JP2013501003A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書で説明する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物の調製方法、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体および式Ｉの化合物を用いて免疫応答を抑制する、あるいは癌または血液学的悪性腫瘍を治療するための方法も提供する。本発明の方法は、哺乳動物における病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態を治療するための方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年７月３１日出願の米国特許出願第６１／２３０，４９０号の優先権の利益を主張するものである。この出願を参照により本明細書に組み込む。

（発明の背景）
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、様々なサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である共通γ鎖（γｃ）と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである（非特許文献１）。

カルシニューリン阻害剤などの一般に用いられる免疫抑制剤は、移植片拒絶反応の予防に効果的であるが、いくつかの顕著な用量規定毒性を有しており、そのため、新規な作用機序を有する薬剤の探究が進められている。ＪＡＫ３の阻害は、その限定された組織分布、構成的活性化の欠如および免疫細胞機能におけるその役割についての証拠をもとにした、免疫抑制の魅力的な戦略となるものである。ＪＡＫ３は、免疫抑制および移植片拒絶反応のための実行可能な標的である。ＪＡＫ３特異的阻害剤は、病理学的ＪＡＫ活性化が関与する血液学的悪性腫瘍および他の悪性腫瘍の治療にも有用である。

Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ｋｕｄｌａｃｚら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００４年、４巻、５１〜５７頁

現在、病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患および状態を治療するのに有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：

（式中、
ＸはＮまたはＣＲ_５であり；
ＹはＮまたはＣＲ_６であり；
ＺはＮまたはＣＲ_７であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｎ_３、ＳＨ、−ＳＲ_ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃであり；Ｒ_１の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｅ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_１の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はＲ_ｅ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Ｏアルキルまたは架橋型環状基であり；Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_２の任意のアルキル、−Ｏアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はＲ_ｆ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲ_ｇＲ_ｈ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり；Ｒ_３の任意の−Ｃ（Ｏ）アリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｉ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_３の任意のアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルはＲ_ｉ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_４は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＲ_ｍ、Ｎ_３、−ＳＨ、−ＳＲ_ｎ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＮＲ_ｋＣＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣ（Ｏ）ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣＯＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり；Ｒ_４の任意のアリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく、Ｒ_４の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；低級アルキルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒ、アルケニル、ハロゲンまたは低級アルキルであり；低級アルキルまたはアルケニルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；低級アルキルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
各Ｒ_ａは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｂおよびＲ_ｃはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒ_ｄは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
各Ｒ_ｅは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｅの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたはＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
各Ｒ_ｆは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_ｆの任意の複素環または−Ｃ（Ｏ）複素環はＲ_ｙ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｇおよびＲ_ｈはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｇおよびＲ_ｈはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒ_ｉは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｉの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｊは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ_ｋおよびＲ_ｍはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｋおよびＲ_ｍはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒ_ｎは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
各Ｒ_ｐは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｐの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２または−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｑおよびＲ_ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｑおよびＲ_ｒはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
各Ｒ_ｓは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、＝ＮＯＲ_ｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｓの任意のアリール、Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
各Ｒ_ｚは独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；Ｒ_ｚの任意の低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、アリール、複素環、−Ｏ複素環およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の基で任意選択で置換されていてよく；アリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の低級アルキルで任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され；低級アルキルまたは低級シクロアルキルは１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＲ_ｔ基で任意選択で置換されていてよいか；またはＲ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており；
各Ｒ_ｔは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、複素環およびヘテロアリールから選択され；Ｒ_ｔの任意の複素環は１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の低級アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ_ｙは独立に、ハロゲン、アリール、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、複素環またはヘテロアリールである）
またはその塩である本発明の化合物を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態（例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）を治療するための方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩をその哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

本発明は、病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態（例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）の予防的または治療的な処置で使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。

本発明は、医学療法において使用するため（例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍などの病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態の治療における使用のため）の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態（例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍）を治療する医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫応答を抑制するための方法であって、その哺乳動物に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。

本発明は、免疫応答の予防的または治療的抑制における使用のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫応答を抑制するための医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。

本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な本明細書で開示するプロセスおよび中間体も提供する。

発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基である１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル）を指す。本明細書で用いる「低級アルキル」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基である１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。

本明細書で用いる「アルケニル」または「アルケン」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基であり、少なくとも１つの二重結合を有する２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。そうした基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、１−メチル−２−プロペン−１−イルおよび２−メチル−２−プロペン−１−イル、好ましくは１−メチル−２−プロペン−１−イルなどによって例示される。

本明細書で用いる「アルキニル」または「アルキン」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基であり、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。そうした基は、これらに限定されないが、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルなどによって例示される。

本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態では、ハロゲンは特にフルオロである。

本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、１〜３個の環および環当たり３〜８個の炭素を含むものなどの飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素環系を指し、多環シクロアルキルは、架橋結合ではなく互いに縮合およびスピロ結合を有することができる。したがって、シクロアルキルは、以下に定義する架橋型環状炭化水素を含まない。例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。

本明細書で用いる「低級シクロアルキル」という用語は、１個の環および３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルを指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

本明細書で用いる「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または複数縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香環状基であって、その縮合環が芳香族であり、飽和していても部分的に飽和していてもよい芳香環状基を指す。ただし、その縮合環の少なくとも１つは芳香族である。例示的なアリールには、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。

本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、１〜１０個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる基を指す。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、その酸化された形態で存在することもできる。そうしたヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単一の芳香環（例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはフリル）または複数縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができ、その縮合環のすべてが芳香族であっても芳香族でなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくても良い。ただし、その縮合環の少なくとも１つは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族である。例示的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンなどが含まれる。

「複素環」、「複素環（の）」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる基を指す。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、その酸化された形態で存在することもできる。そうした複素環基は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル）を含む。複素環基は、その縮合環がアリール、シクロアルキルまたは複素環であってよいがヘテロアリールでなくともよい複数縮合環も含む。ただし、縮合環の少なくとも１つは複素環（すなわち、少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環）である。複素環は、以下に定義するアザ架橋型環状炭化水素を含まない。複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが含まれる。

本明細書で用いる「環状アミノ」という用語は、ヘテロシクロアルキルの下位群であり、少なくとも１個の窒素原子を有し、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１つまたは複数の同じかまたは異なるヘテロ原子を有してもよい一価の３員〜８員飽和または部分的に不飽和の単一非芳香環を指し、その窒素またはイオウ原子は酸化されていてよい。アザ架橋型環状炭化水素は除かれる。環状アミノには、これらに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノの意味が含まれる。

「架橋型環状基」という用語は、「架橋型環状炭化水素」および「アザ架橋型環状炭化水素」を含む。

「架橋型環状炭化水素」という用語は、２つまたは３つのＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル環および少なくとも１つの架橋基を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式または多環式架橋型炭化水素基である。二環式または多環式Ｃ_４〜Ｃ_１６架橋型炭化水素基が特に好ましい。架橋型環状炭化水素環系には、これらに限定されないが、シクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルが含まれる。一実施形態では、架橋型環状炭化水素はアダマンチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。

「アザ架橋型環状炭化水素」という用語は、環中の原子の少なくとも１個が窒素原子である２つまたは３つの環を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式または多環式架橋型炭化水素基である。一実施形態では、アザ架橋型環状炭化水素は、二環式または多環式Ｃ_４〜Ｃ_１６アザ架橋型環状炭化水素基である。アザ架橋型環状炭化水素には、これらに限定されないが、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルなどの環系が含まれる。一実施形態では、アザ架橋型環状炭化水素は、好ましくは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである。

当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性な形態およびラセミ形態で存在し、その形態で単離することができることを理解されよう。いくつかの化合物は多形性を示すことができる。本発明は、本明細書で説明する有用な特性をもつ本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体またはその混合物を包含することを理解されたい。光学活性な形態物の調製の仕方は当該技術分野で周知である（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性な出発原料からの合成、キラル合成またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によって）。

化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用である可能性がある。さらに、薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩としての式Ｉの化合物の投与も適切である。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適切な無機塩も形成させることができる。

薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを生成させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。

基、置換基および範囲について以下に挙げる特定の意味は説明のために過ぎず、それらは、基および置換基の他の定義された意味または定義された範囲内にある他の意味を排除するものではない。以下に挙げる特定の意味は、式Ｉの化合物についての特定の意味である。以下に挙げる特定の意味はまた、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、ＩｋおよびＩｍの化合物についての特定の意味でもある。ここで、これらの意味は以下の式で表される。

式Ｉの特定の化合物は式Ｉａの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｂの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｃの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｄの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｅの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｆの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｇの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｈの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｉの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｊの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｋの化合物：

またはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は式Ｉｍの化合物：

またはその塩である。

Ｘの特定の意味はＣＲ_５である。

Ｒ_５の特定の意味はＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＣＯＮＨ_２である。

Ｒ_５の他の特定の意味はＨ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２またはＣＯＮＨ_２である。

Ｒ_５の他の特定の意味はＨである。

Ｒ_５の他の特定の意味はＮＨ_２である。

Ｒ_５の他の特定の意味はＯＨである。

Ｒ_５の他の特定の意味はＮＯ_２である。

Ｒ_５の他の特定の意味は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３である。

Ｘの他の特定の意味はＮである。

Ｙの特定の意味はＣＲ_６である。

Ｒ_６の特定の意味はＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ハロゲンまたはＮＨ_２である。

Ｒ_６の他の特定の意味はＨである。

Ｒ_６の他の特定の意味はアルケニルである。

Ｒ_６の他の特定の意味はＨ、ＮＯ_２、またはＮＨ_２である。

Ｙの他の特定の意味はＮである。

Ｚの特定の意味はＣＲ_７である。

Ｒ_７の特定の意味はＨである。

Ｚの他の特定の意味はＮである。

式Ｉの化合物の特定の基は、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＹおよびＺがそれぞれＣＨである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＣＲ_５であり、ＹがＣＲ_６であり、ＺがＣＲ_７である化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＮであり、ＹがＣＲ_６であり、ＺがＣＲ_７である化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＣＲ_５であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ_７である化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＣＲ_５であり、ＹがＣＲ_６であり、ＺがＮである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ_７である化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＣＲ_５であり、ＹがＮであり、ＺがＮである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＮであり、ＹがＣＲ_６であり、ＺがＮである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＮである化合物である。

