CN104507929B - 作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R、R1、X1至X5具有说明书和权利要求书中所述的含义。所述化合物适用于TYK2抑制剂，用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性、过敏性障碍，以及免疫介导的疾病。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及它们作为药物的用途。

Description

作为TYK2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
本发明涉及一种新类型的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、前药和代谢物，其适用于调节蛋白激酶活性，所述蛋白激酶用于调节细胞活动如信号转导、增殖和细胞因子分泌。更具体地，本发明提供了抑制、调节和/或调控TYK2活性以及与上述细胞活动相关的信号转导通路的化合物。此外，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，其用于例如治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病，以及制备所述化合物的方法。
激酶催化蛋白质、脂质、糖类、核苷和其它细胞代谢物的磷酸化作用并且在真核细胞生理学的各个方面发挥关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与到信号活动中，所述信号活动在对细胞外介质或刺激物(例如生长因子、细胞因子或趋化因子)的响应中控制细胞的活化、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶被分成两类，一类优先使酪氨酸残基磷酸化且另一类优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体(例如表皮生长因子受体(EGFR))和细胞溶质非受体激酶(例如Janus激酶(JAK))。
许多疾病涉及不适当的高蛋白激酶活性，所述疾病包括癌症、代谢性疾病、自身免疫性障碍或炎症性障碍。这种作用可直接或间接地由控制机制的失效而产生，所述控制机制的失效由于酶的突变、过度表达或不适当的活化导致。在所有这些情况中，激酶的选择性抑制预期具有有益的效果。
成为近年来药物发现焦点的一类激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，所述家族有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质均具有一个激酶结构域以及一个无催化活性的假激酶结构域。JAK蛋白质通过其氨基末端的FERM(带4.1蛋白(Band-4.1)、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))结构域与细胞因子受体连接。在细胞因子与其受体连接后，JAK被激活并使所述受体磷酸化，从而生成对信号分子(尤其对信号转导与转录激活子(Stat)家族的成员)的停泊位点(docking site)(Yamaoka等,2004.The Janus kinases(Jaks).Genome Biology 5(12):253)。
在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2广泛表达。相比之下，JAK3的表达主要在造血细胞中并且其受到细胞发育和活化的高度控制(Musso等,1995.J.Exp.Med.181(4):1425-31)。
对JAK缺陷的细胞系和基因靶向小鼠的研究已经显示了JAK在细胞因子信号转导中必要、非冗余的作用。JAK1基因敲除小鼠表现围产期致死表型，这可能与阻止其哺乳的神经性作用有关(Rodig等,1998.Cell93(3):373-83)。由于在红细胞生成上的缺陷，JAK2基因的缺失在胎龄12.5天时导致胚胎死亡(Neubauer等,1998.Cell 93(3):397-409)。有趣的是，JAK3缺陷首先在患有常染色体隐性遗传的重症联合免疫缺陷(SCID)的人中被识别(Macchi等,1995.Nature 377(6544):65-68)。JAK3基因敲除小鼠过多地显示出SCID但是却没有表现出非免疫性缺陷，这表明JAK3的抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限的作用，并因此显示为对于免疫抑制有前景的药物(Papageorgiou and Wikman 2004,Trendsin Pharmacological Sciences25(11):558-62)。
TYK2在对细胞因子的生物应答中的作用，首先被使用抗I型干扰素(IFN)效应的突变人细胞系和证明了IFNα响应性可以被TYK2的遗传互补修复的演示表征(Velazquez etal,1992.Cell 70,313-322)。其它涉及TYK2在多种其它细胞因子的信号转导通路中的体外研究涉及先天性免疫和获得性免疫。然而，对TYK-2-/-小鼠的分析显示出比预期更不显著的免疫缺陷(Karaghiosoff等,2000.Immunity 13,549-560；Shimoda等,2000.Immunity 13,561-671)。令人惊讶地，TYK2缺陷型小鼠表现出仅对IFNα/β的响应性降低以及对白介素6(IL-6)和白介素10(IL-10)正常的信号转导，白介素6(IL-6)和白介素10(IL-10)这二者在体外均激活TYK2。与此相反，在不存在TYK2(其导致缺陷型STAT4的激活以及来自这些小鼠的T细胞无法分化成产生IFNγ的Th1细胞)的情况下，TYK2显示出对IL-12的信号转导必不可少。与TYK2参与介导I型IFN和IL-12的生物效应相一致，TYK2-/-小鼠更易于受到病毒和细菌的感染。
迄今为止仅记载了唯一一个具有常染色体隐性遗传的TYK2缺陷的患者(Minegishi等,2006.Immunity 25,745-755)。四个碱基对的纯合性缺失(在TYK2基因第550个核苷酸的GCTT)以及随之在患者的编码DNA的移码突变引入了提前终止密码子(premature stop codon)并导致TYK2蛋白在第90个氨基酸处截断。这种在人细胞中的无效突变的表型比通过在缺少TYK2的鼠类细胞中的研究预期的情况更严重。所述患者表现的临床特征暗示了原发性免疫缺陷高IgE综合症(HIES)，所述症状包括复发性皮肤脓肿、过敏性皮炎、血清IgE水平极端升高以及对多种机会感染敏感。与TYK2-/-小鼠的报道不同，(在该患者中)发现各种各样细胞因子的信号转导受损，从而凸显出人TYK2在I型IFN、IL-6、1L-10、IL-12和IL-23的功能中的非冗余作用。还观察到辅助性T细胞分化的不均衡，即患者的T细胞表现出产生IL-4的Th2细胞的发育以及受损的Th1分化的极端倾向。的确，这些细胞因子信号转导缺陷可为许多所述的临床表现的原因，例如过敏性皮炎以及IgE水平升高(Th2增加)、病毒感染的发病率增加(IFN缺陷)、细胞内细菌感染(1L-12/Th1缺陷)以及细胞外细菌感染(IL-6和1L-23/Th17缺陷)。
来自全基因组关联研究的新出现证据表明TYK2基因中的单核苷酸多态性(SNP)显著地影响自身免疫性疾病的易感性。功效较低的TYK2变体与抵抗系统性红斑狼疮(SLE)(TYK2rs2304256和rs12720270,Sigurdsson等,2005.Am.J.Hum.Genet.76,528-537；Graham等,2007.Rheumatology 46,927-930；Hellquist等,2009.J.Rheumatol.36,1631-1638；Jarvinen等,2010.Exp.Dermatol.19,123-131)以及多发性硬化(MS)(rs34536443,Ban等,2009.Eur.J.Hum.Genet.17,1309-1313；Mero等,2009.Eur.J.Hum.Genet.18,502-504)的保护相关。然而，预测的功能获得性突变增加了炎性肠病(IBD)的易感性(rs280519和rs2304256,Sato等,2009.J.Clin.Immunol.29,815-825)。为了证明TYK2参与免疫病理学疾病进程，已经显示出B10.D1小鼠(其在导致编码TYK2蛋白质缺乏的TYK2的假性激酶结构域中隐藏错义突变)对自身免疫性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)均有抗性(Shaw等,2003.PNAS 100,11594-11599；Spach等,2009.J.Immunol.182,7776-7783)。此外，近期的研究表明TYK2-/-小鼠完全抵抗MOG诱导的EAE(Oyamada等,2009.J.Immunol.183,7539-7546)。在这些小鼠中，抗性伴随着渗透脊髓的CD4T细胞的缺少、无法通过IL-12R和IL-23R信号转导并因此没有上调IFNγ和IL-17的致脑炎水平的能力。
非受体酪氨酸激酶TYK2在先天性免疫和获得性免疫中均发挥必要的作用。TYK2表达的缺乏体现在多种促炎性细胞因子的信号转导衰减以及辅助性T细胞分化的显著不均衡中。此外，来自基因相关性研究的证据证明了TYK2是共享的自身免疫性疾病易感性基因。总之，这些理由表明TYK2可作为用于治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的靶标。
一些JAK家族抑制剂已经报道在可适用于医药领域的文献中(Ghoreschi等,2009.Immunol Rev,228:273-287)。因为JAK2的抑制可导致贫血，所以预期比JAK2功效更强的抑制TYK2的选择性TYK2抑制剂可具有有利的治疗特性(Ghoreschi等,2009.NatureImmunol.4,356-360)。
显示出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物公开在WO-A2008/009458中。治疗其中调节JAK途径或抑制JAK激酶(尤其JAK3)的病症的嘧啶化合物公开在WO-A 2008/118822和WO-A 2008/118823中。
作为JAK3抑制剂的氟取代的嘧啶化合物公开在WO-A 2010/118986中。作为JAK抑制剂的杂环基吡唑并嘧啶类似物公开在WO-A 2011/048082中。
WO-A 2008/129380涉及用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物。
TYK2抑制剂公开在WO-A 2012/000970和WO-A 2012062704中。
还从DE-A 102009001438、DE-A 102009015070、WO-A 2011/113802、WO-A 2012/035039和WO-A 2012/000970中已知TYK2抑制剂。
因此，抑制TYK2活性(尤其对JAK2具有选择性)的化合物是有益的。该化合物可以递送有利地治疗一种或多种本文所述病症的药理学响应，而无过度的与抑制JAK2有关的副作用。
尽管TYK2抑制剂在本领域中已知，还需要提供额外的具有至少部分更有效的药学相关特性(如活性、尤其是对JAK2激酶的选择性、以及ADMET特性)的抑制剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种新类型的化合物作为TYK2抑制剂，其优选表现出对JAK2的选择性并且可以在治疗或预防与TYK2相关的障碍中有效。
因此，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或同位素衍生物：
其中
R为H；F；Cl；Br；或未取代的C1-3烷基；
R1为H；C(O)OR2；C(O)R2；C(O)N(R2R2a)；S(O)2N(R2R2a)；S(O)N(R2R2a)；S(O)2R2；S(O)R2；T1；C1-6烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R2、R2a独立地选自H；T1；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为卤素；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；OC(O)N(R4R4a)；或T1；
R4、R4a、R4b独立地选自H；T1；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R5为卤素；CN；C(O)OR6；OR6；C(O)R6；C(O)N(R6R6a)；S(O)2N(R6R6a)；S(O)N(R6R6a)；S(O)2R6；S(O)R6；N(R6)S(O)2N(R6aR6b)；N(R6)S(O)N(R6aR6b)；SR6；N(R6R6a)；NO2；OC(O)R6；N(R6)C(O)R6a；N(R6)S(O)2R6a；N(R6)S(O)R6a；N(R6)C(O)N(R6aR6b)；N(R6)C(O)OR6a；OC(O)N(R6R6a)；或T1；
R6、R6a、R6b独立地选自H；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为苯基,C3-7环烷基；4至7元杂环基；或7至11元杂双环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代；
R7为卤素；CN；C(O)OR8；OR8；氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和；C(O)R8；C(O)N(R8R8a)；S(O)2N(R8R8a)；S(O)N(R8R8a)；S(O)2R8；S(O)R8；N(R8)S(O)2N(R8aR8b)；N(R8)S(O)N(R8aR8b)；SR8；N(R8R8a)；NO2；OC(O)R8；N(R8)C(O)R8a；N(R8)S(O)2R8a；N(R8)S(O)R8a；N(R8)C(O)N(R8aR8b)；N(R8)C(O)OR8a；OC(O)N(R8R8a)；C1-6烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；
R8、R8a、R8b独立地选自H；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；
R9为卤素；CN；C(O)OR10；OR10；C(O)R10；C(O)N(R10R10a)；S(O)2N(R10R10a)；S(O)N(R10R10a)；S(O)2R10；S(O)R10；N(R10)S(O)2N(R10aR10b)；N(R10)S(O)N(R10aR10b)；SR10；N(R10R10a)；NO2；OC(O)R10；N(R10)C(O)R10a；N(R10)S(O)2R10a；N(R10)S(O)R10a；N(R10)C(O)N(R10aR10b)；N(R10)C(O)OR10a；或OC(O)N(R10R10a)；
R10、R10a、R10b独立地选自H；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
X1为C(R11a)或N；X2为C(R11b)或N；X3为C(R11c)或N；X4为C(R11d)或N；X5为C(R11e)或N，条件是X1、X2、X3、X4、X5中的最多两个为N；
R11a、R11c、R11e独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR12；OR12；C(O)R12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(O)2R12；S(O)R12；N(R12)S(O)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b)；SR12；N(R12R12a)；NO2；OC(O)R12；N(R12)C(O)R12a；N(R12)C(O)N(R12aR12b)；N(R12)C(O)OR12a；OC(O)N(R12R12a)；T2；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R11b、R11d独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR12；OR12；C(O)R12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)N(R12R12a)；S(O)2R12；S(O)R12；N(R12)S(O)2N(R12aR12b)；N(R12)S(O)N(R12aR12b)；SR12；N(R12R12a)；NO2；OC(O)R12；N(R12)C(O)R12a；N(R12)C(O)N(R12aR12b)；N(R12)C(O)OR12a；OC(O)N(R12R12a)；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R12、R12a、R12b独立地选自H；T2；和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R13为卤素；CN；C(O)OR14；OR14；C(O)R14；C(O)N(R14R14a)；S(O)2N(R14R14a)；S(O)N(R14R14a)；S(O)2R14；S(O)R14；N(R14)S(O)2N(R14aR14b)；N(R14)S(O)N(R14aR14b)；SR14；N(R14R14a)；NO2；OC(O)R14；N(R14)C(O)R14a；N(R14)S(O)2R14a；N(R14)S(O)R14a；N(R14)C(O)N(R14aR14b)；N(R14)C(O)OR14a；OC(O)N(R14R14a)；或T2；
