JP2013525392A - Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、R1、R2、R1a、R1bが明細書および特許請求の範囲に記載される意味を有する、式(I)の化合物に関する。この化合物は、免疫性、炎症性、自己免疫性、アレルギー性の障害および免疫媒介性疾患の処置または予防用のJAK阻害剤として有用である。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物の調製、および医用薬剤としての使用に関する。

Description

本発明は、シグナル伝達、増殖およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性を調節するために有用な、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび代謝産物を含むキナーゼ阻害剤の新規クラスに関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ活性、特にJAK3活性、および上述の細胞活性に関するシグナル伝達経路を阻害、制御および/または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患、あるいは移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病の処置または予防用の、前記化合物を含む薬学的組成物、および前記化合物を調製するための方法に関する。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能のすべての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは細胞外刺激に応答して細胞の活性化、成長、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは2つの群、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ、ならびにセリン残基および/またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼに分類される。チロシンキナーゼとしては、上皮成長因子受容体(EGFR)などの膜貫通型成長因子受容体、およびヤヌスキナーゼ(JAK)などのサイトゾルにおける非受容体型キナーゼが挙げられる。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、がん、代謝疾患、自己免疫障害または炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。この効果は、酵素の変異、過剰発現または不適切な活性化による制御機序の破綻によって直接的または間接的に引き起こされうる。すべてのこれらの場合において、キナーゼの選択的阻害は有益な効果を示すと予想される。
近年の創薬の焦点となったキナーゼの1つの群は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーである。哺乳動物において、このファミリーは4つのメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2(TYK2)を有する。各タンパク質はキナーゼドメインおよび触媒的に不活性な偽キナーゼドメインを有する。JAKタンパク質は、それらのアミノ末端FERM(バンド4.1、エズリン、ラディキシン、モエシン)ドメインを通じてサイトカイン受容体に結合する。サイトカインのそれらの受容体への結合後、JAKは活性化されて受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子用の、特にシグナル伝達性転写因子(Stat)ファミリーメンバー用のドッキング部位を作り出す(Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253（非特許文献1）)。
哺乳動物において、JAK1、JAK2およびTYK2は遍在性に発現される。対照的に、JAK3の発現は主に造血細胞においてであり、細胞の発達および活性化によって高度に制御される(Musso et al., 1995. 181(4):1425-31（非特許文献2）)。
JAK欠損細胞系および遺伝子標的マウスの研究は、サイトカインシグナル伝達におけるJAKの必須で重複しない機能を明らかにした。JAK1ノックアウトマウスは、吸乳が妨げられる神経学的効果におそらく関係する、出生時の致死表現型を示す(Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83（非特許文献3）)。JAK2遺伝子の欠失は、赤血球生成欠損の結果として胎生期12.5日目の胚性致死を生じさせる(Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409（非特許文献4）)。興味深いことに、JAK3欠損は、常染色体劣性重症複合免疫不全症(SCID)を有するヒトにおいて最初に同定された(Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68（非特許文献5）)。JAK3ノックアウトマウスもSCIDを示すが非免疫性不全は示さず、これは、免疫抑制剤としてのJAK3阻害剤がインビボで制限的な効果を示すと見込まれ、したがって免疫抑制に有望な薬物を提示するということを示唆している(Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62（非特許文献6）)。
JAK3の活性化型変異が急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者において観察された(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75（非特許文献7）)。JAK3のこれらの変異型は、マウスモデルにおいてBa/F3細胞を形質転換して因子非依存性に増殖させ、巨核芽球性白血病の特徴を誘導することができる。
JAK3に関連する疾患および障害は、例えばWO 01/42246（特許文献1）およびWO 2008/060301（特許文献2）にさらに記載されている。
医学分野で有用でありうるいくつかのJAK3阻害剤が文献において報告された(O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64（非特許文献8）)。強力なJAK3阻害剤(CP-690,550)は、臓器移植の動物モデル(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888（非特許文献9）)および臨床試験(Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142（非特許文献10）で考察)において有効性を示すと報告された。CP-690,550阻害剤は、JAK3キナーゼに対して選択的ではなく、JAK2キナーゼをほぼ等しい効力で阻害する(Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018（非特許文献11）)。JAK2の阻害が貧血を引き起こしうることから、JAK2よりも大きな効力でJAK3を阻害する選択的JAK3阻害剤が有利な治療特性を示しうると予想される(Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360（非特許文献12）)。
キナーゼ阻害剤としてのヘテロシクリルアミノピリジンは、欧州特許出願第09 163 098.8号（特許文献3）に記載されている。
JAK3およびJAK2キナーゼ阻害活性を示すピリミジン誘導体はWO-A 2008/009458（特許文献4）に記載されている。JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が起こる状態の処置におけるピリミジン化合物は、WO-A 2008/118822（特許文献5）およびWO-A 2008/118823（特許文献6）に記載されている。
JAK3阻害剤としてのフルオロ置換ピリミジン化合物はWO 2010/118986 A（特許文献7）に記載されている。さらなるJAK阻害剤は出願番号PCT/EP2010/065700（特許文献8）およびWO 2011/029807 A（特許文献9）の国際特許出願に記載されている。
WO-A 2008/094602（特許文献10）は、有糸分裂キナーゼのモジュレーターとしてのピラゾロピリミジンに関する。WO-A 2006/074985（特許文献11）は、キナーゼ阻害剤としての5員環付加複素環ピリミジンに関する。US-A 2009/0203688（特許文献12）は、1つまたは複数のタンパク質チロシンキナーゼ媒介性疾患に有用なピロロピリミジン化合物に関する。
JAK阻害剤は当技術分野で公知であるが、少なくとも部分的により有効な薬学的に関連性のある特性、例えば活性、特にJAK2キナーゼとの選択性、およびADME特性を有するさらなるJAK阻害剤を提供することが必要である。
WO 01/42246 WO 2008/060301 欧州特許出願第09 163 098.8号 WO-A 2008/009458 WO-A 2008/118822 WO-A 2008/118823 WO 2010/118986 A PCT/EP2010/065700 WO 2011/029807 A WO-A 2008/094602 WO-A 2006/074985 US-A 2009/0203688
Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253 Musso et al., 1995. 181(4):1425-31 Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83 Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409 Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68 Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62 Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75 O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64 Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888 Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142 Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018 Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360
したがって、本発明の目的は、好ましくはJAK2との選択性を示し、JAKに関連する障害の処置または予防において有効でありうる、JAK阻害剤としての化合物の新規クラスを提供することにある。
したがって、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物を提供する:
Figure 2013525392
式中、
R1はH; C(O)OR3; C(O)R3; C(O)N(R3R3a); S(O)2N(R3R3a); S(O)N(R3R3a); S(O)2R3; S(O)R3; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R1a、R1bはH; ハロゲン、CN、OR1c; C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R1cはHまたはC1〜6アルキルであり; C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R3、R3aはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R4はハロゲン; CN; C(O)OR5; OR5; C(O)R5; C(O)N(R5R5a); S(O)2N(R5R5a); S(O)N(R5R5a); S(O)2R5; S(O)R5; N(R5)S(O)2N(R5aR5b); N(R5)S(O)N(R5aR5b); SR5; N(R5R5a); NO2; OC(O)R5; N(R5)C(O)R5a; N(R5)S(O)2R5a; N(R5)S(O)R5a; N(R5)C(O)N(R5aR5b); N(R5)C(O)OR5a; OC(O)N(R5R5a); またはT1であり;
R5、R5a、R5bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R2はT2; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR6で置換されていてもよく;
R6はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; またはOC(O)N(R7R7a)であり;
R7、R7a、R7bはH; T2; またはC1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8aで置換されていてもよく;
R8aはC1〜6アルキルまたはハロゲンであり;
T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員飽和ヘテロシクリル; 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンまたはインドリンであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されていてもよく;
R9はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; オキソ(=O); C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); NO2; OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); T3; C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R10、R10a、R10bはH; C1〜4アルキル; またはT3からなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
R8、R11; R12はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13; C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a)およびT3からなる群より独立して選択され;
T3はC3〜7シクロアルキル; フェニル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R13、R13a、R13bはH; およびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R14はハロゲン、CN、OR15; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R15はH; またはC1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
変数または置換基を異なる変種の群より選択することができて、そのような変数または置換基が2回以上出現する場合、各変種は同一でも異なっていてもよい。
本発明の意味内で、用語は以下のように使用される。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜4アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC1〜4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C2〜6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルケニル基によって結合している場合は-CH=CH-を意味する。C2〜6アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C2〜6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキニル基によって結合している場合は-C≡C-を意味する。C2〜6アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。「C3〜5シクロアルキル」または「C3〜5シクロアルキル環」という用語は相応に定義される。
