Na =‏ ¥ : 3 ‎H v 8 ee iS‏ 3 ‎H v §‏ 3 ‎or ERR a‏ 3 :1 3 1 ‎AANA AA‏ اا § ‎H v‏ 3 اا حب 8 ‎N v‏ 3 ‎N v § ae RS‏ اتات نا ‎N : § RAY‏ 3 ‎N v § NRT Rh‏ ‎N 1: he x pe)‏ 1 اح احج 3 8 ‎Ry N‏ ‎XN 8‏ 3 3 3 ‎N ¥ NS 7 ¥‏ 3 م ا ‎N 1 hg fo‏ 3 ‎N ¥ N fox Rasen‏ 3 ‎H v § BS SHERRY‏ 1 ‎Ry HN v he pS Ry‏ ‎H 8 3 3 NRE ow‏ 1 لعج 0 ‎H ¥ NS By‏ 3 ‎H ¥ is x Py‏ 3 ‎v bs 2S sod‏ 3 ‎EE x :‏ ‎N 1: hE rel SNARE ia‏ 3 جب اا دا :8 ¥ ‎H‏ 3 ‎H 1 880 Ry ANE‏ 3 بيع ل :8:27 ¥ ‎H‏ 3 ‎H ¥ EE RS SARS‏ 3 ‎H v 7‏ 3 ‎H 8 Tio A a Ye,‏ 3 ‎H x § EE = IER‏ 3 جل ‎Ko RHR‏ ا م 80 1 3 1 ‎i 1 8 = 8‏ ‎H ¥ YE X= dn‏ 3 ‎H ¥ $88 BY ne‏ 3 ‎v PR 2 a‏ 3 3 ‎ao a‏ جاع 8 ‎H‏ 1 ‎H v Ee :‏ 3 ‎BH 3 H v 8:75 HN‏ ‎BH 3 H v 8:75 HN‏ ‎i 3 v =F 3 HN‏ ‎by 3 N 1: ES BN‏ ‎bd H 3 H v 8: H‏ ‎H v iF HN‏ 3 3 3 ‎bd N 1 H v iF 3‏ ‎b: N 3 v ] :‏ ‎by . 3 3 N 1: iE BN‏ ‎I HN 3 3 3 1 vk 3‏ ‎N 3 3 3 v iF HN‏ 3 ‎k H 3 3 8 8 :‏ ‎=F 3 HN‏ 8 : 8 ‎RK‏ :3 :1 3 1 8 3 ‎HN N 3 3 3 x IEE :‏ ‎N 3 3 v 1 HN‏ 3 ‎Tos BLE oo INE by‏ ؟ 3 ‎Pode 1: : sR oaSg 8‏ 5 53 وا اا ‎EERE‏ نديد الح اديت لتحي الما رت الأ تيت ل لت اا احج الل م ال ال ل ل ‎Ed 1 CE‏ - 5 & : ‎Vora daa‏ ¥ ¥ § \ ¥ 5 ‎TE FREER‏ ا :1 ‎LE TE da RNR‏ لجاب الم خا ب شا الج ‎a a‏ لكا ل ا ‎BE‏ 3 تح > الا 88“ لنب ‎past EA an‏ با يي ل ال ال ‎Tow‏ ‏المي ‎i Be‏ امم ا اع ‎a wi aE‏
    Fl { 3 N 3 N 3 N i N 3 3 8 3 8 : 3 N 3 N H 8 N H = 3 ‏بر ند د‎ H 3 Hy 3 i H HN H N 3 i 3 i H \ 3 N = N b4 N &
    N . bs H H pS N pS N 1 § 5 N : N b H i N ES N 3 ¥ ow N 8 { i N 3 3 x N 3 3 x ‏لذ جب يد#‎ i 8 i ‏ل‎ * 3 kd H 3 Ry bd N 3 3 i N 3 3 x N Ey 3 i i Ei 8 bs N 3 3 a N 3 Eo a N : Hy a i i, 7: i N Hy {3 i N 5 . 8 : N BE 8 PRS i N 1 3 itd iE N HER 3 EEE 8 N i ii FH N i fA ka HER ix N SR HS Vids wou ‏اج‎ oy on ‏الت ل‎ TY a ‏الات بج اا‎ EL ‏اج م ال‎ ‏ل ري ا 5 ليت‎ ENDL ‏ا ال ا‎ deg FY % Ey 1 ‏دام ات ات مح لا‎ EIR Rath ‏ا نان‎ 8 He = Lo 3 3 ٍ ‏حي لج لكايه لج جم جح الا بات‎ 1 BE ‏حا لجا حت تتح جاح جح اانا حا ته تهات لاوح وشا سسا‎ EEE: SERS Ys ¥s ‏يا‎ ‎2 & qn ww E 8 ‏زبخ‎ dad) ‏؟ سينا‎ da 8 ‏الموضع‎ ‎: 5 5 2 3 1 LW} ‏مل‎ ٠ LE Bs ‏ب‎
    —-YyYv- a vo ‏شكل‎ ‏مساق‎ Ve TRAITS AT ‏وو نرقم‎ WBA ‏اح مخ‎ &% ‏هن‎ ae Yo fal LI ‏ا<لندج] ”7 0 وو7ة77( 7١7م7ةاو#او©ااووال6الجا#ؤالرضاس0س١ش “لو ”“0ؤداد#ا>“و#و#و#”5ة؟»ااطااطا©*7ا>©ل<>ئااط”/اا©لا©6]”]©”©6©7©77ا”»#د##اؤ©©ا6”“87“65)ااط<ا(<#أاا7>|”|اوموؤ«('ص6<6‎ ٌ 3 ‏ترد اسح‎ 4 dll 1# Be £ 5 3 FR Po i a 3 § a A TRE 1 ‏حي أ ا‎ IE ‏مه اممو‎ 0 & i ! SF pod h ! TERLRNF ‏ا معن أي‎ Ye & 0 1 ‏ا إْ ب‎ = BE TRE ‏تت ا‎ PU 8 i 5 ety ‏سس ا‎ 3 ‏ا ل <>“ 1 م‎ ¥ <4 ‏م أ‎ 4 8 a ‏دح‎ ‎a & ‏ا‎ LI > § + & po! M bs > ‏نم‎ on Ser p 58 15 3 PS 8 3 ® © 2 Yay & Ph > ‏ل" ال‎ SX + © I FE ١ EN.