ｎの特定の値は０である。

ｎの他の特定の値は１である。

Ｒ_１の特定の意味はＨである。

Ｒ_１の他の特定の意味はＣＨ_３である。

Ｒ_１の他の特定の意味はＣｌである。

Ｒ_３の特定の意味はアルキルまたはＨである。

Ｒ_３の他の特定の意味はＣＨ_３である。

Ｒ_３の他の特定の意味はＨである。

式Ｉの化合物の特定の基は、Ｒ_１とＲ_４のうちの１つだけがＣｌである化合物である。

式Ｉの化合物の他の特定の基は、Ｒ_１とＲ_４のうちの１つだけがＣＨ_３である化合物である。

Ｒ_４の特定の意味は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍであり；Ｒ_４の任意のヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_４の任意のアルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_４の他の特定の意味は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍであり；Ｒ_４の任意のヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_４の任意のアルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊまたは−ＣＮである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２である。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（＝ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）アルキルである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨである。

Ｒ_４の他の特定の意味はヘテロアリールである。

Ｒ_４の特定の意味は、１つまたは複数の−ＮＨ_２またはＲ_ｚ基で置換されたヘテロアリールである。

Ｒ_４の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_４の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。

Ｒ_４の他の特定の意味は−ＣＮである。

Ｒ_４の他の特定の意味は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ_２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨである。

Ｒ_２の特定の意味は、アルキル、シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ_２の任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｆで任意選択で置換されていてよく；Ｒ_２の任意のアルキル、シクロアルキルまたは複素環は、Ｒ_ｆ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、アルキルであり、このアルキルは１つまたは複数のＲ_ｆ基で置換されている。

Ｒ_２の他の特定の意味は、アルキルであり、このアルキルは１つまたは２つのＲ_ｆ基で置換されている。

Ｒ_２の他の特定の意味は、アリールであり、このＲ_２の任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、フェニルであり、このＲ_２の任意のフェニルは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、シクロアルキルまたは複素環であり、このＲ_２の任意のシクロアルキルまたは複素環はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、このＲ_２の任意のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルはＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は架橋型環状基であり、このＲ_２の任意の架橋型環状基は、Ｒ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、架橋型環状炭化水素であり、このＲ_２の任意の架橋型環状炭化水素はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、アザ架橋型環状炭化水素であり、このＲ_２のアザ架橋型環状炭化水素はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、アダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、このＲ_２の任意のアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルはＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_２の他の特定の意味は、１つまたは複数の−ＯＨで置換されたアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。

Ｒ_ｆの特定の意味は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２であり、このＲ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく、このＲ_ｆの任意の複素環はＲ_ｙおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｆの他の特定の意味は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２であり、このＲ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｆの他の特定の意味は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２であり、このＲ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｆの他の特定の意味は、フェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリルまたは−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２であり、このＲ_ｆの任意のフェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニルまたはイミダゾリルは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｆの他の特定の意味は、アリール、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚであり、このＲ_ｆの任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｆの他の特定の意味は、Ｒ_ｚである。

Ｒ_ｚの特定の意味は、独立に低級アルキルであり、このＲ_ｚの任意の低級アルキルは−ＣＮおよびアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。

Ｒ_ｙの特定の意味は、ハロゲン、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２である。

Ｒ_ｙの他の特定の意味は、ハロゲン、Ｒ_ｚまたは−ＯＲ_ｚである。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

Ｒ_２の他の特定の意味は、

である。

式Ｉの特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

式Ｉの他の特定の化合物は、

あるいはその塩である。

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物：

（式中、
ＸはＮまたはＣＲ_５であり；
ＹはＮまたはＣＲ_６であり；
ＺはＮまたはＣＲ_７であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｎ_３、ＳＨ、−ＳＲ_ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃであり、このＲ_１の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｅ基で任意選択で置換されていてよく、このＲ_１の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はＲ_ｅ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Ｏアルキルまたは架橋型環状基であり、このＲ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよく、このＲ_２の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はＲ_ｆ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲ_ｇＲ_ｈ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、このＲ_３の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｉ基で任意選択で置換されていてよく、このＲ_３の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルはＲ_ｉ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_４は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＲ_ｍ、Ｎ_３、−ＳＨ、−ＳＲ_ｎ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＮＲ_ｋＣＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣ（Ｏ）ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣＯＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり、このＲ_４の任意のアリール、ヘテロアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく、Ｒ_４の任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールであり；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｂおよびＲ_ｃはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
Ｒ_ｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ_ｅは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、このＲ_ｅの任意のアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されており；
Ｒ_ｆは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、このＲ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリール、または複素環は１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｇおよびＲ_ｈはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｇおよびＲ_ｈはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
Ｒ_ｉは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、このＲ_ｉの任意のアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｊは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ_ｋおよびＲ_ｍはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｋおよびＲ_ｍはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
Ｒ_ｎは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ_ｐは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、このＲ_ｐの任意のアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｑおよびＲ_ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｑおよびＲ_ｒはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
Ｒ_ｓは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、＝ＮＯＲ_ｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、このＲ_ｓの任意のアリールは１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ_ｚは独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、この低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、複素環およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の基で任意選択で置換されていてよく、この複素環は１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の低級アルキルで置換されていてよく；
Ｒ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、この低級アルキルまたは低級シクロアルキルは１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＲ_ｔ基で任意選択で置換されていてよいか；またはＲ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており；
Ｒ_ｔは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、複素環およびヘテロアリールから選択され、このＲ_ｔの任意の複素環は１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の低級アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ_ｙは独立に、ハロゲン、アリール、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、複素環またはヘテロアリールである）
またはその塩を提供する。

本発明は、式５ｄの化合物およびＲ^２２がＮＨ_２である式５ｄの化合物も提供する。これらの化合物はＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）の阻害剤として有用である。

ｎ＝０である場合、Ｒ_２はＲ_２の炭素原子によってＮＲ_３と結合している（すなわち、炭素結合している）。

互変異性体：
様々な官能性の基および他の構造は互変異性を示し、式Ｉの化合物のすべての互変異性体は本発明の範囲内である。

例えば、ピラゾールは、互変異性体と称される異性体を示すことができる。互変異性体は、互いに平衡にある化合物異性体である。異性体の濃度は、その化合物が見出される環境に依存し、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液であるかに依存して異なってよい。

式Ｉの化合物を調製するのに使用した方法は、本発明の他の実施形態として提供され、それらはスキーム１３、１６、１８、１９、３７、４０、４５〜５５および５７に例示されている。式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を調製するのに使用できる他の方法を、スキーム１〜１２、１４、１５、１７、２０〜３６、３８、３９、４１〜４４および５６において提供する。これらも本発明の実施形態を表す。

本発明の化合物の調製の一般的方法：
複素環は、文献（ａ．Ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙにより出版、１９９３年版および追補版。ｂ．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．編；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６２年。ｃ．Ｎｅｓｙｎｏｖ，Ｅ．Ｐ．；Ｇｒｅｋｏｖ，Ａ．Ｐ．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ １，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６４年、３３巻、５０８〜５１５頁。ｄ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．、Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａ．Ｊ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６年。ｅ．Ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年。ｆ．Ｅｌｏｙ，Ｆ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ １，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ．Ｆｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９６５年、４巻、８０７〜８７６頁。ｇ．Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６年。ｈ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ編；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年。ｉ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６１年、６１巻、８７〜１２７頁。ｊ．１，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年；３７巻）に報告されているような公知の方法により調製することができる。合成の際の官能基のいくつかは、保護し、その後脱保護することが必要なことがある。適切な保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ出版に見ることができる。

一実施形態では、本発明は、塩を提供するのに適した条件下で式Ｉの化合物を酸と反応させることを含む、式Ｉの化合物の塩の調製方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を調製する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して医薬組成物を提供することを含む方法を提供する。

式Ｉの化合物は、医薬組成物として配合し、選択された投与経路、すなわち経口または非経口で（静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路によって）、適合した様々な形態で、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。

したがって、本発明の化合物は、例えば経口で、不活性な賦形剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容される媒体と一緒に、全身的に投与することができる。それらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル中に封入することも、圧縮して錠剤にすることも、また、患者の食事の食べ物の中に直接混ぜ込むこともできる。経口による治療投与のために、活性化合物を１つまたは複数の添加剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート（ｗａｆｅｒ）剤などの形態で用いることができる。そうした組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むようにすべきである。組成物および調製物の百分率はもちろん変えることができ、それは所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％の範囲が好都合であり得る。そうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。

錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは以下のもの、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの添加剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤も含んでもよく、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーフレーバーなどの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、それは、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。他の様々な材料がコーティング剤として存在してもよく、そうでなければ、固体の単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含むことができる。もちろん、任意の単位剤形を調製するのに用いられるどの材料も薬学的に許容され、かつ使用される量で実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物を、持続放出調製物および装置に組み込むことができる。

活性化合物は、注入または注射により静脈内、または腹腔内にも投与することができる。活性化合物またはその塩の液剤は、水で調製され得、任意選択で非毒性界面活性剤と混合され得る。分散液剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物で調製することも、またオイルで調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。