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員複素環」とは、最大数までの二重結合を含有しうる4個、5個、6個または7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)であって、少なくとも1個の環原子〜最大4個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している環を意味する。4〜7員複素環の例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンがある。「5〜6員ヘテロシクリル」または「5〜6員複素環」という用語は相応に定義される。
「4〜7員飽和ヘテロシクリル」または「4〜7員飽和複素環」とは、飽和4〜7員ヘテロシクリルまたは複素環を意味する。例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、トリアゾリジン、テトラゾリジンまたはホモピペラジンがある。
式(I)の好ましい化合物は、その中に含有される1つまたは複数の残基が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組み合わせが本発明の対象である。式(I)のすべての好ましい化合物に関して、本発明はまた、すべての比率のすべてのその互変異性形および立体異性形ならびに互変異性混合物および立体異性混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
本発明の好ましい態様では、後述の置換基は独立して以下の意味を有する。したがって、1つまたは複数のこれらの置換基は、以下に示す好ましいまたはより好ましい意味を有しうる。
好ましくは、R1はC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンまたはOHで置換されていてもよい。より好ましくは、R1はC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。より好ましくは、R1はCH3; CH2F; CHF2; CF3; CH2CH3; CH2CH2F; CH2CHF2; CH2CF3; CH(F)CH2F; CH(F)CHF2; CH(F)CF3; C(F2)CH2F; C(F2)CHF2; またはC(F2)CF3である。さらに好ましくは、R1はCH3である。好ましくは、R1はCH2CH2OHである。
好ましくは、R1a、R1bはHである。
好ましくは、R2はT2; または少なくとも1個のR6で置換されたC1〜6アルキルである。
好ましくは、R2はT2; CH2-T2; CH(CH3)-T2; CH(CH2CH3)-T2; C(CH3)2-T2; またはCH(CH2CH(CH3)2)-T2である。好ましくは、R2はCH2CH2T2である。より好ましくは、R2はT2である。より好ましくは、R2はCH2T2である。
好ましくは、R2は、少なくとも1個のR6で置換されたC1〜6アルキルであり、但しR6はT2以外である。
好ましくは、T2はピペリジン; テトラヒドロピラン; シクロヘプチル; シクロヘキシル; またはシクロペンチルであり、T2は非置換であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または複数(好ましくは1個)のR9で置換されている。好ましくは、T2はアゼチジン; またはピロリジンであり、T2は非置換であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されている。
好ましくは、R9はN(R10)S(O)2R10a; C(O)R10; S(O)2R10; またはC1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよい。好ましくは、R9はN(R10)C(O)R10a; C(O)OR10; またはC(O)N(R10R10a)である。より好ましくは、R9はCH3; S(O)2CH3; C(O)CH2OCH3である。やはりより好ましくは、R9はCH2CH3; CH2CHF2; CH2C(O)NHCH3; CH2C(O)NHCH(CH3)2; CH2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2SCH3; CH2CH2CN; CH2CN; CH2CH2S(O)2CH3; (CH2)3OCH3; (CH2)3S(O)2CH3; C(O)CF3; C(O)CH2N(CH3)2; NHC(O)CH3; C(O)CH2CH2OCH3; C(O)CH2CH2SCH3; C(O)CH2CH2S(O)2CH3; C(O)CH2CN; C(O)T3; S(O)2CH2CH3; S(O)2CH(CH3)2; S(O)2T3; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)OCH2CH2F; C(O)OCH2CH2OCH3; C(O)N(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)NHT3である。
好ましくは、T3はテトラヒドロピラン; またはシクロプロパンである。
好ましくは、R6はN(R10)S(O)2R10a; C(O)R10; またはS(O)2R10である。
上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物も、本発明の目的である。
本発明のさらなる好ましい化合物は、以下からなる群より選択される:
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-シクロヘキシル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-cis-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(シクロヘキシルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(1-シクロヘキシルエチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(1-シクロヘキシルプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-シクロヘプチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
3-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
エチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
メチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-(4-((1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
1-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-フルオロエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-メトキシエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2,2,2-トリフルオロ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル;
rac-trans-2-(4-((1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-エチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパンニトリル;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
1-((1-エチルピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
3-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
1-((1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
2-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N-メチル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N,N-ジメチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノール;
1-((1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド。
化合物の第1の好ましい群は実施例1〜21に示す化合物であり、第2の群は実施例22〜68に示す化合物である。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。
「プロドラッグ」とは、生体内における生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えばいずれも酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはボレートに変換されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成する化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物がある。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。
式(I)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内にある。
「代謝産物」という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明の化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を意味する。
好ましくは、この用語は、生理的条件下で任意のそのような細胞または生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
本発明の化合物の代謝産物の構造は、各種の適切な方法を使用すれば当業者には明らかであろう。
一般式(I)の化合物の互変異性、例えばケト-エノール互変異性が生じうる場合、個々の形態、例えばケト形およびエノール形が別々におよび任意の比の混合物として一緒に包含される。これは立体異性体、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。
所望であれば、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって異性体を分離することができる。これは例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体をジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングすること、得られたジアステレオマーの引き続いての分離、および補助残基の切断によって、鏡像異性体を単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成によって、式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
式(I)の化合物は結晶形または非晶形で存在しうる。さらに、式(I)の化合物の結晶形の一部は多形として存在しうるものであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の多形は、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがそれに限定されないいくつかの慣習的な分析技術を使用して特性決定および識別することができる。
式(I)の化合物が1個または複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または中毒学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する式(I)の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニア、または例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。1個または複数の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含有する式(I)の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在しうるものであり、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン(双性イオン)を含む。式(I)のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えばこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを溶媒または分散剤中で接触させること、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理適合性が理由で薬学的な剤における使用に直接好適ではないが例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用可能な、式(I)の化合物のすべての塩を含む。
本発明を通じて、「薬学的に許容される」という用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に好適であることを意味する。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトにおける使用に関してEMEA(欧州)および/またはFDA(米国)および/または任意の他国の規制当局などの規制当局によって承認されたことを意味する。
本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
本発明によれば、「JAK」は、JAKファミリーのすべてのメンバー(例えばJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2)を含む。
本発明によれば、「JAK1」または「JAK1キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ1」を意味する。JAK1をコードするヒト遺伝子は染色体1p31.3上に位置する。
本発明によれば、「JAK2」または「JAK2キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ2」を意味する。JAK2をコードするヒト遺伝子は染色体9p24上に位置する。
本発明によれば、「JAK3」または「JAK3キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ3」を意味する。JAK3をコードする遺伝子はヒト染色体19p13.1上に位置し、主に造血細胞に存在する。JAK3は、インターロイキン2(IL-2)受容体のγ鎖に関連する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。この鎖は、インターロイキンIL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21を含むいくつかのリンパ球向性サイトカインの受容体の成分としても働く(Schindler et al., 2007. J. Biol. Chem. 282(28):20059-63)。JAK3は、特にマスト細胞、リンパ球およびマクロファージ中のサイトカインに対する免疫細胞の応答において重要な役割を果たす。JAK3の阻害は、移植拒絶反応の予防において有益な効果を示した(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888)。
さらに、本発明によれば、「JAK3」または「JAK3キナーゼ」という表現は、JAK3の変異型、好ましくは急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者に見られるJAK3変異体を含む。より好ましくは、これらの変異体は単一のアミノ酸変異である。JAK3変異の活性化が急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者において観察された(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75)。したがって、好ましい態様では、「JAK」という表現は、V7221またはP132T変異を有するJAK3タンパク質も含む。
本発明によれば、「TYK2」または「TYK2キナーゼ」という表現は「タンパク質チロシンキナーゼ2」を意味する。JAK3およびTYK2遺伝子はそれぞれ染色体19p13.1および19p13.2上でクラスター化している。