    LR I SN 0 3 Foon ‏مين‎ ‎* 4 8 ‏ب‎ 5 3 * 2 a + i 6 ‏ا و‎ ES ‏نا‎ ‏م ثم : م‎ Lo - d § 8 i ‏ليه ٍ المي 3 ب‎ ty ‏لمي ا مويه بيست مي‎ Vole | ‏بج‎ ‎x 6 1 ‏جين‎ ‎: i Yok > ‏لجع‎ i 13 ‏د‎ ‎1 : [8 3 NS pet ® Tre : 1 A : TE 0 3 Ws I ‏د ال‎ # x ‏ا‎ : 4 K ‏الج‎ ge gi ge a a ‏ماكحال اا الوا للحا‎ Xe = ‏تسق‎ &a $x» ‏3ك ا‎ Td ¥en Fanti te ‏ل اا‎ ‏منوية)‎ fa) ‏درجة الحرارة‎
    E NEE A ٠٠١ ‏شكل‎ ‏ا‎ % 5 “ Ayn { Yoo ‏كلم اط‎ Tet UAE 0 ‏تتا وق‎ bh ‏عطاق‎ ‏م18‎ sated
    3 § Gastar taney ‏تي‎ ES Seng boa Bel wd { \ 1 be SR Lowen = . H 3 1 ‏ااي له‎ ERAN RS ala ‏ا م‎ Emde 3 HrcA AAA UL 0 = RE BAR
    + ‏ات اح اط‎ 1 te 3 RN H Ra Dias RE a i 23 3 wid % 4 oad : 3 LY ES N 1
    5 F { Hon | 0 ‏ب‎ 0 8 8: i i 3 3 8: 8 ha 3} 3 RH y a 8: 8 : 3 8 8: i th 5 + 8 NN 1 > bi i} \ kY < [ 1 § N i : yr 7" 8 1 =X bi i H ١ 3 i { EE : 1 “ 3 BN 1 ‏جيم‎ 2 H 3 3 BOER gn ie 4 1 We od PO EEA 5 8 i hi + ‏مرجة منرية‎ Yet SRE Se 8 \ ©} 3 3 i { ‏الا احا‎ N \ 3 8 H 3 0: 1 3 Cx ‏ا‎ 0 1 1 Sap ‏)الح ل ال‎ \ Ng N x 1 ER FERAL ARE PI HER i ; ; { 3 i { ‏يلل م و1‎ AAA AA RA AAA AAA AAA A AE A A A Sp apn
    : 8 وو واه ‎x‏ ا ب و ل“ ص تا ام الي اعم م اا ال ‎a‏ 3 = الح ل سا ‎{Aude Aa x8) & af seal Age 3d‏
    ' ‏ب‎ NS | 4 A i 1 ‏تتتحيت لقا‎ i ‏الج‎ ‎: : : } ‏ع الاك مدل‎ 5 3 1 : i 1 N 0 ks b 3 N 3 5 i Ti HS : N B 5 PE 3 Fogel} Raw ‏م ا 8 8 جد‎ 3 ‏ع‎ a * BN moar 5 BS 3 bY N OE 2 EE 1 4 ‏م‎ i N A RE 1 > ROR + Xa Nts SE Sma A ee GU Go ‏بات اماع‎ ee Aaa ‏ب سس"‎ ‏د د حت اد حا تحن ا د ا ا ا ل‎ hen 14 H 3 3 } N 3 3 3 i 3 3 i 8 8 ‏وا‎ : pi i 2 3 ERE Y 0 BS bh ¢ ‏ا‎ > by = N El 8 by + ‏اينع‎ HS N a RH on 8 ‏انوي‎ 8 N uo EN 0 3 2 ٍ i 3 Eon a 2 i 3 zy xn Th X a by N Tia . PRA . i 3 N Nevermind, Xi, 5 Hy Sat Soa 5 ‏ا‎ snl A + ‏لس ب تيمت لدي سيد اد انس ححا لكت السلا ل صخر‎ Xeni Sav Nik reseed. 8 3 3 {
    3 . 1 i 8 Foes JF El IS <3 i Ny i NS IS ‏الام‎ RLS ¥ 1 ٍُ i © ‏الصورة‎ ‎x RE pes pi bY Bare ‏ب لا‎ i + 3 SE 2 IS 3 N FE Tin i HS N SE 2 i LEU ‏ال‎ by 2 Sos Sawer i EE ‏ماج‎ eee 3 ‏ا ال ا ال ا ا ممح اده بج يا‎ NONCTRI . N i 1 : 1 : 3 ِ <8 ‏ل"‎ ‏ع‎ 2 Ss 3 & vA bY i by 2 5 0 N i p Ta ‏التق‎ 3 Cod ‏ا‎ 0 3 bei X Hy N ha H 8 on x 3 by N tl = 2 on Re & % N {x a 8 i 0 on 3 N 23 NE ‏اج :2 لع‎ EA N i ‏ان الماع ايا عي )ل اياي د ان لاي ل اي ل‎ A ‏ل واي‎ ‏المت الم م الس سس ا ل ا ل ااه ارا‎ N % 3 ‏دا راك‎ ey : 8 3 N 4 3 . ‏ب‎ 3 N i . BH + + ‏اليه‎ HS 1 0 § 8 ‏لصورة اج‎ i i Io. ES perk A = SE at i 8 1: 8 ‏م‎ 3 3 N RRS RE oi } N IE & 1 EI: & bd . Hy SSE NO SO SUPT: FETT: 6 ‏ا‎ SS SE DRI CURE 3 Sheds A ‏ل‎ A RE A RAR RRR ro RR ee aan N 3 3 1 . By Ta 3 ~~ a Sn a - bY N a pi FR FF ast HS 1 3 * ‏ا‎ i dom FE Pa i N ‏ا 2 ل جد 2و5‎ RE H 8 EE ae 8 FRE ‏د ا‎ i 3 ‏ا‎ EE] : IE SE ‏اثيةة خلا‎ 5 3 = =u in, ES REN EAR 3 ‏نا‎ ‏اليا عت ا جيب ددج‎ SRY. ‏اماي اليا الا‎ 0 3 ad ue Ad Nae at Nia ccna EA : » 4 . 