注射または注入に適した医薬剤形は、任意選択でリポソーム中にカプセル化された滅菌した注射可能なもしくは注入可能な液剤または分散液剤の即時調製に適合するようになされた活性成分を含む、滅菌水性液剤もしくは分散液剤または滅菌粉剤を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌されており、流動性があり、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体の担体または媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよび適切なその混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散液剤の場合の所要粒径の維持または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらされ得る。

滅菌した注射可能な液剤は、活性化合物を所要量で上記に列挙した様々な他の成分と一緒に適切な溶媒中に混ぜ込み、必要に応じて、続いてろ過滅菌することによって調製される。滅菌した注射可能な液剤の調製のための滅菌粉剤の場合、好ましい調製方法は、前もってろ過滅菌した溶液中に存在する活性成分＋追加の任意の所望成分の粉末を生成する真空乾燥法および凍結乾燥法である。

局所投与のために、本発明の化合物は、すなわちそれらが液剤である場合、純粋な形態で塗布することができる。しかし、一般にそれらを、組成物または配合物として、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と一緒に皮膚に投与することが望ましい。

有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化された固体が含まれる。有用な液体担体には、本発明の化合物を、任意選択で非毒性界面活性剤の助けを得て、有効なレベルで溶解または分散させることができる水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが含まれる。芳香剤および追加の抗菌剤などの補助剤を加えて、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られる液体組成物は、絆創膏類や他の包帯に含浸させるのに使用される吸収性パッドから施すか、あるいはポンプ式またはエアゾール式の噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは改質無機物質（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）などの増粘剤を、液体担体と一緒に用いて、ユーザーの皮膚に直接塗布するために、塗り拡げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、ソープ剤などを形成させることもできる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。

式Ｉの化合物の有用な投薬量は、動物モデルでインビトロでの活性とインビボでの活性を比較することによって決定することができる。マウスや他の動物での有効投薬量のヒトへの外挿法は当技術分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

治療で使用するのに必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された具体的な塩だけでなく投与経路、治療を受ける状態の性質、患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には担当の医師または臨床医の判断によることになる。

しかし、一般に、適切な用量は１日に約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、例えばレシピエントの体重キログラム当たり１日に３〜約５０ｍｇ、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

化合物は、例えば単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で好都合に配合される。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形で配合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。

所望の用量は、単一用量で、あるいは適切な間隔、例えば１日当たり２、３、４回またはそれ以上の下位用量で投与される分割用量として提供するのが好都合である。その下位用量自体は、例えば、吸入器からの多重の吸入または複数の液滴の眼への施用などの複数回の不連続で、大まかに間隔をおいた投与にさらに分割することができる。

本発明の化合物は、他の治療薬、例えば免疫抑制に有用な他の薬剤と併用して投与することもできる。したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１つの他の治療薬および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物も提供する。本発明は、動物における免疫応答を抑制するために、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および他の治療薬（一種または複数種）を動物に投与するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１つの他の治療薬、包装材料および取扱説明書を含むキットも提供する。

本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼの病理学的活性化を含むヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼの機能に伴う他の疾患、状態または障害の治療においても有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）などのキナーゼ関連疾患、状態または障害の治療のための式Ｉの化合物を提供する。

本発明の化合物がＪＡＫ３と結合する能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いるかまたは以下で説明する試験Ａを用いて判定することができる。

試験Ａ．
阻害定数（ＩＣ_５０）を、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒作用）キナーゼおよびＪＡＫファミリーの他のメンバーに対して測定した。アッセイは、Ｆａｂｉａｎら（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２３巻、３２９頁およびＫａｒａｍａｎら（２００８年）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２６巻、１２７頁に記載されているようにして実施した。阻害定数は、３通り実施した１１点の用量応答曲線を用いて決定した。以下に示す表１に、本発明の化合物およびその個別ＩＣ_５０値を記載する。

本発明の化合物が免疫調節効果をもたらす能力もやはり、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて判定することができる。本発明の化合物が抗癌作用をもたらす能力もやはり、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて判定することができる。

ここで、本発明を以下の非限定的実施例により例示する。

（実施例１）
４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｃ）。

ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｂ（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（６ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１で生成物Ｒ_ｆ＝０．３３）で精製して純粋な４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｃ）（１２５ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．２４（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２７３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＩＲ（ＫＢｒペレット）：３４４８、３１８５、２９２９、１６２０、１５６２、１３５２ｃｍ^−１。分析、Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６６．１５；Ｈ、７．４０；Ｎ、２０．５７、実測値：Ｃ、６６．１２；Ｈ、７．４２；Ｎ、２０．５４。

中間化合物１８ｂの調製
ステップ１：
−１０℃に冷却したＤＭＦ（３００ｍＬ）中のエチルピロール−２−カルボキシレート１５ｂ（５ｇ、９８％、３５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４２．３ｍＬ）を滴下し、−１０℃で１５分間撹拌した。冷却した反応混合物にＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン１５ｅ（１５ｇ、６４．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜４：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１で生成物Ｒ_ｆ＝０．４６）で精製してエチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５ｄ）（３．８６８ｇ、７１％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．０１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．３Ｈｚ ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１５ｄ）（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジエトキシプロパンニトリル（２５ｍＬ、９５％、１５８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液５ｍＬ）を加え、１８時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＢＵ（３２．５ｍＬ、２１３．１８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で加熱しながら１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水溶液を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、クロロホルム（２×３００ｍＬ）、クロロホルム／メタノール（３：１、２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：０〜２：２：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２：２：１で生成物Ｒ_ｆ＝０．３５）で精製して４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｆ）（１．４４ｇ、４７％）を茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：１５７．８（Ｍ−Ｈ）^１。

ステップ３：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｆ）（１．２６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．６８ｇ、９８％、１５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．６ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いでＰＯＣｌ_３（４．４ｍＬ、４７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残留物をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜６：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１で生成物Ｒ_ｆ＝０．５７）で精製して４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（１．０７５ｇ、７７％、黄色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；分析：Ｃ_８Ｈ_４ＣｌＮ_３の計算値：Ｃ、５４．１１；Ｈ、２．２７；Ｎ、２３．６６．実測値：Ｃ、５４．１３；Ｈ、２．２１；Ｎ、２３．７０。

ステップ４：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ体の２−メチルシクロヘキサンアミンＨＣｌ塩（１８ａ）（７００ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜６：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１で生成物Ｒ_ｆ＝０．４６）で精製して４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｂ）（３５６ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．３３（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２５３．０（Ｍ−Ｈ）⁻；分析：Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_４の計算値：Ｃ、７０．８４；Ｈ、７．１３；Ｎ、２２．０３．実測値：Ｃ、７０．８０；Ｈ、７．２１；Ｎ、２２．０７。

中間体ラセミ化合物１８ａの調製
触媒量のＤＭＡＰを含むジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−メチルシクロヘキサノール（２０ａ）（２５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷水）にメタンスルホニルクロリド（３４ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてトリエチルアミン（６１ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾固するまで減圧下で濃縮して２−メチルシクロヘキシメタンスルホネート（２−ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を薄茶色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．１９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，１０．２，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．０９（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキシメタンスルホネートの溶液に、アジ化ナトリウム（７１．５ｇ、１１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を油浴中、１００℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２０００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル層を水（３×２０００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してエーテルを除去して１−アジド−２−メチルシクロヘキサン（２５ｇ、８４％）を薄茶色油状物として得た。これは次のステップで使用するのに十分高純度であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１７．６，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。

メタノール（１００ｍＬ）中の１−アジド−２−メチルシクロヘキサン（１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上に１０％、２ｇ）を加えた。得られた混合物をパール型振とう機で２日間（６０ｐｓｉ）水素化した。触媒を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物でろ過して除去した。ろ液に濃ＨＣｌ（７．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物をエーテルと共に摩砕した。得られた固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、減圧下３５℃で終夜かけて乾燥して２−メチルシクロヘキサンアミン（１８ａ）（６ｇ、４６．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１５．３，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）１１４．３（１００％、Ｍ＋１）。

（実施例２）
４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２１ｈ）。

ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イルカルバメート２１ｇ（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１：１：０〜１：１：０．０４で溶出（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１：１：０．０４でＲ_ｆ＝０．６７）］で精製して４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド２１ｈ（１０ｍｇ、６１％）を紫色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．１５（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３８２．０。

中間化合物２１ｇの調製
ステップ１：
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のＤＭＦ（２４．５ｍＬ、３１６．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＰＯＣｌ_３（２９ｍＬ、３１３．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロメタン（７０ｍＬ）中のエチルピロール−２−カルボキシレート（１５ｂ）（４０ｇ、９８％、２８１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）；水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜２：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でＲ_ｆ＝０．５４）で精製してエチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２ｂ）（２０．２ｇ、４３％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．０４（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：１６６．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

アセトン（７５０ｍＬ）中のエチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２ｂ）（１５ｇ、８９．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（３７５ｍＬ）および水（３７５ｍＬ）の混合液中のＫＭｎＯ_４（２８．３６ｇ、１７９．４６ｍｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理し、次いで室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｌ）中のＮａ_２ＳＯ_３（６３ｇ）の溶液に注加し、クロロホルム（１Ｌ、０．５Ｌ、０．５Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（１Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２ｃ）（１４．０９ｇ）を灰白色固体として得た。これをそのまま次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ⁻）：１８２．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の粗製５−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２ｃ）（１４ｇ）の溶液を濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）で処理し、１４時間還流させた。追加の濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２２時間還流させた。反応物を室温に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加えた。水相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜４：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１でＲ_ｆ＝０．５３）で精製してジエチル１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキシレート２１ａ（８．１３５ｇ、４４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６７（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ２：
−１０℃に冷却したＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のジエチル１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキシレート２１ａ（８．１３５ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４６．５ｍＬ）を加え、−１０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−１０℃でＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１７．３ｇ、７４．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜４：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲ_ｆ＝０．３８）で精製してジエチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキシレート２１ｂ（８．２９ｇ、９５％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．２５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のジエチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキシレート２１ｂ（３．０ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジエトキシプロパンニトリル（１８ｍＬ、９５％、１１３．９３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液、３．５ｍＬ）を加え、１５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＢＵ（２４ｍＬ、１５７．４３ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）で抽出した。水層を一緒にし、４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。水層をクロロホルム／メタノール（３：１、３００ｍＬ、２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：０〜２：２：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２：２：１でＲ_ｆ＝０．３９）で精製してエチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｃ（１．３７９ｇ、４５％）を黄色固体として得た）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２３０．４（Ｍ−Ｈ）⁻。