実施例に示すように、本発明の化合物を、JAK2キナーゼに比べてのJAK3の選択性について試験した。示されるように、すべての試験化合物はJAK2よりも選択的にJAK3に結合する(以下の表5を参照)。
したがって、本発明の化合物は、JAKに関連する疾患および障害、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、またはがんなどの増殖性疾患の予防または処置に有用であると考えられる。
好ましい態様では、本発明の化合物は選択的JAK3阻害剤である。
JAK1/JAK3両方の阻害剤も同等に好ましい。
本発明の化合物は、JAK3、例えばそのキナーゼ活性に対して効果を示すか否かを決定することでさらに特徴づけることができる(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888およびオンライン補遺; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17(2): 326-331)。
簡潔に言えば、JAK3キナーゼ活性は、触媒ドメイン(JH1触媒ドメイン)を含む組換えGST-JAK3融合タンパク質を使用して測定することができる。JAK3キナーゼ活性はELISAによって以下のように測定する。プレートを、基質としてのランダムL-グルタミン酸およびチロシン共重合体(4:1; 100μg/ml)で終夜コーティングする。プレートを洗浄し、阻害剤ありまたはなしの組換えJAK3 JH1:GSTタンパク質(100ng/ウェル)を室温で30分間インキュベートする。HPR抱合PY20抗ホスホチロシン抗体(ICN)を加え、TMB(3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン)によって発達させる(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888およびオンライン補遺)。
JAK2またはJAK3依存性シグナル伝達に対する低分子薬物の阻害活性を評価する細胞ベースアッセイ(TF-1細胞増殖)が記載された(Chen et al., 2006. Bioorg. Med. Chem. Letters 16(21): 5633-5638)。
本発明は、有効成分としての式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含み、任意で1つまたは複数の他の薬学的組成物と併用する、薬学的組成物を提供する。
「薬学的組成物」とは、1つまたは複数の有効成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは1つまたは複数の成分の解離、あるいは1つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することで作製される任意の組成物を包含する。
「担体」という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などを含むがそれに限定されない石油、動物、植物または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を経口投与する場合、水が好ましい担体である。薬学的組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水およびブドウ糖水溶液が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液が、好ましくは注射用溶液剤の液体担体として使用される。好適な薬学的賦形剤としてはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。組成物をトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として調剤することができる。経口製剤は製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。好適な薬学的担体の例はE.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の好ましくは純粋な形態の治療薬を、患者への適切な投与のための形態を与えるために好適な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない1つまたは複数の式(I)の化合物、または他のJAK阻害剤のような、1つまたは複数のさらなる化合物を、有効成分として含みうる。さらなる生理活性化合物はステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンでありうる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは別々にまたは任意の順序で逐次的に起こりうる。同一製剤中で併用する場合、2つの化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないと認識される。別々に調剤する場合、そのような化合物について当技術分野で公知のように任意の好都合な製剤として好都合にそれらを与えることができる。
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式(I)の化合物を含む薬学的組成物が別の薬物または薬学的に活性な薬剤と併用投与されること、および/あるいは本発明の薬学的組成物がそのような薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことが、本発明内にさらに含まれる。
この文脈で、「薬物または薬学的に活性な薬剤」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤を含む。
「併用した」または「併用して」または「併用」は、一部または全部の化合物を別々に、異なる製剤中、異なる投与様式(例えば皮下、静脈内または経口)および異なる投与時間で投与することができる機能的同時投与として理解すべきである。そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想定される。関節リウマチ治療のために本発明の化合物およびそれらの塩と併用することができる薬学的に活性な薬剤の好適な例としては以下が挙げられる: アムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤; エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤; レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤; スブレウム(subreum)などのカリクレインアンタゴニスト; オプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニスト; インターフェロンβ1アゴニスト; NRD-101(Aventis)などのヒアルロン酸アゴニスト; アナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト; 塩酸アミプリロースなどのCD8アンタゴニスト; リューマコン(reumacon)などのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト; シペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)。
特に、本明細書において定義される処置は、唯一の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて慣習的な手術または放射線療法もしくは化学療法を包含しうる。したがって、本発明の化合物を、がんなどの増殖性疾患の処置用の既存の治療薬と併用することもできる。併用される好適な薬剤としては以下が挙げられる:
(i) 腫瘍内科において使用される抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア); 代謝拮抗薬(例えば5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン); 抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン); 有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド); ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン);
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤;
(iii) 抗浸潤剤(例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-キナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(iv) 成長因子機能阻害剤: 例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD 1839)、Λ/-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-Λ/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ;
(v) 抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))ならびに4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474; WO 01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU1 1248(スニチニブ; WO 01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166に開示される化合物;
(vii) アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS 2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ; ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
さらなる併用処置はWO-A 2009/008992およびWO-A 2007/107318に記載され、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
したがって、そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経眼(点眼)、経肺(経鼻もしくは頬側吸入)または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。それらは単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
実用では、式(I)の化合物を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。経口剤形用の組成物を調製する上で、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合の水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料など; または散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合のデンプン、糖、結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形を代表し、いずれの場合でも薬学的固体担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含有するはずである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動しうるものであり、好都合には単位の重量の約2パーセント〜約60パーセントでありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤; リン酸二カルシウムなどの賦形剤; コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含有しうる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しうる。
各種の他の材料がコーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有しうる。
式(I)の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液を油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐ防腐剤を含有する。
注射液剤用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性懸濁液剤、および滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式(I)の化合物を経口投与する。
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて変動しうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。
通常、本発明の化合物の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存する。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチ(RA)の処置のための式(I)の化合物の有効量は、一般に1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲、より通常には1日当たり体重1kg当たり1〜10mgの範囲である。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常70〜700mgであると見込まれ、この量を1日当たり単一用量で、またはより通常には、総一日量が同一である1日当たり複数回(例えば2回、3回、4回、5回または6回など)の部分用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式(I)の化合物の有効量の割合としてそれ自体決定することができる。同様の投与量が、上記で言及した他の状態の処置に適していると想定される。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤の量を意味する。
さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少を生じさせる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
本発明の別の局面は、医用薬剤として使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の別の局面は、JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の文脈では、JAKに関連する疾患または障害は、JAKが関与する疾患または障害として定義される。
好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。
したがって、本発明の別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
組織および臓器の炎症は、多種多様な障害および疾患において起こり、特定の変種ではサイトカインファミリーの受容体の活性化により生じる。JAKの活性化に関連する例示的炎症性障害としては、放射線曝露による皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が非限定的に挙げられる。
本発明によれば、自己免疫疾患とは、自身の成分、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫障害の例としては、膵臓で発症するインスリン依存性糖尿病(I型)、甲状腺で発症する橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃で発症する悪性貧血、副腎で発症するクッシング病およびアジソン病、肝臓で発症する慢性活動性肝炎; 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)ならびに強直性脊椎炎がある。非臓器特異的自己免疫障害の例としては関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症がある。