R14、R14a、R14b独立地选自H；T2；或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R15取代；
R15为卤素；CN；C(O)OR16；OR16；C(O)R16；C(O)N(R16R16a)；S(O)2N(R16R16a)；S(O)N(R16R16a)；S(O)2R16；S(O)R16；N(R16)S(O)2N(R16aR16b)；N(R16)S(O)N(R16aR16b)；SR16；N(R16R16a)；NO2；OC(O)R16；N(R16)C(O)R16a；N(R16)S(O)2R16a；N(R16)S(O)R16a；N(R16)C(O)N(R16aR16b)；N(R16)C(O)OR16a；OC(O)N(R16R16a)；或T2；
R16、R16a、R16b独立地选自H；T2；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T2为苯基；萘基；茚基；茚满基；C3-7环烷基；4至7元杂环基；或7至11元杂双环基，其中T2任选被一个或多个相同或不同的R17取代；
R17为卤素；CN；C(O)OR18；OR18；氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和；C(O)R18；C(O)N(R18R18a)；S(O)2N(R18R18a)；S(O)N(R18R18a)；S(O)2R18；S(O)R18；N(R18)S(O)2N(R18aR18b)；N(R18)S(O)N(R18aR18b)；SR18；N(R18R18a)；NO2；OC(O)R18；N(R18)C(O)R18a；N(R18)S(O)2R18a；N(R18)S(O)R18a；N(R18)C(O)N(R18aR18b)；N(R18)C(O)OR18a；OC(O)N(R18R18a)；C1-6烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R19取代；
R18、R18a、R18b独立地选自H；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R19取代；
R19为卤素；CN；C(O)OR20；OR20；C(O)R20；C(O)N(R20R20a)；S(O)2N(R20R20a)；S(O)N(R20R20a)；S(O)2R20；S(O)R20；N(R20)S(O)2N(R20aR20b)；N(R20)S(O)N(R20aR20b)；SR20；N(R20R20a)；NO2；OC(O)R20；N(R20)C(O)R20a；N(R20)S(O)2R20a；N(R20)S(O)R20a；N(R20)C(O)N(R20aR20b)；N(R20)C(O)OR20a；或OC(O)N(R20R20a)；
R20、R20a、R20b独立地选自H；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基，其中C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
如果从一组变化方案中选取一个变量或取代基并且所述变量或取代基出现多于1次，则各自的变化方案可以相同或不同。
在本发明意义内的术语如下使用：
术语“任选取代的”是指未取代的或取代的。通常，但不限于，“一个或多个取代基”指的是一个、两个或三个，优选一个或两个，更优选一个。通常，这些取代基可以相同或不同。
“烷基”是指直链或支链的烃链。烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“烯基”是指直链或支链的烃链，其含有至少一个碳-碳双键。烯基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“炔基”是指直链或支链的烃链，其含有至少一个碳-碳叁键。炔基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“C1-3烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基链，例如，如果存在于分子的末端，为：甲基、乙基、正丙基、异丙基，或者分子的两个部分被烷基基团连接时，为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-3烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链，例如，如果存在于分子的末端，为：C1-3烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者当分子的两个部分被烷基基团连接时，为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链，例如，如果存在于分子的末端，为：C1-3烷基、C1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，或者当分子的两个部分被烷基基团连接时，为例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基取代。
“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基链，例如，如果存在于分子的末端，为：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或者当分子的两个部分被烯基基团连接时，为例如-CH＝CH-。C2-6烯基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基取代。
“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基链，例如，如果存在于分子的末端，为：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或者当分子的两个部分被炔基基团连接时，为例如-C≡C-。C2-6炔基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基取代。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”是指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。优选地，环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基碳上的氢各自可被如进一步指定的取代基替代。相应地定义术语“C3-5环烷基”或“C3-5环烷基环”。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素一般优选为氟或氯。
“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”是指含4、5、6或7个环原子的环，所述环可含有最高达最大数目的双键(完全、部分或不饱和的芳香或非芳香环)，其中至少1个环原子至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，且其中所述环经由碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。4至7元杂环的实例有氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、异唑、异唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚烷或高哌嗪。术语“5至6元杂环基”或“5至6元杂环”相应地定义。
“饱和的4至7元杂环基”或“饱和的4至7元杂环”指的是完全饱和的“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”。
“5元芳香杂环基”或“5元芳香杂环”是指衍生自环戊二烯基的杂环，其中至少一个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代。该杂环的实例为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三唑、四唑。
“7至11元杂双环基”或“7至11元杂双环”是指具有7至11个环原子的两个环的杂环系统，其中至少1个环原子被两个环共享，且所述环可含有最高达最大数目的双键(完全、部分或不饱和的芳香或非芳香环)，其中至少1个环原子至多6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，且其中所述环经由碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。7至11元杂双环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂、嘌呤或蝶啶。术语7至11元杂双环还包括双环的螺结构，例如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基，或桥连杂环，例如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基。
优选的式(I)化合物为包含其中的一个或多个残基具有下文给出的含义的那些化合物，优选的取代基定义的所有组合构成本发明的一个主题。关于所有优选的式(I)化合物，本发明还包括其所有的互变异构体和立体异构体形式以及其所有比例的混合物、以及其药学上可接受的盐。
在本发明优选的实施方式中，下文提及的取代基独立地具有以下的含义。因此，这些取代基中的一个或多个可具有下文给出的优选或更优选的含义。
优选地，R1为未取代的C1-4烷基；或被一个或多个相同或不同的R3取代的C1-4烷基。更优选地，R1为被一个或两个R3取代的C1-4烷基。
优选地，R1为H；或CH3。
优选地，R3为卤素、OR4；C(O)N(R4R4a)；C(O)T1；或T1。更优选地，R3为C(O)N(R4R4a)；C(O)T1；或T1。
优选地，R4、R4a独立地选自H；T1；和任选被OR6取代的C1-4烷基。更优选地，R4为任选被OH取代的异-丙基；或环丙基。
优选地，T1为吗啉基；吡咯烷基；哌啶基；四氢呋喃基；环丁基；或环丙基。更优选地，T1为吗啉基；吡咯烷基；四氢呋喃基；或环丙基。
优选地，R1为CH2C(O)NHCH(CH3)2；CH2C(O)NHCH(CH3)CH2OH；CH2C(O)NH(吗啉-4-基)；CH2C(O)NH(环丙基)；或CH2CH2(吗啉-4-基)。
优选地，R为H；F；Cl；或CH3；更优选地，R为H；或F；甚至更优选地，R为H。
优选地，基团R11a、R11b、R11c、R11d、R11e选自H；卤素；CN；OR12；C(O)R12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)2R12；或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。更优选地，基团R11a、R11b、R11c、R11d、R11e选自H；F；Cl；CN；OCH3；OCHF2；C(O)NH2；SO2NH2；CH3；或CF3。
优选地，R11a、R11b独立地为F；或Cl。
优选地，R11a和R11e均为Cl。
优选的取代基组合如式(Ia)定义：
其中，R为H或F；
X3为N；或C(R11c)；
R11b为H；F；Cl；CH3；CN；或OCH3；
R11c为H；F；Cl；CH3；CN；OCH3；SO2NH2；或C(O)N(R12R12a)；
R11e为F；Cl；或CH3；
且其中R1、R12、R12a具有上述指定的含义；
条件是R11b、R11c中的至少一个或两个为H。
优选地，X1、X2、X4、X5不是N。
优选地，R为H。
其中一些或所有上述基团具有优选的含义的式(I)化合物也是本发明的目的。
其它优选的本发明化合物选自：
2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-氰基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
4-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((4-氨基磺酰基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
4-(((5-氟-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-溴-2-氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
1-吗啉代-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N-异丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丁基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(2,2-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
1-(2,2-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲基吗啉代)乙酮；
(R)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸异丙酯；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-异丙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(叔丁基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-1-(3-甲基吗啉代)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
N4-(2-氯-6-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(戊-3-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
N4-(3,6-二氯-2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-异丙基-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(6-氯-2,3-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)乙酰胺；
5-氯-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲基吗啉代)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
N-(2-羟基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2-氟乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-4,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,5-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,5-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
N-(1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
N-(氰基甲基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮；
N2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟-2-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氟-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N4-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯-3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氯-4,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2,4-二氟-3-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
5-氯-N4-(3-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N4-((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；和
