JP5744887B2 - Jak阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体 - Google Patents
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Description
式中、
RはHまたはFであり;
A環は5員芳香族複素環であり、Z1、Z2およびZ3は、C(R1)、N、N(R1)、OおよびSからなる群より独立して選択され、但しZ1、Z2、Z3のうち少なくとも1つはNであり;
各R1は独立してH、ハロゲン; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2; N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R2、R2a、R2bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R3はハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); またはT1であり;
R4、R4a、R4bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または飽和4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
Yは(C(R5R5a))nであり;
nは0、1、2、3または4であり;
R5、R5aはH; および非置換C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; または一緒になってオキソ(=O)を形成し;
R5、R5aは一緒になって非置換C3〜7シクロアルキルを形成してもよく;
X1はC(R6)またはNであり; X2はC(R6a)またはNであり; X3はC(R6b)またはNであり; X4はC(R6c)またはNであり; X5はC(R6d)またはNであり、但しX1、X2、X3、X4、X5のうち多くとも2つはNであり;
R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2-6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R6/R6a、R6a/R6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成してもよく;
R7、R7a、R7bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); またはT2であり;
R9、R9a、R9bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
R10はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R13、R13a、R13bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R11、R12はハロゲン; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); またはT2からなる群より独立して選択され;
R15、R15a、R15bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R14はハロゲン; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; またはOC(O)N(R16R16a)であり;
R16、R16a、R16bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T2はフェニル; ナフチル; インデニル; インダニル; C3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; または7〜11員ヘテロビシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR17で置換されていてもよく;
T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
R17、R18はハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R19、R19a、R19bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R20はハロゲン; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; またはOC(O)N(R21R21a)であり;
R21、R21a、R21bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
を与えるように選択され、但しR6、およびR6a、R6b、R6c、R6dのうち1つはH以外である。さらに好ましくは、R6bはHである。
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール;
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド;
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン;
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール;
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール;
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン。
(i) 腫瘍内科において使用される抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア); 代謝拮抗薬(例えば5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン); 抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン); 有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド); ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン);
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤;
(iii) 抗浸潤剤(例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-キナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(iv) 成長因子機能阻害剤: 例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD 1839)、Λ/-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-Λ/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ;
(v) 抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))ならびに4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474; WO 01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU1 1248(スニチニブ; WO 01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166に開示される化合物;
(vii) アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS 2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ; ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
(a) B'がクロロのような好適な脱離基であり、Rが上記に示す意味を有する、式(II):
の化合物と、下記式の化合物:
とを反応させて、式(III)の化合物:
を得る工程; ならびに
(b) 式(III)の化合物と、X1〜X5、Yが上記に示す意味を有し、C'がブロモのような好適な反応性基である、式(IV)の化合物:
とを反応させて、式(I)の化合物を得る工程。
NMRスペクトルはBrucker dpx400上で得た。LCMSはAgilent 1100上でGemini C18、3x30mm、3ミクロンを使用して行った。カラム流量は1.2mL/分とし、使用溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸-高pH、0.1%アンモニア-低pH)とし、注入体積は3μLとした。波長は254および210nmとした。
カラム: Phenomenex Gemini-C18、3x30mm、3ミクロン。流量: 1.2mL/分。
カラム: Phenomenex Gemini-C18、4.6x150mm、5ミクロン。流量: 1.0mL/分。
手順A
4-アミノ-1-N-アルキル化ピラゾールの合成の一般的手順
4-ニトロピラゾール(300mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
4-アミノ-3-メチル-1-N-アルキル化ピラゾールの合成の一般的手順
3-メチルピラゾール(1.96mL、24.0mmol)の硫酸(15mL)溶液を-5℃に冷却し、硝酸カリウム(1.1当量)を数回に分けて加えた。反応液を室温に昇温し、16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液で中和した。得られた固体を濾過し、風乾させて3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを得た。3-メチル-4-ニトロピラゾール(300mg、2.6mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
3-メトキシN-置換ピラゾールの合成の一般的手順
3-メトキシ-4-ニトロ-1H-ピラゾール(200mg、1.4mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
工程(i)
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(173mg、1.29mmol)、6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg、1.29mmol)およびHCl(25μL、ジオキサン中4M)のイソプロパノール(2mL)懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
工程(ii)
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(100mg、0.46mmol)、2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(2mL)溶液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 331.0、RT=8.04分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324.1、RT=8.46分。
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 331.1、RT=8.28分。
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 317.1、RT=7.35分。
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
イソオキサゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 318.0、RT=8.85分。
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.18分。
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=8.70分。
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
イソオキサゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 318.0、RT=8.66分。
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.58分。
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 375.1、RT=8.22分。
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化エチルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.58分。
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化イソプロピルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=9.07分。
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドは、2-ブロモ-N-メチルアセトアミドをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=7.11分。
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノンは、2-クロロ-1-モルホリノエタノンをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 444.1、RT=7.43分。
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルは、3-ブロモプロパンニトリルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 370.1、RT=7.61分。
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例1参照)(40mg、0.24mmol)、水酸化ナトリウム(0.5mL、H2O中1M)および過酸化水素(33%水溶液0.2mL)のエタノール(5mL)懸濁液を60℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 349.1、RT=6.46分。
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
工程(i)
4-ブロモアニリン(1.00g、5.81mmol)および塩化メタンスルホニル(1当量)のジクロロメタン(10mL)およびピリジン(5mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してN-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミドを得た。
工程(ii)
N-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(200mg、0.80mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびヨウ化メチル(2当量)のDMF(2mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。
工程(iii)
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例1、工程(i)参照)(60mg、0.28mmol)、N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド(1.1当量)、ヨウ化銅(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)およびtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.1当量)のジオキサン(2mL)懸濁液をマイクロ波中160℃で2時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 399.1、RT=8.18分。
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 385.1、RT=7.55分。
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=9.03分。
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンニトリルは、4-ブロモブタンニトリルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 384.2、RT=7.85分。
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 373.2、RT=8.51分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 395.1、RT=8.56分。
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 389.1、RT=7.86分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 411.1、RT=9.14分。
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 361.1、RT=6.74分。
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(1-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338.1、RT=8.69分。
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 340.0、RT=8.56分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン、次に1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 368.1、RT=8.19分。
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=7.99分。
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.27分。
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.31分。
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 372.1、RT=7.34分。
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 372.1、RT=7.39分。
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび1-(ブロモメチル)-2フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=7.13分。
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17、工程(iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 371.0、RT=6.68分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例24)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=7.38分。
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 345.0、RT=7.38分。
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=9.77分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 381.0, RT =8.43分。
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドは、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(400mg、1.57mmol)、メチルアミン(0.78mL、THF中2M溶液)およびピリジン(1mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を室温で16時間攪拌することで調製した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
LC-MS方法B、(ES+) 385.0、RT=7.45分。
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸
工程(i)