3 0 # £5 Vowel N 0 IE ‏امي‎ H URI we 3 N jo by N i 3 N i 3 = i 3 i © 3 $id ok 2 3 8 ‏ل عر‎ NN 3 : 1 bd 3 . : } ‏جد .و بيد‎ be ‏اي‎ ‎N 3 1 ‏ال‎ + N 8 4 ‏بل‎ RI \ : ‏ا‎ i ‏متم ل‎ 1 N 3 & 3 HS N 3 E i 3 By 3 i Hy Bony 4 3 3 a 3 8 ke Wo a + ay RS i N N Sa 8 ‏ا‎ bE H aR ‏المح‎ SE TN SL pl By 5 ‏امتح ححا اا الماامت يط بيك‎ nn” ‏تتا ايا‎ ie aan Naa ‏مج دمح لجح تح‎ hy ¥ 5 3 > a B 3 0 Bl 3 0) : 9 3 RN] ~ B v 2 8 2 B 3 30 3 3 0 0 0 3 : : ¥ i Conon ‏ل ا‎ You + ‏ل‎ ‎5 1 ‏ان‎ * ‏ا ب ا‎ 2 3 1 0 S 3 ila 3 1 ‏نل‎ F Aad ‏اب‎ ga 1
    _ \ ¢ «= YA ‏شكل‎
    ‎I FRY bp‏ امم
    ‏الكثافة (بالعدات) ا ا إٍْ ‎١‏ 3 ا ‎i 8 i‏ ‎eee 0 |‏ : 10 : : : ‎LE 1‏ 1 جل« يك ‎i EE :‏ : : ‎BEE ) :‏ ا ‎Tous‏ ‎i TLE EL a a :‏ ‎eo it I SS Ce PRR Ben nssesnond‏ لقا ‎ee Franti Set‏
    ‎& Yao ‏#؟‎ Ye Yo Fo ** (Rag) ‏؟ سيتا‎ TY
    -؛1١-‎
    : .ٍ ‏ا‎ ‎w L is Ka Blass © IEE IEA LE LE BOR fod TOA ‏انتشاف‎ ‎Teera ‏الوميتيوم‎ ‎% ‎a ‎3 ‏ا‎ ٍ ٍْ ‏ال‎ vee i os . : ‏اله‎ i Kyle Kp + ‏رج‎ + ral 3 ‏كرا‎ Raed ‏ات اس و ك5‎ cao IRAE Fae Ri :
    (2. * WY EN JE «© Ne 1 ‏ايت‎ i § Nod : ‏لخم‎ Too Varo pied gies | OW ! 4 ¥oa, 3 : : Sy ga 8 VIPER : RIESE i TOS ARV LR QR RN oe i hE ‏ا‎ ٍ 3 ‏ص صصص شين نش ملم‎ SR Nagas 3 ‏ب‎ 8 ‏مش‎ Fe Yas 58 ‏او ا« واب و‎ Sandy FETE JRE 20 ‏اله‎ SR {Reade da 58) ‏درجة الخرارة‎
    ‎rd‏ د ‎as‏ ا : ‎ES ELAS ES YES Yn aay rt EE‏ ‎Rec OF Ea‏ ا لج اج اج ‎FEILER EE eT EEE CIE‏ تيج ‎ER‏ ‎Seas‏ { 2 انال ‎TOON Nn ERR‏ الت اا تتا ا ل ل ل ‎ERR ERS SEES Eat © Colpo‏ ا ‎LEAR ERESS RIE REESE ES EEA RR ANE‏ ‎er EAs a Te Hp NRE‏ ماخ ‎TER IIIN EES‏ ااا 3 ‎N‏ ‎RY‏ 3 هع طاح ا ا ‎i Pa‏ ‎H na 5‏ ا ‎H SRT‏ ا الا ‎i CEI se,‏ ‎H SEL a SRR A‏ ‎H DN ER‏ ‎H : 8‏ ‎H a i‏ ‎H jax 2‏ ‎H by Sh‏ ‎We 0‏ ا ا ا مما : ‎i‏ ‎Eh oe Ya‏ : : مد ‎H 3 si HEE‏ ‎H : ES EE‏ ‎H 1 3 CERT‏ ‎H : poe le‏ ا : 1 ‎H‏ ‎H : Re Ree‏ ‎aa‏ ل ب : ‎p H‏ ‎H : Pie 0:‏ : 1 م : ‎H H‏ ‎H :‏ : ‎in ey‏ لمش : ‎H‏ { ‎a‏ ا : ‎i H‏ امهو لا #8 : ‎i H‏ ‎H Sh ER‏ { ا م اه م : ‎N 8 H‏ ا ‎i i H : EE‏ م لاحي د ااا ا : ‎i N H‏ ‎i i H RRR‏ ال ع : ‎i N H‏ ‎Pe‏ اط اا ‎H : a‏ 3 { ‎N 3 H : The 3‏ ‎i i H : Re +‏ 0 ا : ‎N 3 H‏ ‎i { H : 3 BREE‏ ‎Foy 8‏ + 3 3 { ‎i 8: 8 : ay ol‏ ‎Hy N . pas SEES‏ { ‎N 3 N 0‏ ‎i 3 3 :‏ ‎i 3 3 :‏ ‎i 3 3 :‏ ‎i 3 3 :‏ ‎i 3 3 :‏ ‎i hy 3 :‏ ‎i hy 3 :‏ ‎i 3 8 :‏ ‎HN 3 : N 8:‏ + 3 : 3 3 ‎i 3 : N :‏ ‎i 3 : N :‏ ‎i : 1‏ ‎i N : 3 : :‏ ‎i 3 : N : :‏ : :0 : : ‎i 3 1 ord 3‏ ‎i 3 : NEE 3‏ ‎NEE ki‏ 3 8 { ‎N : : H‏ ‎id i‏ د § ‎Ve‏ ‎Ld FE NEE 3‏ : ‎14d 3‏ لالد § “م 8 ‎rns‏ 3 ‎PE ;‏ مام 1 ده 4 ‎Ra a Jo‏ 3 ‎Sr + a ES i 8 : 3 Pad 1‏ ‎i SE SIRE AR IW enn‏ ; يرع ‎RT.‏ اا ‎fo! STIR SEE NR SRE SiC Ho‏ 1 ‎en Saat‏ را ‎ttn Sa aren en‏ كر ررك ‎Re)‏ ‎yo 8‏ 3 و لاسا ا ‎ee‏ ا اس ا ا ل ل ‎t bona de a‏ § & ف ا 0 8 : ‎١ ١ FREE: Whoa onnow nd‏ ‎md‏ ا 8 033 ‎Pr Lorie‏ } التي تت ا اا الا ا اللاي ل : ا ‎eR‏ اللا تا ‎Ri me Ll Eo Ga Tet‏ ‎WR‏ الا ا جا اع : . ‎Te Sa‏ ااا ‎hel‏ اد ‎ANTE‏ احا ‎[EE Cs hal thy‏ ا ‎nl ta, WEI Brel SS‏ ا 2 ‎ak‏ ‎eM‏ قت تا ال ‎hes HE‏ 3< ب ‎je‏ ‎Ee 5‏ م ب م ‎Ss‏