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺。
其它优选的本发明化合物选自：
N4-苄基-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N4-(3-溴苄基)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((5-溴-2-氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,3-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
5-氯-N4-(2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3,5-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,3-二氟苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N4-(2,3-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
3-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酮；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(3-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-甲酸叔丁酯；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
4-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N4-(5-溴-2-氟苄基)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
4-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯酚；
6-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(2,5-二氟苄基)-N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
5-氯-N4-(2-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氰基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮；
1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
4-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
3-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
(R)-1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
(S)-1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
5-氯-N4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氯-N4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
(S)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲腈；
(R)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氰基-3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟苯甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-环丁基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
N-环丁基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(3,3-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-异丙基-N-甲基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(叔丁基)-N-甲基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-异丙氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,3-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3,5-二氟-2-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,3-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-甲基-N4-(2,3,5-三氟苄基)-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基氨基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯氧基)乙腈；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
5-氯-N4-(3-乙氧基-2,6-二氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3-氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟-3-甲基苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
3,5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N2-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺；
(R)-N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(3-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-(((2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
N4-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基乙酰胺；
N-(叔丁基)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-(四氢呋喃-2-基)乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-((1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2-氟-6-甲基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(3,6-二氯-2-氟苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3,3-二甲基吗啉代)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5,6-四氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
4-(((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(3-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3,5-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
5-氯-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-溴-4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；和
(R)-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺。
如果通式(I)化合物可以发生互变异构现象(例如酮-烯醇互变异构)，单个构型(例如酮构型和烯醇构型)分别包含在内以及一起作为任意比例的混合物。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。
式(I)的同位素标记的化合物(“同位素衍生物”)还包含在本发明的范围内。同位素标记的方法是本领域已知的。优选的同位素为元素H、C、N、O和S的同位素。
如果需要，异构体可通过本领域众所周知的方法分离，例如通过液相色谱法。这同样适用于通过使用例如手性固定相来分离对映异构体。另外，对映异构体可通过将其转化成非对映异构体来分离，即与对映体纯的辅助化合物偶联，随后分离出生成的非对映异构体并去除辅助残基。或者，式(I)化合物的任意对映异构体可利用光学纯的起始原料由立体选择性合成来获得。
式(I)化合物可以晶体形式或非晶体形式存在。此外，式(I)的化合物的某些晶形可作为多晶型物存在，其包含在本发明的范围内。可利用许多常规分析技术来表征和区别式(I)化合物的多晶形，所述分析技术包括，但不限于X射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。
如果式(I)化合物包含一个或多个酸性或碱性基团，则本发明也包括其相应的药学或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，可根据本发明使用例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的式(I)化合物，所述化合物包含酸性基团。所述盐的更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含氨或有机胺的盐，例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。可存在包含一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的式(I)化合物并且其可根据本发明以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及其它本领域技术人员已知的酸。如果式(I)化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除所提及的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。根据式(I)的盐各自可通过本领域技术人员已知的常规方法来获得，例如通过在溶剂或分散剂中将其与有机酸或碱或无机酸或碱接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式(I)化合物的所有盐，所述盐由于较低的生理相容性而不适于直接用在药物中，但是其可用作例如化学反应或制备药学上可接受的盐的中间体。
本发明通篇的术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任意其它用于动物(优选用于人)的国家管理机构批准。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂合物。
根据本发明，“JAK”包括JAK家族的所有成员(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)。
根据本发明，表述“JAK1”或“JAK1激酶”是指“Janus激酶1”。编码JAK1的人基因定位于染色体1p31.3上。
根据本发明，表述“JAK2”或“JAK2激酶”是指“Janus激酶2”。编码JAK2的人基因定位于染色体9p24上。
根据本发明，表述“JAK3”或“JAK3激酶”是指“Janus激酶3”。编码JAK3的人基因定位于人染色体19p13.1上并且其主要在造血细胞中。
根据本发明，表述“TYK2”或“TYK2激酶”是指“蛋白质-酪氨酸激酶2”。JAK3和TYK2基因分别在染色体19p13.1和19p13.2上簇生。
如实施例中所示，测试本发明化合物对TYK2的选择性高于对JAK2激酶的选择性。如示出的，与JAK2相比，所有测试化合物更选择性地结合TYK2(参见下文的表13)。
因此，上文提及的本发明化合物被认为适用于预防或治疗与TYK2相关的疾病和障碍，例如免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍、移植排斥、或移植物抗宿主病。
在一个优选的实施方式中，本发明化合物为选择性TYK2抑制剂。
本发明化合物可通过测定其是否对TYK2(例如对其激酶活性)有作用来进一步表征(Fridman等，2010.J.Immunology 2010184(9):5298-307)。
记载基于细胞的分析以评价小分子药物对TYK2依赖的信号转导的抑制活性(Bacon等，1995.PNAS 92,7307-7311；WO2009155551)。
本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分连同药学上可接受的载体，任选与一种或多种其它药物组合物组合的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分，以及一种或多种组成载体的惰性成分，以及直接或间接由以下方式生成的任意产物：任意两种或更多种成分的组合、络合或聚集、或一种或多种成分的分解、或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合得到的任意组合物。
术语“载体”指的是稀释剂、佐剂、赋形剂或用其将治疗剂给药的媒介物。这种药物载体可为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油(包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。当药物组合物口服给药时，水是优选的载体。当药物组合物经静脉内给药时，盐水和葡萄糖水溶液是优选的载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液优选用作可注射溶液的液体载体。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，所述组合物也可包含最小含量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。这些组合物可采用如下的形式：溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等。可将所述组合物与常规粘合剂和载体(例如甘油三酯)一起配制成栓剂。口服制剂可包括标准的载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药物载体的实例记载于E.W.Martin的“Remington's PharmaceuticalSciences”中。所述组合物将包含优选以纯品形式的治疗有效量的治疗剂连同适当量的载体，从而向患者提供适当给药的剂型。所述制剂应当与给药模式相称。
本发明的药物组合物可包含一种或多种另外的化合物作为活性成分，如一种或多种不是作为所述组合物中第一化合物的式(I)化合物或其它JAK抑制剂。其它生物活性化合物可为类固醇、白三烯拮抗剂、环孢菌素或雷帕毒素。
可将本发明化合物或其药学上可接受的盐以及其它药物活性剂一起或单独给药并且当单独给药时，可存在分别或以任意顺序的依次给药。当两个化合物组合在同一制剂中时，应理解这两个化合物必须稳定并且互相以及与其它制剂组分相容。当分开配制时，可将它们用本领域对这种化合物已知的方式方便地、以任意方便的制剂提供。
本发明还包括将式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(I)化合物的药物组合物与另一种药物或药物活性剂组合给药和/或本发明的药物组合物进一步包含所述药物或药物活性剂。
在本文中，术语“药物或药物活性剂”包括由例如研究员或临床医生寻求的会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物试剂。
“组合的”或“组合”或“组合物”应当理解为功能上共同给药，其中一些或全部化合物可以不同的剂型、不同的给药模式(例如皮下、静脉内或口服)以及不同的给药次数来分别给药。所述组合的单个化合物可在单独的药物组合物中依次给药以及在组合的药物组合物中同时给药。