I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃によって生じる。この疾患におけるJAK3の標的化は、JAK経路を通じてシグナル伝達する複数のサイトカインがβ細胞のT細胞媒介性自己免疫破壊に関与することがわかるという観察に基づく。実際、JAK3阻害剤JANEX-1は、I型糖尿病のNODマウスモデルにおける自己免疫性糖尿病の自然発症を予防することがわかった。
好ましい態様では、自己免疫疾患は関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD; クローン病および潰瘍性大腸炎)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)ならびに多発性硬化症(MS)からなる群より選択される。
関節リウマチ(RA)は、世界の人口の約1%において発症する慢性進行性で衰弱性の炎症性疾患である。RAは、手および足の小関節で主に発症する対称性多発性関節炎である。関節裏層である滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃的な前面が局所的関節構造を侵襲および破壊する(Firestein 2003, Nature 423:356-361)。
炎症性腸疾患(IBD)は慢性再発性小腸炎により特徴づけられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は末端回腸および結腸を最も頻繁に巻き込み、貫壁性であり、非連続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限局される症例の約10%では、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、「不定大腸炎」と称される。いずれの疾患も皮膚、眼または関節の腸外炎症を含む。好中球誘導性傷害は好中球遊走阻害剤の使用により予防することができる(Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9)。
乾癬は、人口の約2%において発症する慢性炎症性皮膚疾患である。それは頭皮、肘および膝に通常見られる赤色で鱗状の皮膚斑を特徴とし、重度の関節炎と関連しうる。病変は異常ケラチノサイト増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤により引き起こされる(Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912)。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、T細胞媒介性のB細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全を生じさせる。ヒトSLEは、持続性自己反応性CD4+メモリー細胞の増殖を初期段階において特徴とする(D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596)。
多発性硬化症(MS)は炎症性および脱髄性神経疾患である。それはCD4+タイプ1Tヘルパー細胞が媒介する自己免疫障害と考えられていたが、最近の研究は他の免疫細胞の役割を示した(Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301)。
マスト細胞はJAK3を発現し、JAK3は、炎症性メディエーターの放出を含むIgE媒介性のマスト細胞応答の重要な制御因子である。JAK3は、マスト細胞媒介性アレルギー反応の処置における妥当な標的であることがわかった。マスト細胞活性化に関連するアレルギー性障害としては、アレルギー性鼻炎(枯草熱)、アレルギー性蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、血管浮腫、アレルギー性喘息およびアナフィラキシー、例えばアナフィラキシーショックなどの、I型即時型過敏症反応が挙げられる。これらの障害はJAK3活性の阻害、例えば本発明のJAK3阻害剤の投与によって処置または予防することができる。
移植拒絶反応(同種移植片移植拒絶反応)は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応を非限定的に含む。T細胞が同種移植片拒絶反応の特定の免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶反応を処置することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に生じる。急性拒絶反応は一般に移植後6〜12ヶ月以内に生じる。超急性および急性拒絶反応は、免疫抑制剤で処置する場合、典型的には可逆的である。臓器機能の漸進的損失を特徴とする慢性拒絶反応は、移植後にはいつでも生じうることから、移植レシピエントにとって現在進行中の懸念事項である。
移植片対宿主病(GVDH)は同種骨髄移植(BMT)における主要な合併症である。GVDHは、レシピエントの組織適合性複合体系の差を認識してそれに反応するドナーT細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率を生じさせる。JAK3はGVHDの誘導において重要な役割を果たすものであり、JAK3阻害剤JANEX-1による処置はGVHDの重症度を減弱することがわかった(Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004において考察)。
好ましい態様では、炎症性疾患は眼疾患である。
ドライアイ症候群(DES、乾性角結膜炎としても知られる)は、眼科医が処置する最も一般的な問題の1つである。時々、DESは涙液機能不全症候群と呼ばれる(Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394)。DESは20歳〜45歳の人口の最大10%において発症し、この割合は年齢と共に増大する。多種多様な人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一過性の軽減しか与えない。したがって、ドライアイを処置する薬剤、組成物および治療方法が必要である。
本明細書で使用する「ドライアイ障害」は、Dry Eye Workshop(DEWS)の最近の公式報告において要約された疾患状態を包含するように意図されており、公式報告はドライアイを「不快感、視覚障害および涙膜の不安定性の症状を眼表面の潜在的な損傷と共に生じさせる、涙液および眼表面の多因子疾患」として定義した。「それは涙膜の浸透圧増大および眼表面の炎症を伴う」(Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92)。ドライアイは乾性角結膜炎とも時々呼ばれる。いくつかの態様では、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液の高浸透圧および眼表面の炎症などの、ドライアイ障害の特定の症状を寛解させることを包含する。
ぶどう膜炎は眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として失明の重大な原因である。ぶどう膜炎の現行の処置は、重症の副作用を示しかつ包括的に免疫抑制的である全身投薬を使用する。臨床的には、非感染性ぶどう膜炎の慢性進行性または再発性の形態は局所的および/または全身的副腎皮質ステロイドで処置される。さらに、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドが使用され、いくつかの場合ではシクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬、ならびにアザチオプリン、メトトレキサートおよびレフルノミドなどの代謝拮抗薬が使用される(Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017)。
さらなる眼疾患、併用処置および投与経路は例えばWO-A 2010/039939に記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。
さらなる好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は増殖性疾患、特にがんである。
JAKに特に関連する疾患および障害は増殖性障害または疾患、特にがんである。
したがって、本発明の別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
がんは、異常細胞の制御されない成長および拡散を特徴とする疾患の群を含む。一般に、すべての種類のがんは、細胞の悪性成長を生じさせる、細胞の成長、分裂および生存の制御における何らかの異常を包含する。細胞の前記悪性成長に寄与する主要な要因としては、成長シグナルからの独立、抗成長シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製可能性、持続的な血管新生、組織の浸潤および転移、ならびにゲノムの不安定性がある(Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70)。
典型的には、がんは血液がん(例えば白血病およびリンパ腫)ならびに肉腫および細胞腫などの固形がん(例えば脳がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝がん、膵がん、前立腺がん、卵巣がん)として分類される。
本発明のJAK阻害剤は、皮膚がんならびにリンパ腫および白血病などの血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍を処置する上でも有用でありうる。
特に、例えばJAK3の活性化によってJAK-STATシグナル伝達経路が活性化されるがんは、JAK3阻害剤による処置に応答すると予想される。JAK3変異を有するがんの例としては急性巨核芽球性白血病(AMKL)(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75)および乳がん(Jeong et al., 2008. Clin. Cancer Res. 14, 3716-3721)がある。
増殖性疾患または障害は、真性多血症(PV)などの骨髄増殖性障害(MPD)において観察される増大した細胞増殖を特徴とする疾患の群を含む。
本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害の処置または予防用の医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のこれらの使用の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんの処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のこれらの方法の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本明細書で使用する「処置する」または「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止または中止がありうるすべてのプロセスを意味するように意図されているが、すべての症状の全面的な除去を必ずしも示さない。
本発明の薬学的組成物に関して上記で論じたすべての態様は、本発明の上述の第1または第2の医学的使用または方法にも当てはまる。
概して、本発明の化合物は、以下の工程を含む方法に従って調製することができる:
式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と式R2-Xの化合物とを反応させる工程:
Figure 2013525392
式中、R1、R1a、R1bは上記に示す意味を有し、R2は上記に示す意味を有し、Xは好適な脱離基である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、以下の工程を含む調製方法に従って調製される:
式(I)の化合物を得るために、
R2が上記に示す意味を有する式(III)の化合物
Figure 2013525392
と、
R1、R1a、R1bが上記に示す意味を有する式(IV)の化合物
Figure 2013525392
とを反応させる工程。
本発明の化合物の調製の例示的経路を以下で説明する。そのような経路を特に活性化化学基または保護化学基の導入との組み合わせで組み合わせまたは調整することは、当業者には明らかである。
本発明の化合物の調製用の一般的経路をスキーム1に概説する。
Figure 2013525392
本発明の化合物は、スキーム2に概説する一般的経路に従って調製することもできる。
Figure 2013525392
本明細書に記載の新規中間体が本発明の別の態様を形成すると認識されるであろう。
分析方法
NMRスペクトルはBruker dpx400上で得た。LC-MSはAgilent 1100上でZORBAX(登録商標)SB-C18、4.6x150mm、5ミクロンカラムまたはZORBAX(登録商標)SB-C18、4.6x75mm、3.5ミクロンカラムまたはPhenomenex Gemini-NX C18、4.6x150mm、5ミクロンカラムを使用して行った。カラム流量は1mL/分とし、使用溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸)とし、注入体積は10uLとした。波長は254および210nmとした。方法を以下に説明する。
方法A
カラム: Gemini C18、3x30mm、3ミクロン。流量: 1.2mL/分。勾配: 表1
（表１）
Figure 2013525392
方法B
カラム: ZORBAX(登録商標)SB-C18、4.6x150mm、5ミクロン。流量: 1mL/分。勾配: 表2
（表２）
Figure 2013525392
方法C
カラム: Phenomenex Gemini-NX C18、4.6x150mm、5ミクロン。流量: 1mL/分。勾配: 表3
（表３）
Figure 2013525392
略語
（表４）
Figure 2013525392
Figure 2013525392
中間体
中間体A
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
4-ニトロピラゾール(300mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびヨウ化メチル(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg、10重量%)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを得た。
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(320mg、3.2mmol)、6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(500mg、3.2mmol)およびHCl(25μL、ジオキサン中4M溶液)のイソプロパノール(2mL)懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例1
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
3-ピペリジンメタノール(500mg、4.35mmol)および塩化メタンスルホニル(3当量)のジクロロメタン(10mL)およびピリジン(5mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホネートを得た。
中間体A(80mg、0.37mmol)および水素化ナトリウム(1.1当量)のDMF(3mL)懸濁液を室温で30分間攪拌した。次に(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート(1.1当量)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。次に混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例2
N-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
Figure 2013525392
3-クロロプロピルアミン塩酸塩(500mg、4.31mmol)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のピリジン(5mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次に1M HCl水溶液、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮してN-(3-クロロプロピル)メタンスルホンアミドを得た。
中間体A(80mg、0.37mmol)および水素化ナトリウム(1.1当量)のDMF(3mL)懸濁液を室温で30分間攪拌した。次にN-(3-クロロプロピル)メタンスルホンアミド(1.1当量)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例3
