JP2013501003A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書で説明する式Iの化合物またはその塩を提供する。本発明は、式Iの化合物を含む医薬組成物、式Iの化合物の調製方法、式Iの化合物を調製するのに有用な中間体および式Iの化合物を用いて免疫応答を抑制する、あるいは癌または血液学的悪性腫瘍を治療するための方法も提供する。本発明の方法は、哺乳動物における病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態を治療するための方法であって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2009年7月31日出願の米国特許出願第61/230,490号の優先権の利益を主張するものである。この出願を参照により本明細書に組み込む。
(発明の背景)
ヤヌスキナーゼ3(JAK3)は、様々なサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である共通γ鎖(γc)と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである(非特許文献1)。
カルシニューリン阻害剤などの一般に用いられる免疫抑制剤は、移植片拒絶反応の予防に効果的であるが、いくつかの顕著な用量規定毒性を有しており、そのため、新規な作用機序を有する薬剤の探究が進められている。JAK3の阻害は、その限定された組織分布、構成的活性化の欠如および免疫細胞機能におけるその役割についての証拠をもとにした、免疫抑制の魅力的な戦略となるものである。JAK3は、免疫抑制および移植片拒絶反応のための実行可能な標的である。JAK3特異的阻害剤は、病理学的JAK活性化が関与する血液学的悪性腫瘍および他の悪性腫瘍の治療にも有用である。
Elizabeth Kudlaczら、American Journal of Transplantation、2004年、4巻、51〜57頁
現在、病理学的JAK活性化に伴う疾患および状態を治療するのに有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
Figure 2013501003
(式中、
XはNまたはCRであり;
YはNまたはCRであり;
ZはNまたはCRであり;
nは0または1であり;
は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、−OH、−OR、−NR、N、SH、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OHまたは−S(O)NRであり;Rの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Oアルキルまたは架橋型環状基であり;Rの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、−Oアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(=O)C(=O)NH低級アルキル、−CONR、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり;Rの任意の−C(O)アリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、アルケニル、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、複素環または−C(=O)C(=O)NH低級アルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、OH、−OR、−NR、N、−SH、−SR、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)複素環、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OH、−S(O)NR、−C(=O)NHNHC(=S)NH、−C(=NH)NHOHまたは−C(=O)C(=O)NH低級アルキルであり;Rの任意のアリール、ヘテロアリール、C(O)アリールまたは−C(O)ヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく、Rの任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)複素環または−C(=O)C(=O)NH低級アルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、OH、NO、COH、−NR、−NHC(O)CF、−CONR、ハロゲンまたは低級アルキルであり;低級アルキルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は、H、OH、NO、COH、−NR、−CONR、アルケニル、ハロゲンまたは低級アルキルであり;低級アルキルまたはアルケニルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は、H、OH、NO、COH、−NR、−CONR、ハロゲンまたは低級アルキルであり;低級アルキルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
各Rは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたはNHS(O)アリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−O複素環、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)複素環、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、ヘテロアリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)アリールまたは−C(O)ヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意の複素環または−C(O)複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)アリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2または−NHS(O)アリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、オキソ、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、=NOR、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)アリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
各Rは独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり;Rの任意の低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、アリール、複素環、−O複素環およびヘテロアリールから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で任意選択で置換されていてよく;アリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の低級アルキルで任意選択で置換されていてよく;
z1およびRz2はそれぞれ独立に、H、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され;低級アルキルまたは低級シクロアルキルは1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)のR基で任意選択で置換されていてよいか;またはRz1およびRz2はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており;
各Rは独立に、ハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、複素環およびヘテロアリールから選択され;Rの任意の複素環は1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の低級アルキルで置換されていてよく;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、R、OH、−CN、OR、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)C(O)R、複素環またはヘテロアリールである)
またはその塩である本発明の化合物を提供する。