例如，在类风湿性关节炎治疗中，可设想与其它化疗剂或抗体试剂组合。可与用于类风湿性关节炎治疗的本发明化合物及其盐组合使用的药物活性剂的适合的实例包括：免疫抑制剂如哌氨托美丁(amtolmetin guacil)、咪唑拉宾(mizoribine)和利美素龙(rimexolone)；抗TNFα试剂如依那西普(etanercept)、英夫利昔(inflMmab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿那白滞素(Anakinra)、阿巴西普(Abatacept)、利妥昔单抗(RituHmab)；酪氨酸激酶抑制剂如来氟米特(leflunomide)；激肽释放酶拮抗剂如subreum；白介素11激动剂如奥普瑞白介素(oprelvekin)；干扰素β1激动剂；透明质酸激动剂如NRD-101(Aventis)；白介素1受体拮抗剂如阿那白滞素；CD8拮抗剂如氨普立糖(amiprilose hydrochloride)；β淀粉样前体蛋白拮抗剂如reumacon；基质金属蛋白酶抑制剂如西马司他(cipemastat)以及其它缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)如甲氨蝶呤(methotrexate)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)、环孢菌素A(cyclosporin A)、羟氯喹(hydroxychoroquine)、醋硫葡金(auranofin)、硫金代葡萄糖(aurothioglucose)、硫代苹果酸金钠(gold sodiumthiomalate)以及青霉胺(penicillamine)。
其它组合治疗记载于WO-A2007/107318中，其以引用的方式并入本说明书。
因此，所述组合物的单个化合物可在单独的药物组合物中依次给药以及在组合的药物组合物中同时给药。
本发明的药物组合物包括适于以下给药途径的组合物：口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部给药(眼球)、肺部给药(经鼻或含服)、或鼻部给药，尽管如此，在任意给定的情况下最适合的途径将取决于治疗中的病况的性质和严重程度以及取决于活性成分的性质。它们可以单位剂型方便地存在并且通过药学领域众所周知的任意方法制备。
在实际应用中，可根据常规的药物混合技术将式(I)化合物作为活性成分组合在与药物载体的紧密掺混物中。所述载体可采用多种多样的形式，这取决于给药所需的剂型(例如口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物时，对于口服液体制剂(例如悬浮剂、酏剂和溶液剂)可采用任意常用的药物介质，例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者对于口服固体制剂(例如粉剂、硬胶囊和软胶囊剂和片剂)可采用载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，相对液体制剂来说优选固体口服制剂。
由于片剂和胶囊剂易于给药，因此它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。所述组合物和制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。在这些组合物中的活性化合物的百分比当然可以变化并且可以适宜地在单位重量的约2％至约60％之间变化。在这些治疗有效的组合物中的活性化合物的含量为可得到有效剂量的含量。也可将所述活性化合物鼻内给药，例如作为液体滴剂或喷雾剂。
所述片剂、丸剂、胶囊剂等也可包含粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的材料外，其还可包含液体载体如脂肪油。
其它各种材料可作为包衣存在或修饰剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者将片剂包衣。除活性成分外，糖浆剂或酏剂可包含蔗糖作为甜味剂、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂，例如樱桃香精或橙香精。
也可将式(I)化合物肠胃外给药。这些活性化合物的溶液剂或悬浮剂可适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合而在水中制备。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇以及其在油中的混合物中制备。在储存和使用的普通条件下，这些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
适于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌可注射液或分散液临时配制的无菌粉末剂。在所有情况下，所述剂型必须无菌并且必须达到存在易注射能力的流动程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须保存以抵抗微生物(例如细菌和真菌)污染行为。所述载体可为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物、以及植物油。
可采用任意适合的给药途径来为哺乳动物(尤其人)提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、眼部给药、肺部给药、鼻部给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。式(I)化合物优选口服给药。
应用的活性成分的有效剂量可根据以下情况变化：所使用的具体化合物、给药模式、被治疗的病况以及被治疗的病况的严重程度。所述剂量可由本领域技术人员容易地确定。
本发明化合物的治疗有效量将通常取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的确切病况以及其严重程度、制剂的性质、以及给药途径。但是，用于治疗炎性疾病(例如类风湿性关节炎(RA))的式(I)化合物的有效量将通常在0.1至100mg/kg受试者(哺乳动物)体重/天的范围内并且更通常在1至10mg/kg体重/天的范围内。因此，对于一个70kg的成年哺乳动物，每天实际的用量将通常为70至700mg并且该用量可以单次剂量/天给予或更通常以许多(例如二、三、四、五或六)次剂量/天施用以使每日总剂量相同。其药学上可接受的盐、前药或代谢物的有效剂量可随着式(I)化合物自身的有效量的比例确定。可假定相似的剂量将适用于治疗与上文相关的其它病况。
如本文所用的，术语“有效量”是指由例如研究员或临床医生寻求的会引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物试剂的量。
此外，术语“治疗有效量”是指以下的任意用量：其与相应的没有接受所述用量的受试者相比可引起对疾病、障碍、或副作用的改善治疗、治愈、预防或缓解、或引起疾病或障碍的发展速率降低。该术语也包括其对提高正常生理功能有效的用量范围内。
本发明的另一个方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐用作上文提及的药物。
本发明的优选方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐用在如上文提及的治疗或预防与TYK2相关的疾病或障碍的方法中。
在本发明的上下文中，与TYK2相关的疾病或障碍被定义为TYK2参与其中的疾病或障碍。
在一个优选的实施方式中，其中与TYK2相关的疾病或障碍为免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。
因此，本发明的另一个方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐用在治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法中。
出现在较宽范围的障碍和疾病以及在某些变化方案中的组织和器官的炎症由细胞因子受体家族的活化产生。与TYK2的活化相关的示例性炎症性障碍包括(以非限制性地方式)由于辐射暴露的皮肤炎症、哮喘、过敏性炎症和慢性炎症。
在一个优选的实施方式中，所述炎症性疾病为眼病。
干眼综合征(DES，也被称作干燥性角膜结膜炎)是眼科医生治疗的最常见的问题之一。有时DES被称作泪液功能不全综合征(Jackson,2009.Canadian JournalOphthalmology 44(4),385-394)。DES影响最高达10％的年龄在20至45岁之间的人群，这个百分比随着年龄增加。尽管有各种各样的人造泪液产品可用，但是这些产品仅提供症状的暂时缓解。因此，需要用来治疗干眼症的制剂、组合物和治疗方法。
如本文所用的，“干眼障碍”既定涵盖在近来干眼病工作组(DEW)的官方报道中概述的疾病状态，所述干眼病工作组将干眼症定义为“引起不适、视觉障碍的症状的泪液和眼表面，以及泪液膜不稳定并潜在地损害眼表面的多因素疾病。其伴随着泪液膜渗透压的升高以及眼表面发炎”(Lemp,2007."The Definition and Classification of Dry EyeDisease:Report of the Definition and Classification Subcommittee of theInternational Dry Eye Workshop"，The Ocular Surface,5(2),75-92)。干眼症有时也被称作干燥性角膜结膜炎。在一些实施方式中，对干眼障碍的治疗包括缓解干眼障碍的特定症状，例如眼睛不适、视力障碍、泪液膜不稳定、泪液高渗血症以及眼表面的炎症。
葡萄膜炎是眼内炎症最常见的形式并且为视力丧失的主要原因。目前对于葡萄膜炎的治疗采用系统性药物治疗，其具有严重的副作用并且为全身性免疫抑制。在临床上，用局部和/或系统性皮质激素治疗慢性进行性或复发形式的非传染性葡萄膜炎。此外，可使用大环内酯类抗生素，例如环孢菌素和雷帕毒素，并且在某些情况下使用细胞毒素剂，例如环磷酰胺和苯丁酸氮芥、以及抗代谢物，例如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤和来氟米特(Srivastava等,2010.Uveitis:Mechanisms and recent advances in therapy.Clinica ChimicaActa,doi:10.1016/j.cca.2010.04.017)。
其它眼病、联合治疗和给药途径记载于，例如WO-A2010/039939中，其以引用的方式并入本说明书中。
根据本发明，自身免疫性疾病为如下的疾病:其至少部分由身体对抗自身组分(例如蛋白质、脂类或DNA)的免疫反应诱发。器官特异性自身免疫障碍的实例有影响胰腺的胰岛素依赖性糖尿病(I型)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)和影响甲状腺的格雷夫斯氏病(Graves’disease)、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库兴氏病(Cushing’sdisease)和爱迪生氏病(Addison’s disease)、影响肝的慢性活动性肝炎；多囊卵巢综合症(PCOS)、乳糜泻(celiac disease)、牛皮癣(psoriasis)、炎症性肠病(IBD)以及强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫障碍的实例有风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮和重症肌无力。
随着自体反应的T细胞对分泌胰岛β细胞的胰岛素的选择性侵害产生了I型糖尿病。
在一个优选的实施方式中，自身免疫性疾病选自风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病((IBD)；克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)、以及多发性硬化(MS)。
风湿性关节炎(RA)是慢性进行性、衰弱性炎症疾病，其影响世界约1％的人群。RA为对称状多关节性关节炎，其主要影响四肢的小关节。除了在滑膜中有炎症外，关节内层(joint lining)，称为血管翳(pannus)的激进组织前部侵扰并损害局部的关节结构(Firestein 2003,Nature 423:356-361)。
炎症性肠病(IBD)的特征为慢性复发性肠道炎症。IBD被细分为克罗恩病和溃疡性结肠炎表型。克罗恩病最通常涉及回肠末端和结肠，其是透壁且不连续的。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的且被限制在直肠和结肠的粘膜表面。在局限在直肠和结肠中约10％的情况下，不能作为克罗恩病或溃疡性结肠炎的限定性分类并且为认定为“不确定性结肠炎”。这两种疾病均包括皮肤、眼或关节的肠外性炎症。中性粒细胞诱导的伤害可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂来阻止(Asakura等,2007,World J Gastroenterol.13(15):2145-9)。
牛皮癣是慢性炎症性皮肤病，其影响约2％的人群。其特征为通常见于头皮、肘和膝的红色鳞状皮肤斑块，并且其可能与严重性关节炎相关。这种损伤由异常的角化细胞增殖以及炎症细胞向真皮和表皮的渗透引起(等,2005,New Engl.J.Med.352:1899-1912)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种由T细胞介导的B细胞活化产生的慢性炎症性疾病，其导致肾小球性肾炎和肾衰竭。人SLE早期阶段的特征为永久自体反应的CD4+记忆细胞的扩增(D’Cruz等,2007,Lancet369(9561):587-596)。
多发性硬化(MS)是一种炎症性和脱髓鞘性神经疾病。其已被认为是由CD4+1型辅助T细胞介导的自身免疫性障碍，但是近期的研究指出了其它免疫细胞的作用(Hemmer等,2002,Nat.Rev.Neuroscience 3,291-301)。
移植排斥(同种异体移植物移植排斥)包括，非限制性地，例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后的急性和慢性同种异体移植物排斥。已知T细胞在同种异体移植物排斥的特异性免疫应答中发挥中枢性的作用。可治疗超急性、急性和慢性器官移植排斥。超急性排斥存在于移植的几分钟内。急性排斥通常存在于移植物中6至12个月。用免疫抑制剂治疗的超急性和急性排斥一般是可逆的。特征为器官功能逐渐丧失的慢性排斥是抑制受试者的持续关注对象，因为其可出现在移植后的任意时间。
移植物抗宿主病(GVDH)是同种异体的骨髓移植术(BMT)中主要的并发症。GVDH由供体T细胞引起，所述供体T细胞识别并与在组织相容性复合物系统中有差别的接受者反应，这导致大量的发病率和死亡率。
本发明的另一个方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与TYK2相关的疾病和障碍的药物中的用途。
本发明的另一个方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的药物中的用途。
在本发明的这些用途的上下文中，与TYK2相关的疾病和障碍如上定义。
本发明的另一个方面是在需要的哺乳动物类患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自与TYK2相关的疾病和障碍的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者。
本发明的另一个方面是在需要的哺乳动物类患者中治疗、控制、延缓或预防一种或多种选自免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病况的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐给药至所述患者。
在本发明的这些方法的上下文中，与TYK2相关的疾病和障碍如上定义。
如本文使用的，术语“治疗”是指所有的过程，其中可能存在疾病发展的减慢、中断、阻止或停止，而不一定表现为所有症状在总体上消除。
制备本发明化合物的示例性路线在下文描述。对本领域实际工作者明显地是将所述路线合并或调整，尤其是与引入活化或保护化学基团结合。
式(I)化合物通过将式(II)化合物与式(III)化合物反应制备。任选地，使用溶剂，尤其是质子溶剂或极性非质子溶剂，例如醇、二烷、DMF或THF。任选地，所述操作在有机或无机酸的存在下进行，所述有机或无机酸例如磺酸或氯化氢。或者，所述操作在有机或无机碱的存在下进行，所述有机或无机碱例如胺碱、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或金属氢氧化物，其中所述金属通常为碱土金属，例如钠、钾或铯。许多胺碱是本领域技术人员已知的，包括三乙胺、DIPEA、DBU和DMAP。所述反应在-78至200℃之间的温度进行。对于超过室温的温度，可以通过常规方式或通过使用微波辐射加热。可以理解，式(II)中的所述氯离去基团可以被本领域技术人员已知的其它离去基团替代，例如其它卤素、硫化物或砜。
在一个实施方式中，式(I)化合物通过将式(II)化合物与式(III)化合物在极性非质子溶剂(例如DMF、二烷或THF)中、任选在磺酸(例如甲磺酸或甲苯磺酸)的存在下、在-20至100℃之间的温度反应制备。优选的实施方式公开在操作A中。
