PL233595B1 - Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK - Google Patents

Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK Download PDF

Info

Publication number
PL233595B1
PL233595B1 PL421576A PL42157617A PL233595B1 PL 233595 B1 PL233595 B1 PL 233595B1 PL 421576 A PL421576 A PL 421576A PL 42157617 A PL42157617 A PL 42157617A PL 233595 B1 PL233595 B1 PL 233595B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
pyrimidine
amino
pyrazolo
carboxamide
Prior art date
Application number
PL421576A
Other languages
English (en)
Other versions
PL421576A1 (pl
Inventor
Bartosz Stypik
Michal Mroczkiewicz
Anna Bujak
Krzysztof Szymczak
Pawel Gunerka
Krzysztof Dubiel
Maciej Wieczorek
Jerzy Pieczykolan
Original Assignee
Celon Pharma Spolka Akcyjna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celon Pharma Spolka Akcyjna filed Critical Celon Pharma Spolka Akcyjna
Priority to PL421576A priority Critical patent/PL233595B1/pl
Priority to DK18723532.0T priority patent/DK3621966T3/da
Priority to PT187235320T priority patent/PT3621966T/pt
Priority to US16/609,891 priority patent/US11072619B2/en
Priority to AU2018265457A priority patent/AU2018265457B2/en
Priority to CA3059829A priority patent/CA3059829A1/en
Priority to SI201830179T priority patent/SI3621966T1/sl
Priority to HUE18723532A priority patent/HUE052997T2/hu
Priority to HRP20210021TT priority patent/HRP20210021T1/hr
Priority to ES18723532T priority patent/ES2845230T3/es
Priority to MX2019013462A priority patent/MX392641B/es
Priority to EP18723532.0A priority patent/EP3621966B1/en
Priority to KR1020197034120A priority patent/KR102533519B1/ko
Priority to PL18723532T priority patent/PL3621966T3/pl
Priority to BR112019023480-2A priority patent/BR112019023480B1/pt
Priority to EA201992632A priority patent/EA038273B1/ru
Priority to CN201880030939.9A priority patent/CN110612302B/zh
Priority to PCT/EP2018/062164 priority patent/WO2018206739A1/en
Priority to JP2019562296A priority patent/JP7157084B2/ja
Publication of PL421576A1 publication Critical patent/PL421576A1/pl
Publication of PL233595B1 publication Critical patent/PL233595B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych pirazolo[1,5-a]pirymidyny, wykazujących aktywność hamowania kinaz tyrozynowych JAK, zwłaszcza JAK1/JAK3. Związki mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób, w których patofizjologię zaangażowane są kinazy JAK1 i JAK3, w szczególności jako modulatory odpowiedzi immunologicznej, np. jako immunosupresanty w dziedzinie transplantologii, oraz w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych.
Stan techniki
Kinazy janusowe JAK są rodziną niereceptorowych kinaz tyrozynowych, które biorą udział w wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału pochodzącego od cytokin i chemokin w szlaku sygnałowym JAK-STAT. Odgrywają istotną rolę w aktywacji białek STAT i inicjacji transkrypcji genów, m.in. genów kodujących mediatory stanu zapalnego. Aktywność czynnika transkrypcyjnego STAT w komórce zależy od poziomu jego fosforylacji. Wzrost poziomu fosforylacji w komórce zależy od aktywności kinaz JAK - ich zahamowanie powoduje spadek fosforylacji i aktywności transkrypcyjnej białek STAT, a w konsekwencji obniżenie ekspresji regulowanych genów. Inhibitory kinaz JAK blokują zatem specyficzną ścieżkę sygnałową, która odpowiada za wywołanie i utrzymanie stanu zapalnego, leżącego u podstaw chorób autoimmunologicznych. Wielokrotnie potwierdzono, że cytokiny zaangażowane w rozwój i przebieg chorób zapalnych aktywują ścieżkę JAK-STAT, co czyni ją istotnym elementem w rozwoju i przebiegu takich chorób jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca czy astma. Wywołana przez cytokiny prozapalne stymulacja kinaz JAK w limfocytach T prowadzi do aktywacji czynnika STAT. Wpływa to na różnicowanie populacji limfocytów T, które stymulują limfocyty B do zwiększonej produkcji immunoglobulin E i odpowiadają za rekrutację i dojrzewanie eozynofili, co prowadzi do powstania lokalnej reakcji zapalnej. Inhibitory kinaz JAK blokując fosforylację czynnika STAT mogą zahamować różnicowanie populacji limfocytów T oraz powstanie stanu zapalnego, a co za tym idzie mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób o podłożu zapalnym.
W skład rodziny JAK wchodzi 4 znanych członków, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Ekspresja kinaz JAK1, JAK2 i TYK2 ma miejsce w całym organizmie, natomiast ekspresja kinazy JAK3 jest ograniczona do komórek krwiotwórczych. Uważa się zatem, że efekty hamowania JAK3 będą ograniczone do układu immunologicznego. JAK3 jest aktywowana za pośrednictwem receptora transbłonowego yc przez interleukiny IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 i IL21. Podobnie jak JAK3, JAK1 jest związana z receptorem IL-2 i wspólnie z JAK3 pośredniczy w kaskadzie sygnałowej IL-2, regulując proliferację komórek T. JAK1 odgrywa rolę także w sygnalizacji IL-6 i IFN-gamma, związanych z odpowiedziami zapalnymi. Inhibitory JAK3 i/lub JAK1 są interesującym celem w poszukiwaniu leków mogących znaleźć zastosowanie jako modulatory odpowiedzi immunologicznej, w szczególności dla zapobiegania odrzuceniu przeszczepów w transplantologii oraz w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych.
Prowadzone są poszukiwania związków, wykazujących zdolność hamowania kinaz JAK1 i/lub JAK3, zwłaszcza selektywnego względem JAK2.
WO2014/039595A1 ujawnia pochodne posiadające rdzeń imidazo-[1,2-b]pirydazyny-6-karboksyamidu o wzorze p1 'NH O
jako selektywne inhibitory kinazy JAK3 i/lub JAK1 względem JAK2 i potencjalne leki do stosowania w przewlekłych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych.
WO2012/125893 ujawnia pochodne posiadające rdzeń pirolo[1,2-b]-pirydazyny-6-karboksyamidu o wzorze
NH o
jako selektywne inhibitory kinazy JAK3 i/lub JAK1 względem JAK2 i potencjalne leki do stosowania w przewlekłych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych.
PL 233 595 Β1
WO2012/125886 ujawnia pochodne posiadające rdzeń pirolo[1,2-b]-pirydazyny-6-karboksyamidu o wzorze
jako selektywne inhibitory kinazy JAK3 i/lub JAK1 względem JAK2 i potencjalne leki do stosowania w przewlekłych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych.
WO2012/125887 ujawnia pochodne posiadające rdzeń pirolo[1,2-b]-pirydazyno-6-karboksyamidu o wzorze
jako selektywne inhibitory kinazy JAK3 i/lub JAK1 względem JAK2 i potencjalne leki do stosowania w przewlekłych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych.
WO2011/014817 ujawnia jako inhibitory JAK3 związki posiadające bicykliczny rdzeń heterocykliczny o wzorze ogólnym
R3-NACH2)nR2
w tym jako konkretne związki tylko pochodne posiadające rdzeń pirolo[1,2-b]-pirydazyno-6-karboksyamidu. US2010/0105661 ujawnia pochodne o rdzeniu pirolo[2,3-b]pirydyny o wzorze
H
jako inhibitory kinazy JAK3 do stosowania w chorobach związanych z niepożądaną lub nieprawidłową transdukcją sygnału cytokin.
Podsumowanie wynalazku
Istnieje zapotrzebowanie na nowe związki wykazujące zdolność hamowania kinazy JAK o wysokiej skuteczności i/lub selektywności działania o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym. Problem ten rozwiązuje niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I)
(I)
PL 233 595 Β1 w którym Ri oznacza:
- fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z halogenu i alkoksylu C1-C3;
- 6-członowy heteroaryl, który zawiera 1 lub 2 atomy N, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z:
--NH2,
- halogenu,
-alkilu C1-C4,
- alkoksylu C1-C3,
- 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O, i
- (6-członowego heterocyklilo)-(C1-C4)-alkilu, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O; lub
- 9-członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera 2 atomy N, podstawiony alkilem C1-C4, oraz ich sole addycyjne z kwasami.
Związki o wzorze (I) wykazują zdolność selektywnego hamowania kinaz JAK3 i/lub JAK1 względem JAK2 i mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych.
Wynalazek obejmuje w kolejnym aspekcie także związek o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej do stosowania jako lek, w szczególności do stosowania w leczeniu przewlekłych chorób autoimmunologicznych i zapalnych u podmiotu.
Szczegółowy opis wynalazku
Korzystne wykonania wynalazku są ujawnione w poniższym szczegółowym opisie oraz w załączonych zastrzeżeniach. Zdefiniowano tu bardziej szczegółowo różne aspekty wynalazku. Każdy z tak zdefiniowanych aspektów może być łączony z dowolnym innym aspektem lub aspektami, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. W szczególności, dowolna z cech wskazanych jako preferowane lub korzystne może być połączona z dowolną inną cechą lub cechami wskazanymi jako korzystne lub preferowane.