o-トルイル酸メチル(0.93mL、6.6mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.25g、7.0mmol)およびアザイソブチロニトリル(11mg、0.07mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を65°で16時間加熱した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してメチル2-(ブロモメチル)ベンゾエートを得た。
工程(ii)
メチル2-(ブロモメチル)ベンゾエートを使用して実施例1の手順に従ってメチル2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエートを調製した。
工程(iii)
メチル2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(15mg、0.04mmol)および水酸化ナトリウム(1mL、4M水溶液)のTHF(3mL)溶液を室温で2時間攪拌した。次に混合物をHCl(2M)で酸性化し、EtOAc中に抽出した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 350.0、RT=6.91分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例39参照)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 399.0、RT=6.80分。
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例22参照)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 413.0、RT=6.85分。
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 391.0、RT=7.12分。
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
2-フルオロピリジン-3-カルボキシアルデヒド(400mg、3.2mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.2mmol)のメタノール(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して(2-フルオロピリジン-3-イル)メタノールを得た。
工程(ii)
(2-フルオロピリジン-3-イル)メタノール(400mg、3.1mmol)、塩化メタンスルホニル(0.37mL、4.7mmol)およびトリエチルアミン(0.88mL、6.30mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して(2-フルオロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネートを得た。
工程(iii)
(2-フルオロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネートを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 325.0、RT=6.71分。
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-フルオロピリジン-4-カルボキシアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 325.0、RT=6.31分。
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.34分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモエチル)ベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.46分。
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2-フルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 384.0、RT=7.51分。
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2,3-ジフルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 402.0、RT=7.78分。
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2,5-ジフルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 402.0、RT=7.74分。
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.91分。
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例52参照)を使用して実施例16に従って以下の化合物を調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 367.0、RT=6.41分。
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモピリジン-3-アミンを使用して実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 386、RT=6.16分。
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミンを使用して実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 400、RT=6.17分。
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 310、RT=8.64分。
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-ブロモ-4-クロロベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 326、RT=9.86分。
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 340、RT=8.97分。
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(R)-3-メチルモルホリンを使用して実施例188の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 406、RT=7.28分。
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-フルオロ-3-メチル-フェニルボロン酸を使用して実施例74の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=9.30分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-メタンスルホニルフェニルボロン酸を使用して実施例74の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 370.0、RT=7.38分。
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.83分。
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.45分。
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.81分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-トリフルオロメチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 374.0、RT=9.03分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-トリフルオロメチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 374.0、RT=8.97分。
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=8.05分。
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 331.0、RT=7.49分。
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=7.89分。
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 340.0、RT=8.62分。
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従ってN-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た後、4-ブロモベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 451.0、RT=7.73分。
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 357.9、RT=8.73分。
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンと、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って調製した2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールとを使用して、実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 372.0、RT=6.99分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(100mg、0.65mmol)、ベンゼンボロン酸(1.5当量)、酢酸銅(2当量)およびピリジン(2当量)のジクロロメタン(2mL)懸濁液をマイクロ波中80℃で15分間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮して6-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを緑色油状物(138mg、92%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程(ii)
6-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 292、RT=8.31分。
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン(305mg、1.97mmol)、2-ニトロベンジルブロミド(1.97mmol)および炭酸カリウム(3.94mmol)のDMF溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc)で精製して、6-クロロ-1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを黄色固体として得た。
工程(ii)
6-クロロ-1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(170mg、0.59mmol)および塩化スズ(2.95mmol)のエタノール懸濁液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮して2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アニリンを得た。
工程(iii)
2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アニリン(260mg、1.00mmol)および塩化メタンスルホニル(1.65mmol)のDCM:ピリジン(50:50)懸濁液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮してN-(2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミドを黄色ゴム状物として得た。
工程(iv)
N-(2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(53mg、0.16mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.24mmol)およびHCl(0.26mmol、ジオキサン中4M)のイソプロパノール中懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮した。精製を分取HPLCで行った。所望の画分を減圧濃縮して標記化合物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=7.14分。
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 306、RT=7.86分。
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.29分。
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.31分。
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.37分。
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
実施例16の手順に従って3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例68)を加水分解して標記化合物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=5.93分。
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-フルオロ-3-(2-ブロモエチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.26分。
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.26分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.41分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.36分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 390.0、RT=9.08分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 390.0、RT=9.21分。
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(クロロメチル)-2-(メトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=8.01分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 310.0、RT=7.23分。
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールは、1-ブロモプロパン-2-オールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 368.0、RT=7.45分。
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.01分。
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.27分。
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール
(2-(ブロモメチル)フェニル)メタノールを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=6.72分。
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従い、次に実施例1(工程ii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=7.97分。
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従い、次に実施例1(工程ii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.07分。
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(56mg、0.18mmol)(実施例88)のDCM(2mL)溶液にトリエチルアミン(38μL、1.5当量)および塩化アセチル(15μL、1.2当量)を加えた。室温で30分間攪拌後、反応混合物を水で反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 352.0、RT=9.09分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(250mg、2.2mmol)のDCM(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.46mL、1.5当量)および塩化メタンスルホニル(0.20mL、1.2当量)を加えた。室温で1時間攪拌後、水を加え、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンを褐色油状物(0.34g、2.1mmol、96%)として得た。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 387.9、RT=8.61分。
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
4-ニトロピラゾール(500mg、4.4mmol)およびパラジウム担持アルミナ(50mg)のエタノール(10mL)および塩酸(2mL、6M水溶液)溶液をH2バルーン下、室温で16時間攪拌した。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して3-クロロ-1H-ピラゾール-4-アミンを得た。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび3-クロロ-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 343.9、RT=8.26分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 360、RT=8.18分。
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324、RT=8.06分。
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-イソプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 348.0、RT=9.48分。
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-イソプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 348.0、RT=9.34分。
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
以下のように合成した2-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。サリチルアルデヒド(0.50mL、4.7mmol)、(2-ブロモメチル)メチルエーテル(0.54mL、1.2当量)および炭酸カリウム(0.66g、1当量)のメタノール(1.5mL)中混合物をマイクロ波で100℃に2時間加熱した。蒸発後、残渣を石油エーテルで粉砕し、粉砕物を減圧濃縮して2-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを黄色油状物(0.64g、3.6mmol、75%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 380.0、RT=7.83分。
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例88)(111mg、0.36mmol)のACN/H2O(9:1、4mL)溶液にシアン酸カリウム(35mg、1.2当量)を加えた。室温で30分後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウムで中和し、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 353.0、RT=7.75分。
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354、RT=8.31分。
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=8.41分。
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=7.31分。