或者，式(I)化合物可以通过将式(IV)化合物与式(V)化合物反应制备。任选地，使用溶剂，尤其是质子溶剂或极性非质子溶剂，例如醇、二烷、DMF、THF、乙腈或DMSO。任选地，所述操作在有机或无机酸的存在下进行，所述有机或无机酸例如磺酸或氯化氢。或者，所述反应在碱(例如金属碳酸盐或金属醇化物)和钯催化剂和任选地膦配体的存在下进行。所述反应在20至200℃之间的温度进行。对于超过室温的温度，可以通过常规方式或通过使用微波辐射加热。可以理解，式(IV)中的所述氯离去基团可以被本领域技术人员已知的其它离去基团替代，例如其它卤素、硫化物或砜。
在一个上述实施方式中，式(I)化合物通过将式(IV)化合物与式(V)化合物在乙醇、IPA、丁醇、二烷或THF中、在甲苯磺酸或氯化氢(其可为催化量或化学计量)的存在下、在80至160℃之间的温度反应制备。在另一上述实施方式中，式(I)化合物通过将式(IV)化合物与式(V)化合物在乙腈、DMF、二烷或THF中、在碱(例如碱金属碳酸盐或碱金属醇化物)的存在下、在钯催化剂(例如乙酸钯、Pd2dba3、Pd(Ph3)4)的存在下、任选在膦配体(例如Xantphos或BINAP)的存在下、在80至160℃之间的温度反应制备。优选的实施方式公开在操作B中。另一优选的实施方式公开在操作C中。
方案1
实施例
分析方法
NMR波谱在Brucker dpx400上获得。LC-MS(方法A、B、G和H)在Agilent 1100上进行。使用的溶剂为水和乙腈或甲醇(0.1％甲酸(低pH)，0.1％氨水(高pH))，进样体积为3μL。波长为254和210nm。LC-MS方法C、D、E、F在Waters uPLC-SQD上进行。光敏二极管阵列检测在210至400nm之间。
方法A
柱：Waters Novapak C18，3.9x 150mm，4μm。
流速：1.0mL/min。
水含有0.07％TFA。
表1
时间(min) 甲醇(％) 水(％)
0 20.0 80.0
5 20.0 80.0
8 65.0 35.0
10 95.0 5.0
14 95.0 5.0
17 95.0 5.0
方法B
柱：Phenomenex Gemini-C18，4.6x 150mm，5μm。
流速：1.0mL/min。
溶剂含有0.1％甲酸。
表2
时间(min) 水(％) ACN(％)
0.00 95.0 5.0
11.00 5.0 95.0
13.00 5.0 95.0
13.01 95.0 5.0
16.00 95.0 5.0
方法C
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 30mm，1.7μm。流速：0.5mL/min。
溶剂含有0.1％氨水。
表3
时间(min) 水(％) ACN(％)
0.00 95.0 5.0
0.20 95.0 5.0
1.00 5.0 95.0
1.50 5.0 95.0
1.70 95.0 5.0
2.70 95.0 5.0
3.00 95.0 5.0
方法D
如同方法C，除了溶剂含有0.1％甲酸。
方法E
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm。流速：1.2mL/min。
溶剂含有0.1％氨水。
表4
时间(min) 水(％) ACN(％)
0.00 95.0 5.0
0.20 95.0 5.0
4.20 5.0 95.0
4.70 5.0 95.0
4.75 95.0 5.0
6.00 95.0 5.0
方法F
如同方法E，除了溶剂含有0.1％甲酸。
方法G
柱：Waters Novapak C18，3.9x 150mm，4μm。
流速：1.0mL/min。
水含有0.07％TFA。
表5
时间(min) MeOH(％) 水(％)
0 5 95
2 5 95
5 12 88
6 40 60
7 95 5
10 95 5
12 60 40
13 5 95
15 5 95
方法H
柱：Phenomenex Gemini-NX C18，3.0x 30mm，3μm。流速：1.2mL/min。
溶剂含有0.1％甲酸。
表6
时间(min) 水(％) ACN(％)
0.00 95.0 5.0
3.00 5.0 95.0
4.50 5.0 95.0
4.60 95.0 5.0
6.00 95.0 5.0
表7缩写
ACN 乙腈
Ar 芳基
aq 水溶液
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 叔-丁氧基羰基
Bu 丁基
BuLi 丁基锂
Conc. 浓缩，浓的
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO N,N-二甲基亚砜
DP 药物解离(drug pulldown)
EDTA 乙二胺四乙酸
ES+ 电喷雾正离子化
Et 乙基
Ether 乙醚
eq 当量
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
IC50 50％抑制浓度
IPA 异丙醇
iPr 异丙基
LC-MS 液相色谱-质谱联用
Me 甲基
Mesyl 甲磺酰氯
min 分钟
mol％ 摩尔百分率
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Petrol 石油醚40-60
Ph 苯基
prep. 制备型
rpm 转/分钟
rt 室温
RT 保留时间
sat. 饱和的
tert 叔
TFA 三氟乙酸
TFFH 四甲基氟代脲六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
Ts 甲苯磺酰基
UPLC 超高效液相色谱
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
操作A-L公开了如何合成代表性式(I)化合物，并且作为合成所有实施例的基本操作。本领域技术人员将认识到各个实施例可以通过组合一个或多个方法中的这些操作来合成。式(I)化合物通过操作A将中间体(II)与式(III)胺反应制备，尤其当中间体II-1和II-2提供必需的R和R1时。此外，式(I)化合物通过操作B或C将式(IV)中间体与式(V)氨基吡唑衍生物反应制备。
式(II)中间体通过操作D制备。式(III)胺衍生物可市售获得或通过操作E制备。式(IV)中间体通过操作F1-F3制备。式(V)氨基吡唑化合物可市售获得或通过操作G1-G3制备。式(VI)溴化物可市售获得或通过操作H制备。
式(I)化合物可以本身作为中间体用于合成其它式(I)的实施例。通过操作I、J1、J2和K将实施例I-81和I-2转化为式(I)酰胺。
操作A：实施例I-1的合成
2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺I-1
将2-(4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺(120mg，0.41mmol)(II-1，通过操作D制备)、4-(氨基甲基)-3,5-二氟苯甲腈(68mg，0.41mmol)(III-1，通过操作E制备)和TsOH(56mg，0.33mmol)在二烷(2mL)中的溶液加热至160℃保持2h，然后在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用Na2CO3(aq)洗涤、干燥(Na2SO4)、在真空中浓缩并通过制备型TLC(5-10％v/v MeOH/DCM)纯化，得到2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺I-1(50mg，29％)，其为白色固体。LC-MS(方法A)，RT＝8.02min。(ES+)427。
操作B：实施例I-2的合成
2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸I-2
将2-氯-N-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-4-胺IV-1(0.5g，1.8mmol，通过操作F1制备)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸二盐酸盐(0.45g，2mmol)和TsOH(0.38g，2mmol)在无水二烷中的溶液搅拌回流3h。将反应混合物在真空中浓缩并用水浆化。将所得沉淀过滤并用反相柱色谱纯化，得到2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸I-2(0.3g，0.8mmol)，其为白色固体。LC-MS(方法D)，RT＝0.75min。(ES+)379。
操作C：实施例I-3的合成
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺I-3
将2-氯-N-(2,6-二氯苄基)嘧啶-4-胺(120mg，0.41mmol)、(S)-2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺V-1(110mg，0.54mmol，通过操作G1制备)、Xantphos(47mg，0.08mmol)、Pd2dba3(37mg，0.04mmol)和碳酸铯(333mg，1.02mmol)在二烷(40mL)中的混合物在氮气下加热至回流。完成后，将反应在真空中浓缩、用碳酸钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、在真空中浓缩并通过柱色谱(0-10％v/v[10％NH3的MeOH溶液]/DCM)纯化，得到(S)-2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺I-3(60mg，25％)。LC-MS(方法A)，RT＝8.32min。(ES+)450。
操作D：式(II)中间体的合成
步骤(i)2-(甲硫基)嘧啶-4-醇
将碘甲烷(66g，0.47mol)和2-巯基嘧啶-4-醇(50g，0.39mol)在水(500mL)中的混合物在室温搅拌24h，然后加入乙酸酸化反应混合物。将所得的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空中干燥，得到2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(40g，72％产率)，其为白色固体。
步骤(ii)2-(4-(4-羟基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺
将2-(甲硫基)嘧啶-4-醇(8.0g，56mmol)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺V-3(10.3g，56.5mmol，通过G2制备)和三乙胺(11.4g，110mmol)在二乙二醇二甲醚(100mL)中的混合物在160℃加热24h，然后在真空中浓缩。将残余物用水浆化，将固体通过过滤收集并干燥，得到第一批2-(4-(4-羟基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺。将滤液调节至pH 7，然后用正丁醇萃取并在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到第二批(总产率10g，64％)。
步骤(iii)2-(4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺II-1
向2-(4-(4-羟基嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺(6.0g，22mmol)在乙腈(300mL)中的混合物中加入4M HCl的二烷溶液(12mL，48mmol)，然后加入POCl3(10g)。将混合物加热至回流保持0.5h，然后在真空中浓缩。将残余物用水浆化并用碳酸氢钠水溶液调节至pH 9。将剩余固体通过过滤收集并通过柱色谱(50％v/v DCM/乙酸乙酯)纯化，得到2-(4-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺II-1(2.30g，36％)，其为白色固体。LC-MS(方法A)，RT＝8.28min。(ES+)295。
通过该操作，合成了两个中间体，如表8所示。
表8通过操作D制备的式(II)中间体
操作E：式(III)甲胺衍生物的合成
步骤(i)3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈
在-78℃在氮气气氛下将n-BuLi(2.5M，4.4mL)加入DIPEA(1.1,11mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中，然后温热至0℃并搅拌1h。将溶液冷却至-78℃，并加入3,5-二氟苯甲腈(1.39g，10mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入DMF(877mg，12mmol)，并将反应继续搅拌另外0.5h，然后加入10％v/v乙酸水溶液(20mL)。将混合物温热至室温，用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩，得到3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(1.29g，77％)，其为黄色固体。
步骤(ii)3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈
将3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(500mg，3.0mmol)、盐酸羟胺(207mg，3.0mmol)和乙酸钾(586mg，6.0mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加热至60℃保持1h，然后在真空中浓缩并通过柱色谱(洗脱液：DCM)纯化，得到3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈(130mg，0.7mmol)，其为白色固体。
步骤(iii)4-(氨基甲基)-3,5-二氟苯甲腈
将过量的锌粉加入3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈(130mg，0.7mmol)在乙酸(10mL)中的搅拌的混合物中，然后加热至60℃保持2h。将混合物通过加入氨水碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到4-(氨基甲基)-3,5-二氟苯甲腈(100mg，0.6mmol)，其为无色油状物。
通过该方法，合成式(III)中间体，如表9所示。
表9通过操作E制备式(III)中间体
操作F1：由式(III)化合物合成式(IV)中间体
2-氯-N-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-4-胺IV-1
在0℃将2,4,6-三氟苄基胺(5g，31mmol)滴加至2,4-二氯嘧啶(4.6g，31mmol)和DIPEA(5.4mL，62mmol)在IPA(100mL)中的搅拌的悬浮液中，然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。收集沉淀并用乙醚洗涤，得到第一批2-氯-N-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-4-胺IV-1。将滤液浓缩并通过柱色谱(0-30％v/v乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到第二批(总产率5.3g，62％)。LC-MS(方法F)，RT＝2.27min。(ES+)274。
通过该方法，制备了所有所需的式IV中间体，除了IV-2和IV-3分别通过操作F2和F3制备。
操作F2：由式VI化合物合成式IV中间体
2-氯-N-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺
将2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯VI-1(1g，3.6mmol，通过操作H制备)加入2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(1g，6.9mmol)和K2CO3(1g，7.2mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌的溶液中，并在100℃加热过夜。将混合物过滤、在真空中浓缩并通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-氯-N-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺，其为黄色固体。LC-MS(方法C)RT＝0.93min(ES+)342。
操作F3：中间体IV-3的合成
4-(((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺III-9