Odniesienie w całym opisie do „jednego z wykonań” lub „wykonania” oznacza, że określona cecha, struktura lub charakterystyka opisana w połączeniu z tym wykonaniem jest zawarta w co najmniej jednym wykonaniu niniejszego wynalazku. Tak więc wystąpienia zwrotów „w jednym z wykonań” lub „w wykonaniu” w różnych miejscach tego opisu niekoniecznie odnoszą się do tego samego wykonania, ale mogą. Ponadto, szczególne cechy, struktury lub charakterystyki mogą być łączone w jakikolwiek odpowiedni sposób, co jest oczywiste dla znawcy w tej dziedzinie tego ujawnienia, w jednym lub większej liczbie wykonań. Ponadto, chociaż niektóre opisane tu wykonania obejmują niektóre, ale nie inne cechy zawarte w innych wykonaniach, kombinacje cech z różnych wykonań mają być objęte zakresem wynalazku i tworzą różne przykłady wykonania, co jest zrozumiałe przez osoby w dziedzinie. Na przykład w poniższych zastrzeżeniach, dowolne z zastrzeganych wykonań, mogą być używane w dowolnej kombinacji.
Przedmiotem wynalazku w pierwszym aspekcie jest związek o wzorze ogólnym (I)
w którym Ri oznacza:
- fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z halogenu i alkoksylu C1-C3;
- 6-członowy heteroaryl, który zawiera 1 lub 2 atomy N, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z:
--NH2,
- halogenu,
PL 233 595 B1
- alkilu C1-C4,
- alkoksylu C1-C3,
- 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O, i
- (6-członowego heterocyklilo)-(C1-C4)-alkilu, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O; lub
- 9-członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera 2 atomy N, podstawiony alkilem C1-C4, oraz ich sole addycyjne z kwasami.
W jednym z wykonań, przedmiotem wynalazku jest związek o powyższym wzorze (I), w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z halogenu i alkoksylu C1-C3.
Korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma atomami halogenu, korzystnie fluoru. Korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony jednym atomem fluoru. Również korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami fluoru.
Również korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony jedną lub dwiema grupami C1-C3 alkoksylowymi, korzystnie metoksylowymi, zwłaszcza jedną grupą metoksylową, w tym 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl lub 5-metoksyfenyl, w szczególności 4-metoksyfenyl lub 5-metoksyfenyl.
Również korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony jednym atomem halogenu, zwłaszcza fluoru, oraz jedną grupą C1-C3 alkoksylową, zwłaszcza metoksylową. Korzystnie, Ri oznacza fenyl podstawiony jednym atomem fluoru i jedną grupą metoksy. Przykłady takich grup Ri obejmują 2-fluoro-5-metoksyfenyl i 2-fluoro-4-metoksyfenyl, zwłaszcza 2-fluoro-5-metoksyfenyl.
W innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest związek o powyższym wzorze (I), w którym Ri oznacza 6-członowy heteroaryl, który zawiera 1 lub 2 atomy N, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z:
- -NH2,
- halogenu,
- alkilu C1-C4,
- alkoksylu C1-C3,
- 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy N i O, i
- (6-członowego heterocyklilo)-(C1-C4)-alkilu, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O.
Korzystnie, 6-członowy heteroaryl jest pirydynylem.
Również korzystnie, 6-członowy heteroaryl jest pirymidynylem.
W szczególnym wykonaniu, 6-członowy heteroaryl jest podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy, w skład której wchodzi -NH2; halogen; alkil C1-C4; alkoksyl C1-C3; 6-członowy heterocyklil, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O; oraz (6-członowy heterocyklilo)-(C1-C4)-alkil, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O.
Szczególnie korzystnie, pirydynyl, którym jest zwłaszcza pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl lub pirydyn-4-yl, jest podstawiony alkoksylem C1-C3.
Szczególnie korzystnie, pirymidynyl, którym jest zwłaszcza pirymidyn-5-yl, jest podstawiony alkoksylem C1-C3.
W szczególności wspomniany wyżej 6-członowy heteroaryl, w szczególności pirydynyl lub pirymidynyl, jest podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z -NH2; halogenu, zwłaszcza fluoru; alkilu C1-C4, zwłaszcza metylu lub etylu; alkoksylu C1-C3, zwłaszcza metoksylu lub etoksylu; oraz 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy N i O, zwłaszcza 4-morfoliny.
Korzystnie, w wyżej wymienionych wykonaniach Ri oznacza pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl lub pirydyn-4-yl, albo pirymidyn-2-yl lub pirymidyn-5-yl.
W szczególności wspomniany wyżej 6-członowy heteroaryl oznacza pirydynyl, zwłaszcza pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl lub pirydyn-4-yl, podstawiony alkoksylem C1-C3, zwłaszcza metoksylem lub etoksylem.
W szczególności wspomniany wyżej 6-członowy heteroaryl oznacza pirymidynyl, zwłaszcza pirymidyn-2-yl lub pirymidyn-5-yl, podstawiony alkoksylem C1-C3, zwłaszcza metoksylem lub etoksylem.
Jednym z korzystnych związków w tym wykonaniu jest (R)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 B1 jego sole addycyjne z kwasami, szczególnie korzystnie sól chlorowodorkowa (R)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]-pirymidyno-6-karboksyamidu.
W innym z wykonań wynalazku, Ri oznacza 9-członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera atomy N, podstawiony C1-C4 alkilem. Korzystnie, wspomniany 9-członowy bicykliczny heteroaryl stanowi pierścień fenylowy sprzężony z 5-członowym heteroarylem, zawierającym 2 atomy N i podstawionym C1-C4 alkilem, zwłaszcza metylem, pozycji 1. Również korzystnie, 9-członowy bicykliczny heteroaryl jest połączony z resztą cząsteczki poprzez jeden z atomów węgla pierścienia fenylowego. Korzystnie, w wyżej wymienionych wykonaniach Ri oznacza indazolil lub benzimidazolil, zwłaszcza indazol-5-il lub indazol-6-il, korzystnie podstawiony C1-C4 alkilem, zwłaszcza metylem, w pozycji 1.
Definicje
Stosowany tu termin „alkil” sam lub jako część innego podstawnika odnosi się do grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym połączonym pojedynczymi wiązaniami węgiel-węgiel mającej wskazaną w definicji liczbę atomów węgla. Liczba stosowana po atomie węgla, odnosi się do liczby atomów węgla, które ta grupa może zawierać. Zatem na przykład C1-C4 alkil oznacza alkil o 1 do 4 atomów węgla, a C1-C3 alkil oznacza alkil o 1 do 3 atomów węgla. Grupami alkilowymi C1-C3 są metyl, etyl, propyl i izopropyl, a grupami alkilowymi C1-C4 są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.
Stosowany tu termin „heterocykloalkil” odnosi się do podstawnika pochodzącego od grupy heterocyklicznej, to jest alicyklicznej nasyconej grupy węglowodorowej mającej wskazaną liczbę członów pierścienia i wskazaną liczbę i rodzaj heteroatomów. Heterocykloalkil obejmuje 5- i 6-członowe nasycone pierścienie heterocykliczne zawierające 1 lub 2 heteroatomy wybrane z tlenu i azotu, takie jak pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, imidazolidynyl, oksazolidynyl, morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, tetrahydropiranyl i dioksanyl, w szczególności piperydynyl, morfolinyl i pirolidynyl.
Stosowany tu termin „heteroaryl” odnosi się do podstawnika pochodzącego od grupy heteroarylowej, to jest aromatycznej węglowodorowej pierścieniowej grupy mającej wskazaną liczbę członów pierścienia i wskazaną liczbę i rodzaj heteroatomów. 6-Członowe heteroaryle obejmują w szczególności pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl i pirazynyl, zwłaszcza pirydynyl i pirymidynyl.
9-Członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera 2 atomy N, obejmuje grupy, składające się z 6-członowego pierścienia arylowego (fenylu), skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroarylowym zawierającym 2 atomy N, to jest w szczególności indazolil bądź benzimidazolil, grupy składające się z 6-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 1 atom azotu (pierścienia pirydynowego), skondensowanego z 5-członowym pierścieniem heteroarylowym zawierającym 1 atom azotu (pierścieniem imidazolu bądź pirazolu), oraz grupy składające się z 6-członowego pierścienia heteroarylowego zawierającego 2 atomy N (pierścień pirymidyny, pirazyny bądź pirydazyn y), skondensowanego z 5-członowym nienasyconym pierścieniem węglowodorowym.
Halogen oznacza atom fluoru (F), chloru (Cl), bromu (Br) lub jodu (I), zwłaszcza fluoru.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I) według wynalazku obejmują w szczególności sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami, nieorganicznymi lub organicznymi. Korzystne są sole dopuszczalne farmaceutycznie. Nieorganiczne i organiczne kwasy, które mogą tworzyć dopuszczalne farmaceutycznie sole ze związkami zawierającymi zasadowy atom azotu, są dobrze znane w tej dziedzinie. Sole z kwasami nieorganicznymi mogą zwłaszcza obejmować sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego (VI), azotowego (V) i fosforowego (V). Sole z kwasami organicznymi mogą zwłaszcza obejmować sole kwasu metanosulfonowego, etanosulfonowego, toluenosulfonowego, benzenosulfonowego, naftalenodisulfonowego, octowego, propionowego, mlekowego, winowego, jabłkowego, cytrynowego, fumarowego, maleinowego i benzoesowego. Należy rozumieć, że zakresem wynalazku są objęte również sole z kwasami innymi niż dopuszczalne farmaceutycznie, które mogą być użyteczne zwłaszcza jako produkty pośrednie w procesach wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku.
Sole addycyjne z kwasami można wytworzyć w sposób znany jako taki. Typowo, związek o wzorze (I), np. w roztworze w rozpuszczalniku organicznym, poddaje się reakcji z kwasem w postaci roztworu wodnego lub wodno-alkoholowego i wytrąconą sól wyodrębnia w typowy sposób, np. przez odsączenie, przemycie i wysuszenie.
PL 233 595 B1
Szczególne związki według wynalazku są wybrane z grupy składającej się z poniższych związków oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zwłaszcza dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi:
4) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
5) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
6) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(pirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
7) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
8) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-etoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
9) (R)-2-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
10) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-morfolinopirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
11) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metoksypirymidyn-5-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
12) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-etoksypirymidyn-5-ylo)pyrazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
13) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-fluoropirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
15) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metylopirydyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
16) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
18) (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-morfolinopirydyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze (I) zdefiniowanym jak powyżej według dowolnych z przedstawionych wykonań do stosowania jako lek.