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリルを使用して実施例41(工程i〜ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.73分。
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-フルオロ-6-メチルベンゾニトリルを使用して実施例41(工程i〜ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.83分。
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=7.71分。
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=7.97分。
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-シクロプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 346.0、RT=9.01分。
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オールおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オールは、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 382.0、RT=7.87分。
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 350.0、RT=7.04分。
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 412.0、RT=9.47分。
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.61分。
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.58分。
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.51分。
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 356.0、RT=8.62分。
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 386.0、RT=9.32分。
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 370.0、RT=8.81分。
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従い、次に4-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 401.0、RT=6.17分。
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
3-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 371.0、RT=6.83分。
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=5.61分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 423.1、RT=5.49分。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 395、RT=5.36分。
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
プロパン-2-スルホニルクロリドを使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=8.15分。
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従い(実施例118参照)、次に4-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 421.0、RT=7.25分。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 374、RT=8.72分。
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 392、RT=8.91分。
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=8.60分。
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(iv)で使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 449、RT=7.89分。
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して実施例102の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 380.0、RT=7.75分。
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドは、2-ブロモ-N-メチルアセトアミドをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 363.0、RT=6.88分。
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)エタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリドを工程(iii)で使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 467、RT=8.47分。
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
4-ブロモベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 335.0、RT=6.28分。
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
以下のように調製した4-ブロモ-N-メチルベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
4-ブロモ安息香酸(300mg、1.49mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1当量)、1(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)のDMF(2mL)溶液を室温で20分間攪拌した。メチルアミン(1当量)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して4-ブロモ-N-メチルベンズアミドを得た。
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=6.68分。
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(2-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンはモルホリンを使用して実施例136と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 405.1、RT=6.89分。
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 389.0、RT=7.01分。
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-アミノエタノールを使用して実施例40の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 415.0、RT=6.66分。
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-(ブロモメチル)アニリンを工程(i)で使用して実施例75(工程i、iii〜iv)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=6.78分。
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
3-(ブロモメチル)アニリン(工程i)およびプロパン-2-スルホニルクロリド(工程iii)を使用して実施例75(工程i、iii〜iv)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=7.35分。
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-ニトロベンゼンを使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 417、RT=7.69分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-(2-クロロエチル)ピペリジンを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 421.1、RT=5.64分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-(3-クロロプロピル)ピペリジンを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 435.1、RT=5.55分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、4-(3-クロロプロピル)モルホリンを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 437.1、RT=5.56分。
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(3-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(3-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンは3-ブロモ安息香酸およびモルホリンを使用して実施例136と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 405.0、RT=7.06分。
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドは3-ブロモ安息香酸および2-アミノエタノールを使用して実施例136と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 379.0、RT=6.24分。
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドは2-アミノエタノールを使用して実施例136と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 379.0、RT=6.14分。
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(4-ブロモフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンは1-メチルピペラジンを使用して実施例136と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 418.1、RT=4.73分。
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 406.0、RT=9.06分。
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 413.0、RT=8.73分。
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 422.0、RT=9.53分。
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=9.22分。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=9.22分。
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=8.86分。
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 408.0、RT=9.32分。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 410、RT=8.92分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3,5-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 360、RT=8.17分。
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-4-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 372、RT=7.89分。
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 392.0、RT=8.61分。
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-シクロプロピル-2-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。1-シクロプロピル-2-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンは、シクロプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 396.1、RT=9.61分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(80mg、0.185mmmol)をジオキサン(1.2mL)に溶解させ、マイクロ波管に加えた。次にCs2CO3(150mg、0.462mmol)およびX-Phos配位子(ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン、4.4mg、9.2μmol)およびモルホリン(40μL、0.462mmol)の混合物、続いて触媒Pd2(dba)3(1.65mg、1.8μmol)を攪拌溶液に加えた。溶液を窒素で5分間脱気し、管を窒素下で封止した。管をマイクロ波オーブン中140℃で1時間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して粗固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル100%→酢酸エチル/MeOH=85:15)で精製して、標記化合物を白色固体(38mg、収率52%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 391.0、RT=7.44分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-(ブロモメチル)-1,2,4,5-テトラフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 377.9、RT=8.49分。
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 391.9、RT=8.74分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製するために、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(287mg、2.2mmol)、4-ニトロピラゾール(250mg、2.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(696mg、2.64mmol)の無水THF(10mL)溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(500mg、451μl、2.86mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル100%→石油エーテル/酢酸エチル、70:30)で精製して所望の中間体を得た。残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
LC-MS方法B、(ES+) 422.1、RT=8.81分。
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール
工程(i)
2-ベンジルオキシエタノールを使用して実施例171と同様に3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)の手順に従って1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(iii)
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(39mg、86μmol)をメタノール2mLに溶解させた後、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、蒸発させて、分取HPLCによる精製後に標記化合物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=6.64分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、16mmol)、トリエチルアミン(3.4mL、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(50mg、0.025当量)のDCM(100mL)溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.7g、1.5当量)を数回に分けて加えた。室温で2時間攪拌後、水を加えた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンズアルデヒド(3.6g、16mmol、100%)を得た。
工程(ii)
実施例45(工程i〜iii)に記載の手順に従い、最後の工程でTBDMS基の脱保護を同時に行い、3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノールを作製した。
工程(iii)
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール(15mg、47μmol)のDMF(1mL)溶液に1-(2-クロロエチル)ピペリジンHCl(24mg、1.5当量)および炭酸カリウム(30mg、2.5当量)を加えた。60℃で3時間後、反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(2.2mg、5μmol、11%)を得た。LC-MS方法B、(ES+) 433.10、RT=5.18分。
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール
2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して実施例166(工程i〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=7.03分。
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-メトキシ-1-プロパノールを使用して実施例171と同様に調製した3-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 394.0、RT=8.30分。
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-フルオロピコリンアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324.9、RT=6.94分。
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(S)-3-(2-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 394、RT=8.20分。
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンをアルキル化剤として使用して実施例102と同様に合成した3-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 376.0、RT=9.05分。
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドは、2-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンをアルキル化剤として使用して実施例102と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 376.0、RT=9.12分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(27mg、0.08mmol)をモルホリン(0.6ml)に溶解させ、封止し、180℃で1時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を帯黄色固体(20mg、収率64%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 392.0、RT=6.84分。