    AEA ؛١ ‏شكل‎ ‎EE AE I A A I II & ‏جا‎ 3 ; PR a : da ; N.S ٍ ‏ا ارا‎ 8 EY i ‏ل"‎ § 3 Ea § % : g on Ta ‏ض‎ ‎4 Bas § 0 + HN x 3 Ns fae 3 & £3 i Eo #8 4 0 § 3 1 dO ‏الل قي ال‎ 1 : A, NONE ‏ل‎ ‎|v by 8 . 7: 8 : & dow a) H N . : Seed ‏لا‎ ‎Teal | N : DE EY ٍ Teer] ‏ل ل‎ ْ: 4 ‏ا‎ : LE FO Mi 5 1 SAREE Mi 0" ‏رمك‎ f eee ¥ foxx i ¢ ’ { 3 ‏ال‎ oR E 0 : Faw N ‏إْ‎ ‎Xe ‏م و‎ $x Aa ‏تو‎ Bas oF ‏يشا (درجة)‎ 5
    . ‏.ا نه‎ ؛١ ‏شكل‎ ‏لاه الحا ايت‎ RI ‏ىت ل 5 كن‎ 0 ‏جم‎ 1008) Sal ‏تلق حرارة غير قابل‎ RRC ‏بس‎ ‏حمق‎ msi ‏لالس‎ 3 IS H ‏ما‎ ian 4 ‏ا‎ Hemi Tae i a ¥ i Revo a ‏ارد مرجة مرية ا ا‎ 1 is 3 PR PTE Ee ‏اهنس الماك‎ i 0 8 Epi Sg ‏ل ار رك‎ 5 N % } - Yow 3 ox Yad Pda ‏الج‎ ; 3 te FS J 4 ٍ ‏جا‎ 5 : 1 8 ‏ع‎ be bE 3 4 § 0 it i a, EL ‏الكل‎ i © : 0 i $ 2 ) §% PR 1 1 ‏اا‎ ‎3 | ‏إْ ال ال‎ ® % 1 Fa $i i ‏ل — الخ ال‎ : 1 ‏مج‎ 1 \ z ji asin” i } p ‏سف تتا الت ا ا وري الس الل ا‎ BLA ‏إْ 0 ووو‎ LAL § § 3 } N 8 i 2 ; | 0 . 1 N } ol 3 i 3 Xs x ps ‏الل‎ tree I. 1 1 3 i i 8 0 od 3 i t x X =» 3 | N ‏ا ا‎ ¥ FE ‏ا ام‎ TE: ST ‏بس الب‎ ‏ءا ج يي 0 ب سر ا‎ TE Satin : Bae Ee gi i a 3 ‏ل ا‎ Universal ‏لا‎ 28, TA Spy Fos at mm DN el Fa a {Raabe ‏درجة الحزارة (درجة‎ fed : ; ١ = } ¥ | LF 3 ‏م 3 في‎ 1 i of : 8 : 0 ‏ا ا لاا لاا لاا ااا تال ااا ا اتا ايها‎ PUA ‏اتات اتلك ات للق‎ 0 3 . : : : - ST ! 1 - . : STE 8 i i : : ; ‏الم‎ ‏لج ب رع : : : اما الت‎ § ‏أ ال ل‎ Rc CC, : ‏ااا‎ ‏أ اموي 8 : اند امو‎
    8 . N 8 : : - TL ‏ال‎ ‎i ! : : : T : : Ly 535 8 Yas = IT oe . [EE ET SS "| ‏ااا اا‎ SE: SU Lode ‏ا‎ ‏لو‎ Ve Bw sm © ‏ا‎ ER ‏ال‎ - . B E Lhe § ‏ا : : ٍ 5 اع‎ : : v LEIA ‏الم يا : : الذا»‎ § ‏جو : : . : : | اي‎ 8 ‏الح‎ 1 8 Hy 2h 3 AERA [EE 1 Nag, . . Re FU [FESR CRA = ‏ا‎ . Re Le JES - SE CN res Sd Ra : : : Ten y Sn + Na TAYE TRATES Na : ~ . ¥ {ei ps : : k BREE FIR MN : 8 : = 8 ‏ال ا‎ Mg JERE Ra TN . pes SO N YE My CEE aE 8 vi 3 TAR : 5 H : ‏ل‎ ‎he 2 ‏المج اج الوا جا‎ ‏ل ا‎ : : : : 3 SIREN 8 ‏الوك الم لاا‎ fd nd SI on TEL bs AR ‏الا‎ ‎EE ‏اله‎ , , . 