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
4-ヒドロキシピペリジン(400mg、4.0mmol)、トリエチルアミン(3当量)および塩化メタンスルホニル(3当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で4時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル メタンスルホネートを得た。
中間体A(80mg、0.37mmol)、炭酸カリウム(2当量)および1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル メタンスルホネート(1当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。次に得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例4
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
2,2-ジフルオロエタノール(0.38mL、6.1mmol)、塩化メタンスルホニル(2当量)およびピリジン(5mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して2,2-ジフルオロメタン スルホネートを得た。
4-ニトロピラゾール(300mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(2当量)および2,2-ジフルオロメタン スルホネート(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg、10重量%)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを得た。
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.10g、0.70mmol)、1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(1当量)およびHCl(ジオキサン中4M溶液25μL)のイソプロパノール(2mL)懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してN-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(60mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート(1当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で18時間攪拌した。次に得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例5
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
N-Boc-ピペリジン-3-メタノール(0.25g、1.16mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8mL)溶液を室温で48時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してtert-ブチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
6-クロロ-1H-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン(0.12g、0.78mmol)、tert-ブチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してtert-ブチル-3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル-3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートのジクロロメタン(5mL)溶液に過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮して6-クロロ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを得た。
6-クロロ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(0.13g、0.51mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(1.5当量)およびHCl(ジオキサン中4M溶液1.6当量)のイソプロパノール(2mL)懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例6
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
中間体A(75mg、0.35mmol)、3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン塩酸塩(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を50℃で18時間、次に80℃で6時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン塩酸塩(1当量)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。
Figure 2013525392
実施例7
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
cis-2-メチルシクロヘキサノール(0.25g、2.19mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してcis-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネートを得た。
中間体A(0.1g、0.47mmol)、cis-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で50時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるcis-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。次にさらなるcis-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例8
1-シクロヘキシル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
シクロヘキサノール(0.25g、2.50mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8ml)溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してシクロヘキシル メタンスルホネートを得た。
中間体A(0.1g、0.47mmol)、シクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で50時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。次にさらなるシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例9
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
中間体A(0.1g、0.47mmol)、4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。再度さらなる4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、混合物を80℃で72時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例10
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
tert-ブチル-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.35g、1.74mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してtert-ブチル-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
中間体A(0.1g、0.47mmol)、tert-ブチル-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるtert-ブチル-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。次にさらなるtert-ブチル-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、混合物を80℃で72時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製してtert-ブチル-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのジクロロメタン(5mL)溶液に過剰のトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例11
rac-cis-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
trans-2-メチルシクロヘキサノール(0.35g、3.07mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮してtrans-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネートを得た。
中間体A(0.1g、0.47mmol)、trans-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で50時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるtrans-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。次にさらなるtrans-2-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例12
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
中間体A(0.1g、0.47mmol)、tert-ブチル-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で50時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるtert-ブチル-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。再度さらなるtert-ブチル-4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製してtert-ブチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートのジクロロメタン(5mL)溶液に過剰のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例13
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
3-メチルシクロヘキサノール(0.25g、2.19mmol)および塩化メタンスルホニル(2当量)のピリジン(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をH2Oで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮して3-メチルシクロヘキシル メタンスルホネートを得た。
中間体A(0.1g、0.47mmol)、3-メチルシクロヘキサノール メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(3mL)懸濁液を80℃で50時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる3-メチルシクロヘキサノール メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃で24時間攪拌した。再度さらなる3-メチルシクロヘキサノール メタンスルホネート(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を80℃でさらに24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液をH2Oで洗浄した。有機相を収集し、疎水性フリットを使用して乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。
Figure 2013525392
実施例14
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
2-メチルシクロペンタノール(0.3g、3.0mmol)、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して2-メチルシクロペンチル メタンスルホネートを得た。
中間体A(50mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および2-メチルシクロペンチル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる2-メチルシクロペンチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。再度さらなる2-メチルシクロペンチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例15
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
3-メチルシクロペンタノール(0.3g、3.0mmol)、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して3-メチルシクロペンチル メタンスルホネートを得た。
中間体A(50mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および3-メチルシクロペンチル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる3-メチルシクロペンチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して、分離不可能な2つの異性体の3:2混合物として標記生成物を得た。異性体1(60%):
Figure 2013525392
実施例16
1-(シクロヘキシルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
中間体A(50mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および臭化シクロヘキシルメチル(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例17
1-(1-シクロヘキシルエチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.40g、3.6mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M溶液1.2当量)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。次に反応液をH2Oで反応停止させ、EtOAc中に抽出した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して1-シクロヘキシルエタノールを得た。
1-シクロヘキシルエタノール(0.43g、3.36mol)、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して1-シクロヘキシルエチル メタンスルホネートを得た。
中間体A(50mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および1-シクロヘキシルエチル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる1-シクロヘキシルエチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例18