将2-氯-N-(2,6-二氟苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺(393mg，1.5mmol，通过操作F1制备)在氯磺酸(2mL)中的溶液在100℃搅拌5h，然后冷却至室温并倒在冰上。将所得的沉淀通过过滤收集，并与氨水(28％水溶液，5mL)在室温一起搅拌2h。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过反相柱色谱(乙腈/水，高pH)纯化，得到4-(((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺IV-3，其为淡粉色胶状物(43mg，8.5％)。LC-MS(方法C)RT＝3.0mins(ES+)349。
操作G1:式(V)氨基吡唑中间体的合成
步骤(i)(S)-2-氯-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺
在0℃向(S)-2-氨基丙-1-醇(10g，0.13mol)在水中的搅拌的溶液中同时加入氯乙酰氯(18g，0.16mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，经1h滴加1.6M氢氧化钠水溶液(100mL)。将二氯甲烷在减压下除去，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到(S)-2-氯-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺(16.2g，83％)，其为无色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤(ii)(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将2-氯-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺(700mg，4.64mmol)、碘化钾(960mg，5.8mmol)和碳酸铯(1.9g，5.8mmol)加入至4-硝基吡唑(436mg，3.86mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，然后将混合物在微波反应器中加热至160℃保持30min。将反应混合物与来自13个其它相同反应的反应混合物合并，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层干燥、在真空中浓缩并柱色谱(3％v/v MeOH/DCM)纯化，得到(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(7.9g，64％)，其为白色固体。
步骤(iii)(S)-2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺V-1
将N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(4g，17.5mmol)和10％Pd/C(500mg)在THF(50mL)中的混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜。将Pd/C经过过滤除去，并将滤液在真空中浓缩，得到(S)-2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺V-1(3.5g，100％)，其为灰色固体，其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),4.76(t,J＝5.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.83(s,2H),3.74(m,1H),3.35–3.30(m,1H),3.27-3.19(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。
操作G2：式V氨基吡唑中间体的合成
步骤(i)2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸
在室温将氢氧化钾(32.7g，0.58mol)在水(100mL)中的溶液加入至4-硝基-1H-吡唑(30g，0.27mol)在丙酮(500mL)中的搅拌的混合物中。30min后，加入2-溴乙酸(38.7g，0.27mol)在丙酮(100mL)中的溶液，并将反应搅拌过夜。将溶剂在真空中除去，将残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷和甲醇进一步萃取，并将合并的有机层在真空中浓缩，得到2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(40g，88％)。
步骤(ii)N-异丙基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将草酰氯(29.6g，234mmol)和DMF(几滴)加入至2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(20g，117mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌的混合物中，并在室温搅拌5h。然后将溶剂在真空中除去，并将残余物用THF(100mL)稀释。将该溶液加入至三乙胺(23.7g，234mmol)和异-丙基胺(10.4g，176mmol)在THF(200mL)中的搅拌的溶液中，并将该反应在室温搅拌过夜。将溶剂在真空中除去，并将残余物用1M盐酸稀释至pH<4。将固体过滤、用1M盐酸洗涤并在真空烘箱中干燥，得到N-异丙基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，其为固体(18g，84.8mmol)。
步骤(iii)2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺V-3
在室温在氢气气氛下将N-异丙基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(12g，56.5mmol)和Pd/C(1g)在THF(100mL)中的混合物搅拌5h，然后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，得到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺V-3(10.3g，100％)。LC-MS(方法A)，RT＝1.42min。(ES+)183。
操作G3：式(V)氨基吡唑中间体的合成
步骤(i)1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮
将1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮(0.72g，4.8mmol)加入至碳酸钾(1.2g，8.7mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.5g，4.4mmol)在无水乙腈(4mL)中的溶液中，并将反应在60℃搅拌过夜。将溶剂在真空中浓缩，然后将残余物在水中形成浆液，通过过滤收集并在真空中干燥，得到1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.21g，0.9mmol)。LC-MS(方法H)，RT＝1.23min。(ES+)225。
步骤(ii)1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮V-5
在室温在氢气气氛下将1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮(0.21g，0.9mmol)和Pd/C(50mg)在乙醇(20mL)中的混合物搅拌过夜，然后经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，得到1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮V-5(0.19g，100％)，其为紫色油状物。LC-MS(方法C)，RT＝0.38min。(ES+)195。
通过这些方法，合成式(V)中间体，如表10所示。
表10通过操作G1-G3制备的式(V)中间体
操作H：式(VI)苄基溴化物中间体的合成
步骤(i)2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
在0℃将1M BH3-THF(44mL，2eq)加入至2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(5g，1eq)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液中。16h后将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，并用DCM萃取两次，然后将合并的有机层在真空中浓缩，得到2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇，其为白色固体(4.9g)。LC-MS(方法D)RT＝0.75min。(ES-)214。
步骤(ii)2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯VI-1
在0℃将三溴化磷(1.4mL，1eq)加入至(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(3.3g，15.3mmol，1eq)在DCM(10mL)中搅拌的溶液中，并将反应在室温搅拌18h。将混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后用DCM萃取两次。将分离的有机层经硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯VI-1(3.1g)，其为米色固体。LC-MS(方法D)，RT＝0.98min。(ES+)296。
操作I：式I化合物的相互转化：实施例I-4
N-环丙基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯I-54(97mg，0.23mmol，通过操作B制备)、环丙基胺(0.5mL，7.2mmol)和浓盐酸(2滴)在容器中混合，然后在微波反应器中在140℃加热30min。收集所得的沉淀、在乙酸乙酯中研磨、过滤、用乙醚和甲醇洗涤，得到N-环丙基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺I-4(24mg，0.05mmol)，其为白色固体。LC-MS(方法B)，RT＝5.88min。(ES+)436。
操作J1：式I化合物的相互转化：实施例I-5
N-(1-氰基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺I-5
将2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸I-2(0.1g，0.26mmol，通过操作B制备)、DIPEA(0.15mL，0.8mmol)、2-氨基丙腈盐酸盐(34mg，0.3mmol)、丙基磷酸酐溶液(50％的DMF溶液)(0.17g，0.5mmol)在DMF中的溶液在室温搅拌过夜，然后萃取至水中，并用DCM洗涤。将水层用碳酸氢钠水溶液中和，并用DCM萃取三次。将合并的有机层在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-(1-氰基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺I-5(80mg，0.18mmol)。LC-MS(方法B)，RT＝5.15min。(ES+)431。
操作J2：式I化合物的相互转化：实施例I-6
N-乙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺I-6
将2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸I-2(80mg，0.21mmol，通过操作B制备)、DIPEA(187μL，1.06mmol)和TFFH(61mg，0.23mmol)在二烷(4mL)中的混合物在室温搅拌10min。加入乙基胺(2M的THF溶液，529μL，1.06mmol)，并将反应搅拌2h，然后用水稀释并用DCM萃取。将有机层在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-乙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺I-6(8.8mg，0.02mmol)。LC-MS(方法B)，RT＝5.23min。(ES+)406。
操作K：式I化合物的相互转化：实施例I-7
步骤(i)3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸
将2M NaOH(aq)(2mL，4mmol)加入至3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(370mg，1mmol，通过操作A制备)在3:1v/v THF/MeOH(40mL)的搅拌的混合物中，并将反应在室温搅拌过夜。将混合物用1M盐酸中和，并在真空中浓缩，得到3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(理论上360mg)，其不经纯化直接用于下一步。
步骤(ii)3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺I-7
将3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(来自步骤i的粗品，理论60mg，0.17mmol)、HATU(82mg，0.22mmol)、DIPEA(43mg，0.33mmol)和二甲胺(过量)在乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后加入更多DMF、HATU、DIPEA和二甲胺以将反应完成。5h后将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤、在真空中浓缩并通过制备型TLC(10％v/v MeOH/DCM)纯化，得到3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺I-7(30mg，0.07mmol)，其为白色固体。LC-MS(方法A)，RT＝7.79min。(ES+)388。
使用这些操作，可以制备更多实施例，如表11所示。
表11实施例表
生物学测定
确定本发明化合物对TYK2的作用
将在先前的实施例中描述的本发明化合物在对于ZAP-70记载的KinobeadsTM测定(WO-A2007/137867)中进行测试。简要地说，将测试化合物(以各种浓度)和含固定化氨基吡啶并嘧啶配体24的亲和基质加入到细胞裂解物的等分部分中并使得其在裂解样品中与蛋白质结合。在孵育时间后将含捕获蛋白质的小珠从裂解物中分离出。然后洗脱出结合蛋白质并在点印迹法(dot blot)操作和Odyssey红外探测系统中使用特异性抗体检测并量化TYK2和JAK2的存在。生成对于单个激酶的剂量响应曲线并计算IC 50值。KinobeadsTM测定先前已有记载(WO-A2007/137867；WO-A2006/134056)。
方案
亲和基质的洗涤
用含0.2％NP40(CA-630，Sigma，#I3021)的15mL的1x DP缓冲液将亲和基质洗涤两次，然后将其重悬在含0.2％NP40(3％珠浆液)的1xDP缓冲液中。
5xDP缓冲液：250mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)pH 7.4、25％甘油、7.5mMMgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4；通过0.22μm的过滤器将5xDP缓冲液过滤并在-80℃下以等分溶液储存。将5xDP缓冲液用H2O稀释至含1mM DTT和25mM NaF的1xDP缓冲液。
测试化合物的制备
测试化合物的储备溶液在DMSO中制备。在96孔板中制备30μL的5mM测试化合物的DMSO稀释溶液。以该溶液开始制备1：3稀释系列(9步)。对于对照试验(没有测试化合物)使用含2％DMSO的缓冲液。
细胞培养和细胞裂解物的制备