ステップ４：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のエチル３−シアノ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｃ（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．６２ｇ、９８％、１１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１５ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。この高温溶液にＰＯＣｌ_３（３．２ｍＬ、３４．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解させた。クロロホルム層を１Ｎ ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜３：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でＲ_ｆ＝０．４４）で精製してエチル４−クロロ−３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｄ（８０６ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ５：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル４−クロロ−３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｄ（３４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルシクロヘキサンアミンＨＣｌ塩１８ａ（５５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜３：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１でＲ_ｆ＝０．３７）で精製してエチル３−シアノ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｅ（３０５ｍｇ、６７％、黄色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：３２５．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

ステップ６：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３−シアノ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキシレート２１ｅ（４１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（１１．５ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．５３ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物に３０ｍＬのＥｔＯＨ、３０ｍＬの水および６ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して３−カルバモイル−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸２１ｆ（３２２ｍｇ、８０％、薄茶色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ７：
ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の３−カルバモイル−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸２１ｆ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０６ｍＬ、９７％、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解させた。クロロホルム層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜２：１で溶出、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でＲ_ｆ＝０．３３）で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イルカルバメート２１ｇ（２５ｍｇ、５０％、暗緑色固体）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９８（ｄ，Ｊ ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例３）
４−（４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｈ）。

メタノール（２０ｍＬ）中の４−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｃ）（０．３８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｐｓｉの水素雰囲気下、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の存在下、室温で３時間水素化分解にかけた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＭＡ−８０ ０〜１００％中のクロロホルムで溶出）で精製して４−（４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｈ）（０．０４５ｇ、１６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２７４．１（Ｍ＋１）。

中間化合物３９ｃの調製
ステップ１：
メチル１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルカルバメート（４０ｄ）に、酢酸（５ｍｌ、３３％ＨＢｒ）中のＨＢｒを加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮して１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミン（４０ｈ）（１．１ｇ、６６％）をオレンジ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２０５．２（Ｍ＋１）。

ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（６１９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ体の１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミン（４０ｈ）（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％で溶出）で精製して４−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（３９ｂ）（７４８ｍｇ、６２％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０９−６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３０．６，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３４６．１（Ｍ＋１）；分析 計算値：Ｃ、７３．０２；Ｈ、６．７１；Ｎ、２０．２７；実測値Ｃ、７３．０９；Ｈ、６．６８；Ｎ、２０．１９。

ステップ３：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（３９ｂ）（５８６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（２０ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル０〜１００％で溶出）で精製して、純粋な４−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｃ）を緑色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１６−１１．７３（ｂｓ，１Ｈ），１１．０２（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．４４−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３６４．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍと、ＺＧＣ ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍの保護カートリッジ、「Ａ」緩衝液＝（２％アセトニトリル中に９８％の０．１Ｍ酢酸アンモニウム）；「Ｂ」緩衝液＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１８．７６６、８５．７３％］。

（実施例４）
４−（１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｄ）。

ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｈ）（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ酢酸（０．０３ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃に冷却した。この混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃未満で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶出］で精製して４−（１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｄ）（５２ｍｇ、４６％）を薄緑色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３６０Ｋ）δ１０．６６（ｓ，１ Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３６３．１（Ｍ＋２３）；ＨＰＬＣ［Ｚｏｒｂａｘ ＳＢＣ３、３．０×１５０ｍｍ、５μｍと、ＺＧＣ ＳＢＣ３、２．１×１２．５ｍｍの保護カートリッジ、「Ａ」緩衝液＝（２％アセトニトリル中に９８％の０．１Ｍ酢酸アンモニウム）；「Ｂ」緩衝液＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ＝１４．７８（９７．３９％）］。

（実施例５）
４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１８ｅ）。

ＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）中の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｂ）（１１８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）を加え、１４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１８ｅ）（１２１ｍｇ、９６％）を灰白色固体として得た；ｍｐ１９５．１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７１−１２．３１（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．２９（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２７２．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

（実施例６）
４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４１ａ）。

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（７０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（４０ｇ）（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／０１４９３０に記載されている方法で調製）およびＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４１ａ）（３１６ｍｇ、２２％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）：３６０．１（Ｍ＋１）。

（実施例７）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｇ）。

ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｆ）（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．１４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１でＲ_ｆ＝０．３３）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｇ）（３８ｍｇ、４２％）を薄青色固体として得た；ＭＰ：１５８．６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２４（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２７３．１４（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ：−１１０．５９［ＣＨＣｌ_３、０．１７］；分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６６．１５；Ｈ、７．４０；Ｎ、２０．５７；実測値：Ｃ、６６．４９；Ｈ、７．６３；Ｎ、１９．４８。

中間化合物１８ｆの調製
ステップ１：中間化合物２０ｅの調製
ベンゼン（７５０ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキサン（２０ｂ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５６．５３ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（６１．３９ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．９６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置を用いて７２時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３（２．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）で中和した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して（１Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（２０ｃ）（１０８．７ｇ）を無色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。

ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（２０ｃ）（１０ｇ）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（３ｇ）を加え、６０ｐｓｉで２４時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して７．５ｇの生成物を得た。これを１７ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生成物を乾固するまで濃縮して、乾燥後（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（２０ｄ）（４．５３ｇ、５１．２％）を灰白色固体として得た；ｍｐ１９６．０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２１８．３（Ｍ＋１）。旋光度：［α］＝＋５５．５６（ｃ＝１．２６、ＥｔＯＨ）。分析；Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、７０．９８；Ｈ、９．５３；Ｎ、５．５２；Ｃｌ、１３．９７；実測値：Ｃ、７０．９１；Ｈ、９．６１；Ｎ、５．５７；Ｃｌ、１３．７９。

ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｄ）（３．９９ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（７５０ｍｇ）を加え、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して２．３ｇの白色固体を得た。これをＥｔＯＨ／エーテルから再結晶させて（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｅ）（１．３５ｇ、５１．４％）を灰白色固体として得た；ｍｐ２４１．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）１１４．３（Ｍ＋１）；旋光度：［α］＝＋７．９７（ｃ＝１．１８、ＥｔＯＨ）；分析：Ｃ_７Ｈ_１５Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５６．１８；Ｈ、１０．７８；Ｎ、９．３６；Ｃｌ、２３．６９；実測値：Ｃ、５６．０６；Ｈ、１０．９８；Ｎ、９．２１；Ｃｌ、２３．４７。

ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｅ）（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜６：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｆ）（０．１０５ｇ、９２％）を薄緑色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３３（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２５３．０（Ｍ−１）。

（実施例８）
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｉ）。

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｈ）（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．１８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１でＲ_ｆ＝０．３３）］で精製して４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｉ）（５０ｍｇ、４５％）を薄青色固体として得た；ＭＰ：１５４．７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２４（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２７３．１４（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ：＋１１７．６５［ＣＨＣｌ_３、０．１７］；分析：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６６．１５；Ｈ、７．４０；Ｎ、２０．５７；実測値：Ｃ、６６．４８；Ｈ、７．７８；Ｎ、１９．３０。

中間化合物１８ｈの調製
ステップ１：中間化合物２０ｈの調製
ベンゼン（２２５ｍＬ）中の２−メチルシクロヘキサン（２０ｂ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７．１２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１８．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスターク装置を用いて７２時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３（０．４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）で中和した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して（１Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（２０ｆ）（３２．１ｇ）を無色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。

（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチルシクロヘキシリデン）−１−フェニルエタンアミン（２０ｆ）（３２．５ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｒａ−Ｎｉ（１０ｇ）を加えた。スラリーを６０ｐｓｉで２４時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を５７ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生成物を乾固するまで濃縮して残留物を得た。これをＥｔＯＨ／エーテルから再結晶させて（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン（２０ｇ）（１６．５ｇ、４３．１％）を灰白色固体として得た；ｍｐ２９４．１℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）：２１８．３，（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ＝−５２．７５（ｃ、１．３６５、ＥｔＯＨ）；分析：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、７０．９８；Ｈ、９．５３；Ｎ、５．５２；Ｃｌ、１３．９７；実測値：Ｃ、７１．２１；Ｈ、９．６０；Ｎ、５．５２；Ｃｌ、１４．００。

ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｇ）（１６ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３．２ｇ）を加え、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物を白色固体として得た。これをＥｔＯＨ／エーテルから再結晶させて（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサンアミン（２０ｈ）（６．４６ｇ、６８．５％）を灰白色固体として得た；ｍｐ２４１．４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ ３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）１１４．３（Ｍ＋１）；［α］_Ｄ＝−７．３６（ｃ＝１．２５、ＥｔＯＨ）；分析：Ｃ_７Ｈ_１５Ｎ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５６．１８；Ｈ、１０．７８；Ｎ、９．３６；Ｃｌ、２３．６９；実測値：Ｃ、５５．８４；Ｈ、１０．８；Ｎ、９．３１；Ｃｌ、２４．０６。

ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｈ）（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜６：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製して４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｈ）（１２２ｍｇ）を無色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２５２．９（Ｍ−１）。

（実施例９）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｋ）。

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（４２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメート（４７ｊ）（６００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜６：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１でＲ_ｆ＝０．３８）］で精製してｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｋ）（４４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３５４．４（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、６４．２０；Ｈ、７．０９；Ｎ、１９．７０；実測値：Ｃ、６４．４７；Ｈ、７．３２；Ｎ、１９．６１。

中間化合物４７ｊの調製
０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４７ｇ）（０．６９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（１．７ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して２，２’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザン−１−イル−１−イリデン）ビス（１−フェニルエタノン）（４７ｈ）（２．１８ｇ）を白色固体として得た。これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザン−１−イル−１−イリデン）ビス（１−フェニルエタノン）（４７ｈ）（２．１８ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出処理し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）で精製してモノＢｏｃ保護２，２’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザン−１−イル−１−イリデン）ビス（１−フェニルエタノン）（４７ｉ）（１．１４ｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）。

エタノール（２０ｍＬ）中のモノＢｏｃ保護２，２’−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジイルビス（アザン−１−イル−１−イリデン）ビス（１−フェニルエタノン）（４７ｉ）（１．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメート（４７ｊ）（０．５３ｇ、１００％）を白色固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバメートのほんの一部をＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンから再結晶させて分析的に純粋なサンプルを灰白色固体として得た；ｍｐ１１６．６℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ３．０７（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．０８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５８．５０，８０．００，５５．４１，３４．９８，３３．６３，２８．７８，２６．３２，２６．０７；ＭＳ ＥＳ（＋）２１５．３（Ｍ＋１）；ＥＳ（−）２１３．３０（Ｍ−１）；［α］＝−３７．８０（０．５４５、ＭｅＯＨ）；分析：Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、１０．３５；Ｎ、１３．０７；実測値：Ｃ、６１．８７；Ｈ、１０．４３；Ｎ、１２．８０。

（実施例１０）
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｌ）。

ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｋ）（４２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（１１ｍＬ）を加え、続いて３５％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．４３ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜１：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１でＲ_ｆ＝０．２）］で精製してｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｌ）２０９ｍｇを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ^＋）３９６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

（実施例１１）
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｍ）。

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート（４７ｌ）（０．１９６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜３：２で溶出（クロロホルム／メタノール＝３：２でＲ_ｆ＝０．２１）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２ アミノシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｍ）（８６ｍｇ、３５％）を茶色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２７４．１（Ｍ＋１）。

（実施例１２）
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｎ）。

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２ アミノシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｍ）（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアノ酢酸（０．０２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜１０：１で溶出（クロロホルム／メタノール＝１０：１でＲ_ｆ＝０．３２）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｎ）（３０ｍｇ、３７％）を灰白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３４５０、２９２５、１６５８、１６１９、１４５８；ＭＳ（ＥＳ^＋）：３４１．１（Ｍ＋１）。

（実施例１３）
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ａ）。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｈ）（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製して４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ａ）（２３９ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２９８．０（Ｍ−１）。

中間化合物４７ｄの調製
２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン［２０ｇ、９４．１４ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．６巻、６１８頁（１９８８年）；５１巻、１００頁（１９７１年）の手順を用いてピロールから調製］とＡｃ_２Ｏ（１１０ｍＬ）の撹拌した溶液を−４０℃に冷却し、７０％硝酸（８．２４ｍＬ、１２８．１６ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下して処理した。添加が完了したら、混合物を２時間かけて室温に加温し、次いで冷却して−４０℃に戻した。十分な氷水を加えて粗製２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンを沈澱させた。残留物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜５：２、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２でＲ_ｆ＝０．５４）で精製して２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１２．５ｇ、５２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５２，１Ｈ）。

室温でのメタノール（２６ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１２．４７ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１７ｍＬ、２５％ｗ／ｗ、７４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いでＨ_２ＳＯ_４水溶液（３Ｍ、２６ｍＬ）でクエンチし、０℃に冷却した。氷水を加えてメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７ａ）（８．０７ｇ、９８％）を固体として沈澱させた。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ＝１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６８，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６５，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。

−１０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７ａ）（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１ｍＬ）を加え、−１０℃で１５分間撹拌した。冷却した反応混合物に、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン１５ｅ（１．８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜１００：１で溶出（クロロホルム／メタノール＝１００：１でＲ_ｆ＝０．５９）］で精製してメチル１−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７ｂ）（４３７ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２１９．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_６Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：Ｃ、３８．９２；Ｈ、３．８１；Ｎ、２２．７０；実測値：Ｃ、３９．１３；Ｈ、３．７５；Ｎ、２２．６６。

ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のメチル１−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７ｂ）（４１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジエトキシプロパンニトリル（２．９ｍＬ、９５％、１８．３６ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液０．６ｍＬ）を加え、１５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＢＵ（３．８ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水溶液を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、クロロホルム／メタノール（３：１、４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜４：１で溶出（クロロホルム／メタノール＝４：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製して４−ヒドロキシ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｃ）（３４３ｍｇ）を茶紫色のゴム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２０３．０（Ｍ−１）。

アセトニトリル（８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｃ）（３２０ｍｇ）の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ｍｇ、９８％、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．３２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、続いてＰＯＣｌ_３（０．８８ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲ_ｆ＝０．４５）］で精製して４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（９５ｍｇ、２つのステップで２０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。

（実施例１４）
４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｂ）。

ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ａ）（２１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（７ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２７ｍＬ、３５％、３．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜２：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でＲ_ｆ＝０．２７）］で精製して４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｂ）（１７８ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３１（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３１５．７（Ｍ−１）。

（実施例１５）
６−アミノ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｃ）。

ＥｔＯＨ／酢酸エチル（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｂ）（１４５ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を加え、約５０ｐｓｉで５時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、１０％酢酸／メタノール＝１：０〜９２：８を含むクロロホルムで溶出）で精製して６−アミノ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｃ）（５８ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３０（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：３１０．１（Ｍ＋Ｎａ）。

（実施例１６）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ｄ）。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（２０ｅ）（３２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ｄ）（２２８ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２９７．９（Ｍ−１）。

（実施例１７）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｅ）。

ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４８ｄ）（２０８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（６ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２５ｍＬ、３５％、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜２：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でＲ_ｆ＝０．２７）］で精製して４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｅ）（１４４ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．３３（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３１５．９（Ｍ−１）。

（実施例１８）
６−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｆ）。

ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｅ）（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加え、約５０ｐｓｉで５時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、１０％酢酸／メタノール＝１：０〜９２：８を含むクロロホルムで溶出）で精製して６−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４８ｆ）（５４ｍｇ、６２％）を薄茶色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．２７（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２８８．１（Ｍ＋１）［α］_Ｄ＝−７７．６０（ｃ＝０．２３５、ＭｅＯＨ）。

（実施例１９）
４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｂ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１９０ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブタン−１−アミン（４９ａ）（ＯＴＡＶＡ１０４４２６４、０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｂ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．２０８ｇ、５７％）を白色結晶性固体として得た；ＭＰ１３７．９℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３４０．１（Ｍ＋１）、３６２．０（Ｍ＋Ｎａ）、７０１．０（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）３３７．９（ｍ−１）、３７３．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｓの計算値：Ｃ、６２．８５；Ｈ、６．３０；Ｎ、２０．３６；Ｓ、９．３２；実測値：Ｃ、６３．０３；Ｈ、６．４６；Ｎ、２０．３３；Ｓ、９．５８
（実施例２０）
４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｃ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｂ）（０．１３６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して白色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｃ）（０．０６８ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、４７．５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．５２−６．９９（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３５６．４（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ、６０．４８；Ｈ、６．４９；Ｎ、１９．５９；実測値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、６．５０；Ｎ、１９．３８。

（実施例２１）
４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｅ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−メチル−２−モルホリノプロパン−１−アミン（４９ｄ）（ＯＴＡＶＡ７０２０４１０１４６、０．２５ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｅ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．２３８ｇ、７９．７％）を白色結晶性固体として得た；ＭＰ１７８．８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．６，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４．２，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３００．１、（ＥＳ⁻）２９８．０（Ｍ−１）。

（実施例２２）
４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｆ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｅ）（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して白色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｆ）（０．０２６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２０．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．５６−７．０３（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝４．２，２Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３４０．１（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）３１６．０（Ｍ−１）。

（実施例２３）
４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｈ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−（フラン−２−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４９ｇ）（ＯＴＡＶＡ７０２０４１０１６５、０．２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｈ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．２５３ｇ、８６％）を白色結晶性固体として得た；ＭＰ１０６．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．２，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）５８８．９（２Ｍ）、（ＥＳ⁻）３２９．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、５．８０；Ｎ、２３．７１；実測値：Ｃ、６５．２３；Ｈ、５．９８；Ｎ、２３．６４。

（実施例２４）
４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｉ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｈ）（０．１１４ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．１８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｉ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．０４５ｇ、３７．２％）をオリーブ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ），７．５８−６．８６（ｂｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．６，２Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３１４．１（Ｍ＋１）。

（実施例２５）
４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｋ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１８７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパンアミン（４９ｊ）（ＯＴＡＶＡ１０５９４５８、０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して白色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｋ）（０．１９６ｇ、５４．４％）を白色結晶性固体として得た；ＭＰ２０７．７℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３７６．６（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_４の計算値：Ｃ、５９．４９；Ｈ、３．５２；Ｎ、１６．３２；実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、３．４１；Ｎ、１６．２８。

（実施例２６）
４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｌ）。

ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４９ｋ）（０．０９２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．１３ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して灰白色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４９ｌ）（０．０１９ｇ、１９．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ），７．２６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．５，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３６０．４（Ｍ−１）。