1-(1-シクロヘキシルプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.40g、3.6mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M溶液1.2当量)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。次に反応液をH2Oで反応停止させ、EtOAc中に抽出した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して1-シクロヘキシルプロパン-1-オールを得た。
1-シクロヘキシルプロパン-1-オール(0.47g、3.36mol)、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して1-シクロヘキシルプロピル メタンスルホネートを得た。
中間体A(50mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(2当量)および1-シクロヘキシルプロピル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなる1-シクロヘキシルエチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例19
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
cis-3-メチルシクロヘキサノール(0.40g、3.57mmol)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(7mL)およびピリジン(3mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してcis-3-メチルシクロヘキシル メタンスルホネートを得た。
中間体A(80mg、0.37mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびcis-3-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、さらなるcis-3-メチルシクロヘキシル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例20
1-シクロヘプチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
Figure 2013525392
シクロヘプタノール(0.34g、3.57mmol)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(7mL)およびピリジン(3mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してシクロヘプチル メタンスルホネートを得た。
中間体A(80mg、0.37mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびシクロヘプチル メタンスルホネート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。LC-MSが、反応が完了しなかったことを示したため、シクロヘプチル メタンスルホネート(2当量)および炭酸カリウム(2当量)を加え、反応液を80℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
実施例21
2-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン
Figure 2013525392
N-Boc-ピペリジン-3-メタノール(1.0g、4.65mmol)、トリエチルアミン(2当量)および塩化メタンスルホニル(1.5当量)のジクロロメタン(7mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
中間体A(200mg、0.93mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1当量)のDMF(2mL)懸濁液を80℃で18時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製してtert-ブチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5mL)溶液に過剰のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させた(MgSO4)後、減圧濃縮してN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(40mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(2当量)のジクロロメタン(5mL)溶液に塩化2-メトキシアセチル(1当量)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
Figure 2013525392
上記の手順と類似の手順によって以下の化合物を合成した。
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
Figure 2013525392
生物学アッセイ
JAKに対する本発明の化合物の効果の決定
上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP-70について記載のKinobeads(商標)アッセイ(WO-A 2007/137867)で試験した。簡潔に言えば、試験化合物(様々な濃度)と固定化されたアミノピリド-ピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してJAK2およびJAK3の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。ZAP-70(WO-A 2007/137867)およびキナーゼ選択性プロファイリング(WO-A 2006/134056)に関するKinobeads(商標)アッセイは既に記載されている。
プロトコール
アフィニティーマトリックスの洗浄
アフィニティーマトリックスを、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液(IGEPAL(登録商標)CA-630、Sigma、#I3021)15mLで2回洗浄した後、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた(3%ビーズスラリー)。
5xDP緩衝液: 250mMトリス-HCl pH 7.4、25%グリセリン、7.5mM MgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4; 5xDP緩衝液を0.22μmフィルターを通じて濾過し、アリコートにして-80℃で貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mM DTTおよび25mM NaFを含有する1xDP緩衝液にする。
試験化合物の調製
試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して1:3希釈系列(9段階)を調製した。対照実験(試験化合物なし)では、2% DMSOを含有する緩衝液を使用した。
細胞培養および細胞溶解物の調製
1Lスピナーフラスコ(Integra Biosciences、#182101)中で、Molt4細胞(ATCCカタログ番号CRL-1582)およびRamos細胞(ATCCカタログ番号CRL-1596)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI 1640培地(Invitrogen、#21875-034)中、0.15x106〜1.2x106細胞/mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液(Invitrogen、#14190-094)で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて-80℃で貯蔵した。Potter Sホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液: 50mM Tris-HCl、0.8% NP40、5%グリセリン、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、pH 7.5中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個のコンプリートEDTAフリー錠(プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche Diagnostics、1873580)を加えた。材料を機械化POTTER Sを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4℃にて20,000g(予冷したSorvall SLA600中で10,000rpm)で10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機(UZ)-ポリカーボネート管(Beckmann、355654)に移し、4℃にて100,000g(予冷したTi50.2中で33,500rpm)で1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ(BioRad)により決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、-80℃で凍結貯蔵した。
細胞溶解物の希釈
細胞溶解物(プレート当たりタンパク質約50mg)を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤(緩衝剤25mL当たり1錠; EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル; Roche Diagnostics 1873580)を含有する1xDP 0.8% NP40緩衝液を加えて、総タンパク質量10mg/mLの最終タンパク質濃度にした。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせる(比1:2)ことによって混合Molt4/Ramos溶解物を調製した。
溶解物の試験化合物およびアフィニティーマトリックスとのインキュベーション
96ウェルフィルタープレート(Multiscreen HTS、BVフィルタープレート、Millipore #MSBVN1250)にアフィニティーマトリックス(3%ビーズスラリー)100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートに封をし、低温室中、プレート振盪機(Heidolph tiramax 1000)上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液(1xDP 0.4% NP40)230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート(Greiner bio-one、PP-マイクロプレート96ウェルV字形、65120)上に配置した後、ビーズを試料緩衝液(100mM Tris、pH 7.4、4% SDS、0.00025% ブロモフェノールブルー、20%グリセリン、50mM DTT)20μLで溶出した。溶出液を-80℃で速やかに凍結させ、-20℃で貯蔵した。
溶出したキナーゼの検出および定量化
ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800(Licor、#926-32211)を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LI-COR Biosciences(米国ネブラスカ州リンカーン)からのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した(Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com)。
溶出液のスポッティング後、ニトロセルロース膜(BioTrace NT; PALL、#BTNT30R)をOdysseyブロッキング緩衝液(LICOR、927-40000)と共に室温で1時間インキュベートすることにより最初にブロッキングした。次にブロッキングした膜を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した第1の抗体と共に、表4に示す温度で16時間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有するPBS緩衝液で膜を室温で10分間、2回洗浄した。次に、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した検出抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800、Licor、#926-32211)と共に、膜を室温で60分間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有する1xPBS緩衝液で膜を室温で各10分間、2回洗浄した。次に膜をPBS緩衝液で1回すすいで残留Tween 20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4℃に保持した後、Odyssey機器でスキャンした。製造者の説明書に従って蛍光シグナルを記録および分析した。
（表５）抗体の供給源および希釈率
Figure 2013525392
結果
（表６）Kinobeads(商標)アッセイにおいて決定された阻害値(μM単位のIC50)(活性レベル: A＜0.1μM≦B＜1μM≦C≦10μM＜D)。
Figure 2013525392
Figure 2013525392
変数または置換基を異なる変種の群より選択することができて、そのような変数または置換基が2回以上出現する場合、各変種は同一でも異なっていてもよい。
[本発明1001]
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物:
Figure 2013525392
式中、
R 1 はH; C(O)OR 3 ; C(O)R 3 ; C(O)N(R 3 R 3a ); S(O) 2 N(R 3 R 3a ); S(O)N(R 3 R 3a ); S(O) 2 R 3 ; S(O)R 3 ; T 1 ; C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; またはC 2〜6 アルキニルであり、C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; およびC 2〜6 アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 4 で置換されていてもよく;
R 1a 、R 1b はH; ハロゲン、CN、OR 1c ; C 1〜6 アルキルからなる群より独立して選択され; C 1〜6 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R 1c はHまたはC 1〜6 アルキルであり; C 1〜6 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R 3 、R 3a はH; T 1 ; C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; およびC 2〜6 アルキニルからなる群より独立して選択され、C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; およびC 2〜6 アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 4 で置換されていてもよく;
R 4 はハロゲン; CN; C(O)OR 5 ; OR 5 ; C(O)R 5 ; C(O)N(R 5 R 5a ); S(O) 2 N(R 5 R 5a ); S(O)N(R 5 R 5a ); S(O) 2 R 5 ; S(O)R 5 ; N(R 5 )S(O) 2 N(R 5a R 5b ); N(R 5 )S(O)N(R 5a R 5b ); SR 5 ; N(R 5 R 5a ); NO 2 ; OC(O)R 5 ; N(R 5 )C(O)R 5a ; N(R 5 )S(O) 2 R 5a ; N(R 5 )S(O)R 5a ; N(R 5 )C(O)N(R 5a R 5b ); N(R 5 )C(O)OR 5a ; OC(O)N(R 5 R 5a ); またはT 1 であり;