1 : bh: SRM IE : : : : ‏اوح‎ E i a : 3 : 1 : SR SE ‏الوا‎ © i ; 3 : : : TN § FL 8 ‏ب‎ N RE 7: ‏بي‎ ty 8 ‏الم‎ ‎0 N i 3 : : SEAL i : { N : : : : 1 : TEE 0 N . . . . YEN 1 + 3 . - . . SEI TS i i : : : 1 § 0 : : NENT 1 : 3 - N ‏يبح‎ ‎8 N x : RNY 1 : N : : : BE 8 4 N 3 : 1: RB R : 1 MELEE 4 ‏الح‎ ‎1 : X : A ¥ i 0 : : Tae i [I : : : : : : ee 8 ‏ادك ا : : 8 : ال‎ َ ‏ا اللو اتا ل مرت‎ : NN Awa § FIERA 3 : : : RN ‏ل‎ ‎80 N : N : 3 0 N HE RRL . §% bog : : § rege 8 eT i i i : PEAT SEE: Be dado : : : ‏الجر لاله‎ © ‏ستاك ماوعا‎ : : : . FARES : My XIE RN 8 ‏الت ا الات مؤي‎ ‏ا الا‎ E on E : ‏لوحا "م"‎ iy 40 RR pi 3 : N i ‏ا‎ EE SU ; 3 : : : § asta i SN Vitae : No CFvEa § ‏ال مك كي ااا ححا مط كان‎ ‏لحت ست‎ : : : : : Neusat { N : ٍ : : ee LEE VUE : WY vray a he ‏ا الت ال ام امه مس مم ل ا‎ EE, pS Jo > > 5 ٍْ 8 0 8 ‏ل‎ ‏ل ام‎ ‏ا‎ RY ‏الاح ساي ا‎ 8 : : BS NEAR 8 wif RRR ” NE Savy § BS PN ‏ال 1 ا الحا ا‎ 7 ‏تسسا ال يي‎ SE Sse ‏اا اد حي‎ 8 . | on EHR ‏احا عد مك‎ N ‏؛ لعجي‎ Pinas A yee © h Toadies © TEE : : : Solr HS ‏كيبي = ومووحت تجح اح يي سني م جح‎ kA ‏ااا وس‎ IN ‏ا‎ ‏لعجب سخ : : 8 ا الال ااا الو ال اا‎ 1 ‏اسار ام م ا‎ : FRU N ER a SANE Nin dare t Ty LE RR Bre ‏ايا‎ 0 0 oo co § ‏ل‎ nC Cen a SON Toes 5 Jon FE aes RARER 8 N E Hd ; 0 : : . : : 3 civ © o : 3 : : 5 3 : 5 ‏اللاي‎ i { Bi : Son ‏امكح‎ ‎bs : : B RE, bi bi : - : - - : Too ‏ا‎ LY i : : : vn i kl ST ‏متخب‎
    ‎: . . N 1 ‏ا‎ ‏ب‎ 3 3 . : g : ‏لحب‎ ad N 8 1 : 8 ‏ال ا ااا ااا ااا اا ااا ااا .ب‎ "3 % hd Rim #1 +
    58 i ES BN Se, H N H a Fer ¥ H 3 3 : 1 3 3 N H ra 3 k H ah ® 3 3 H TR 3 H + 1 3 3 3 3 rend i Fut ed 3 JE 3 i ‏ا‎ wed = REE 3 cin H H N 3 ‏اللي‎ ّ i 3 i ‏اب‎ 8 i 3 = ea Ny by w gn ® 3 bo a i i N ¥ RS : i 8 i pn i H N 8 ‏اس‎ 3 H 3 13 ‏ملي‎ H ‏هق‎ RGIS; ‏ومسي‎ ‏لوو‎ 3 ALAA AL ALAA LAL AL ALAA LAL AL AL AL AL AL ALA AL AL AL AL AL AL AL AL LAL AL AL LAL ALAA LAL ALAA LAL ALA LAL ALAA AL LAA A LA ‏اليا يا يا يا يا يا ياوا ياوا ياوا يا وا‎ A AA AA A A A AR AR AA AR 3 : H Yom ‏هاو‎ 3 ¥ i 2 RJ 3 5 3 ¥ i ey [RI 0 8 H VEE AAR ES H : H 0 3 i H 0 : : & ‏ميم ا جك‎ Q : 3 : 3 3 P 3 i, i : i awed : ‏ل‎ i 4 3 3 il: i 8 3 : A i SW ‏ين 3 5 تاياي‎ H 3 weedy § ’ H i ¥ 30k 3 : i RIE IE SURE 3 i i EERE RA * 8 ‏“لين‎ i 3d IS. pe a 8: ‏جوم لحيو‎ i En Sanit ‏ما‎ & TEE ‏حت ما‎ ara ‏الاوو‎ 7 ٍ 1 ‏اليد الحبق اق‎ i Bp = 1 : 8 . ) - aay 5 PRL ¥ ‏اهاي‎ > PEI ‏ج#* ع‎ § 0k ‏يج # يلا «اي يي‎ PE 3 ‏ال‎ a & od RS HY ‏ويف‎ ‎Se ‏نر‎ 8+ ps ‏ا عي‎ BEY ERE nnn PUREE FE eT 1 ‏ابيع | ب الج ل يج أ‎ BOW ‏نيا عبن حت‎ AREY ‏وصطقيد‎ nee ‏النسيديي الست الت ححا ا‎ ‏الاي ا ا الا ل اا ا ل‎ * de ‏لحت اتات ل ا‎ 4 Hg hil fda as CANON ‏صصص ا ف ا لل‎ AAA AA AAA ‏دج ا‎ rok 4 ‏لمن تار ا اع‎ 8 4 : ‏المدري* رغ ؛‎ 3 1 5 . > 3 : EE Te * ‏ميق‎ 3 H : 1 8 3 H 3 0 LS hy H : & ERIE SE i 3 * LEY 4 1 « 3 H ¥ ® 2 i § 3 0 ‏ا اا‎ 0 2: ‏مع لم‎ : : 7 : 3 x 3 i i EERIE i t HE KS : 3 i & Sad 8 1 ‏امم ات لد حت ات حت لاض لا لا لماكت الات لا حت احا ات لحا ا اا اد ات ا احا ا ل ا ا ل‎ ‏ىن بك ا ا ار‎ id LENE I i LEE IY a3 & ROR RR LY ‏دا عد يد كم & 3 د دن‎ ‏بحي لمحي حار ااا‎ TE 0 ‏اناا الاي ااي أ الاي‎ ‏اما متتل ا‎ Ses ‏مك ات وحشة‎ Relat ‏رن‎ ‎xo 1 ‏الطبية‎ my