Związek może być stosowany jako lek w postaci kompozycji farmaceutycznej, zawierającej jako składnik czynny związek o wzorze ogólnym (I) takim jak określono powyżej według dowolnych z przedstawionych wykonań, w mieszaninie z dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami pomocniczymi.
Jako inhibitory kinaz JAK1/JAK3 związki o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej mogą znaleźć zastosowanie do leczenia przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych u ssaków, w tym ludzi.
Przewlekłe choroby zapalne i autoimmunologiczne obejmują choroby układowe tkanki łącznej, w szczególności reumatoidalne zapalenie stawów, reaktywne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, toczeń rumieniowaty układowy, twardzinę; nieswoiste zapalenia jelit, w szczególności chorobę Crohn'a i wrzodziejące zapalenie jelita grubego; choroby nadnerczy, w szczególności stwardnienie rozsiane i miastenię; choroby skóry, w szczególności łuszczycę, oraz astmę.
Związki mogą także znaleźć zastosowanie do zapobiegania odrzutom przeszczepów w transplantologii.
Związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na Schemacie 1.
Poniżej zastosowano następujące skróty:
AcOEt - octan etylu; Boc - grupa terf-butoksykarbonylowa; CN - grupa nitrylowa; (COCI)2 - chlorek oksalilu; Et - grupa etylowa; EtO - grupa etoksylowa; LiOH - wodorotlenek litu; Me - grupa metylowa; MeCN - acetonitryl; MS-ESI - spektroskopia mas z jonizacją przez elektrorozpylanie; m/z - stosunek masy do ładunku; NH4OH - wodny roztwór amoniaku, woda amoniakalna; NMR magnetyczny rezonans jądrowy; Pd/C - pallad na węglu; POCI3 - tlenochlorek fosforu (V); TFA kwas trifluorooctowy.
PL 233 595 Β1
Schemat 1
Eto cooet
))| COOEt
poci,
Jak pokazano na Schemacie 1, związki o wzorze ogólnym (I) otrzymuje się wychodząc od 5-amino-3-bromo-1/-/-pirazolu o wzorze II.
Związek o wzorze II poddaje się reakcji cyklizacji z 2-(etoksymetyleno)-malonianem dietylu (III) użytym w ilości od 1 do 2 równoważników molowych w kwasie octowym w temperaturze wrzenia otrzymując pirazolo[1,2-b]pirymidynę o wzorze IV. Grupę hydroksylową w związku IV poddaje się reakcji substytucji chlorem z zastosowaniem takich odczynników jak tlenochlorek fosforu (V), pentachlorek fosforu, chlorek tionylu, korzystnie tlenochlorek fosforu (V), w ilości od 2 do 30 równoważników molowych, w obecności aminy takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, chinolina w ilości od 1 do 5 równoważników molowych lub bez aminy, z dodatkiem lub bez dodatku soli takiej jak chlorek lub bromek tetraetyloamoniowy, tetrabutyloamoniowy lub benzylotrietyloamoniowy w ilości od 1 do 3 równoważników molowych, w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, dimetyloformamid lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze od 60 do 120°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Związek o wzorze V poddaje się reakcji substytucji z (/?)-4-amino-3,3-dimetylopiperydyno-1-karboksylanem tert-butylu (VI), otrzymanym według procedury opisanej w WO2014/039595A1 (związek pośredni 4), stosowanym w ilości od 1 do 1,5 równoważników molowych, w obecności aminy takiej jak trietyloamina, /V,/V-diizopropyloetyloamina lub pirydyna w ilości od 1 do 3 równoważników molowych, w acetonitrylu, stosowanym jako rozpuszczalnik, w temperaturze od 0 do 30°C otrzymując związek o wzorze VII. Następnie grupę estrową w związku VII poddaje się reakcji hydrolizy do kwasu VIII z zastosowaniem zasady takiej jak wodorotlenek metalu, korzystnie wodorotlenek litu, w ilości od 2 do 10 równoważników molowych, w mieszaninie rozpuszczalników takich jak woda/alkohol, korzystnie woda/metanol, w temperaturze od 20 do 80°C, korzystnie od 40 do 55°C. Związek o wzorze VIII przeprowadza się w odpowiedni amid o wzorze IX w dwuetapowym procesie. W pierwszym z nich otrzymuje się chlorek kwasowy w reakcji z chlorkiem oksalilu stosowanym w ilości od 2 do 4 równoważników molowych, z katalityczną ilością dimetyloformamidu, w dichlorometanie stosowanym jako rozpuszczalnik, w temperaturze od 0 do 30°C. Następnie chlorek kwasowy poddaje się reakcji z amoniakiem w postaci roztworu wodnego stosowanym w ilości od 5 do 20 równoważników molowych w temperaturze od 0 do 30°C. Związek IX poddaje się reakcji usunięcia grupy te/Y-butoksykarbonylowej zabezpieczającej funkcję aminową z zastosowaniem
PL 233 595 B1 kwasu trifluorooctowego w ilości od 10 do 40 równoważników molowych w dichlorometanie stosowanym jako rozpuszczalnik, w temperaturze od 0 do 30°C. Następnie związek X poddaje się reakcji arylowania z zastosowaniem 6-chloropirydazyno-3-karbonitrylu w ilości od 1 do 1,5 równoważników molowych, w obecności aminy takiej jak trietyloamina, W,W-diizopropyloetyloamina, pirydyna w ilości od 2 do 10 równoważników molowych, w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dimetyloformamid lub dichlorometan lub protonowym takim jak metanol lub etanol. W ostatnim etapie związek XI poddaje się reakcji sprzęgania typu Suzuki z odpowiednim kwasem boronowym XIIa lub estrem pinakolowym kwasu boronowego XIIb stosowanym w ilości od 1 do 2 równoważników molowych, w obecności katalizatora palladowego takiego jak octan palladu (II), bis(dibenzylidenoaceton)pallad(0), dichlorek 1,1 ’-bis(difenylofosfino)ferrocenopalladu (II) addukt z dichlorometanem lub innego typowego katalizatora reakcji Suzuki stosowanego w ilości od 0,05 do 0,2 równoważników molowych, z dodatkiem zasady nieorganicznej takiej jak węglany sodu, potasu lub cezu, fosforany sodu lub potasu, wodorotlenki litu, sodu lub potasu lub organicznej takiej jak ferf-butanolan sodu lub potasu stosowanej w ilości od 1 do 3 równoważników molowych w postaci stałej lub w postaci roztworu wodnego, w rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, alkohole C3 do C6, dimetyloformamid lub dimetoksyetan w temperaturze od 80 do 140°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Związek II (5-amino-3-bromo-1H-pirazol) jest związkiem komercyjnie dostępnym. Można go też otrzymać metodą przedstawioną na Schemacie 2 z 1H-pirazolu (XIV) na podstawie procedur opisanych w J. Org. Chem. 1986, 51, 4656-4660 i J. Med. Chem. 2010, 53, 1238-1249.
Związek VI ((R)-4-amino-3,3-dimetylopiperidyno-1-karboksylan ferf-butylu) można otrzymać według procedur opisanych w US2005/182095A1 i WO2014/039595 A1, zgodnie ze Schematem 3.
Związek o wzorze VI otrzymuje się wychodząc z komercyjnie dostępnego 4-oksopiperydyno-1-karboksylanu ferf-butylu (XVIII) w reakcji z czynnikiem metylującym, takim jak jodometan, stosowanym w ilości od 2 do 3 równoważników molowych w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu, ferf-butanolan sodu, n-butylolit, węglan potasu, korzystnie wodorek sodu, stosowanej w ilości od 2 do 3 równoważników molowych w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, toluen, dichlorometan, acetonitryl, korzystnie tetrahydrofuran, otrzymując 3,3-dimetylo-4-oksopiperydyno-1-karboksylan ferf-butylu (XIX). W kolejnym etapie związek XIX poddaje się dwuetapowemu procesowi reduktywnego aminowania. W reakcji XIX z (R)-1-fenyloetano-1-aminą (XX) stosowaną w ilości od 1 do 2 równoważników molowych bez dodatków lub w obecności kwasu takiego jak kwas para-toluenosulfonowy, benzenosulfonowy, siarkowy, korzystnie kwas para-toluenosulfonowy, w ilości od 0,05 do 1 równoważnika molowego w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak toluen, benzen, ksylen, korzystnie toluen, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w reaktorze z nasadką typu Deana-Starka do destylacji azeotropowej otrzymuje się (R)-3,3-dimetylo-4-((1-fenyloetylo)imino)-piperydyno-1-karboksylan ferf-butylu (XXI), który wykorzystuje się w kolejnym etapie bez wydzielania. Do ochłodzonej do temperatury od -78 do 0°C mieszaniny reakcyjnej ze związkiem XXI dodaje się alkohol taki jak metanol, etanol, izopropanol, korzystnie etanol, i czynnik redukujący taki jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu w ilości od 2 do 3 równoważników molowych otrzymując (R)-3,3-dimetylo-4-(((R)-1-fenyloetylo)-amino)piperydyno-1-karboksylan ferf-butylu (XXII). W ostatnim etapie przeprowadza się reakcję usuwania grupy 1-fenyloetylowej zabezpieczającej pierwszorzędową grupę aminową w związku XXII. Grupę 1-fenyloetylową usuwa się w warunkach redukujących z zastosowaniem wodoru oraz katalitycznej ilości Pd/C stosowanego w ilości od 0,01 do 0,2 równoważników molowych w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, korzystnie etanol otrzymując związek VI ((R)-4-amino-3,3-dimetylopiperidyno-1-karboksylan ferf-butylu).