本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態(例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍)を治療するための方法であって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩をその哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
本発明は、病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態(例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍)の予防的または治療的な処置で使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
本発明は、医学療法において使用するため(例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍などの病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態の治療における使用のため)の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態(例えば、癌、血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍)を治療する医薬品の製造のための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における免疫応答を抑制するための方法であって、その哺乳動物に式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供する。
本発明は、免疫応答の予防的または治療的抑制における使用のための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩も提供する。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)における免疫応答を抑制するための医薬品の製造のための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。
本発明は、式Iの化合物またはその塩を調製するのに有用な本明細書で開示するプロセスおよび中間体も提供する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基である1〜10個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、(C〜C10)アルキル)を指す。本明細書で用いる「低級アルキル」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基である1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびn−ヘキシルなどの基によって例示される。
本明細書で用いる「アルケニル」または「アルケン」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基であり、少なくとも1つの二重結合を有する2〜10個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。そうした基は、ビニル(エテン−1−イル)、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、1−メチルエテン−1−イル、1−ブテン−1−イル、2−ブテン−1−イル、3−ブテン−1−イル、1−メチル−1−プロペン−1−イル、2−メチル−1−プロペン−1−イル、1−メチル−2−プロペン−1−イルおよび2−メチル−2−プロペン−1−イル、好ましくは1−メチル−2−プロペン−1−イルなどによって例示される。
本明細書で用いる「アルキニル」または「アルキン」という用語は、直鎖状または有枝鎖状の一価の基であり、少なくとも1つの三重結合を有する2〜10個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。そうした基は、これらに限定されないが、エチン−1−イル、プロピン−1−イル、プロピン−2−イル、1−メチルプロパ−2−イン−1−イル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ブチン−3−イルなどによって例示される。
本明細書で用いる「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態では、ハロゲンは特にフルオロである。
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環および環当たり3〜8個の炭素を含むものなどの飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素環系を指し、多環シクロアルキルは、架橋結合ではなく互いに縮合およびスピロ結合を有することができる。したがって、シクロアルキルは、以下に定義する架橋型環状炭化水素を含まない。例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ[4.5]デカンが含まれる。
本明細書で用いる「低級シクロアルキル」という用語は、1個の環および3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルを指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)または複数縮合環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香環状基であって、その縮合環が芳香族であり、飽和していても部分的に飽和していてもよい芳香環状基を指す。ただし、その縮合環の少なくとも1つは芳香族である。例示的なアリールには、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、1〜10個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる基を指す。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、その酸化された形態で存在することもできる。そうしたヘテロアリール基は、少なくとも1個のヘテロ原子を有する単一の芳香環(例えば、ピリジル、ピリミジニルもしくはフリル)または複数縮合環(例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル)を有することができ、その縮合環のすべてが芳香族であっても芳香族でなくてもよく、かつ/またはヘテロ原子を含んでも含まなくても良い。ただし、その縮合環の少なくとも1つは、少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族である。例示的なヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンなどが含まれる。
「複素環」、「複素環(の)」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子、ならびに環中の酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなる基を指す。イオウおよび窒素ヘテロ原子は、その酸化された形態で存在することもできる。そうした複素環基は、少なくとも1個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環(例えば、アゼチジニルまたはピペリジニル)を含む。複素環基は、その縮合環がアリール、シクロアルキルまたは複素環であってよいがヘテロアリールでなくともよい複数縮合環も含む。ただし、縮合環の少なくとも1つは複素環(すなわち、少なくとも1個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環)である。複素環は、以下に定義するアザ架橋型環状炭化水素を含まない。複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが含まれる。
本明細書で用いる「環状アミノ」という用語は、ヘテロシクロアルキルの下位群であり、少なくとも1個の窒素原子を有し、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1つまたは複数の同じかまたは異なるヘテロ原子を有してもよい一価の3員〜8員飽和または部分的に不飽和の単一非芳香環を指し、その窒素またはイオウ原子は酸化されていてよい。アザ架橋型環状炭化水素は除かれる。環状アミノには、これらに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノの意味が含まれる。
「架橋型環状基」という用語は、「架橋型環状炭化水素」および「アザ架橋型環状炭化水素」を含む。