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリンを使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 419.0、RT=8.45分。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して実施例172の手順に従って3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に3-(2-メトキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび3-(2-メトキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
LC-MS方法B、(ES+) 430.0、RT=8.45分。
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 407、RT=5.55分。
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3-ジクロロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 374/376、RT=9.21分。
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール
工程(i)
2-メチル-3-ヒドロキシ安息香酸(0.50g、3.3mmol)のTHF(30mL)溶液にボラン-テトラヒドロフラン(THF中1M、4.6mL、1.4当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノールを定量的収率で得た。
工程(ii)
実施例45(工程ii)と同様に2-メチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
2-メチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニルメタンスルホネートを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニルメタンスルホネートを合成した。
工程(iv)
前工程からの残渣(0.24mmol)をエタノール(2mL)および水酸化ナトリウム(0.5mL、水中10%)に溶解させた。10%水酸化ナトリウムを定期的に加えながら完了(数日間)まで反応混合物を還流下で攪拌した。蒸発後、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=7.05分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
2-フルオロベンズアルデヒド(0.5mL、4.8mmol)、モルホリン(0.6mL、1.5当量)および炭酸カリウム(1.3g、2当量)の混合物をマイクロ波中125℃で2.5時間加熱した。蒸発後、残渣を水とDCMとの間で分配し、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-モルホリノベンズアルデヒド(0.57g、63%)を得た。
工程(ii)
2-モルホリノベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)と同様に標記化合物を調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 391.1、RT=8.04分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
テトラヒドロフラン-3-オールを使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=7.73分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル4-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1の手順に従ってtert-ブチル4-(2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
4-(2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(117mg、0.225mmol)のジオキサン(2mL)溶液に過剰の塩酸溶液(ジオキサン中4N、2ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を高pHで分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=5.19分。
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(45mg、0.138mmol)をDMF(0.6ml)に溶解させた。これを封止し、180℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを帯黄色固体(20mg、収率42%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 350.1、RT=5.06分。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して実施例102の手順に従って3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iv)
3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 451.1、RT=5.32分。
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(0.50g、3.3mmol)のDMF(6mL)溶液に窒素雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.4g、3当量)をゆっくりと加えた。0℃で30分間攪拌後、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.4mL、4.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で1時間、次に80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾエート(0.83g、3.1mmol、94%)を得た。
工程(ii)
2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾエート(0.83g、3.1mmol)のDCM(50mL)溶液に不活性雰囲気下0℃でDIBAL(THF中1M、13.6mL、4.4当量)を滴下した。室温で24時間攪拌後、ゼリー状析出物の溶解まで反応液を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)メタノールを定量的収率で得た。
工程(iii)
(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って標記化合物を調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 394.1、RT=8.32分。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 462.2、RT=5.21分。
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(S)-テトラヒドロフラン-3-アミントシル酸塩を使用して実施例183の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=5.02分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(45mg、0.138mmol)をジオキサン/ピロリジン(0.6mL、1:1)に溶解させた。これを封止し、160℃で1時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、MeOH(2mL)に再溶解させた。固体を16時間にわたって析出させ、濾取し、さらなるMeOHで粉砕してN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを白色固体(17mg、収率33%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 376.2、RT=4.95分。
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール
工程(i)
実施例179(工程i)と同様に5-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(0.50g、3.3mmol)を3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェノールに定量的収率で還元した。
工程(ii)
このアルコールのDCM 20mL溶液に三臭化リン(0.70mL、2.25当量)を0℃で滴下した。室温で終夜攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてベンジルブロミド(0.56mg、2.8mmol、85%)を得た。
工程(iii)
3-(ブロモメチル)-4-メチルフェノールを使用して実施例1に記載のように標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 336.1、RT=7.15分。
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 421.2、RT=6.73分。
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(54mg、0.13mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.05当量)、Xantphos(7.2mg、0.1当量)およびリン酸カリウム(106mg、4当量)の混合物を一酸化炭素で数回掃流した後、トルエン(1mL)およびモルホリン(33μL、3当量)を加えた。80℃で2時間攪拌後、反応混合物を水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(40mg、96μmol、74%)を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 419.2、RT=6.42分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(ブロモメチル)-1-メチルピペリジンをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 421.2、RT=5.29分。
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
窒素下、二つ口フラスコ中でNaH(10mg、0.246mmol)の乾燥DMF(1mL)に(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(22mg、0.214mmol)を加えた。1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(50mg、0.154mmol)のDMF(1ml)中攪拌溶液に別のNaH(10mg、0.246mmol)を加えた。この溶液を二つ口フラスコに加え、室温で16時間攪拌した。反応液をNH4Cl(飽和溶液、1mL)で反応停止させ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を分離し、NaHCO3(飽和溶液、20mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2x10mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製した。(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを白色固体(24mg、収率38%)として得た。
LC-MS方法B、(ES+) 407.1、RT=7.65分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 450.2、RT=4.18分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3-(モルホリノメチル)フェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 405.2、RT=4.52分。
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび3-(ブロモメチル)-1,2,4,5-テトラフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 408、RT=7.68分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
ピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 389.2、RT=5.67分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
ACN/水(1:1、2mL)中の1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(50mg、0.12mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(29mg、1.2当量)、炭酸ナトリウム(31mg、2.5当量)およびビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)-DCM錯体(5mg、0.05当量)をマイクロ波中130℃で30分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカラムに通し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
工程(iii)
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンをメタノール(8mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物をセライト上で濾過した後、蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(13mg、32μmol、2工程にわたって38%)を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 390.2、RT=8.40分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
N-メチルピペラジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 404.2、RT=5.00分。
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-メトキシエタンアミンを使用して実施例191の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 407.1、RT=6.65分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
2-メチル-3-モルホリノ安息香酸(0.5g、2.26mmol)を乾燥THF(12mL)に窒素下で溶解させ、溶液を氷浴で0℃に冷却した。BH3溶液(THF中1M、3.39mL、3.39mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物をNH4Cl(飽和溶液、2mL)で反応停止させ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を分離し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過溶液を減圧蒸発させて(2-メチル-3-モルホリノフェニル)メタノールを粗油状物として得て、これを2時間かけて結晶化させた(0.5g、定量)。
工程(ii)
(2-メチル-3-モルホリノフェニル)メタノール(0.468g、2.26mmol)を乾燥DCM(14mL)にトリエチルアミン(0.669mL、4.82mmol)と共に溶解させ、この攪拌溶液を氷浴中で0℃に冷却した。塩化メシル(0.415g、3.62mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物DCM(25mL)中で希釈し、水(20mL)で洗浄し、水相をDCM(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して4-(3-(クロロメチル)-2-メチルフェニル)モルホリンを粗油状物(0.5g、収率98%)として得た。
工程(iii)
4-(3-(クロロメチル)-2-メチルフェニル)モルホリンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-メチルフェニル)モルホリンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 405.2、RT=8.33分。
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 448.2、RT=6.63分。
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート
エチルピペリジン-3-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 461.2、RT=8.95分。
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
3-クロロプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例186の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 448.1、RT=6.41分。
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
5-アミノ-2-フルオロベンジルアルコール(500mg、3.5mmol)のトルエン(12mL)溶液にDIEA(2当量)および2-ブロモエチルエーテル(1.5当量)を加え、反応液を90℃に18時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して2(2-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノール(550mg、74%)を黄色油状物として得た。
工程(ii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して2(2-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-4-フルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iii)
4-(3-(ブロモメチル)-4-フルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=7.67分。
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
2-アミノ-4-ブロモピリジン(0.50g、2.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g、1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g、0.05当量)、X-phos(0.14g、0.1当量)および酢酸カリウム(0.57mg、2当量)を窒素下、ジオキサン(2.5ml)中で混合した後、110℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカートリッジに通し、蒸発させて4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程(ii)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを使用して実施例198(工程ii)に記載のように鈴木反応を行って、分取HPLCでの精製後に標記化合物を得た(5.6mg、14μmol、12%)。
LC-MS方法B、(ES+) 398.1、RT=4.98分。
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
工程(i)
3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルプロパンアミドを使用して実施例165の手順に従って3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドを作製した。
工程(ii)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 476.2、RT=7.15分。