将Molt4细胞(ATCC目录编号CRL-1582)和Ramos细胞(ATCC目录编号CRL-1596)以0.15x 106至1.2x 106细胞/mL的密度生长在1L旋转烧瓶(Integra Biosciences，#182101)中的添加有10％胎牛血清(Invitrogen)的RPMI1640培养基(Invitrogen，#21875-034)的悬浮液中。通过离心收集细胞，将其用1x PBS缓冲液(Invitrogen，#14190-094)洗涤一次，然后将细胞团(cell pellet)在液氮中冷冻，随后储存在-80℃。将细胞在Potter S均浆器中在如下的裂解缓冲液中均质化：50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、0.8％NP40、5％甘油、150mMNaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mM钒酸钠、1mM DTT、pH7.5。每25mL缓冲液加入一片完整的不含EDTA的片剂(蛋白酶抑制剂复合物，Roche Diagnostics，1873580)。使用机械化的POTTER S将材料研磨10次，将其转移至50mL离心管中，在冰上孵育30分钟，然后以20,000g在4℃旋转沉降10分钟(10,000rpm在Sorvall SLA600中，预先冷却)。将上清液转移至超高速离心器(UZ)-聚碳酸酯管(Beckmann，355654)中并以100,000g在4℃旋转1小时(33,500rpm在Ti50.2中，预先冷却)。将上清液再次转移至新鲜的50mL离心管中，通过Bradford测定(BioRad)确定蛋白质的浓度并且制成每等分液含50mg蛋白质的样品。将样品立即用于实验或冷冻在液氮中并冷冻保存在-80℃。
细胞裂解物的稀释
将细胞裂解物(每板大约50mg蛋白质)在水浴中在室温下解冻，然后在冰上储存。向已解冻的细胞裂解物中加入含蛋白酶抑制剂(25mL缓冲液1片；不含EDTA的蛋白酶抑制剂复合物；Roche Diagnostics 1873580)的1xDP0.8％NP40缓冲液从而实现10mg/mL总蛋白质的最终蛋白质浓度。将稀释的细胞裂解物储存在冰上。通过将1体积的Molt4裂解物和2体积的Ramos裂解物(比例1:2)合并来制备混合型Molt4/Ramos裂解物。
用测试化合物和亲和基质孵育裂解物
向96孔过滤板(Multiscreen HTS，BV过滤板，Millipore#MSBVN1250)中每孔加入：100μL亲和基质(3％珠浆体)、3μL化合物溶液和50μL稀释的裂解物。将板密封并在冷藏室中在板振荡仪(Heidolph tiramax1000)上以750rpm孵育3小时。然后用230μL洗涤缓冲液(1xDP 0.4％NP40)将板洗涤3次。将过滤板置于收集板(Greiner bio-one，pp-微板96孔V型，65120)的顶部，然后用20μL样品缓冲液(100mM Tris，pH 7.4，4％SDS，0.00025％溴酚蓝，20％甘油，50mM DTT)将珠洗脱。将洗脱液在-80℃快速冷冻并储存在-20℃。
经洗脱的激酶的检测和量化
通过在硝化纤维素膜上形成斑点并使用针对感兴趣的激酶的一抗和荧光标记的二抗(抗兔IRDyeTM抗体800(Licor，#926-32211))来检测和量化洗脱液中的激酶。根据厂商提供的说明(Schutz-Geschwendener等,2004.Quantitative,two-color Western blotdetection with infrared fluorescence。2004年5月由LI-COR Biosciences发行，www.licor.com)操作购自LI-COR Biosciences(Lincoln，Nebraska，USA)的Odyssey红外成像系统。
在将洗脱液成斑之后，通过用Odyssey封闭缓冲液(LICOR，927-40000)在室温下孵育1小时将硝化纤维素膜(BioTrace NT；PALL，#BTNT30R)首先封闭。然后将封闭的膜在表12示出的温度下用在Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)中稀释过的一抗孵育16小时。然后在室温下用含0.2％吐温20的PBS缓冲液将膜洗涤两次，共10分钟。然后将膜在室温下用在Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)中稀释过的检测抗体(抗兔IRDyeTM抗体800，Licor，#926-32211)孵育60分钟。然后在室温下用含0.2％吐温20的1xPBS缓冲液将膜洗涤两次，共10分钟。然后用PBS缓冲液将膜冲洗一次以移除残留的吐温20。在4℃下将膜保持在PBS缓冲液中，然后用Odyssey仪器扫描。记录荧光信号并根据厂商的说明书分析。
表12抗体的来源和稀释度
结果
大体上，本发明化合物抑制TYK2的IC50≤1μM，且对JAK2具有选择性。表13阐明了该技术特征。抑制值(IC50，μM)根据效力程度分级：A≤0.01μM；0.01μM<B≤0.1μM；0.1μM<C≤1μM；1μM<KinobeadsTM测定D≤10μM；E>10μM)。
表13：KinobeadsTM测定效力
另外，实施例I-3、I-38、I-50、I-62、I-65、I-67、I-112和I-125具有TYK2IC50<0.1μM且对JAK1、JAK2和JAK3均具有>100倍选择性。

Claims (18)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R为H；F；Cl；Br；或未取代的C1-3烷基；
R1为H；T1；C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为卤素；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；N(R4)C(O)R4a；或T1；
R4、R4a独立地选自H；T1；C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R5为卤素；CN；OR6；N(R6R6a)；或T1；
R6、R6a独立地选自H；C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为C3-7环烷基；4至7元杂环基；或7至11元杂双环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R7取代；
R7为卤素；CN；C(O)OR8；氧代(＝O)，其中所述环至少部分饱和；或C1-6烷基；
R8选自H；C1-6烷基；
X1为C(R11a)或N；X2为C(R11b)或N；X3为C(R11c)或N；X4为C(R11d)或N；X5为C(R11e)或N，条件是X1、X2、X3、X4、X5中的最多两个为N；
R11a、R11e独立地选自H；卤素；CN；OR12；S(O)2N(R12R12a)；S(O)2R12；T2；C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R11c选自H；卤素；CN；OR12；C(O)N(R12R12a)；或S(O)2N(R12R12a)；
R11b、R11d独立地选自H；卤素；CN；OR12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)2R12；C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R12、R12a独立地选自H；和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R13取代；
R13为卤素；CN；OR14；S(O)2R14；或N(R14)S(O)2R14a；
R14、R14a独立地选自H；或C1-6烷基；
T2为4至7元杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-4烷基，其被一个或两个相同或不同的R3取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3为卤素；OR4；C(O)T1；C(O)N(R4R4a)；或T1。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3为C(O)N(R4R4a)；C(O)T1；或T1。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4和R4a独立地选自H；T1；和任选被OR6取代的C1-4烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中T1为吗啉基；吡咯烷基；哌啶基；四氢呋喃基；环丁基；或环丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为H或CH3。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R为H；F；Cl；或CH3。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R11a、R11e独立地选自H；卤素；CN；OR12；S(O)2N(R12R12a)；S(O)2R12；或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；R11c选自H；卤素；CN；OR12；C(O)N(R12R12a)；或S(O)2N(R12R12a)；R11b、R11d独立地选自H；卤素；CN；OR12；C(O)N(R12R12a)；S(O)2N(R12R12a)；S(O)2R12；或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R11a和R11b独立地为F；或Cl。
11.权利要求1至7中任一项的化合物，其具有式(Ia)
其中，R为H；或F；
X3为N；或C(R11c)；
R11b为H；F；Cl；CH3；CN；或OCH3；
R11c为H；F；Cl；CH3；CN；OCH3；SO2NH2；或C(O)N(R12R12a)；
R11e为F；Cl；或CH3；
且其中R1、R12、R12a具有权利要求1至7中任一项所述的含义；
条件是R11b、R11c中的至少一个或两个为H。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中X1、X2、X4、X5不是N。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中R为H。
14.权利要求1至13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-(4-((4-((4-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-氰基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-乙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
4-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((4-氨基磺酰基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
4-(((5-氟-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-溴-2-氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
1-吗啉代-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N-异丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丁基-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(2,2-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
1-(2,2-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲基吗啉代)乙酮；
(R)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸异丙酯；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-异丙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(叔丁基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-1-(3-甲基吗啉代)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
N4-(2-氯-6-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(戊-3-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
N4-(3,6-二氯-2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-异丙基-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(6-氯-2,3-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3,5-二氟-4-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)乙酰胺；
5-氯-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3-甲基吗啉代)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
N-(2-羟基乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2-氟乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二氟乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((6-氯-2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-4,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,5-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,5-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
N-(1-(四氢呋喃-3-基)乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
N-(氰基甲基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮；
N2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟-2-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氟-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N4-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯-3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((3,6-二氯-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氯-4,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2,4-二氟-3-(((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
5-氯-N4-(3-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-N-(四氢呋喃-3-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2-二氟乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氯-6-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)乙酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-(((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N4-((3,5-二氟吡啶-4-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-((4-((3-氰基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(S)-2-(4-((4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N4-(3-溴苄基)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((5-溴-2-氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,3-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