PL 233 595 Β1
PL 233 595 B1
W leczeniu wyżej wymienionych chorób związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być podawane jako związek chemiczny, ale zwykle będą stosowane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających związek według wynalazku lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól tak jak określone powyżej jako substancję czynną, w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami i substancjami pomocniczymi.
W leczeniu wyżej wymienionych schorzeń kompozycje farmaceutyczne będą mogły być podawane dowolną drogą, korzystnie drogą doustną, pozajelitową lub wziewną i będą miały postać preparatu przeznaczoną do stosowania w medycynie, zależną od zamierzonej drogi podawania.
Kompozycje do podawania drogą doustną będą mogły mieć postać preparatów stałych lub ciekłych. Preparaty stałe mogą mieć postać na przykład tabletek lub kapsułek wytworzonych w konwencjonalny sposób z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki wiążące (np. preżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, sacharoza, karboksymetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna lub wodorofosforan wapnia); środki smarne (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki rozsadzające (np. krospowidon, skrobia kukurydziana lub sodowy glikolan skrobi); środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w sztuce powłoczkami zwykłymi, powłoczkami opóźniającymi/kontrolującymi uwalnianie, lub powłoczkami dojelitowymi. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogą mieć postać suchego produktu do rekonstytucji wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytworzyć zwykłymi środkami z dopuszczalnych farmaceutycznie składników nieczynnych, takich jak środki zawieszające (np. syrop sorbitolowy, pochodne celulozy lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma akacjowa); podłoża niewodne (np. olej migdałowy, estry olejów, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne); oraz konserwanty (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy). Preparaty mogą także zawierać odpowiednie układy buforujące, środki smakowo-zapachowe, barwiące i słodzące.
Preparaty do podawania doustnego można formułować odpowiednio metodami znanymi specjalistom dla otrzymania kontrolowanego uwalniania związku czynnego.
Droga pozajelitowa podawania obejmuje podawanie drogą wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych oraz wlewów (infuzji) dożylnych. Kompozycje do podawania drogą pozajelitową mogą mieć postać jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem konserwantu. Kompozycje mogą mieć postacie takie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, i mogą zawierać środki do formulacji, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może mieć postać proszku do rekonstytucji przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. jałowej wodzie wolnej od pirogenów.
Kompozycje do podawania drogą wziewną będą mogły mieć postać inhalacyjną i być podawane w nebulizacji. Preparaty takie zawierają związek czynny oraz substancje pomocnicze podawane w postaci aerozolu czyli układu zawieszonych w gazie drobnych cząstek substancji płynnej lub w stałej o dużym rozdrobnieniu. Substancjami pomocniczymi stosowanymi w nebulizacji mogą być chlorek sodu jako substancja doprowadzająca do izotonii, kwasy i wodorotlenki nieorganiczne jako regulatory pH i stabilizatory, chlorek benzalkoniowy jako środek konserwujący, cytrynian sodu jako substancja buforująca, polisorbat 80 jako surfaktant, etanol i glikol propylenowy jako kosolwent i siarczany (VI) jako antyoksydanty. Preparaty do podawania drogą wziewną mogą mieć postać inhalatora ciśnieniowego lub inhalatora podającego substancję w postaci proszku.
Sposób leczenia przy użyciu związków według tego wynalazku będzie polegał na podawaniu skutecznej leczniczo ilości związku według wynalazku, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej, podmiotowi potrzebującemu takiego leczenia.
Proponowana dawka związków według wynalazku wynosi od 0,1 do około 1000 mg na dzień, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Dla znawcy będzie oczywiste, że dobór dawki koniecznej do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będzie zależeć od szeregu czynników, na przykład konkretnego związku, zastosowania, sposobu podania, wieku i stanu pacjenta i że dokładna dawka zostanie ostatecznie ustalona zależnie od uznania prowadzącego lekarza.
Przykłady
Poniższe przykłady mają znaczenie ilustratywne i prezentują ogólnie stosowane metody syntezy związków pośrednich wykorzystanych do otrzymania związków według wynalazku.
PL 233 595 Β1
Związki pośrednie
Związki pośrednie do wytwarzania związków według wynalazku otrzymano w sposób opisany poniżej.
Związek pośredni P1. Związek VI - (/?)-4-amino-3,3-dimetylopiperidyno-1-karboksylan tert-butylu
Etap A: Związek XIX - 3,3-Dimetylo-4-oksopiperydyno-1-karboksylan te/Y-butylu
Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-oksopiperydyno-1-karboksylanu te/Y-butylu XVIII (50,0 g, 246 mmol) w tetrahydrofuranie (1000 ml) dodawano porcjami wodorek sodu (60% zawiesina w oleju parafinowym, 21,6 g, 541 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Do mieszaniny wkroplono przez 15 minut roztwór jodometanu (34 ml, 541 mmol) w tetrahydrofuranie (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 2 godziny w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano nasycony roztwór chlorku amonu (500 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono (N32SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: heksan:AcOEt = 9:1, v/v). Produkt oczyszczono za pomocą krystalizacji z gorącego heksanu. Produkt otrzymano w postaci białych kryształów (39,8 g, 175 mmol) z wydajnością 71%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 3,62 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 1H), 2,42 (t, J=6,4 Hz, 1H), 1,46-1,39 (m, 6H), 0,99 (s, 3H).
Etap B: Związek XXII - (R)-3,3-Dimetylo-4-(((R)-1-fenyloetylo)amino)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu
Do roztworu 3,3-dimetylo-4-oksopiperydyno-1-karboksylanu te/Y-butylu XIX (100 g, 418 mmol) w toluenie (1500 ml) dodano (R)-1-fenyloetano-1-aminę XX (59,7 ml, 460 mmol) oraz kwas para-toluenosulfonowy (0,80 g, 4,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do temperatury wrzenia pod azeotropową nasadką Deana-Starka przez 24 godziny. Tak otrzymaną mieszaninę zawierającą związek XXI, bez jego wydzielania, ochłodzono następnie do temperatury -70°C, dodano etanol (100 ml) i porcjami dodawano borowodorek sodu (19,0 g, 502 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny powoli podnosząc temperaturę do temperatury otoczenia. Do mieszaniny dodano wodę (300 ml) i zatężono do 1/3 objętości. Mieszaninę ekstrahowano AcOEt (2 x 300 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SC>4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent heksan:AcOEt = 9:1, v/v). Produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (67,3 g, 418 mmol) z wydajnością 48%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 7,37-7,25 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,72 (q, J=6,5 Hz, 1H), 3,58-3,42 (m, 1H), 2,70-2,40 (m, 2H), 2,16 (dd, 1H, J=10,7, 6,51 Hz, 1H), 1,44 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,22 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,18-1,02 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
PL 233 595 Β1
Etap C: Związek VI - (R)-4-Amino-3,3-dimetylopiperidyno-1-karboksylan te/Y-butylu
Do odgazowanego roztworu (R)-3,3-dimetylo-4-(((R)-1-fenyloetylo)amino)-piperydyno-1-karboksylanu te/Y-butylu XXII (44,9 g, 135 mmol) w etanolu (1150 ml) dodano 10% Pd/C (4,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 20 godzin. Następnie mieszaninę przesączono przez Celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, faza: AcOEt do AcOEt:metanol = 50:50, v/v). Produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (26,5 g, 116 mmol) z wydajnością 86%. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 4,20-3,88 (m, 1H), 3,85-3,53 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,50 (dd, J=10,9, 4,2 Hz, 1H), 1,68-1,54 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,13 (bs, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Związek pośredni P2: (R)-2-Bromo-7-((1-(6-cyianopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-alpirymidyno-6-karboksyamid (związek XII)
Etap 1: 2-Bromo-7-hydroksypirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylan etylu IV
Do roztworu 5-amino-3-bromo-1/-/-pirazolu II (20,0 g, 121 mmol) w kwasie octowym (200 ml) dodano etoksymetylenomalonian dietylu III (25,9 ml, 127 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia i mieszano przez 20 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wytrącony osad produktu odsączono, przemyto etanolem i eterem dietylowym. Produkt otrzymano w postaci kremowego osadu (27,9 g, 97,4 mmol) z wydajnością 81%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C9H7BrN3O3 [M-Hj- = 284,0, zbadano 284,0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8,37 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etap 2: 2-Bromo-7-chloropirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylan etylu V
ci o
Do roztworu 2-bromo-7-hydroksypirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylanu etylu IV (9,34 g, 32,6 mmol) z Etapu 1 i chlorku tetrabutyloamoniowego (18,9 g, 65,3 mmol) w acetonitrylu (180 ml) dodano trietyloaminę (22,9 ml, 163 mmol). Następnie wkroplono przez 15 minut tlenochlorek fosforu (V) (30,4 ml, 326 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia i mieszano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na mieszaninę nasyconego roztworu węglanu sodu z lodem (300 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 χ 300 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SC>4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: heptan:AcOEt = 9:1 do 8:2, v/v). Produkt otrzymano w postaci jasnożółtego amorficznego ciała stałego (6,86 g, 22,5 mmol) z wydajnością 69%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C9H8BrCIN3O2 [M+H]+ = 303,9, zbadano 303,9. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,97 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,49 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,1 Hz, 3H).