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
ピロリジン-3-オールを使用して実施例188の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=4.51分。
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド
工程(i)
3-ヒドロキシベンジルアルコール(500mg、4mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に2-ブロモアセトアミド(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層を希HCl(2M)で酸性化した後、EtOAc(3x50mL)で再抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:メタノール)で精製して2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド(320mg、43%)を得た。
工程(ii)
2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド(320mg、1.76mmol)をジクロロメタン(12mL)に懸濁させ、懸濁液を0℃に冷却した(氷浴)。三臭化リン(1.5当量)をゆっくりと加え、反応液を室温に昇温した。18時間攪拌後、反応液をNaHCO3(飽和水溶液)の添加により反応停止させた。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2-(3-(ブロモメチル)フェノキシ)アセトアミドを白色固体として得た。
工程(iii)
2-(3-(ブロモメチル)フェノキシ)アセトアミドを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 379、RT=6.37分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-アミノ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸(500mg、2.6mmol)のTHF(4mL)溶液を0℃に冷却した(氷浴)。ボラン(2.5当量、THF中1M)を20分かけて滴下した。反応液を室温にゆっくりと昇温し、室温で18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(水溶液)の添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をH2O、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して(3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールを淡褐色固体(425mg、92%)として得た。
工程(ii)
(3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノール(200mg、1.1mmol)のDMF(3mL)溶液にDIEA(1.6mL)および2-ブロモエチルエーテル(5当量)を加え、反応液を80℃に18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、次に飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノール(110mg、48%)を得た。
工程(iii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 445、RT=8.28分。
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール
3-ブロモプロパン-1-オールを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 435.2、RT=6.84分。
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4,4-ジフルオロピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 425.1、RT=9.06分。
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.50g、4.4mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。メチル-3-ブロモプロピオネート(0.72mL、1.5当量)および炭酸カリウム(0.92g、1.5当量)の添加後、反応混合物を50℃で3時間攪拌し、次に水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノール(5mL)中で水酸化リチウム(3M、水溶液)(4.4mL、3当量)と共に室温で30分かけて加水分解し、反応混合物を蒸発乾固させて3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を定量的収率で得た。
工程(ii)
3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(4.4mmol)のDMF 5mL溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、1.5当量)、ピペリジン(0.66mL、1.5当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.90g、1.5当量)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(1.27g、1.5当量)を加えた。室温で17時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを定量的収率で得た。
工程(iii)
3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(4.4mmol)をメタノール5mLに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを定量的収率で得た。
工程(iv)
3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを使用して実施例186(工程iおよびiii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 516.2、RT=8.22分。
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-アミノ-2-フルオロ安息香酸(500mg、3.1mmol)のDMF(10mL)溶液にDIEA(4.5mL)および2-ブロモエチルエーテル(5当量)を加え、反応液を80℃に18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して2-(2-ブロモエトキシ)エチル2-フルオロ-3-モルホリノベンゾエート(450mg、38%)を黄色油状物として得た。
工程(ii)
2-(2-ブロモエトキシ)エチル2-フルオロ-3-モルホリノベンゾエート(450mg、1.2mmol)のTHF(5mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(1.5当量)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(水溶液)の添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して(2-フルオロ-3-モルホリノフェニル)メタノールを得た。
工程(iii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して(2-フルオロ-3-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=7.92分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
tert-ブチル-4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.60mmol)をTHF(1mL)に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(0.10g、7.5当量)を3回に分けて加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてtert-ブチル4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.16mg、0.54mmol、90%)を得た。
工程(ii)
tert-ブチル4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45(工程ii)に従ってtert-ブチル-4-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1に従ってtert-ブチル-4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iv)
tert-ブチル-4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.10g、2.25mmol)を室温にてTFA/DCM(1:2、12mL)で1時間処理した。蒸発乾固後、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(103mg、0.26mmol、2工程にわたって12%)を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 390.1、RT=4.93分。
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2,2-ジフルオロメタンスルホネートを工程(ii)でアルキル化剤として使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 441.2、RT=8.22分。
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
3-クロロ-N-メチルプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 462.2、RT=6.72分。
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
実施例198(工程iおよびii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=8.19分。
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 363.0、RT=6.97分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)ナフタレンを工程(ii)で使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 356.0、RT=8.91分。
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-ベンジルオキシエタノールを使用して実施例171の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 456.1、RT=9.68分。
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
実施例166(工程i〜ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 456.1、RT=9.68分。
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド
チオモルホリン1,1-ジオキシドを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 439.0、RT=7.05分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フェノキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 398.0、RT=9.40分。
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン
1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを使用して実施例171と同様に調製した3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 433.0、RT=7.14分。
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 417.1、RT=8.25分。
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(50mg、0.12mmol)のジオキサン(1mL)溶液にモルホリン-3-オン(15mg、1.25当量)、ヨウ化銅(4.4mg、0.2当量)、リン酸カリウム(49mg、2当量)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(5μl、0.4当量)を加えた。90℃で16時間攪拌後、反応混合物を0.5M EDTAとDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(23mg、56μmol、47%)を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 405.1、RT=6.31分。
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタノールを使用して実施例209(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 350.1、RT=7.88分。
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メタノールを使用して実施例209(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 364.1、RT=7.95分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを工程(iii)で使用して実施例198(工程iおよびii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 383.1、RT=5.15分。
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
(3-ヨードフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(ii)
4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例189(工程ii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(iii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)フェニル)モルホリン-3-オンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 476.2、RT=4.74分。
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-ブロモエタノールを工程(iii)で使用して実施例231の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 435.1、RT=5.91分。
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン
(3-モルホリノフェニル)メタノールを工程(ii)で、1-(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オンを工程(iii)で使用して、実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オンは、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オンを使用して実施例165と同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 502.3、RT=7.29分。
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
窒素下、二つ口フラスコ中で4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.5g、4.42mmol)およびK2CO3(1.22g、8.84mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、(3-(ブロモメチル)オキセタン-3-イル)メタノール(1.36g、7.52mmol)を滴下した。反応液を60℃で16時間加熱し、溶液を約1/3の体積に減圧濃縮した後、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタノールを透明油状物(0.94g、定量的収率)として得た。
工程(ii)
(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(0.6g、2.8mmol)をトリエチルアミン(0.778mL、5.6mmol)と共にDCM(16ml)に溶解させ、反応液を0℃で冷却した。塩化メシル(0.415g、3.62mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物DCM(25mL)中で希釈し、水(20mL)で洗浄し、水相をDCM(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチルメタンスルホネートを帯黄色油状物(0.9g、定量的収率)として得た。
工程(iii)
マイクロ波バイアル中で(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.225g、0.935mmol)をK2CO3(0.297g、2.15mmol)およびジメチルアミン(MeOH中2M、1.87mL、3.75mmol)と共にアセトニトリル(6mL)に懸濁させ、窒素下で封止した。これを70℃で36時間加熱した後、DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCで精製してN,N-ジメチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミンを白色固体(33mg、収率15%)として得た。
工程(iv)
実施例213(工程iii)の条件に従ってN,N-ジメチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミン(33mg、0.137mmol)を水素化して1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(29mg、定量的収率)を得た。
工程(v)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネート(実施例202、工程(i))および6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール
工程(i)
4-(3-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オンを実施例227と同様に合成した。
工程(ii)
4-(3-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン(45mg、0.12mmol)のメタノール4mL溶液に水素化ホウ素リチウム(170mg、70当量を10分ごとに7回に分けて)を加えた。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(5mg、12μmol、10%)を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 407.2、RT=4.04分。
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 368.0、RT=7.82分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミンは、4-ニトロ-1H-イミダゾールおよびヨウ化メチルを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=5.50分。
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B (ES+) 354、RT=7.38分。
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
工程(i)
4-ニトロピロール-2-カルボン酸水和物(200mg、1.28mmol)、メチルアミン(1.28mmol、THF中2M)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.41mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.41mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.56mmol)のDMF溶液を室温で24時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮してN-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミドを黄色ゴム状物として得た。