    -Yev— : + %
    =. شكل ‎to‏ ‏: صور مستقرة ‎١ wal pall‏ في ماعؤة في 0150 في مقايل ‎Rnd Aaa‏ ايج ب اله ااه اسه ...ات ‎J VT‏ ‎dE‏ $8 > : > > : ا 1 : ا ا ا ا اا ا ا ااا الا أ ‎badd N « FE‏ = 0 ل ا ال ا ## الا جه +7 ‎Fo‏ ‎ei Ys : :‏ : ‎TY Gee HBAs we Hae BE :‏ ماقم في ‎ee DMSO‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371578A 2014-01-30 2016-07-28 أشكال صلبة من مركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد، وتركيباتها وطرق استخدامها SA516371578B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461933636P 2014-01-30 2014-01-30
US201462025161P 2014-07-16 2014-07-16
PCT/US2015/013412 WO2015116755A2 (en) 2014-01-30 2015-01-29 Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371578B1 true SA516371578B1 (ar) 2019-09-01

Family

ID=53678405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371578A SA516371578B1 (ar) 2014-01-30 2016-07-28 أشكال صلبة من مركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد، وتركيباتها وطرق استخدامها

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9365524B2 (ar)
EP (2) EP3738954A1 (ar)
JP (3) JP2017504632A (ar)
KR (2) KR20220051440A (ar)
CN (3) CN113717110A (ar)
AU (2) AU2015211036B2 (ar)
BR (2) BR122020003206B1 (ar)
CA (1) CA2938187C (ar)
CL (1) CL2016001927A1 (ar)
CR (1) CR20160346A (ar)
CY (1) CY1123267T1 (ar)
DK (1) DK3099302T3 (ar)
EA (2) EA031671B1 (ar)
ES (1) ES2811834T3 (ar)
HR (1) HRP20201244T1 (ar)
HU (1) HUE051266T2 (ar)
IL (2) IL246931B (ar)
LT (1) LT3099302T (ar)
MX (3) MX2016009989A (ar)
MY (1) MY180020A (ar)
NZ (3) NZ715903A (ar)
PE (1) PE20161437A1 (ar)
PH (1) PH12016501472B1 (ar)
PL (1) PL3099302T3 (ar)
PT (1) PT3099302T (ar)
RS (1) RS60715B1 (ar)
SA (1) SA516371578B1 (ar)
SG (1) SG11201606054SA (ar)
SI (1) SI3099302T1 (ar)
TW (1) TWI631108B (ar)
WO (1) WO2015116755A2 (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI2699553T3 (fi) 2011-04-22 2024-01-24 Signal Pharm Llc Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016100308A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for measurement of inhibition of c-jun n-terminal kinase in skin
KR102606253B1 (ko) 2014-12-16 2023-11-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
CN111934089B (zh) 2019-05-13 2021-10-26 华为技术有限公司 天线装置及移动终端

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH549339A (de) 1971-05-12 1974-05-31 Ciba Geigy Ag Herbizides mittel.
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1999031073A1 (fr) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
WO2000075113A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives carboxamide heterocycliques