（実施例２７）
４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｂ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエタンアミン（５０ａ）（ＯＴＡＶＡ７０２０４１０２６０、０．２５ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｂ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．２８１ｇ、６８．８６％）を白色結晶性固体として得た；ＭＰ１５６．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１６．６，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，５Ｈ），２．７５−２．３３（ｓ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ^＋）３７８．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ⁻）３７６．１（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、６６．８３；Ｈ、６．１４；Ｎ、１８．５５；実測値：Ｃ、６７．０８；Ｈ、６．２９；Ｎ、１８．３９。

（実施例２８）
４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｃ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｂ）（０．１２３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｃ）を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．０３３ｇ、２７．８％）をオリーブ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），７．４６−７．０７（ｂｓ，２ Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．３，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）３９３．５（Ｍ−１）；４３０．０（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：Ｃ、６３．７８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１７．７１；実測値：Ｃ、６３．５０；Ｈ、６．３９；Ｎ、１７．５１。

（実施例２９）
４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｅ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミン（５０ｄ）（０．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｅ）を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．１６０ｇ、４７．７％）を赤茶色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．５，６Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ⁻）３７１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。

（実施例３０）
４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｆ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｅ）（１１８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｆ）を暗緑色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．０１６ｇ、１３．５％）を緑がかった茶色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７−８．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．６，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）３５５．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）３８９．１（Ｍ＋Ｃｌ）。

（実施例３１）
４−（（４−イソブチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｈ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（４−イソブチルモルホリン−２−イル）メタンアミン（５０ｇ）（Ｏｔｔａｖａ１０４４９３９、０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（（４−イソブチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｈ）（０．２４８ｇ、７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２００ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）３１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳ⁻）３１２．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏの計算値：Ｃ、６５．１５；Ｈ、７．４０；Ｎ、２２．３５；実測値：Ｃ、６５．４６；Ｈ、７．６１；Ｎ、２２．６０。

（実施例３２）
２−（（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）メチル）４−イソブチルモルホリン−４−オキシド（５０ｉ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（（４−イソブチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｈ）（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して白色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて２−（（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）メチル）−４−イソブチルモルホリン４−オキシド（５０ｉ）（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３７．４％）を青色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２６．６，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１．７，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１．７，３Ｈ）；ＭＳ３７０．１（Ｍ＋Ｎａ）、６９５．２（２Ｍ＋１）、７１７．１（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）３４６．２（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、５７．２９；Ｈ、７．３５；Ｎ、１９．６５；実測値：Ｃ、５７．５８；Ｈ、７．７２；Ｎ、１９．５８。

（実施例３３）
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｋ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メタンアミン（５０ｊ）（Ｏｔｔａｖａ１１５６３５２、０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｋ）（０．２４３ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９７ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）３４２．４（Ｍ−１）；分析：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_６の計算値：Ｃ、６９．２５；Ｈ、５．３８；Ｎ、２４．２３；実測値：Ｃ、６９．６４；Ｈ、５．３７；Ｎ、２４．２７。

（実施例３４）
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５０ｋ）（０．１３６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。ヘキサンとエーテルの混合液を用いて結晶化を誘発させ、生成物をろ過し、ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄し、乾燥して４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍ）を青色固体（０．０８５ｇ、５８．９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．８，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３６１．１（Ｍ＋１）、７２１．１（２Ｍ＋１）；７４２．１（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）３５８．６（Ｍ−１）；分析；Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、６５．８３；Ｈ、５．６６；Ｎ、２３．０３；実測値Ｃ、６５．９４；Ｈ、５．６３；Ｎ、２３．００。

（実施例３５）
４−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｂ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（５１ａ）（Ｏｔｔａｖａ７０２０４１０２８８、０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｂ）（０．３６６ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３９５．０（Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）３９２．８（Ｍ−１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２０６ｃｍ^−１。

（実施例３６）
４−（２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）−１−メチルピペラジン１−オキシド（５１ｃ）。

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｂ）（０．１６７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して青色半固体を得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて４−（２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）−１−メチルピペラジン１−オキシド（５１ｃ）（０．０２２ｇ、１３．３％）を青色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．５９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）４２９．０２（Ｍ＋１）、８５７．０９（２Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）４２７．１。

（実施例３７）
４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｅ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシクロヘキシルアミン（５１ｄ）（０．２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｅ）（０．１７２ｇ、８５％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．３，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２４１．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）２３９．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４の計算値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、７．１４；Ｎ、１９．４６；実測値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、６．８５；Ｎ、１９．１８。

（実施例３８）
４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｆ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｅ）（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｆ）（０．０７０ｇ、５９％）を青色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３−６．９３（ｂｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２５９．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）２５７．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６５．０９；Ｈ、７．０２；Ｎ、２１．６９；実測値：Ｃ、６４．５５；Ｈ、７．１６；Ｎ、２１．３４。

（実施例３９）
４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｈ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５１ｇ）（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｈ）（０．１７３ｇ、８０％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９９ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２５７．１（Ｍ＋１）、２７９．１（Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ⁻）２５５．４（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、６．２９；Ｎ、２１．８６；実測値：Ｃ、６５．６０；Ｈ、６．４９；Ｎ、２１．８４。

（実施例４０）
４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｉ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｈ）（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｉ）（０．０９２ｇ、７８％）を青色固体として得た；ＭＰ１９２．２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２７５．１（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ⁻）２７２．７（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、５８．４２；Ｈ、６．８３；Ｎ、１９．４７；実測値：Ｃ、５８．７２；Ｈ、６．９６；Ｎ、１９．２８。

（実施例４１）
４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｋ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（５１ｊ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｋ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．１８３ｇ、９０％）を黄褐色固体として得た；ＭＰ１０１．８℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９５ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２６５．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ⁻）２４１．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６４．４５；Ｈ、５．８２；Ｎ、２３．１３；実測値：Ｃ、６４．６４；Ｈ、５．８７；Ｎ、２３．０５。

（実施例４２）
４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｍ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｋ）（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｍ）（０．０７３ｇ、５４％）を薄緑色固体として得た；ＭＰ１２０℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．６１−７．０４（ｂｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）５４３．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ⁻）２５９．３（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、５７．９８；Ｈ、６．３６；Ｎ、２０．８１；実測値：Ｃ、５７．９９；Ｈ、６．３６；Ｎ、２０．７５。

（実施例４３）
４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｂ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシクロペンチルアミン（０．２５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｂ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．１６４ｇ、８６．３％）を白色固体として得た；ＭＰ１０２．９℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．７，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．３，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）２２５．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_４の計算値：Ｃ、６９．００；Ｈ、６．２４；Ｎ、２４．７６；実測値：Ｃ、６９．００；Ｈ、６．２６；Ｎ、２４．７０。

（実施例４４）
４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｃ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｂ）（０．１０６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｃ）（０．５１ｇ、４４．９％）を薄青色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．６０−７．０５（ｂｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２４５．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ⁻）２４３．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、６２．７６；Ｈ、６．６８；Ｎ、２２．５２；実測値：Ｃ、６２．８３；Ｈ、６．４９；Ｎ、２２．４４。

（実施例４５）
４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｅ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアニリン（５２ｄ）（０．２５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｅ）を黄色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．１５７ｇ、７９．８％）を薄黄色固体として得た；ＭＰ１６３．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．６，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２０２ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２３５．１（Ｍ＋１）；２３３．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_４の計算値：Ｃ、７１．７８；Ｈ、４．３０；Ｎ、２３．９２；実測値：Ｃ、７１．８４；Ｈ、４．２６；Ｎ、２３．９４。

（実施例４６）
４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｆ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｅ）（０．１１３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｆ）を薄茶色固体（０．５４ｇ、４４．４％）として得た；ＭＰ２４７．２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．４９−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２５３．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ⁻）２５１．４（Ｍ−１）。

（実施例４７）
４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｈ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシクロヘプチルアミン（０．３２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｈ）を白色半固体として得た。これをエーテル／ヘキサンから結晶化させて（０．１９０ｇ、８８．９％）を白色固体として得た；ＭＰ１０８．０℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２０１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２５５．２、（ＥＳ⁻）２５３．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_４の計算値：Ｃ、７０．８４；Ｈ、７．１３；Ｎ、２２．０３；実測値：Ｃ、７０．８３；Ｈ、７．１８；Ｎ、２１．９４。

（実施例４８）
４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｉ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｈ）（０．１１３ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｉ）を暗青色固体（０．０６６ｇ、５４．６％）として得た；ＭＰ２７９．２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），７．６２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２７３．２（Ｍ＋１）；２７１．０（Ｍ−１）。

（実施例４９）
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｋ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５２ｊ）（０．２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｋ）（０．１７２ｇ、８５％）を薄黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），４．５１−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．４，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．３，２Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）２１９４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）２４１．０（Ｍ−１）；２７７．３（Ｍ＋Ｃｌ）。

（実施例５０）
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｍ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５２ｋ）（０．１３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５２ｍ）（０．０８５ｇ、６１％）をオリーブ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．７，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２６１．１（Ｍ＋１）２８３．１（Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）２５９．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、６．２０；Ｎ、２１．５２；実測値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、６．１９；Ｎ、２１．３７。

（実施例５１）
４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｂ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でテトラヒドロフラン−３−アミン（５３ａ）（０．２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｂ）（０．１７５ｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．１，１Ｈ），４．０１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．８，８．３，１Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２１９４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）２２７．０（Ｍ−１）２６２．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、６１．９２；Ｈ、５．４１；Ｎ、２４．０７；実測値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、５．２３；Ｎ、２４．０１。