工程(ii)
N-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(75mg、0.44mmol)のメタノール溶液を脱気し、N2(g)で洗い流した。10% Pd担持活性炭を加え、混合物を脱気し、N2(g)で洗い流した。H2(g)を適用し、反応混合物を室温で14時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過した後、減圧濃縮して4-アミノ-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを緑色固体として得た。
工程(iii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-アミノ-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 366、RT=7.44分。
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
ACNの代わりにDMF中で4-ニトロ-1H-イミダゾールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)と同様に6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=5.20分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-ピロール-3-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-メチル-1H-ピロール-3-アミンは、3-ニトロ-1H-ピロールおよびヨウ化メチルを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 323、RT=9.26分。
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸を工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 380、RT=8.10分。
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸および2-モルホリノエタンアミンを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 479、RT=5.62分。
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびモルホリンを使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 436、RT=8.15分。
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸および2-アミノアセトニトリルを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 405、RT=8.44分。
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびジメチルアミンを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 394、RT=8.30分。
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(3-アミノ-1H-ピロール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。2-(3-アミノ-1H-ピロール-1-イル)エタノールは、3-ニトロ-1H-ピロールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 353、RT=7.67分。
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン
工程(i)
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびモルホリンを使用して実施例239(工程i〜ii)と同様に(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノンを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノンを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 503.2、RT=7.87分。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3-モルホリノフェニル)メタノールおよび1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って標記化合物を作製した。1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
工程(i)
3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 476、RT=5.17分。
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、8.8mmol)、グリシドール(0.58mL、8.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.14g、10.6mmol)のTHF(40mL)中攪拌冷却(0℃)溶液にDIAD(2.25mL、11.4mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(無水MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Isolera、シリカ、50g、石油エーテル中0〜90%酢酸エチル)により4-ニトロ-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾールを帯黄白色固体(0.71g、収率48%)として得た。LCMS(UPLC、低pH)、RT=0.74分。
工程(ii)
4-ニトロ-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール(200mg、1.2mmol)をジメチルアミン(メタノール中2M、5mL)中、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して1-(ジメチルアミノ)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールを黄色固体(定量)として得た。LC-MS(UPLC、高pH)、(ES+) 215.2、RT=0.75分。
工程(iii)
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(253mg、1.18mmol)およびパラジウム担持炭素(10%、25mg)を水素バルーン下、エタノール(5mL)中で24時間攪拌した。パラジウムをセライトを通じて濾去し、溶液を濃縮して1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを褐色油状物(200mg)として得て、これを以下の反応でそのまま使用した。
工程(iv)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(v)
1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを工程(i)で、(3-3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 478.3、RT=4.96分。
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメートを使用して手順Aと同様にtert-ブチル(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従ってtert-ブチル(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 434、RT=4.97分。
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
3-クロロ-N-シクロプロピルプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 488.3、RT=7.18分。
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例227の手順に従ってtert-ブチル4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を脱保護した。
LC-MS方法B、(ES+) 404.2、RT=4.49分。
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 390.1、RT=7.30分。
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
5-アミノ-2,3-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例205(工程i)の手順に従って2-(2-ブロモエトキシ)エチル2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンゾエートを形成した。
工程(ii)
2-(2-ブロモエトキシ)エチル2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンゾエートを使用して実施例45(工程i)の手順に従って(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールを形成した。
工程(iii)
実施例189(工程ii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-4,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-4,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=8.25分。
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例255の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=7.88分。
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例214の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=7.00分。
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを形成した後、実施例189(工程ii)の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを合成した。
工程(ii)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを形成した。
工程(iii)
1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 423.2、RT=6.64分。
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
メチルアミンを使用して実施例234(工程i〜iii)の手順に従ってN-メチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミンを形成した。
工程(ii)
窒素下、二つ口フラスコ中でN-メチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミン(0.13g、0.575mmol)をEt3N(0.24mL、1.72mmol)と共にDCM(6mL)に溶解させた。攪拌溶液をアセトン/ドライアイス浴中にて-10℃で冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(0.241g、1.15mmol)のDCM(3mL)溶液を加えた。次に反応液を3時間かけて室温に到達させた。反応液をNH4Cl(飽和溶液、2mL)で反応停止させ、DCM(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。水相をDCM(10mL)で1回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒を蒸発させて2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミド化合物を帯黄色油状物(0.198g、定量的収率)として得た。
工程(iii)
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミドを使用して実施例213(工程iii)の手順に従ってN-((3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを合成した。
工程(iv)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネート(実施例202、工程(i)参照)および6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いてN-((3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミドを作製した。
工程(v)
小さいバイアル中で2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミド(22mg、37.5μmol)をMeOH(1mL)に溶解させた。溶液にK2CO3(26mg、187μmol)のH2O(60μL)溶液を加え、閉鎖したバイアルを55℃に1.5時間加熱した。次に混合物をEtOAc(7mL)で希釈し、H2O(5ml)で洗浄した。水相をCHCl3/IPA=2:1の混合物で抽出した(3mLx2)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(22mg)を分取HPLCで精製して標記化合物(2mg)を得た。
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-シクロプロピルベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 376、RT=8.07分。
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=7.87分。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンをアルキル化剤として使用して手順Aに従って1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを形成した。
工程(iii)
実施例210(工程i〜iii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(iv)で使用して実施例214の手順に従って標記化合物を作製した。3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 480.2、RT=5.28分。
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して実施例205の手順に従って標記化合物を形成した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って合成した。
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=6.86分。
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを合成した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例210の手順に従って標記化合物を形成した。
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを形成した後、実施例189(工程ii)と同様の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを形成した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(iii)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成した。
工程(iv)
2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 453.1、RT=6.04分。
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して実施例215の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 420.2、RT=4.51分。
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従ってtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165の手順に従ってtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iv)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いてtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、tert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(v)
tert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 474、RT=5.19分。
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-アミノ-5-フルオロ安息香酸を使用して実施例214(工程i〜iii)の手順に従って(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールを形成した。
工程(ii)
4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って標記化合物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=8.19分。
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノールを形成した後、実施例189(工程ii)の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを形成した。
工程(iv)
1-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 494.2、RT=4.68分。
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例269の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=7.26分。
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 423.1、RT=6.80分。
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii〜iii)の手順に従って1-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 441.2、RT=7.05分。
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン1
工程(i)
1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよびtert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを工程(iii)で使用して実施例258の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=4.54分。
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例258の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を脱保護した。
LC-MS方法B、(ES+) 452、RT=4.29分。
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例255の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法50、(ES+) 457.2、RT=7.28分。
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227の手順に従ってtert-ブチル4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 434.0、RT=4.20分。