WO2000076980A1 (fr) 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003082855A1 (fr) 2002-03-28 2003-10-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent anti-inflammatoire
CA2490888C (en) * 2002-06-28 2011-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US20040185429A1 (en) * 2002-12-09 2004-09-23 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
WO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2004-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 中枢疾患の予防および／または治療剤
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
PT2287156E (pt) 2003-08-15 2013-08-26 Novartis Ag 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
BRPI0414736A (pt) 2003-09-24 2006-11-21 Wyeth Corp 5-aril-pirimidinas como agentes anticáncer
JPWO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
EP1765791A1 (en) 2004-07-08 2007-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CA2579007A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
AU2005281736A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JP5046943B2 (ja) 2004-09-30 2012-10-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−置換ピリミジン
JP2006124387A (ja) 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
EP1858882A1 (en) 2005-03-10 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
DE102005062742A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2007276369A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors
US20080139531A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
NZ581397A (en) 2007-04-27 2012-02-24 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds for the inhibition of Eph receptors and for the treatment of cancer
KR20100042272A (ko) 2007-07-16 2010-04-23 아스트라제네카 아베 피리미딘 유도체 934
EP2183225A1 (en) 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
VN29259A1 (en) 2008-04-16 2012-04-25 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
CA2723205C (en) * 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
JP5644499B2 (ja) 2008-09-01 2014-12-24 アステラス製薬株式会社 ２，４−ジアミノピリミジン化合物
US20110166161A1 (en) 2008-09-18 2011-07-07 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
JP5785088B2 (ja) 2008-10-31 2015-09-24 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ヒト胚性幹細胞の膵内分泌系への分化
EP2375899B1 (en) 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
EP2376481B1 (en) * 2009-01-13 2013-08-07 Glaxo Group Limited Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase
JP5781943B2 (ja) 2009-01-21 2015-09-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性疾患、自己免疫疾患または増殖性疾患の治療に有用なｎ２−（３−ピリジルまたはフェニル）−ｎ４−（４−ピペリジル）−２，４−ピリミジンジアミン誘導体
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
MX2011011875A (es) * 2009-05-08 2011-12-08 Astellas Pharma Inc Compuesto de carboxamida heterociclica diamino.