R 5 、R 5a 、R 5b はH; T 1 ; C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; およびC 2〜6 アルキニルからなる群より独立して選択され、C 1〜6 アルキル; C 2〜6 アルケニル; およびC 2〜6 アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R 2 はT 2 ; またはC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 6 で置換されていてもよく;
R 6 はT 2 ; ハロゲン; CN; C(O)OR 7 ; OR 7 ; C(O)R 7 ; C(O)N(R 7 R 7a ); S(O) 2 N(R 7 R 7a ); S(O)N(R 7 R 7a ); S(O) 2 R 7 ; S(O)R 7 ; N(R 7 )S(O) 2 N(R 7a R 7b ); N(R 7 )S(O)N(R 7a R 7b ); SR 7 ; N(R 7 R 7a ); NO 2 ; OC(O)R 7 ; N(R 7 )C(O)R 7a ; N(R 7 )S(O) 2 R 7a ; N(R 7 )S(O)R 7a ; N(R 7 )C(O)N(R 7a R 7b ); N(R 7 )C(O)OR 7a ; またはOC(O)N(R 7 R 7a )であり;
R 7 、R 7a 、R 7b はH; T 2 ; またはC 1〜4 アルキルからなる群より独立して選択され、C 1〜4 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 8 で置換されていてもよく;
T 1 はC 3〜7 シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T 1 は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 8a で置換されていてもよく;
R 8a はC 1〜6 アルキルまたはハロゲンであり;
T 2 はC 3〜7 シクロアルキル; 4〜7員飽和ヘテロシクリル; 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンまたはインドリンであり、T 2 は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 9 で置換されていてもよく;
R 9 はハロゲン; CN; C(O)OR 10 ; OR 10 ; オキソ(=O); C(O)R 10 ; C(O)N(R 10 R 10a ); S(O) 2 N(R 10 R 10a ); S(O)N(R 10 R 10a ); S(O) 2 R 10 ; S(O)R 10 ; N(R 10 )S(O) 2 N(R 10a R 10b ); N(R 10 )S(O)N(R 10a R 10b ); SR 10 ; N(R 10 R 10a ); NO 2 ; OC(O)R 10 ; N(R 10 )C(O)R 10a ; N(R 10 )S(O) 2 R 10a ; N(R 10 )S(O)R 10a ; N(R 10 )C(O)N(R 10a R 10b ); N(R 10 )C(O)OR 10a ; OC(O)N(R 10 R 10a ); T 3 ; C 1〜4 アルキルであり、C 1〜4 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 11 で置換されていてもよく;
R 10 、R 10a 、R 10b はH; C 1〜4 アルキル; またはT 3 からなる群より独立して選択され、C 1〜4 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 12 で置換されていてもよく;
R 8 、R 11 ; R 12 はハロゲン; CN; C(O)OR 13 ; OR 13 ; C(O)R 13 ; C(O)N(R 13 R 13a ); S(O) 2 N(R 13 R 13a ); S(O)N(R 13 R 13a ); S(O) 2 R 13 ; S(O)R 13 ; N(R 13 )S(O) 2 N(R 13a R 13b ); N(R 13 )S(O)N(R 13a R 13b ); SR 13 ; N(R 13 R 13a ); NO 2 ; OC(O)R 13 ; N(R 13 )C(O)R 13a ; N(R 13 )S(O) 2 R 13a ; N(R 13 )S(O)R 13a ; N(R 13 )C(O)N(R 13a R 13b ); N(R 13 )C(O)OR 13a ; OC(O)N(R 13 R 13a )およびT 3 からなる群より独立して選択され;
T 3 はC 3〜7 シクロアルキル; フェニル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T 3 は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 14 で置換されていてもよく;
R 13 、R 13a 、R 13b はH; およびC 1〜4 アルキルからなる群より独立して選択され、C 1〜4 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R 14 はハロゲン、CN、OR 15 ; またはC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R 15 はH; またはC 1〜4 アルキルであり、C 1〜4 アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
[本発明1002]
R 1 がC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルが、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1a 、R 1b がHである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 2 がT 2 ; または少なくとも1個のR 6 で置換されたC 1〜6 アルキルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 2 がT 2 ; CH 2 -T 2 ; CH(CH 3 )-T 2 ; CH(CH 2 CH 3 )-T 2 ; C(CH 3 ) 2 -T 2 ; CH(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )-T 2 ; またはCH 2 CH 2 T 2 である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 2 が、少なくとも1個のR 6 で置換されたC 1〜6 アルキルであり、但しR 6 がT 2 以外である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
T 2 がアゼチジン; ピペリジン; ピロリジン; テトラヒドロピラン; シクロヘプチル; シクロヘキシル; またはシクロペンチルであり、かつT 2 が非置換であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または複数のR 9 で置換されている、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 9 がN(R 10 )C(O)R 10a ; C(O)OR 10 ; C(O)N(R 10 R 10a ); N(R 10 )S(O) 2 R 10a ; C(O)R 10 ; S(O) 2 R 10 ; またはC 1〜4 アルキルであり、C 1〜4 アルキルが、同一であるかまたは異なる1個または複数のR 11 で置換されていてもよい、本発明1001〜1005および1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 6 がN(R 10 )S(O) 2 R 10a ; C(O)R 10 ; またはS(O) 2 R 10 である、本発明1001〜1004および1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-シクロヘキシル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-cis-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(シクロヘキシルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(1-シクロヘキシルエチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(1-シクロヘキシルプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-シクロヘプチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
3-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
3-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
エチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
メチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-(4-((1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
1-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-フルオロエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
2-メトキシエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2,2,2-トリフルオロ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル;
rac-trans-2-(4-((1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-エチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-シクロプロピル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパンニトリル;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
1-((1-エチルピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
3-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
1-((1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
2-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N-メチル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
N,N-ジメチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノール;
1-((1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド。
[本発明1011]
本発明1001〜1010のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1つまたは複数の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物。
[本発明1012]
医用薬剤として使用される、本発明1001〜1010のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1013]
JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、本発明1001〜1010のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1014]
免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明1001〜1010のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1015]
JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明1001〜1010のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1010のいずれかの化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む、方法:
式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と式R 2 -Xの化合物とを反応させる工程:
Figure 2013525392
式中、R 1 、R 1a 、R 1b は本発明1001〜1010のいずれか一項に示す意味を有し、R 2 は本発明1001〜1010のいずれか一項に示す意味を有し、かつXは好適な脱離基である。
[本発明1017]
本発明1001〜1010のいずれかの化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む、方法:
式(I)の化合物を得るために、
R 2 が本発明1001〜1010のいずれか一項に示す意味を有する式(III)の化合物
Figure 2013525392
と、
R 1 、R 1a 、R 1b が本発明1001〜1010のいずれか一項に示す意味を有する式(IV)の化合物
Figure 2013525392
とを反応させる工程。

Claims (17)

  1. 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物:
    Figure 2013525392
    式中、
    R1はH; C(O)OR3; C(O)R3; C(O)N(R3R3a); S(O)2N(R3R3a); S(O)N(R3R3a); S(O)2R3; S(O)R3; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR4で置換されていてもよく;
    R1a、R1bはH; ハロゲン、CN、OR1c; C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R1cはHまたはC1〜6アルキルであり; C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R3、R3aはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR4で置換されていてもよく;
    R4はハロゲン; CN; C(O)OR5; OR5; C(O)R5; C(O)N(R5R5a); S(O)2N(R5R5a); S(O)N(R5R5a); S(O)2R5; S(O)R5; N(R5)S(O)2N(R5aR5b); N(R5)S(O)N(R5aR5b); SR5; N(R5R5a); NO2; OC(O)R5; N(R5)C(O)R5a; N(R5)S(O)2R5a; N(R5)S(O)R5a; N(R5)C(O)N(R5aR5b); N(R5)C(O)OR5a; OC(O)N(R5R5a); またはT1であり;
    R5、R5a、R5bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R2はT2; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR6で置換されていてもよく;
    R6はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; またはOC(O)N(R7R7a)であり;
    R7、R7a、R7bはH; T2; またはC1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
    T1はC3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8aで置換されていてもよく;
    R8aはC1〜6アルキルまたはハロゲンであり;
    T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員飽和ヘテロシクリル; 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンまたはインドリンであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されていてもよく;