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例272の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 453.2、RT=6.10分。
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例273の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 470.8、RT=6.26分。
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従ってtert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 460、RT=5.17分。
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
ジイソプロピルアミン(4.0mL、1.2当量)のTHF(25mL)溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、10.5mL、1.1当量)を0℃で15分かけて滴下した。15分間攪拌後、2,4,5-トリフルオロブロモベンゼン(5.0g、24mmol)のTHF(50mL)溶液にLDA溶液を-78℃で40分かけて滴下した。溶液を10分間攪拌した後、ドライアイス(50g)のジエチルエーテル(65mL)中スラリーに移した。反応液を室温に昇温し、1M HClで処理した。相を分離し、有機層を0.5M NaOHで抽出した。塩基性抽出物を6M HClでpH 1に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を白色固体(3.2g、52%)として得た。
工程(ii)
実施例179(工程i)と同様に3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を(3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールに還元した。
工程(iii)
(3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(iv)
実施例189(工程ii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(v)
4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 459.0、RT=6.97分。
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して、実施例281の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 489.0、RT=6.30分。
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
窒素下、二つ口フラスコ中で2,3,5,6-テトラフルオロテレフタロニトリル(1g、5mmol)をアセトン(15mL)に溶解させた。次にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.39g、7.5mmol)の水(3mL)溶液、続いてトリエチルアミン(1.01g、10mmol)を加えた。溶液を55℃に8時間加熱した後、室温に冷却した。得られた固体を濾過した後、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を再度DCM(30mL)に溶解させ、1M HCl(30mL)で1回、ブライン(30mL)で1回洗浄した。有機相をNa2SO4に乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去してtert-ブチル4-(2,5-ジシアノ-3,4,6-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを明黄色固体(0.938g、収率51%)として得た。
工程(ii)
丸底バイアル中で77% H2SO4攪拌溶液(1.5ml)にtert-ブチル4-(2,5-ジシアノ-3,4,6-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.52g、1.42mmol)を小分けして加えた。バイアルを窒素下で封止した後、165℃にゆっくりと加熱した。混合物をこの温度で16時間攪拌した後、室温に冷却し、MeOH(10mL)で希釈し、セライトカートリッジ上で濾過した。濾液を蒸発させ、THF(10mL)およびトリエチルアミン(3.4mL、25mmol)に再溶解させた。次にBoc無水物1MのTHF(1.68mL、1.68mmol)溶液をフラスコに加え、混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、pH=3の緩衝水溶液(30mL)で洗浄した後、水相を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を褐色油状物(0.84g)として得た。
工程(iii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,5,6-トリフルオロ安息香酸(0.84g)を標準的還元条件でボランとTHF中で反応させた(実施例179、工程iを参照)。ヘキサン/酢酸エチルの勾配(9:1→1:4)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製してtert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体(0.18g、工程iiの冒頭からの収率37%)として得た。
工程(iv)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.52mmol)を標準的条件下でPBr3とDCM中で反応させて(実施例189、工程iiを参照)、tert-ブチル4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(57mg)を得た。
工程(v)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(vi)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得るために、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従い、続いて(tert-ブチル4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って、tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(vii)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートをジオキサン(1.5mL)およびMeOH(0.7mL)に溶解させ、HCl溶液(4.0Mジオキサン、0.5mL)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(0.5mL)に溶解させ、分取HPLCで精製して2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを黄色固体(3mg)として得た。
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(i)で、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って2-(4-((1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-((1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 452.2、RT=4.39分。
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 422.2、RT=4.61分。
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよび3-メトキシアゼチジンを使用して実施例162(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 391.2、RT=7.99分。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを工程(vi)で使用して実施例283の手順に従って標記化合物を作製した。
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例162(工程ii)の手順に従って3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸を合成した。
工程(ii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例201(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-(クロロメチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3-(クロロメチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(v)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記生成物を形成した。
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
工程(i)
1-Hニトロピラゾール(2.0g、17.6mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL、2当量)のTHF(20mL)中攪拌溶液にBoc無水物(1.2当量、2.3mL、THF中2M)を加えた。20℃で18時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(飽和MgSO4)、濃縮した。石油エーテル40〜60中0〜50% EtOAcの勾配での精製(シリカ、Isolera)によりtert-ブチル4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを白色固体(1.7g、収率45%)として得た。
工程(ii)
水素雰囲気下、エタノール(20mL)中でtert-ブチル4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートをパラジウム担持炭素(10%、170mg)と共に20℃で18時間攪拌した。パラジウムを濾去し、溶媒を減圧除去してtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.48g)を得た。
工程(iii)
実施例179(工程i)の手順を使用して3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸を還元することで(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノールを形成した。
工程(iv)
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)と同様に4-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(v)
4-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例189(工程ii)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vi)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vii)
4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン工程(iii)およびtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)の手順に従って4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(viii)
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンおよび2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aの条件に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 480.20、RT=6.18分。
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
工程(i)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを作製した。
工程(ii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 381、RT=6.87分。
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
工程(i)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを作製した。
工程(ii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび2-(クロロメチル)-6-フルオロピリジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 382.1、RT=6.12分。
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281の手順に従って標記化合物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 441、RT=6.58分。
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281(工程i〜iv)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを工程(ii)で、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(i)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 471、RT=5.99分。
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
実施例281(工程i〜iv)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aに従って1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを形成した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 530、RT=4.83分。
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従って(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを合成した。
工程(ii)
(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45、工程(ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)と同様にN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを調製し、続いて実施例1(工程ii)を行ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
工程(v)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記化合物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 440、RT=4.84分。
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 470、RT=4.66分。
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンゾニトリル(4.0g、17.2mmol)のギ酸(60mL)溶液にラネーニッケル(5.3g、水中50%スラリー)を加えた。85℃で1時間加熱後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、DCMで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をDCMに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで慎重に中和した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(3.4g、14.3mmol、83%)を得た。
工程(ii)
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(3.4g、14.3mmol)を酢酸(18mL)に溶解させた後、次亜リン酸(水中50%、39mL)を加えた。次に亜硝酸ナトリウム(1.4当量、1.4g)の水(8mL)溶液を氷冷下で滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷/水混合物上に注ぎ、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(1.3g、6.3mmol、44%)を得た。
工程(iii)
3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i)の手順に従って(3-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)メタノールを調製した。
工程(iv)
(3-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(2,5-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(v)
実施例189(工程ii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vi)
4-(3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンおよびN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例1(工程ii)と同様に標記化合物を調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 441、RT=6.82分。
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(vi)で使用して実施例297の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 471、RT=6.26分。
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281(工程i〜iv)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 512、RT=4.73分。
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)の手順に従って3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(ii)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 440、RT=4.48分。
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)と同様に3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(ii)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例162(工程ii)と同様に3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(iii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(v)
tert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例1(工程i)、次に工程(ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(vi)
tert-ブチルtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記生成物を形成した。
LC-MS方法B、(ES+) 426、RT=4.81分。
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)の手順に従って3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(iv)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で、2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して、実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 470、RT=4.31分。