5-氯-N4-(2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3,5-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,3-二氟苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N4-(2,3-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
3-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲腈；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)乙酮；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(3-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-甲酸叔丁酯；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
4-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
1-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N4-(5-溴-2-氟苄基)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
4-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯酚；
6-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(2,5-二氟苄基)-N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟苯磺酰胺；
5-氯-N4-(2-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氰基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)1,1,2,2-d4-乙醇；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮；
1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；
3-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-((甲基磺酰基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
(R)-1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
(S)-1-(4-((5-氯-4-((2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；
5-氯-N4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氯-N4-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((5-溴-2,3-二氟苄基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-6-(1H-吡唑-4-基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
(S)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲腈；
(R)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲腈；
(S)-1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
1-(2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
5-氯-N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-氰基-3-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟苯甲腈；
2-(4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
(R)-2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
1-(4-((5-氯-4-((2,5-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-环丁基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
N-环丁基-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
1-(3,3-二甲基吗啉代)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-4-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-异丙基-N-甲基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(叔丁基)-N-甲基-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氯苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氯苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-(三氟甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-异丙氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-氯-4-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,3-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((3,5-二氟-2-甲氧基苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-环丙基-2-(4-((4-((2,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2,3-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-甲基-N4-(2,3,5-三氟苄基)-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟-2-甲氧基苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(2,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3,5-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(N-甲基氨基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(羟基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-乙氧基-2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯氧基)乙腈；
2-(4-((5-氯-4-((3-(氰基甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
5-氯-N4-(3-乙氧基-2,6-二氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2-氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3-氟苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟-3-甲基苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
3,5-二氟-4-(((5-甲基-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
3,5-二氟-4-(((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
3-(((5-氯-2-((1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
N4-(2,6-二氟-3-甲氧基苄基)-5-氟-N2-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N2-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺；
(R)-N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)-N-甲基甲磺酰胺；
N-(3-(((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氯-4-((3-氟-2-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-(((2-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
5-氯-N4-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氯-4-((5-(二氟甲氧基)-2-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(3-(((5-氟-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰氨基甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(3-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苄基)甲磺酰胺；
N4-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N-甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
2-(4-((5-甲基-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2,6-二氟-3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基乙酰胺；
N-(叔丁基)-2-(4-((5-氟-4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(1-(四氢呋喃-2-基)乙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-((1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-甲基-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(2-氟-6-甲基苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((3-((甲基磺酰基)甲基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
5-氯-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((5-氯-4-((2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-((5-氟-4-((2,3,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-(3,6-二氯-2-氟苄基)-5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
1-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3,3-二甲基吗啉代)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酮；
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(4-((4-((2,4,6-三氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N4-苄基-5-氯-N2-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5,6-四氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2,4,6-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
4-(((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(3-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(3-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2,3,5-三氟苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(3,5-二氟苄基)-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(((5-氯-2-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺；
2-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
5-氯-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N2-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-N4-(2-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((4-((3-溴-4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；
N2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-N4-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-(唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氯-N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(1-((5-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
5-氟-N4-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇；
2-(4-((5-氟-4-((5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；和
(R)-2-(4-((4-((2,6-二氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺。
15.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，任选组合一种或多种其它药物组合物。
16.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
17.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与Tyk2激酶有关的疾病或障碍的方法中，其中所述与Tyk2激酶有关的疾病或障碍为免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。
18.权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与TYK2激酶有关的疾病和障碍的药物中的用途，其中所述与TYK2激酶有关的疾病和障碍为免疫性、炎症性、自身免疫性或过敏性障碍或疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。
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