    R9はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; オキソ(=O); C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); NO2; OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); T3; C1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
    R10、R10a、R10bはH; C1〜4アルキル; またはT3からなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
    R8、R11; R12はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13; C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a)およびT3からなる群より独立して選択され;
    T3はC3〜7シクロアルキル; フェニル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
    R13、R13a、R13bはH; およびC1〜4アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R14はハロゲン、CN、OR15; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R15はH; またはC1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
  2. R1がC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルが、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  3. R1a、R1bがHである、請求項1または2記載の化合物。
  4. R2がT2; または少なくとも1個のR6で置換されたC1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R2がT2; CH2-T2; CH(CH3)-T2; CH(CH2CH3)-T2; C(CH3)2-T2; CH(CH2CH(CH3)2)-T2; またはCH2CH2T2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R2が、少なくとも1個のR6で置換されたC1〜6アルキルであり、但しR6がT2以外である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  7. T2がアゼチジン; ピペリジン; ピロリジン; テトラヒドロピラン; シクロヘプチル; シクロヘキシル; またはシクロペンチルであり、かつT2が非置換であるか、あるいは同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されている、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  8. R9がN(R10)C(O)R10a; C(O)OR10; C(O)N(R10R10a); N(R10)S(O)2R10a; C(O)R10; S(O)2R10; またはC1〜4アルキルであり、C1〜4アルキルが、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよい、請求項1〜5および7のいずれか一項記載の化合物。
  9. R6がN(R10)S(O)2R10a; C(O)R10; またはS(O)2R10である、請求項1〜4および6のいずれか一項記載の化合物。
  10. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-シクロヘキシル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    rac-cis-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-(シクロヘキシルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-(1-シクロヘキシルエチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-(1-シクロヘキシルプロピル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    rac-trans-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-シクロヘプチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    2-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
    N-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド;
    1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
    3-(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
    3-(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
    3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル;
    3-メトキシ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
    (3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン;
    2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    エチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルチオ)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    メチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
    2-(4-((1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
    1-((1-(エチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    2-フルオロエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
    2-メトキシエチル 3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    2,2,2-トリフルオロ-1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル;
    rac-trans-2-(4-((1-(2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
    N-エチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    N-シクロプロピル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    3-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロパンニトリル;
    2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
    1-((1-エチルピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
    3-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロパンニトリル;
    1-((1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    1-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルスルホニル)プロパン-1-オン;
    2-(3-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル;
    N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
    N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
    N-メチル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド;
    N,N-ジメチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノール;
    1-((1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
    N-イソプロピル-2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド。
  11. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1つまたは複数の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物。
  12. 医用薬剤として使用される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. 免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
  16. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む、方法:
    式(I)の化合物を得るために、式(II)の化合物と式R2-Xの化合物とを反応させる工程:
    Figure 2013525392
    式中、R1、R1a、R1bは請求項1〜10のいずれか一項に示す意味を有し、R2は請求項1〜10のいずれか一項に示す意味を有し、かつXは好適な脱離基である。
  17. 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む、方法:
    式(I)の化合物を得るために、
    R2が請求項1〜10のいずれか一項に示す意味を有する式(III)の化合物
    Figure 2013525392
    と、
    R1、R1a、R1bが請求項1〜10のいずれか一項に示す意味を有する式(IV)の化合物
    Figure 2013525392
    とを反応させる工程。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CA2817785A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20160222014A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
MX2016015062A (es) 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
MX2019013308A (es) 2017-05-22 2020-02-12 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapeuticos, y metodos para su uso.
WO2019112269A1 (ko) * 2017-12-05 2019-06-13 주식회사 오스코텍 Lrrk2 억제제로서의 피롤로(피라졸로)피리미딘 유도체
US12065441B2 (en) * 2018-06-06 2024-08-20 Gengle Therapeutics, Inc. Pyrazolopyrimidine derivative, use thereof and pharmaceutical composition
CN110885331B (zh) * 2018-09-11 2021-07-09 中国药科大学 一种6-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
JP2022532877A (ja) * 2019-05-08 2022-07-20 ビマラン バイオサイエンシーズ，インク． Ｊａｋ阻害剤
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
US11697648B2 (en) 2019-11-26 2023-07-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as JAK inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035985A1 (en) 1997-02-12 1998-08-20 The Regents Of The University Of Michigan Protein markers for lung cancer and use thereof
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CN100465173C (zh) * 2004-01-12 2009-03-04 西托匹亚研究有限公司 选择性激酶抑制剂
CN100569772C (zh) * 2004-03-30 2009-12-16 沃泰克斯药物股份有限公司 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚
CA2594425A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
WO2006134056A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Cellzome Ag Process for the identification of novel enzyme interacting compounds
WO2007044407A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolo (1 , 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
DE602006004196D1 (de) 2006-06-01 2009-01-22 Cellzome Ag Verfahren zur Identifizierung von mit ZAP-70 wechselwirkenden Molekülen und zur ZAP-70-Reinigung
US20100010025A1 (en) 2006-07-21 2010-01-14 Norvartis Ag Pyrimidine Derivatives
KR20100014271A (ko) 2006-11-16 2010-02-10 파마코페이아, 엘엘씨. 면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체
EP2108020A2 (en) * 2007-01-30 2009-10-14 Biogen Idec MA, Inc. 1-h-pyrazolo[3,4b]pyrimidine derivatives and their use as modulators of mitotic kinases
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP2010532756A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤を含む組み合わせ抗癌療法
CN101981036B (zh) 2008-02-06 2013-09-04 诺瓦提斯公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010118986A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
CA2771675A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors

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