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-メトキシピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 419、RT=6.21分。
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(実施例302、工程(ii)を参照)を工程(v)で使用して実施例301に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 456、RT=4.56分。
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で、2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(実施例302、工程(ii)を参照)を工程(v)で使用して、実施例301に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 456、RT=4.77分。
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)と同様に、続いて1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよびtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)と同様に、tert-ブチル3-((4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-((4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 393、RT=5.26分。
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例191に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 437、RT=6.84分。
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(i)で、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して、実施例191に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 436、RT=4.69分。
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
工程(i)
実施例289(工程i〜ii)に従ってtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを形成した。
工程(ii)
実施例210(工程i〜iii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(v)
実施例1(工程ii)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンをカップリングして4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを得た後、tert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)を行って標記生成物を得た。
LC-MS方法B、(ES+) 431.1、RT=7.59分。
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
工程(i)
3-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例255(工程i〜iii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成した。
工程(iii)
標記化合物の作製を、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成することで行った。これに続いて、4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程i)の手順を行った。
LC-MS方法B、(ES+) 457.2、RT=6.98分。
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例288に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 438.2、RT=4.52分。
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン
実施例289工程(i〜vii)に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 409.1、RT=6.32分。
(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)と同様に、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程ii)と同様に、2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例191(工程ii)に従って標記化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 467.2、RT=6.09分。
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
6-フルオロピコリンアルデヒドを工程(i)で、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して、実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
LC-MS方法B、(ES+) 355.1、RT=6.18分。
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例301に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 426、RT=5.07分。
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例191に従って以下の化合物を作製した。
LC-MS方法B、(ES+) 437, RT =6.65分。
生物学アッセイ
JAKに対する本発明の化合物の効果の決定
上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP-70について記載のKinobeads(商標)アッセイ(WO-A 2007/137867)で試験した。簡潔に言えば、試験化合物(様々な濃度)と固定化されたアミノピリド-ピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してJAK2およびJAK3の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。ZAP-70(WO-A 2007/137867)およびキナーゼ選択性プロファイリング(WO-A 2006/134056)に関するKinobeads(商標)アッセイは既に記載されている。
アフィニティーマトリックスの洗浄
アフィニティーマトリックスを、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液(IGEPAL(登録商標)CA-630、Sigma、#I3021)15mLで2回洗浄した後、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた(3%ビーズスラリー)。
5xDP緩衝液: 250mMトリス-HCl pH 7.4、25%グリセリン、7.5mM MgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4; 5xDP緩衝液を0.22μmフィルターを通じて濾過し、アリコートにして-80℃で貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mM DTTおよび25mM NaFを含有する1xDP緩衝液にする。
試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して1:3希釈系列(9段階)を調製した。対照実験(試験化合物なし)では、2% DMSOを含有する緩衝液を使用した。
1Lスピナーフラスコ(Integra Biosciences、#182101)中で、Molt4細胞(ATCCカタログ番号CRL-1582)およびRamos細胞(ATCCカタログ番号CRL-1596)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI 1640培地(Invitrogen、#21875-034)中、0.15x106〜1.2x106細胞/mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液(Invitrogen、#14190-094)で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて-80℃で貯蔵した。Potter Sホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液: 50mM Tris-HCl、0.8% NP40、5%グリセリン、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、pH 7.5中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個のコンプリートEDTAフリー錠(プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche Diagnostics、1873580)を加えた。材料を機械化POTTER Sを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4℃にて20,000g(予冷したSorvall SLA600中で10,000rpm)で10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機(UZ)-ポリカーボネート管(Beckmann、355654)に移し、4℃にて100,000g(予冷したTi50.2中で33,500rpm)で1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ(BioRad)により決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、-80℃で凍結貯蔵した。
細胞溶解物(プレート当たりタンパク質約50mg)を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤(緩衝剤25mL当たり1錠; EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル; Roche Diagnostics 1873580)を含有する1xDP 0.8% NP40緩衝液を加えて総タンパク質量10mg/mLの最終タンパク質濃度に達した。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせる(比1:2)ことで混合Molt4/Ramos溶解物を調製した。
96ウェルフィルタープレート(Multiscreen HTS、BVフィルタープレート、Millipore #MSBVN1250)にアフィニティーマトリックス(3%ビーズスラリー)100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートに封をし、低温室中、プレート振盪機(Heidolph tiramax 1000)上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液(1xDP 0.4% NP40)230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート(Greiner bio-one、PP-マイクロプレート96ウェルV字形、65120)上に配置した後、ビーズを試料緩衝液(100mM Tris、pH 7.4、4% SDS、0.00025% ブロモフェノールブルー、20%グリセリン、50mM DTT)20μLで溶出した。溶出液を-80℃で速やかに凍結させ、-20℃で貯蔵した。
ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800(Licor、#926-32211)を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LI-COR Biosciences(米国ネブラスカ州リンカーン)からのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した(Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com)。
Claims (22)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
RはHまたはFであり;
A環は5員芳香族複素環であり、Z1、Z2およびZ3は、C(R1)、N、N(R1)、OおよびSからなる群より独立して選択され、但しZ1、Z2、Z3のうち少なくとも1つはNであり;
各R1は独立してH、ハロゲン; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2;N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R2、R2a、R2bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R3はハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); またはT1であり;
R4、R4a、R4bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または飽和4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
Yは(C(R5R5a))nであり;
nは0、1、2、3または4であり;
R5、R5aはH; および非置換C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; または一緒になってオキソ(=O)を形成し;
R5、R5aは一緒になって非置換C3〜7シクロアルキルを形成してもよく;
X1はC(R6)またはNであり; X2はC(R6a)またはNであり; X3はC(R6b)またはNであり; X4はC(R6c)またはNであり; X5はC(R6d)またはNであり、但しX1、X2、X3、X4、X5のうち多くとも2つはNであり;
R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2-6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R6/R6a、R6a/R6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成してもよく;
R7、R7a、R7bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); またはT2であり;
R9、R9a、R9bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
R10はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13 ; オキソ(=O); C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R13、R13a、R13bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R11、R12はハロゲン; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); またはT2からなる群より独立して選択され;
R15、R15a、R15bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R14はハロゲン; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; またはOC(O)N(R16R16a)であり;
R16、R16a、R16bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T2はフェニル; ナフチル; インデニル; インダニル; C3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; または7〜11員ヘテロビシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR17で置換されていてもよく;
T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
R17、R18はハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19 ; オキソ(=O); C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R19、R19a、R19bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R20はハロゲン; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; またはOC(O)N(R21R21a)であり;
R21、R21a、R21bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。} - RがHである、請求項1記載の化合物。
- A環がピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである、請求項1または2記載の化合物。
- 同一であるかまたは異なる0個、1個または2個のR1がH以外である、請求項1または2記載の化合物。
- R1がOR2、または同一であるかもしくは異なる1個もしくは2個のR3で置換されていてもよいC1〜4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3がハロゲン; CN; OR4; C(O)N(R4R4a); またはC(O)T1であり、T1が、C(O)に結合した少なくとも1個の環窒素原子を含有する非置換4〜7員複素環である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- nが0、1または2である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R5、R5aがHである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではないかまたは1つがNである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R6、R6a、R6b、R6c、R6dがHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つがH以外である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R6、R6a、R6b、R6c、R6dがH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); S(O)2NR7R7a); およびN(R7)S(O)2R7aからなる群より独立して選択され、但しR6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つまたは2つがH以外である、請求項11記載の化合物。
- R7、R7a、R7bがH; および非置換C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される、請求項11または12記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール;
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド;
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン;
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール;
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール;
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる、薬学的組成物。
- 1つまたは複数の他の薬学的組成物と併用される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を、処置または予防することに用いられる、請求項18または19に記載の薬学的組成物。
- 増殖性疾患を処置または予防することに用いられる、請求項18または19に記載の薬学的組成物。
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