PL 233 595 Β1
Etap 3: (R)-2-Bromo-7-((1 -(te/Y-butoksykarbonylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)-amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylan etylu VII
Do roztworu 2-bromo-7-chloropirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylanu etylu VI (5,86 g, 19,2 mmol) z Etapu 2 w acetonitrylu (150 ml) dodano trietyloaminę (8,05 ml, 57,7 mmol). Następnie do mieszaniny wkroplono przez 15 minut roztwór (R)-4-amino-3,3-dimetylopiperidyno-1-karboksylanu te/Y-butylu VI (związek pośredni P1) (4,61 g, 20,2 mmol) w acetonitrylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt (100 ml) dodano wodę (100 ml). Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano AcOEt (2 x 10 100 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: heptan:AcOEt = 95:5 do 85:15, v/v). Produkt otrzymano w postaci kremowego amorficznego ciała stałego (8,08 g, 16,3 mmol) z wydajnością 85%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C2iH3iBrN5O4 [M+H]+ = 496,2, zbadano 496,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 9,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,32 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,20-3,95 (m, 1H), 3,93-3,65 (m, 1H), 3,13-2,93 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Etap 4: Kwas (R)-2-bromo-7-((1-(te/Y-butoksykarbonylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylowy VIII
Do roztworu (R)-2-bromo-7-((1 -(te/Y-butoksykarbonylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylanu etylu VII (8,06 g, 16,2 mmol) z Etapu 3 w mieszaninie etanolu (200 ml) i wody (50 ml) dodano wodorotlenek litu (3,41 g, 81,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 55°C i mieszano przez 90 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia, etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (100 ml) a następnie 1 M wodny roztwór kwasu solnego do wytrącenia białego osadu. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Następnie osad rozpuszczono w dichlorometanie, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w postaci kremowego osadu (7,37 g, 15,7 mmol) otrzymano z wydajnością 97% i wykorzystano w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 5: (R)-4-((2-Bromo-6-karbamoilopirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)amino)-3,3-dimetylopiperydyno-1-karboksylan tert-butylu IX
Surowy kwas (R)-2-bromo-7-((1 -(te/Y-butoksykarbonylo)-3,3-dimetylo-piperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksylowy VIII (7,37 g, 15,7 mmol) z Etapu 4 rozpuszczono w suchym dichlorometanie (200 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano chlorek oksalilu (2,72 ml, 31,5 mmol). Do mieszaniny dodano dimetyloformamid (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie składniki lotne z mieszaniny
PL 233 595 Β1 reakcyjnej odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w suchym dichlorometanie (200 ml). Do mieszaniny wkroplono 25% wodny roztwór amoniaku (24,2 ml, 157 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (200 ml). Mieszaninę ekstrahowano AcOEt (3 χ 200 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono (NagSCM) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: dichlorometammetanol = 97:3, v/v). Produkt otrzymano w postaci białych kryształów (5,21 g, 11,1 mmol) z wydajnością 71%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla CigHgeBrNeCb [M+H]+ = 467,1, zbadano
467,1. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 10,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (bs, 2H), 5,27 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,20-3,93 (m, 1H), 3,90-3,63 (m, 1H), 3,15-2,90 (m, 1H), 2,90-2,67 (m, 1H), 2,02 (dq, J=7,3, 3,4 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Etap 6: (R)-2-Bromo-7-((3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]-pirymidyno-6-karboksyamid X
Do roztworu (R)-4-((2-bromo-6-karbamoilopirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo)-amino)-3,3-dimetylopiperydyno-1-karboksylanu te/Y-butylu IX (5,21 g, 11,1 mmol) z Etapu 5 w dichlorometanie (80 ml) dodano kwas trifluorooctowy (8,53 ml, 111 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (100 ml) a następnie 6 M roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH = 12. Z mieszaniny wytrącił się biały osad. Mieszaninę ekstrahowano AcOEt (3 χ 100 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt w postaci białego osadu (4,09 g, 11,1 mmol) otrzymano z wydajnością 100% i wykorzystano w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 7: (R)-2-Bromo-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid XII
Surowy (R)-2-bromo-7-((3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo-[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid XI (2,05 g, 5,58 mmol) z Etapu 6 rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml) w atmosferze argonu. Do roztworu dodano trietyloaminę (3,91 ml, 27,9 mmol) a następnie 6-chloropirydazyno-3-karbonitryl (963 mg, 6,69 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, dodano wodę 100 ml i ekstrahowano AcOEt (3 χ 100 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen (50 ml) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Czynność powtórzono dwukrotnie. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: dichlorometammetanol = 98:2, v/v). Produkt otrzymano w postaci jasnożółtego osadu (2,35 g, 4,99 mmol) z wydajnością 89%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla CigHgiBrNgO [M+H]+ = 470,1, zbadano 470,1. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,50 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,04 (bs, 2H), 5,49 (dd, J=10,6, 4,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J=13,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J=13,6, 9,4, 3,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,26 (dq, J=11,3, 3,6 Hz, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
Związki według wynalazku wytworzono ze Związku pośredniego P2 oraz odpowiedniego kwasu boronowego Xlla lub estru pinakolowego kwasu boronowego Xllb, zgodnie z Procedurą ogólną w sposób opisany w następujących przykładach.
Procedura ogólna: W kolbie typu Schlenk do mieszaniny (R)-2-bromo-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksamidu (Związek pośred
PL 233 595 Β1 ni P2) (1 eq.), kompleksu [1 ,T-bis(difenylfosfino)ferroceno]dichloropalladu(ll) z dichlorometanem (0,1 eq.), odpowiedniego kwasu boronowego (2 eq) lub estru pinakolowego kwasu boronowego (2 eq.) w odgazowanym dioksanie (20 ml/1 mmol P2) dodano odgazowany 2 M wodny roztwór fosforanu potasu (3 eq.). Przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono argon przez 15 minut. Kolbę szczelnie zamknięto. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 120°C i mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu, przesączono przez warstwę Celitu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci oleju oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: heksan:AcOEt) otrzymując produkt.
Przykład 1 [nie według wynalazku] (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-metylo-1/7-pirazol-4-ilo)-pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (47 mg, 0,10 mmol) oraz 1-metylo-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1/7-pirazolu (42 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (31 mg, 0,065 mmol) z wydajnością 65%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C23H26N11O [M+H]+ = 472,2, zbadano 472,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,84 (bs, 2H), 5,67 (ddd, J=10,2, 8,9, 4,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=13,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,41 (ddd, J=13,7, 11,4, 3,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 1H), 1,14 (s, 6H).
Przykład 2 [nie według wynalazku] (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-etylo-1/7-pirazol-4-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
NH
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (47 mg, 0,10 mmol) oraz 1-etylo-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1/-/-pirazolu (44 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (23 mg, 0,048 mmol) z wydajnością 48%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C24H28N11O [M+H]+ = 486,2, zbadano 486,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,10 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,44 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,60-6,46 (m, 1H), 4,63 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,34 (J=12,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,19 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,30-2,08 (m, 1H), 1,85-1,67 (m, 1H), 1,72 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
Przykład 3 [nie według wynalazku] (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-(difluorometylo)-1/7-pirazol-4-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (50 mg, 0,11 mmol) oraz 4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1-(difluorometylo)-1 /-/-pirazolu (54 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (31 mg, 0,061 mmol) z wydajnością 55%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C23H24F2N11O [M+H]+ = 508,2, zbadano
508,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,98 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,64 (dd, J=10,3, 4,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,48-3,34 (m, 1H), 3,18 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 1H), 1,14 (s, 6H).
Przykład 4 (/?)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (51 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (4-metoksyfenylo)boronowego (33 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (29 mg, 0,058 mmol) z wydajnością 53%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C26H28N9O2 [M+H]+ = 498,2, zbadano 498,2. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,67-7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 4,67-4,55 (m, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 1H), 3,21 (d, J=14,3 Hz, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 1H), 1,12 (s, 6H).
Przykład 5 (/?)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (47 mg, 0,10 mmol) oraz kwasu (2-fluoro-5-metoksyfenylo)boronowego (34 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (25 mg, 0,049 mmol) z wydajnością 49%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C26H27FN9O2 [M+H]+ = 516,2, zbadano 516,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 11,22 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,19 (bs, 1H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=5,8, 3,2 Hz, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,06 (dt, J=9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,58-5,46 (m, 1H), 4,68 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,13 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Przykład 6 (/?)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(pirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (50 mg, 0,11 mmol) oraz 3-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)pirydyny (45 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci żółtego amorficznego ciała stałego (40 mg, 0,085 mmol) z wydajnością 78%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C24H25N10O [M+H]+ = 469,2, zbadano 469,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,23 (d, J=6,2 Hz, 1H), 9,26 (dd, J=2,0, 0,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,65 (dd, J=4,7 Hz, 1H), 8,41 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,49 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,58-5,47 (m, 1H), 4,63 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,22 (d, J=13,5 Hz, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Przykład 7 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (47 mg, 0,10 mmol) oraz kwasu (6-metoksypirydyn-3-ylo)boronowego (31 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (33 mg, 0,066 mmol) z wydajnością 66%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C25H27N10O2 [M+H]+ = 499,2, zbadano 499,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,20 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (bs, 1H), 7,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,50 (bs, 1H), 7,49 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,58-5,45 (m, 1H), 4,62 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,22 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 1,90-1,72 (1H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Przykład 8 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-etoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (53 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (6-etoksypirydyn-3-ylo)boronowego (37 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci kremowego amorficznego ciała stałego (34 mg, 0,066 mmol) z wydajnością 60%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C26H29N10O2 [M+H]+ = 513,2, zbadano 513,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,26 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,91(d,
J=9,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,21 (bs, 2H), 5,78-5,65 (m, 1H), 4,53(d,
J=12,9 Hz, 1H), 4,42 (t, J=7,1 Hz, 2H), 4,32 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,44 (t, J=11,5 Hz, 1H), 3,19(d,
J=13,9 Hz, 1H), 2,36 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,06-1,86 (m, 1H), 1,44 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 6H).
Przykład 9 (R)-2-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (48 mg, 0,10 mmol) oraz 5-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)pirydyn-2-aminy (44 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (22 mg, 0,046 mmol) z wydajnością 46%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C24H26N11O [M+H]+ = 484,2, zbadano 484,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,03-10,91 (m, 1H), 8,56 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J=8,7, 2,1, 0,7 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,67 (dd, J=10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J=13,1 Hz, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 1H), 1,14 (s, 6H).
Przykład 10 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-morfolinopirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (51 mg, 0,11 mmol) oraz 4-(5-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)pirydyn-2-ylo)morfoliny (58 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci kremowego amorficznego ciała stałego (20 mg, 0,036 mmol) z wydajnością 33%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C28H32N11O2 [M+H]+ = 554,3, zbadano
554,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 10,87 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,94 (bs, 2H), 5,71 (ddd, J=10,3, 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J=13,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,88-3,82 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,49-3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,94 (ddd, J=15,2, 11,7, 4,6 Hz, 1H), 1,14 (s, 6H).
Przykład 11 (/?)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metoksypirymidyn-5-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (53 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (2-metoksypirymidyn-5-ylo)boronowego (34 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (42 mg, 0,084 mmol) z wydajnością 76%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C24H26N11O2 [M+H]+ = 500,2, zbadano 500,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,13 (bs, 2H), 5,72-5,57 (m, 1H), 4,52 (d, J=12,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,42 (t, J=10,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Przykład 12 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-etoksypirymidyn-5-ylo)pyrazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (50 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (2-etoksypirymidyn-5-ylo)boronowego (37 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (17 mg, 0,033 mmol) z wydajnością 30%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C25H28N11O2 [M+H]+ = 514,2, zbadano 514,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,04 (bs, 2H), 5,70-5,58 (m, 1H), 4,50 (q, J=7,0 Hz, 3H), 4,32 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,41 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,16 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Przykład 13 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-fluoropirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (47 mg, 0,10 mmol) oraz kwasu (6-fluoropirydyn-3-ylo)boronowego (28 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci kremowego amorficznego ciała stałego (38 mg, 0,078 mmol) z wydajnością 78%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C24H24N10O [M+H]+ = 487,2, zbadano 487,2. 1H NMR (300 MHz, CDCb) δ 11,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (ddd, J=8,3, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,65 (dd, J=10,4, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J=13,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,50-3,34 (m, 1H), 3,18 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,06-1,88 s (m, 1H), 1,15 (s, 6H).
Przykład 14 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pira-
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (201 mg, 0,43 mmol) oraz 2-metoksy-6-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)pirydyny (202 mg, 0,86 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (144 mg, 0,29 mmol) z wydajnością 67%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C25H27N10O2 [M+H]+ = 499,2, zbadano 499,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 11,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,57 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,62-5,50 (m, 1H), 4,73 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,28 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (d, J=9,7 Hz, 1H), 1,98-1,80 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
Przykład 15 (/?)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metylopirydyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (49 mg, 0,10 mmol) oraz 2-metylo-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)pirydyny (44 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (20 mg, 0,050 mmol) z wydajnością 41%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C25H27N10O [M+H]+ = 483,2, zbadano 483,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,86-5,61 (m, 3H), 4,58 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,44 (t, J=12,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (dd, J=13,4, 3,7 Hz, 1H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,16 (s, 6H).
Przykład 16 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-metylo-1/7-indazol-5-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (53 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (1-metylo-1/7-indazol-5-ilo)boronowego (39 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (22 mg, 0,042 mmol) z wydajnością 38%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C27H28N11O [M+H]+ = 522,2, zbadano 522,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 11,19 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=0,9 Hz, 1H), 8,13 (bs, 1H), 8,12 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,64-5,52 (m, 1H), 4,67 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J=13,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,48-3,36 (m, 1H), 3,22 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Przykład 17 [nie według wynalazku] (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-(tetrahydro-2/7-piran-4-ylo)-1 /7-pirazol-4-ilo) pirazolo [1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (48 mg, 0,10 mmol) oraz 1-(tetrahydro-2H-piran-4-ylo)-4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1H-pirazolu (56 mg, 0,20 mmol). Produkt otrzymano w postaci kremowego amorficznego ciała stałego (29 mg, 0,054 mmol) z wydajnością 54%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C27H32N11O [M+H]+ = 542,3, zbadano 542,3. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 10,78 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J=0,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,91 (bs, 2H), 5,66 (td, J=10,3, 3,9 Hz, 1H), 4,59-4,36 (m, 2H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,15 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 1H), 1,13 (s, 6H).
Przykład 18 (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-morfolinopiridyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid
PL 233 595 Β1
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (52 mg, 0,11 mmol) oraz kwasu (2-morfolinopirydyn-4-ylo)boronowego (46 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (30 mg, 0,054 mmol) z wydajnością 49%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C28H32N11O2 [M+H]+ = 554,3, zbadano 554,2. 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 11,05 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=5,2, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,68 (dd, J=10,3, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,43-3,31 (m, 1H), 3,18 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,15 (s, 6H).
Przykład 19 [nie według wynalazku] (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-(2-morfolinoetylo)-1/7-pirazol-4-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamid .NU.
Produkt otrzymano postępując zgodnie z Procedurą ogólną z zastosowaniem Związku P2 (51 mg, 0,11 mmol) oraz 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan-2-ylo)-1/7-pirazol-1-ilo)etylo)morfoliny (68 mg, 0,22 mmol). Produkt otrzymano w postaci białego amorficznego ciała stałego (21 mg, 0,037 mmol) z wydajnością 33%. MS-ESI: (m/z) obliczono dla C28H35N12O2 [M+H]+ = 571,3, zbadano 571,3. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,38 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,67-4,50 (m, 1H), 4,36 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 4H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,20 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2,85 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,57-2,47 (m, 4H), 2,30 (dd, J=13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,93 (ddd, J=15,2, 11,7, 4,2 Hz, 1H), 1,12 (s, 6H).
Przykład 20
Sól chlorowodorkowa (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu ,NH.
Do roztworu (R)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu (100 mg, 0,201 mmol) w acetonie (10 ml) dodano 37% wodny roztwór kwasu solnego (170 μΙ, 2,01 mmol, 1,0 eq). Wytrącony biały osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono otrzymując produkt (90 mg, 0,168 mmol) z wydajnością 84%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 12,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,57 (bs, 1H), 7,95-7,78 (m, 4H), 7,50 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,70-5,50 (m, 1H), 4,63 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,39 (t, J=11,3 Hz, 1H), 3,23 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Działanie biologiczne związków
Test hamowania kinaz JAK in vitro
Efekty działania związków według wynalazku analizowano in vitro za pomocą testu hamowania kinaz JAK opisanego poniżej.
Badane związki chemiczne rozpuszczano w 100% DMSO, a powstałe roztwory rozcieńczano metodą seryjnych rozcieńczeń w buforze reakcyjnym (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCb, 0,25 mM EGTA, 0,1 mM NasN/CM, 0,01% Triton Χ-100, 2,5 mM DTT). Rekombinowane kinazy JAK1 (ProOinase), JAK2, JAK3 (Carna Biosciences) rozcieńczano w buforze do rozcieńczeń (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 150 mM NaCI, 10% glicerol, 0,05% Triton Χ-100, 1 mM DTT) do końcowego stężenia 3 ng/μΙ
PL 233 595 Β1 (JAK1), 0,1 ng/μΙ (JAK2), 0,2 ng/μΙ (JAK3). Do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 5 μΙ przygotowanych roztworów związków oraz 5 μΙ roztworu odpowiedniej kinazy. Aby umożliwić interakcję badanych związków chemicznych z enzymem, płytkę inkubowano 10 minut w temperaturze 25°C w termostacie płytkowym z mieszaniem orbitalnym z prędkością 400 rpm. Dołki kontroli negatywnej zawierały wszystkie wymienione odczynniki za wyjątkiem badanych związków i kinazy zaś dołki kontroli pozytywnej zawierały wszystkie wymienione odczynniki za wyjątkiem badanych związków. Reakcję enzymatyczną inicjowano poprzez dodanie 15 μΙ roztworu o składzie: 5x stężony bufor reakcyjny (50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCb, 0,25 mM EGTA, 0,1 mM Na3VO4, 0,01% Triton Χ-100, 2,5 mM DTT), woda, 30 μΜ ATP oraz dla poszczególnych kinaz: JAK1 - 60 μΜ peptyd IRS-1 (Enzo), JAK2 lub JAK3 10 μΜ peptydu IGF-1Rtide (Lipopharm), po czym płytkę inkubowano 1 godzinę w temperaturze 25°C w termostacie płytkowym, orbitalnie mieszając jej zawartość z prędkością 400 rpm. Następnie przeprowadzano detekcję ADP powstałego w wyniku reakcji enzymatycznej z wykorzystaniem zestawu ADP-Glo Kinase Assay (Promega). W tym celu do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 25 μΙ odczynnika ADP-Glo Reagent, a płytkę inkubowano 40 minut w temperaturze 25°C w termostacie płytkowym z mieszaniem orbitalnym z prędkością 400 rpm. Następnie do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 50 μΙ Kinase Detection Reagent i inkubowano 30 minut w temperaturze 25°C w termostacie płytkowym orbitalnie mieszając jej zawartość z prędkością 400 rpm. Po upływie czasu inkubacji, intensywność luminescencji w dołku mierzono za pomocą luminometru Victor Light (Perkin Elmer, Inc.). Na podstawie pomiaru intensywności luminescencji w dołkach zawierających badane związki chemiczne w różnych stężeniach i w dołkach kontrolnych wyznaczano wartości IC50. Wartości te wyznaczano w programie Graph Pad wersja 5.03 poprzez dopasowanie do poszczególnych punktów krzywej metodą regresji nieliniowej. Każdy związek chemiczny został zbadany przynajmniej w 6 powtórzeniach (6 dołków) na 2 płytkach 96-dołkowych z zastosowaniem co najmniej 3 dołków każdej z kontroli.
Uśrednione wyniki działania hamującego wobec kinaz JAK dla wybranych związków objętych niniejszym zgłoszeniem przedstawiono poniżej w Tabeli 1. Przedstawione wyniki pokazują zdolność związków do hamowania kinaz JAK1 i JAK3 preferencyjnie w stosunku do kinazy JAK2.
Tabela 1
Przykład nr JAKI ICso [nM] JAK2 ICso [nM] JAK3 ICso [nM]
1 [nie według wynalazku] 0,42 3,32 0,15
2 [nie według wynalazku] 2,34 1,52 0,14
3 [nie według wynalazku] 3,39 14,8 0,7
4 1,80 19,01 1,2
5 3,74 59,28 3,77
6 4,47 31,15 1,58
7 2,67 27,66 2,67
8 8,08 34,38 1,8
9 0,38 2,98 0,16
10 0,75 3,40 0,19
11 8,54 26,77 2,24
12 47,48 89,61 18,75
13 2,37 12,82 0,6
14 0,05 1,18 0,03
15 0,51 5,05 0,29
16 0,43 8,42 0,69
17 [nie według wynalazku] 8,11 4,04 0,13
18 0,51 2,82 0,2
19 [nie według wynalazku] 117,6 127,5 16,74
PL 233 595 Β1
Test żywotności komórek TF-1 in vitro
Efekty działania związków według wynalazku analizowano in vitro za pomocą testu żywotności komórek opisanego poniżej.
Badane związki chemiczne rozpuszczano w 100% DMSO, a powstałe roztwory rozcieńczano metodą seryjnych rozcieńczeń w medium OptiMEM (Reduced Serum Medium - Thermo Fisher Scientific). Komórki TF-1 (DSMZ no.: ACC 334) w medium hodowlanym (80% RPMI 1640 + 20% FBS) i w obecności 5 ng/ml IL-3 lub 20 ng/ml IL-4 wysiewano na płytki 96-dołkowe w objętości 90 μΙ/dołek, 10 tys. komórek/dołek. Do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 10 μΙ przygotowanych 10-krotnie stężonych roztworów związków. Komórki na płytkach 96-dołkowych inkubowano ze związkami przez 72 godziny w 37°C w obecności 5% CO2. Następnie przeprowadzano pomiar żywotności komórek z wykorzystaniem zestawu ATPlite (Perkin Elmer). W tym celu do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 50 μΙ buforu lizującego (mammalian celi lysis solution), a płytkę inkubowano 10 minut w temperaturze 25°C w termostacie płytkowym z mieszaniem orbitalnym z prędkością 600 rpm. Następnie do dołka płytki 96-dołkowej dodawano 50 μΙ substratu (substrate solution) i inkubowano 15 minut w temperaturze 25°C w ciemności, w termostacie płytkowym orbitalnie mieszając jej zawartość z prędkością 600 rpm. Po upływie czasu inkubacji, intensywność luminescencji w dołku mierzono za pomocą luminometru Victor Light (Perkin Elmer, Inc.). Na podstawie pomiaru intensywności luminescencji w dołkach zawierających badane związki chemiczne w różnych stężeniach i w dołkach kontrolnych wyznaczano wartości EC50. Wartości te wyznaczano w programie Graph Pad, wersja 5.03 poprzez dopasowanie do poszczególnych punktów krzywej metodą regresji nieliniowej. Każdy związek chemiczny został zbadany przynajmniej w 6 powtórzeniach (6 dołków) na 2 płytkach 96-dołkowych z zastosowaniem co najmniej 3 dołków każdej z kontroli. Uśrednione wyniki działania hamującego na żywotność komórek TF-1 hodowanych w obecności IL-3 (aktywacja JAK2) lub IL-4 (aktywacja JAK1/JAK3) dla wybranych związków objętych niniejszym zgłoszeniem przedstawiono w Tabeli 2. Otrzymane wyniki wykazują zdolność związków do hamowania kinaz JAK, przy czym widoczne jest silniejsze hamowanie w stosunku do kinaz JAK1/JAK3 w porównaniu z hamowaniem kinazy JAK2.
Tabela 2
Przykład nr JAK2 JAKI,3 JAK2/JAK1,3
IL3 [nM] IL4 [nM] Stosunek
1 [nie według wynalazku] 409,4 38,4 10,7
2 [nie według wynalazku] 290,1 57,3 5,1
3 [nie według wynalazku] 633,8 148,3 4,3
4 836,9 350,4 2,4
5 1199 242,1 5
6 - - -
7 707 69 10,3
8 - - -
9 3327 361,4 9,2
10 282,6 36,1 7,8
11 2025 203,4 10
12 - - -
13 1285 111,6 11,5
14 451,3 61,13 7,4
15 360,9 31,1 11,6
16 319,7 37,6 8,5
17 [nie według wynalazku] 1535 242,8 6,3
18 1121 201,7 5,6
19 [nie według wynalazku] - - -
PL 233 595 Β1
Test zahamowania wydzielania TNFa i INFy przez limfocyty T in vitro
Efekty działania związków według wynalazku analizowano za pomocą testu in vitro opisanego poniżej.
Badane związki chemiczne rozpuszczano w 100% DMSO, a powstałe roztwory rozcieńczano metodą seryjnych rozcieńczeń w medium OptiMEM (Reduced Serum Medium - Thermo Fisher Scientific). Limfocyty wyizolowano z komórek kożuszka leukocytarnego otrzymanego z krwi ludzkiej obwodowej. Izolacji jednojądrzastych komórek z krwi obwodowej dokonywano za pomocą metody gradientu Ficoll-Paque + Leucosept, izolacja limfocytów T za pomocą zestawu CD4+ T Celi Isolation Kit, aktywacja za pomocą zestawu T Celi Activation/Expansion Kit (Miltenyi Biotec). Wyizolowane komórki w medium hodowlanym (90% RPMI 1640 + 10% FBS) wysiewano na płytki 12-dołkowe w objętości 450 μΙ/dołek, 300 tys./dołek, dodawano 50 μΙ przygotowanych 10-krotnie stężonych roztworów związków. Po 48 godzinach pobrano supernatant do analizy poziomu uwolnionych cytokin. Przed oznaczeniem komórki wirowano 1000 g, 10 min. Oznaczenie za pomocą zestawu LEGENDplex Humań Th cytokine przeprowadzone cytometrem przepływowym FACS Calibur. Wyniki prezentowane w Tabeli 3 przedstawiono jako procent inhibicji uwalnianych przez limfocyty T cytokin TNFa i INFy w odniesieniu do komórek kontrolnych.
Tabela 3
Przykład nr % inhibicji Ί 'NFa % inhibicji INFy
lOnM 100nM ΙΟΟΟηΜ lOnM lOOnM ΙΟΟΟηΜ
1 [nie według wynalazku] 78,1% 81,2% 92,4% 91,1% 92,3% 89,4%
2 [nie według wynalazku] 72,4% 87,6% 93,7% 89,9% 93,1% 90,6%
7 57,1% 78,7% 95,3% 80,9% 86,5% 95,6%
10 60,6% 76,0% 98,5% 73,6% 74,6% 98,1%
14 57,4% 88,1% 88,5% 88,8% 93,5% 81,4%
15 76,2% 75,8% 95,4% 86,2% 88,0% 93,0%
Test inhibicji fosforylacji STAT6 in vitro
Efekty działania związków według wynalazku analizowano za pomocą testu in vitro opisanego poniżej.
Badane związki chemiczne rozpuszczano w 100% DMSO, a powstałe roztwory rozcieńczano metodą seryjnych rozcieńczeń w medium OptiMEM (Reduced Serum Medium - Thermo Fisher Scientific). Komórki TF-1 (DSMZ no.: ACC 334) w medium hodowlanym (80% RPMI 1640 + 20% FBS) i w obecności 20 ng/ml IL-4 wysiewano na płytki 12-dołkowe w objętości 900 μΙ/dołek, 700 tys. komórek/dołek. Do dołka płytki 12-dołkowej dodawano 100 μΙ przygotowanych 10-krotnie stężonych roztworów związków. Komórki na płytkach 12-dołkowych inkubowano ze związkami przez 1 godzinę w 37°C w obecności 5% CO2. Następnie komórki przemywano PBS, lizowano w buforze RIPA z dodatkiem EDTA, inhibitorów proteaz i fosfataz, inkubowano przez 5 min na lodzie. Oznaczano stężenie białek za pomocą testu Pierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific). Lizały białkowe poddawano rozdziałowi elektroforetycznemu (SDS-PAGE) na 8% żelach poliakrylamidowych, następnie transferowi mokremu na membranę nitrocelulozową i dokonywano detekcji badanych białek zgodnie z zaleceniami producenta przeciwciał. Na podstawie pomiaru intensywności chemiluminescencji dokonywano analizy densytometrycznej, porównywano wyniki otrzymane dla komórek traktowanych badanymi związkami w różnych stężeniach i w próbkach pochodzących z komórek kontrolnych, wyznaczano wartości IC50. Wartości te wyznaczano w programie Graph Pad, wersja 5.03, poprzez dopasowanie do poszczególnych punktów krzywej metodą regresji nieliniowej. Każdy związek chemiczny został zbadany przynajmniej w 3 powtórzeniach. Uśrednione wyniki działania hamującego na fosforylację białka STAT6 w komórkach TF-1 hodowanych w obecności IL-4 (aktywacja JAK1/3) dla wybranych związków objętych niniejszym zgłoszeniem przedstawiono w Tabeli 4.