（実施例５２）
４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５３ｃ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｂ）（０．１２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５３ｃ）（０．０６８ｇ、５０％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）２４４．７（Ｍ−１）；２８１．５（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：Ｃ、５８．５３；Ｈ、５．７３；Ｎ、２２．７５；実測値：Ｃ、５８．２２；Ｈ、５．７３；Ｎ、２２．４７。

（実施例５３）
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｅ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（５３ｄ）（０．２５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｅ）（０．２２３ｇ、９２％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．７，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ２１９４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ^＋）２４３．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ⁻）２４１．０（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_４Ｏの計算値：Ｃ、６４．４５；Ｈ、５．８２；Ｎ、２３．１３；実測値：Ｃ、６４．３６；Ｈ、５．９５；Ｎ、２３．２０。

（実施例５４）
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５３ｆ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５３ｅ）（０．１６２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５３ｆ）（０．０４１ｇ、２４％）を青色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２６１．１（Ｍ＋１）；２８３．１（Ｍ＋Ｎａ）；５４３．０（２Ｍ＋Ｎａ）、（ＥＳ⁻）２５８．９（Ｍ−１）。

（実施例５５）
４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ａ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシクロペンタンアミン（５２ａ）（０．１２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ａ）（０．１０６ｇ、７８％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２１１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）２６９．９（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、４．８３；Ｎ、２５．８２；実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、４．９７；Ｎ、２５．５２。

（実施例５６）
４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｂ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ａ）（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｂ）（０．０６２ｇ、６９％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１７−１１．０６（ｍ，１Ｈ），１０．４５−１０．０５（ｂｓ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），４．７１−４．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２９０．１（Ｍ＋１）、（ＥＳ⁻）２８８．３（Ｍ−１）。

（実施例５７）
６−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｃ）。

エタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の中の４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｂ）（０．０８８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉで５時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の１％酢酸と０〜１０％のメタノールで溶出）で２回精製して６−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｃ）（０．００８ｇ、１０％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ_２Ｏ）δ１０．２８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２６０．２（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ⁻）２５８．３（Ｍ−１）。

（実施例５８）
６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ｄ）。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（０．１１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアニリン（５２ｄ）（０．１３７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ｄ）（０．１３７ｇ、９８％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），７．３９（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２２１２ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳ⁻）２７７．９（Ｍ−１）。

（実施例５９）
６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｅ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５４ｄ）（１１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｅ）（０．０８５ｇ、６８％）を暗黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３ Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）２９５．９（Ｍ−１）；分析：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_５Ｏ_３・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、５３．３３；Ｈ、４．１６；Ｎ、２２．２１；実測値：Ｃ、５３．３８；Ｈ、３．７８；Ｎ、２２．４３。

（実施例６０）
６−アミノ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｆ）。

エタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の中の６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｅ）（０．０８５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉで５時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム中の１％酢酸と０〜１０％のメタノールで溶出）で２回精製して６−アミノ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５４ｆ）（０．０３ｇ、３８％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ_２Ｏ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２６８．１（Ｍ＋１）、ＭＳ（ＥＳ⁻）２６６．０（Ｍ−１）。

（実施例６１）
４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，７−ジカルボキサミド（２１ｉ）。

氷水で冷却したＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−カルバモイル−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸（２１ｆ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ、２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／（酢酸エチル中１０％メタノール）＝１：０〜１：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１：１：０．１でＲ_ｆ＝０．３６）］で精製して４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，７−ジカルボキサミド（２１ｉ）（５４ｍｇ、５４％、灰白色固体）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．２５（ｍ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３３８０、３２１５、２９２９、１６５２、１６１９、１４３９；ＭＳ（ＥＳ⁻）：３１４．１（Ｍ−１）。

（実施例６２）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド（１８ｄ）。

エタノール（３０ｍＬ）中の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｂ）（０．３６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＯＨの５０％水溶液（２．６ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出）で精製してＮ−ヒドロキシ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド（１８ｄ）（０．３ｇ、７４％）を灰白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．６，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．４，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．７３−１．２２（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）２８８．１４（Ｍ＋１）。

（実施例６３）
４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド（１８ｆ）。

エタノール（１５ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド（１８ｄ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤ラネーニッケル（１０ｍＬ）を加え、５０ｐｓｉで終夜水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中の０〜１００％ＣＭＡ−８０で溶出）で精製して４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド（１８ｆ）（０．０１９ｇ、１０％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８３−１２．５７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．６，１Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．１，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．７３−１．１９（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２７２．２（Ｍ＋１）；分析：Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５の計算値：Ｃ、６６．３９；Ｈ、７．８０；Ｎ、２５．８１；実測値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、７．８５；Ｎ、２５．４７。

（実施例６４）
４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｏ）。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１５ｇ）（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３−アミノシクロヘキサノール（５１ｎ）（１９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｏ）（０．１０５ｇ、４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）５３６．３（２Ｍ＋Ｎａ）、ＭＳ（ＥＳ⁻）２９１．０（Ｍ＋Ｃｌ）。

（実施例６５）
４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｐ）。

エタノール（１５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（５１ｏ）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化アンモニウム（４ｍＬ）、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中の０〜１００％（９：１）酢酸エチル／メタノールで溶出）で精製して４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１ｐ）（０．０１６ｇ、１５％）を茶色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）２７５．２（Ｍ＋１）、２９７．１（Ｍ＋２３）、５７１．１（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ⁻）２７３．４（Ｍ−１）、３０８．９（Ｍ＋Ｃｌ）、５４７．３（２Ｍ−１）。

（実施例６６）
２−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）ヒドラジン−カルボチオアミド（５５ｂ）。

ＤＭＦ（２８ｍｌ）中の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１８ｅ）（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオセミカルバジド（５５ａ）（３３６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｘｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉｚｏｌｅ）（ＨＯＢｔ、４９０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、氷／水で冷却した。冷却した混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（２４０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜９５：５で溶出（クロロホルム／メタノール＝２０：１でＲ_ｆ＝０．３１）］で精製して２−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）ヒドラジン−カルボチオアミド２−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）ヒドラジン−カルボチオアミド（５５ｂ）（３４２ｍｇ、３９％）を灰白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），２．００−１．３０（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：３４７．１（Ｍ＋１）；分析：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_６ＯＳ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ、５４．７６；Ｈ、６．４６；Ｎ、２３．９５；Ｓ、９．１４；実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、６．２４；Ｎ、２４．１９；Ｓ、８．９１。

（実施例６７）
ラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｅ）。

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｄ）（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラセミ体の２−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１８ａ）（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜５：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲ_ｆ＝０．４６）］で精製してラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｅ）（１１０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ⁻）：２９８．１（Ｍ−１）。

（実施例６８）
ラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｆ）。

ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４７ｅ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２（０．１４ｍＬ、３５％、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮してラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｆ）（９６ｍｇ）を黄色固体として得た。これはそのまま次のステップで使用するのに十分高純度であった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３１（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：３１８．２（Ｍ＋１）。

（実施例６９）
ラセミ体の６−アミノ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｏ）。

ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１２ｍＬ／４ｍＬ）中のラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｆ）（５０ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を加え、約５０ｐｓｉで５．５時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール＝１：０〜９：１で溶出）で精製してラセミ体の６−アミノ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４７ｏ）（１０ｍｇ、２０％）を茶色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．１８（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ＭＳ（ＥＳ^＋）：２８８．２（Ｍ＋１）。

（実施例７０）
ラセミ体のメチル４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５７ａ）。

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のラセミ体の４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１８ｅ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に加温し、１４時間撹拌を続行した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜９：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１でＲ_ｆ＝０．５４）］で精製してラセミ体のメチル４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５７ａ）（７７ｍｇ、７２％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．３４（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：２８８．２（Ｍ＋１）。

（実施例７１）
ラセミ体のＮ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン（５７ｃ）。

ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトイミドアミド（５７ｂ）（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｔ．Ｌ．；Ｋｎｅｅｎ，Ｃ．Ｏ．；ＭａｃＬｅｏｄ，Ａ．Ｍ．；Ｍｅｒｃｈａｎｔ，Ｋ．；Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｊ．；Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｓ．Ｂ．；Ｐａｔｅｌ，Ｓ．；Ｂａｋｅｒ，Ｒ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、３４巻、１０８６〜１０９４頁に示されている文献の手順に従って調製）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（３７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。生成したアニオンに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ体のメチル４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５７ａ）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１９時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜９：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１でＲ_ｆ＝０．４４）］で精製してラセミ体のＮ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン（５７ｃ）（１６ｍｇ、１６％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．０９（ｍ，１５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：４１２．１３（Ｍ＋１）。

（実施例７２）
ラセミ体の（５−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（５７ｄ）。

エタノール（２ｍｌ）中のラセミ体のＮ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン（５７ｃ）（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。追加のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、加水分解が完了するまで５５℃で加熱を続行した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：０〜４：１で溶出（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１でＲ_ｆ＝０．３２）］で精製してラセミ体の（５−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール（５７ｄ）（６．０ｍｇ、５４％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：３２８．１４（Ｍ＋１）。

（実施例７３）
以下に、ヒトにおける治療的または予防的な使用のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射液１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
リン酸水素二ナトリウム １２．０
リン酸二水素ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨを調節） 十分量
注射用の水 １ｍＬまで十分量
（ｖ）注射液２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
リン酸二水素ナトリウム ０．３
リン酸水素二ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨを調節） 十分量
注射用の水 １ｍＬまで十分量
（ｖｉ）エアゾール ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記配合物は、製薬技術分野で周知の慣用的な手順により得ることができる。

表Ｉ
酵素のＪＡＫファミリーに対する代表的な本発明の化合物の活性

すべての刊行物、特許および特許文献を、個別に参照により組み込まれているかのように参照により本明細書に組み込む。本発明を、様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照して説明してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲内において多くの変更および修正を加えることができることを理解すべきである。