JP2012529522A (ja) 2009-06-10 2012-11-22 アボット・ラボラトリーズ キナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011065800A2 (ko) 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA2780759A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
CA2801781C (en) 2010-07-21 2018-02-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase c inhibitors and uses thereof
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
US20130237493A1 (en) 2010-09-30 2013-09-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012044936A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with 4-(3-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide
FI2699553T3 (fi) * 2011-04-22 2024-01-24 Signal Pharm Llc Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä
CA2867760C (en) * 2012-04-04 2021-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Indolizinyl derivatives as protein kinase c inhibitors and uses thereof
JP6357167B2 (ja) * 2012-12-04 2018-07-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテインキナーゼｃ阻害剤およびそれらの用途
US9169249B2 (en) * 2013-03-14 2015-10-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
WO2015039613A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
EP3082819B1 (en) * 2013-12-20 2020-06-17 Signal Pharmaceuticals, LLC Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
NZ715903A (en) * 2014-01-30 2017-06-30 Signal Pharm Llc Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
KR102606253B1 (ko) * 2014-12-16 2023-11-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형
WO2016123291A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020183437A (ja) 2020-11-12
PE20161437A1 (es) 2017-01-07
PH12016501472A1 (en) 2016-08-22
WO2015116755A2 (en) 2015-08-06
EP3099302A2 (en) 2016-12-07
IL246931B (en) 2020-06-30
MY180020A (en) 2020-11-19
CN106163523A (zh) 2016-11-23
PL3099302T3 (pl) 2021-03-08
US10517873B2 (en) 2019-12-31
KR102505677B1 (ko) 2023-03-03
NZ722412A (en) 2022-10-28
US9814713B2 (en) 2017-11-14
US20220378785A1 (en) 2022-12-01
US20150210650A1 (en) 2015-07-30
CN113717109A (zh) 2021-11-30
CY1123267T1 (el) 2021-12-31
US20160256459A1 (en) 2016-09-08
EA031671B1 (ru) 2019-02-28
EP3099302A4 (en) 2017-10-04
BR122020003206B1 (pt) 2023-02-07
WO2015116755A8 (en) 2016-09-22
CA2938187C (en) 2022-08-09
JP6742466B2 (ja) 2020-08-19
TW201615627A (zh) 2016-05-01
US20180028534A1 (en) 2018-02-01
AU2015211036A1 (en) 2016-08-11
MX2016009989A (es) 2017-02-20
BR112016017776A2 (pt) 2017-08-08
MX2020003173A (es) 2022-03-30
US11241430B2 (en) 2022-02-08
EP3099302B1 (en) 2020-06-17
WO2015116755A3 (en) 2015-11-12
EA036964B1 (ru) 2021-01-20
IL275305A (en) 2020-07-30
CA2938187A1 (en) 2015-08-06
RS60715B1 (sr) 2020-09-30
NZ715903A (en) 2017-06-30
DK3099302T3 (da) 2020-08-24
US10226461B2 (en) 2019-03-12
TWI631108B (zh) 2018-08-01
JP2019142893A (ja) 2019-08-29
AU2015211036B2 (en) 2020-05-21
US20200078359A1 (en) 2020-03-12
IL246931A0 (en) 2016-09-29
EA201792281A1 (ru) 2018-03-30
HUE051266T2 (hu) 2021-03-01
AU2020202146A1 (en) 2020-04-16
MX2019005715A (es) 2019-08-12
AU2020202146B2 (en) 2021-11-18
BR112016017776A8 (pt) 2020-06-30
LT3099302T (lt) 2020-09-10
PT3099302T (pt) 2020-08-27
NZ629885A (en) 2016-04-29
CR20160346A (es) 2016-11-23
CN113717110A (zh) 2021-11-30
JP7317768B2 (ja) 2023-07-31
CL2016001927A1 (es) 2017-02-24
EP3738954A1 (en) 2020-11-18
SG11201606054SA (en) 2016-08-30
KR20220051440A (ko) 2022-04-26
US20190167678A1 (en) 2019-06-06
SI3099302T1 (sl) 2020-10-30
KR20160113269A (ko) 2016-09-28
ES2811834T3 (es) 2021-03-15
JP2017504632A (ja) 2017-02-09
PH12016501472B1 (en) 2016-08-22
IL275305B (en) 2021-12-01
NZ761068A (en) 2023-02-24
HRP20201244T1 (hr) 2020-11-13
US9365524B2 (en) 2016-06-14
EA201691544A1 (ru) 2017-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371578B1 (ar) أشكال صلبة من مركب 2-(t- بيوتيل أمينو) -4- ((1R، 3R، 4R) -3- هيدروكسي -4- ميثيل سيكلو هكسيل أمينو) - بيريميدين -5- كربوكساميد، وتركيباتها وطرق استخدامها
JP5976828B2 (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのアルキル化ピペラジン化合物
US20210114992A1 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN104507929B (zh) 作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
SA516380585B1 (ar) مثبطات هيستون إنزيم ديميثلاز
US11325889B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN112313233A (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
UA126814C2 (uk) Кристалічна форма d солі біс-гідроброміду - інгібітора ror гамма
BR112018015855B1 (pt) Derivado de sulfonamida
NZ629885B (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
HUE032179T2 (hu) Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények