AR085435A1 - Inhibidores de pirrolopiridazina jak3 y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes - Google Patents

Inhibidores de pirrolopiridazina jak3 y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes

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AR085435A1 ARP120100886A ARP120100886A AR085435A1 AR 085435 A1 AR085435 A1 AR 085435A1 AR P120100886 A ARP120100886 A AR P120100886A AR P120100886 A ARP120100886 A AR P120100886A AR 085435 A1 AR085435 A1 AR 085435A1
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Abstract

Los compuestos de la fórmula (1) inhiben la actividad de tirosina quinasa de JAK3, lo que los hace útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R1 es un heterociclo saturado o parcialmente saturado de 4 a 10 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y NR1b, sustituido con 0 - 5 R1a; R1a se selecciona de modo independiente en cada aparición de =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, (CH2)rORb, (CH2)rSRb, (CH2)rC(O)R1d, (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, (CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, (CH2)rNRbS(O)2Rc, (CH2)rS(O)Rc, -(CH2)rS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 2 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 2 Ra; R1b es hidrógeno, CF3, (CH2)qORb, (CH2)qSRb, (CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)qOC(O)Rb, -(CH2)qNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)qNRbC(O)R1c, (CH2)qNRbC(O)ORc, -(CH2)qNRbC(O)NR11R11, (CH2)qS(O)2NR11R11, -S(O)2NR11R11, -(CH2)qNRbS(O)2Rc, -(CH2)qS(O)Rc, -(CH2)qS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 1 Ra, o (CH2)r-heterociclo de 5 - 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 2 Ra; R1c es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0 - 3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 - 3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0 - 3 Ra, un heterociclo de 5 - 10 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0 - 3 Ra, un heteroarilo de 5 - 10 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0 - 3 Ra; R1d es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 - 2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0 - 2 Ra, un heterociclo de 5 - 10 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, sustituido con 0 - 3 Ra; R2 es -NRbC(O)NR11R11, -NRbC(O)R2b, -NRbC(O)OR2d, -NRbS(O)2R2b, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0 - 3 R2a, -(CH2)r-heterociclo de 4 - 10 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S sustituido con 0 - 3 R2a; R2a se selecciona de modo independiente en cada aparición de =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R2b -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)2NR11R11, -NRbS(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)rNH(C=NCN)NHR11, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Ra, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 1 Ra, y -(CH2)r-heterociclo de 5 - 10 miembro que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 1 Ra; R2b es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Ra, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 - 2 Ra, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0 - 2 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 1 Ra; R2d es de modo independiente en cada aparición alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Ra, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 - 2 Ra, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0 - 2 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 1 Ra; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 1 Ra, fenilo sustituido con 0 - 1 Ra, o cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 - 1 Ra; R11 es de modo independiente en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con 0 - 1 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0 - 1 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 5 - 6 miembros sustituido con 0 - 1 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; Ra es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNRcRc, -(CH2)rC(O)NRcRc, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -NRbS(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)rNH(C=NCN)NHRc, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 1 Rf, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3 - 14 miembros sustituido con 0 - 1 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 1 Rd, de modo alternativo dos Ra adyacentes o en el mismo átomo de carbono forma un acetal cíclico de la fórmula -O-(CH2)-O-, o -O-CF2-O-, donde n se selecciona de 1 ó 2; Rb es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 - 2 Rd, (CH2)r-fenilo sustituido con 0 - 2 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 - 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0 - 1 Rd; Rc es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0 - 1 Rf, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0 - 1 Rf; Rd es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, -C(O)ORe, -SO2N(Re)2, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo; Rf es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo; Rf es de modo independiente en cada aparición hidrógeno, halo, CN, SO2-metilo, fenilo, NH2, NHCO-metilo, OH, o OCH3; q es 2 a 5; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y p es 0, 1, ó 2.
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