Claims (66)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   （式中、
   ＸはＮまたはＣＲ_５であり；
   ＹはＮまたはＣＲ_６であり；
   ＺはＮまたはＣＲ_７であり；
   ｎは０または１であり；
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ_２〜Ｃ_１０）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｎ_３、ＳＨ、−ＳＲ_ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｂ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂＣＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣ（Ｏ）ＯＲ_ｄ、−ＮＲ_ｂＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−ＮＲ_ｂＣＯＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃであり；Ｒ_１の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｅ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_１の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はＲ_ｅ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_２は、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Ｏアルキルまたは架橋型環状基であり；Ｒ_２の任意のアリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_２の任意のアルキル、−Ｏアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はＲ_ｆ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_３は、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−ＣＯＮＲ_ｇＲ_ｈ、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり；Ｒ_３の任意の−Ｃ（Ｏ）アリールまたはヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｉ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_３の任意のアルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルはＲ_ｉ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_４は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ＮＯ_２、−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＲ_ｍ、Ｎ_３、−ＳＨ、−ＳＲ_ｎ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（＝ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＮＲ_ｋＣＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣ（Ｏ）ＯＲ_ｎ、−ＮＲ_ｋＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−ＮＲ_ｋＣＯＮＲ_ｋＲ_ｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルであり；Ｒ_４の任意のアリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく、Ｒ_４の任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）複素環または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ低級アルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲンまたは低級アルキルであり；前記低級アルキルは１つまたは複数のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
   Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒ、アルケニルまたは低級アルキルであり；前記低級アルキルまたはアルケニルは１つまたは複数のＲ_ｓ基で任意選択で置換されており；
   Ｒ_７は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、−ＣＯＮＲ_ｑＲ_ｒまたはハロゲンであり；
   各Ｒ_ａは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
   Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｂおよびＲ_ｃはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
   各Ｒ_ｄは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
   各Ｒ_ｅは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｅの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたはＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
   各Ｒ_ｆは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_ｆの任意の複素環または−Ｃ（Ｏ）複素環はＲ_ｙ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_ｇおよびＲ_ｈはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｇおよびＲ_ｈはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
   各Ｒ_ｉは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｉの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_ｊは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
   Ｒ_ｋおよびＲ_ｍはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｋおよびＲ_ｍはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
   各Ｒ_ｎは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
   各Ｒ_ｐは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、−ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｐの任意のアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２または−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_ｑおよびＲ_ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか；またはＲ_ｑおよびＲ_ｒはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており；
   各Ｒ_ｓは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、＝ＮＯＲ_ｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され；Ｒ_ｓの任意のアリール、Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく；
   各Ｒ_ｚは独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；Ｒ_ｚの任意の低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、アリール、複素環、−Ｏ複素環およびヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく；アリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数の低級アルキルで任意選択で置換されていてよく；
   Ｒ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され；低級アルキルまたは低級シクロアルキルは１つまたは複数のＲ_ｔ基で任意選択で置換されていてよいか；またはＲ_ｚ１およびＲ_ｚ２はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており；
   各Ｒ_ｔは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ低級アルキル、−ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）_２、複素環およびヘテロアリールから選択され；Ｒ_ｔの任意の複素環は１つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく；
   各Ｒ_ｙは独立に、ハロゲン、アリール、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、ＳＨ、ＳＲ_ｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＣＯＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚ、複素環またはヘテロアリールである）
   またはその塩。
2. ＸがＣＲ_５である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_５が、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＣＯＮＨ_２である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_５が、Ｈ、ＮＯ_２、−ＮＨ_２またはＣＯＮＨ_２である、請求項１または２に記載の化合物。
5. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
6. ＹがＣＲ_６である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ_６がＨ、ＯＨ、ＮＯ_２、ハロゲンまたはＮＨ_２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ_６がＨ、ＮＯ_２またはＮＨ_２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
9. ＹがＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
10. ＺがＣＲ_７である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ_７がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
12. ＺがＮである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＹおよびＺがそれぞれＣＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
14. ｎが０である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. Ｒ_１がＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
16. Ｒ_３がアルキルまたはＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
17. Ｒ_３がＣＨ_３またはＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
18. Ｒ_３がＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ_４がヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍであり；Ｒ_４の任意のヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_４の任意のアルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊまたは−ＣＮである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｋＲ_ｍである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
23. Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
24. Ｒ_４が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
25. Ｒ_４が−ＣＮである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
26. Ｒ_４がヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（ＮＲ_ｋ）ＮＲ_ｋＲ_ｍまたは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｋＲ_ｍであり；Ｒ_４の任意のヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｐ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_４の任意のアルキルはＲ_ｐ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
27. Ｒ_４が、１つまたは複数の−ＮＨ_２またはＲ_ｚ基で置換されたヘテロアリールである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
28. Ｒ_４が、
    

    

    である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
29. Ｒ_４が、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
30. Ｒ_２がアルキル、シクロアルキル、複素環またはアリールであり；Ｒ_２の任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ_２の任意のアルキル、シクロアルキルまたは複素環はＲ_ｆ、オキソおよび＝ＮＯＲ_ｚから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
31. Ｒ_２がアルキルであり、該アルキルは１つまたは複数のＲ_ｆ基で置換されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
32. Ｒ_２がアルキルであり、該アルキルは１つまたは２つのＲ_ｆ基で置換されている、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
33. Ｒ_２がアリールであり、Ｒ_２の任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
34. Ｒ_２がフェニルであり、Ｒ_２の任意のフェニルは１つまたは複数のＲ_ｆ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
35. Ｒ_２がシクロアルキルまたは複素環であり、Ｒ_２の任意のシクロアルキルまたは複素環はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
36. Ｒ_２が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり；Ｒ_２の任意のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルはＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
37. Ｒ_２が架橋型環状基であり、Ｒ_２の任意の架橋型環状基はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
38. Ｒ_２が架橋型環状炭化水素であり、Ｒ_２の任意の架橋型環状炭化水素はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
39. Ｒ_２がアザ架橋型環状炭化水素であり、Ｒ_２のアザ架橋型環状炭化水素はＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
40. Ｒ_２がアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、Ｒ_２の任意のアダマンチルまたは８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルはＲ_ｆおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
41. 各Ｒ_ｆが独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−Ｏアリール、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリール、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２から選択され、Ｒ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリール、−Ｏアリールまたは−Ｏヘテロアリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよく、Ｒ_ｆの任意の複素環はＲ_ｙおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
42. 各Ｒ_ｆが独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２から選択され、Ｒ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
43. 各Ｒ_ｆが独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環または−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２から選択され、Ｒ_ｆの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
44. 各Ｒ_ｆが独立に、フェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリルまたは−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２から選択され、Ｒ_ｆの任意のフェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニルまたはイミダゾリルは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
45. 各Ｒ_ｆが独立に、アリール、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ_ｚおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚから選択され、Ｒ_ｆの任意のアリールは１つまたは複数のＲ_ｙ基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
46. 各Ｒ_ｆがＲ_ｚである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
47. 各Ｒ_ｚが独立に低級アルキルであり、Ｒ_ｚの任意の低級アルキルは−ＣＮおよびアリールから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項１から４２および４５から４６のいずれか一項に記載の化合物。
48. 各Ｒ_ｙが独立に、ハロゲン、Ｒ_ｚ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ_ｚ、−ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２、−ＮＨＣＯＲ_ｚ、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｚまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｚ１Ｒ_ｚ２である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
49. 各Ｒ_ｙが独立に、ハロゲン、Ｒ_ｚまたは−ＯＲ_ｚである、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
50. Ｒ_２が、
    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
51. Ｒ_２が、
    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
52. Ｒ_２が、
    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
53. Ｒ_２が、
    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
54. Ｒ_２が、
    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
55. Ｒ_２が、
    

    

    

    である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
56. 以下の化合物：
    ４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸；
    ４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート；
    ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート；
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−メチルブチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−メチル−２−モルホリノプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−（ジメチルアミノ）−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−（２−メトキシフェニル）−２−モルホリノエチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（４−イソブチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ２−（（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）メチル）−４−イソブチルモルホリン４−オキシド；
    ４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（ｍ−トリル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（２−（３−カルバモイルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル）−１−メチルピペラジン１−オキシド；
    ４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（シクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（シクロヘプチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（シクロペンチルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（シクロペンチルアミノ）−７−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ７−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ７−アミノ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３，７−ジカルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド；
    ４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシイミドアミド；
    ４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ２−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）ヒドラジン−カルボチオアミド；
    ４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−７−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−アミノ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ４−（シクロペンチルアミノ）−６−ニトロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−アミノ−４−（シクロペンチルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
    ６−ニトロ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ６−アミノ−４−（フェニルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
    メチル４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート；
    Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    （５−（４−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
    メチル４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート；
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン；
    （５−（４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール；
    メチル４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル）−３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミン；または
    （５−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシルアミノ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール；
    またはその塩。
57. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
58. 医学療法において使用するための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
59. 哺乳動物における病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態を治療するための方法であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
60. 病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態の予防的または治療的な処置で使用するための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
61. 哺乳動物における病理学的ＪＡＫ活性化に伴う疾患または状態を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
62. 病理学的ＪＡＫ活性化に伴う前記疾患または状態が癌である、請求項５９、６０または６１。
63. 病理学的ＪＡＫ活性化に伴う前記疾患または状態が血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍である、請求項５９、６０または６１。
64. 哺乳動物における免疫応答を抑制するための方法であって、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
65. 免疫応答の予防的または治療的抑制で使用するための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
66. 哺乳動物における免疫応答を抑制する医薬品の製造のための、請求項１から５６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。