PL 233 595 Β1
Tabela 4
Przykład nr IC5o [nM]
1 [nie według wynalazku] 392,5
2 [nie według wynalazku] 223,8
7 442,0
10 115,8
14 114,5
15 149,8
16 96,8
17 [nie według wynalazku] 208,9
18 214,8
Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

1. Związek o wzorze ogólnym (I)
w którym Ri oznacza:
- fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z halogenu i alkoksylu C1-C3;
- 6-członowy heteroaryl, który zawiera 1 lub 2 atomy N, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z:
--NH2,
- halogenu,
-alkilu C1-C4,
- alkoksylu C1-C3,
- 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O, i
- (6-członowego heterocyklilo)-(C1-C4)-alkilu, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O; lub
- 9-członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera 2 atomy N, podstawiony alkilem C1-C4, oraz jego sole addycyjne z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z halogenu i alkoksylu C1-C3.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza 6-członowy heteroaryl, który zawiera 1 lub 2 atomy N, niepodstawiony lub podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z: --NH2,
- halogenu,
-alkilu C1-C4,
PL 233 595 B1
- alkoksylu C1-C3,
- 6-członowego heterocyklilu, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy N i O, i
- (6-członowego heterocyklilo)-(C1-C4)-alkilu, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O.
4. Związek według zastrz. 3, w którym 6-członowy heteroaryl jest pirydynylem.
5. Związek według zastrz. 3, w którym 6-członowy heteroaryl jest pirymidynylem.
6. Związek według zastrz. 3 albo 4, albo 5, w którym 6-członowy heteroaryl jest podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy, w skład której wchodzi -NH2; halogen; alkil C1-C4; alkoksyl C1-C3; 6-członowy heterocyklil, który zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O; oraz (6-członowy heterocyklilo)-(C1-C4)-alkil, gdzie heterocyklil zawiera 2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z N i O.
7. Związek według zastrz. 4, w którym pirydynyl, zwłaszcza pirydyn-2-yl, pirydyn-3-yl lub pirydyn-4-yl, jest podstawiony alkoksylem C1-C3.
8. Związek według zastrz. 5, w którym pirymidynyl, zwłaszcza pirymidyn-5-yl, jest podstawiony alkoksylem C1-C3.
9. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza 9-członowy bicykliczny heteroaryl, który zawiera 2 atomy N, podstawiony alkilem C1-C4.
10. Związek według zastrz. 9, w którym R1 oznacza indazolil, korzystnie podstawiony metylem.
11. Związek według zastrz. 7, którym jest (R)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]-pirymidyno-6-karboksyamid i jego sole addycyjne z kwasami.
12. Związek według zastrz. 11, którym jest sól chlorowodorkowa (R)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-2-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu.
13. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z: (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(pirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-metoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-etoksypirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-2-(6-Aminopirydyn-3-ylo)-7-((1-(6-cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)-amino)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-morfólinopirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metoksypirymidyn-5-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-etoksypirymidyn-5-ylo)pyrazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(6-fluoropirydyn-3-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-metylopirydyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu;
(R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(1-metylo-1H-indazol-5-ilo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu; i (R)-7-((1-(6-Cyjanopirydazyn-3-ylo)-3,3-dimetylopiperydyn-4-ylo)amino)-2-(2-morfotinopirydyn-4-ylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyno-6-karboksyamidu.
14. Związek określony jak w zastrz. 1 do 13, do stosowania jako lek.
15. Związek według zastrz. 14, do stosowania w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych.
PL421576A 2017-05-12 2017-05-12 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK PL233595B1 (pl)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL421576A PL233595B1 (pl) 2017-05-12 2017-05-12 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
DK18723532.0T DK3621966T3 (da) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazol[1,5-a]pyrimidinderivater som kinase jak-inhibitorer
PT187235320T PT3621966T (pt) 2017-05-12 2018-05-10 Derivados de pirazole[1,5-a]pirimidina como inibidores de cinase jak
US16/609,891 US11072619B2 (en) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazole[1,5-a] pyrimidine derivatives as kinase JAK inhibitors
AU2018265457A AU2018265457B2 (en) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazole(1,5-a)pyrimidine derivatives as kinase JAK inhibitors
CA3059829A CA3059829A1 (en) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as kinase jak inhibitors
SI201830179T SI3621966T1 (sl) 2017-05-12 2018-05-10 Derivati pirazol(1,5-A)pirimidina kot kinazni JAK inhibitorji
HUE18723532A HUE052997T2 (hu) 2017-05-12 2018-05-10 JAK kináz inhibitor pirazol[1,5-a]pirimidin származékok
HRP20210021TT HRP20210021T1 (hr) 2017-05-12 2018-05-10 Derivati pirazol[1,5-a]pirimidina kao inhibitori jak kinaze
ES18723532T ES2845230T3 (es) 2017-05-12 2018-05-10 Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasa JAK
MX2019013462A MX392641B (es) 2017-05-12 2018-05-10 Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de cinasas janus (jak)
EP18723532.0A EP3621966B1 (en) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazole[1,5-a]pyrimidine derivatives as kinase jak inhibitors
KR1020197034120A KR102533519B1 (ko) 2017-05-12 2018-05-10 키나아제 jak 저해제로서 피라졸[1,5-a]피리미딘 유도체
PL18723532T PL3621966T3 (pl) 2017-05-12 2018-05-10 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
BR112019023480-2A BR112019023480B1 (pt) 2017-05-12 2018-05-10 DERIVADOS DE PIRAZOLO [1,5 -a] PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE QUINASE JACK
EA201992632A EA038273B1 (ru) 2017-05-12 2018-05-10 Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина в качестве ингибиторов киназы jak
CN201880030939.9A CN110612302B (zh) 2017-05-12 2018-05-10 作为激酶JAK抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
PCT/EP2018/062164 WO2018206739A1 (en) 2017-05-12 2018-05-10 Pyrazole[1,5-a]pyrimidine derivatives as kinase jak inhibitors
JP2019562296A JP7157084B2 (ja) 2017-05-12 2018-05-10 キナーゼＪＡＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL421576A PL233595B1 (pl) 2017-05-12 2017-05-12 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL421576A1 PL421576A1 (pl) 2018-11-19
PL233595B1 true PL233595B1 (pl) 2019-11-29

Family

ID=64104351

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL421576A PL233595B1 (pl) 2017-05-12 2017-05-12 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
PL18723532T PL3621966T3 (pl) 2017-05-12 2018-05-10 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL18723532T PL3621966T3 (pl) 2017-05-12 2018-05-10 Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11072619B2 (pl)
EP (1) EP3621966B1 (pl)
JP (1) JP7157084B2 (pl)
KR (1) KR102533519B1 (pl)
CN (1) CN110612302B (pl)
AU (1) AU2018265457B2 (pl)
CA (1) CA3059829A1 (pl)
DK (1) DK3621966T3 (pl)
EA (1) EA038273B1 (pl)
ES (1) ES2845230T3 (pl)
HR (1) HRP20210021T1 (pl)
HU (1) HUE052997T2 (pl)
MX (1) MX392641B (pl)
PL (2) PL233595B1 (pl)
PT (1) PT3621966T (pl)
SI (1) SI3621966T1 (pl)
WO (1) WO2018206739A1 (pl)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537116B1 (en) * 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
CN1946402A (zh) 2004-02-05 2007-04-11 先灵公司 用作ccr3拮抗剂的哌啶衍生物
KR20070090172A (ko) * 2004-11-04 2007-09-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
KR20090106604A (ko) * 2007-01-12 2009-10-09 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 피리딘 화합물
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2013501003A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
CA2775009A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
AR085435A1 (es) * 2011-03-17 2013-10-02 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de pirrolopiridazina jak3 y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes
WO2012125886A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
PL407081A1 (pl) 2014-02-05 2015-08-17 Celon Pharma Spółka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK-2

Also Published As

Publication number Publication date
CA3059829A1 (en) 2018-11-15
HUE052997T2 (hu) 2021-06-28
SI3621966T1 (sl) 2021-04-30
CN110612302A (zh) 2019-12-24
HRP20210021T1 (hr) 2021-02-19
EA201992632A1 (ru) 2020-04-13
EP3621966B1 (en) 2020-11-18
AU2018265457A1 (en) 2019-10-24
PL3621966T3 (pl) 2021-06-28
MX392641B (es) 2025-03-24
BR112019023480A2 (pt) 2020-06-30
KR102533519B1 (ko) 2023-05-17
PT3621966T (pt) 2021-01-20
AU2018265457B2 (en) 2022-06-30
US11072619B2 (en) 2021-07-27
ES2845230T3 (es) 2021-07-26
KR20200005562A (ko) 2020-01-15
DK3621966T3 (da) 2021-01-18
JP2020519631A (ja) 2020-07-02
EA038273B1 (ru) 2021-08-03
WO2018206739A1 (en) 2018-11-15
JP7157084B2 (ja) 2022-10-19
MX2019013462A (es) 2020-01-15
EP3621966A1 (en) 2020-03-18
PL421576A1 (pl) 2018-11-19
US20200199128A1 (en) 2020-06-25
CN110612302B (zh) 2022-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6285918B2 (ja) テトラヒドロピラゾロピリミジン化合物
JP5583968B2 (ja) オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
JP6175484B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
US20110059951A1 (en) HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
KR20210044822A (ko) 피롤로피리미딘 itk 억제제
WO2018090939A1 (zh) 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
KR20150056777A (ko) 키나제 저해제로서의 피라졸릴-우레아
KR20160132999A (ko) 헤테로아릴 syk 억제제
KR20150003743A (ko) 아미노-인돌릴-치환된 이미다졸릴-피리미딘 및 약제로서의 이의 용도
WO2014033448A1 (en) Pyrazole derivatives as p38 map inhibitors
EP3256450B1 (en) Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
JP2018527337A (ja) 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物
WO2021204626A1 (en) Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
MX2014006674A (es) Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
WO2024145505A1 (en) Pyrimidine carboxamide compounds
JP2018510192A (ja) 免疫もしくは炎症性の疾患またはがんの処置に有用な７−（モルホリン−４−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
PL233595B1 (pl) Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
EP4157844A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
BR112019023480B1 (pt) DERIVADOS DE PIRAZOLO [1,5 -a] PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE QUINASE JACK