「架橋型環状炭化水素」という用語は、2つまたは3つのC〜C10シクロアルキル環および少なくとも1つの架橋基を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式または多環式架橋型炭化水素基である。二環式または多環式C〜C16架橋型炭化水素基が特に好ましい。架橋型環状炭化水素環系には、これらに限定されないが、シクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルが含まれる。一実施形態では、架橋型環状炭化水素はアダマンチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
「アザ架橋型環状炭化水素」という用語は、環中の原子の少なくとも1個が窒素原子である2つまたは3つの環を有する飽和もしくは部分的に不飽和の二環式または多環式架橋型炭化水素基である。一実施形態では、アザ架橋型環状炭化水素は、二環式または多環式C〜C16アザ架橋型環状炭化水素基である。アザ架橋型環状炭化水素には、これらに限定されないが、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、アザビシクロ[3.3.0]ノナニルおよびアザビシクロ[3.3.1]ノナニルなどの環系が含まれる。一実施形態では、アザ架橋型環状炭化水素は、好ましくは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルまたは2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性な形態およびラセミ形態で存在し、その形態で単離することができることを理解されよう。いくつかの化合物は多形性を示すことができる。本発明は、本明細書で説明する有用な特性をもつ本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体またはその混合物を包含することを理解されたい。光学活性な形態物の調製の仕方は当該技術分野で周知である(例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性な出発原料からの合成、キラル合成またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によって)。
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Iの化合物の塩は、式Iの化合物を単離または精製するための中間体として有用である可能性がある。さらに、薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩としての式Iの化合物の投与も適切である。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適切な無機塩も形成させることができる。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを生成させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作製することができる。
基、置換基および範囲について以下に挙げる特定の意味は説明のために過ぎず、それらは、基および置換基の他の定義された意味または定義された範囲内にある他の意味を排除するものではない。以下に挙げる特定の意味は、式Iの化合物についての特定の意味である。以下に挙げる特定の意味はまた、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、IkおよびImの化合物についての特定の意味でもある。ここで、これらの意味は以下の式で表される。
式Iの特定の化合物は式Iaの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ibの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Icの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Idの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ieの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ifの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Igの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ihの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Iiの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ijの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Ikの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は式Imの化合物:
Figure 2013501003
またはその塩である。
Xの特定の意味はCRである。
の特定の意味はH、OH、NO、COH、−NR、CONHである。
の他の特定の意味はH、NO、−NHまたはCONHである。
の他の特定の意味はHである。
の他の特定の意味はNHである。
の他の特定の意味はOHである。
の他の特定の意味はNOである。
の他の特定の意味は−NHC(O)CFである。
Xの他の特定の意味はNである。
Yの特定の意味はCRである。
の特定の意味はH、OH、NO、ハロゲンまたはNHである。
の他の特定の意味はHである。
の他の特定の意味はアルケニルである。
の他の特定の意味はH、NO、またはNHである。
Yの他の特定の意味はNである。
Zの特定の意味はCRである。
の特定の意味はHである。
Zの他の特定の意味はNである。
式Iの化合物の特定の基は、X、YおよびZがそれぞれCHである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、YおよびZがそれぞれCHである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがCRであり、YがCRであり、ZがCRである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがNであり、YがCRであり、ZがCRである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがCRであり、YがNであり、ZがCRである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがCRであり、YがCRであり、ZがNである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがNであり、YがNであり、ZがCRである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがCRであり、YがNであり、ZがNである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがNであり、YがCRであり、ZがNである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、XがNであり、YがNであり、ZがNである化合物である。
nの特定の値は0である。
nの他の特定の値は1である。
の特定の意味はHである。
の他の特定の意味はCHである。
の他の特定の意味はClである。
の特定の意味はアルキルまたはHである。
の他の特定の意味はCHである。
の他の特定の意味はHである。
式Iの化合物の特定の基は、RとRのうちの1つだけがClである化合物である。
式Iの化合物の他の特定の基は、RとRのうちの1つだけがCHである化合物である。
の特定の意味は、ヘテロアリール、−C(O)アルキル、−C(O)NR、−C(O)OR、−CN、−C(NR)NRまたは−S(O)NRであり;Rの任意のヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、ヘテロアリール、−C(O)アルキル、−C(O)NR、−C(NR)NRまたは−S(O)NRであり;Rの任意のヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は−C(O)NR、−C(O)ORまたは−CNである。
の他の特定の意味は−C(O)NRである。
の他の特定の意味は−C(O)NHである。
の他の特定の意味は−S(O)NRである。
の他の特定の意味は−S(O)NHである。
の他の特定の意味は−C(=NR)NRである。
の他の特定の意味は−C(=NH)NHである。
の他の特定の意味は−C(O)アルキルである。
の他の特定の意味は−C(O)CHOHである。
の他の特定の意味はヘテロアリールである。
の特定の意味は、1つまたは複数の−NHまたはR基で置換されたヘテロアリールである。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は−C(O)ORである。
の他の特定の意味は−C(O)OHである。
の他の特定の意味は−C(O)OCHである。
の他の特定の意味は−CNである。
の他の特定の意味は−C(=O)NHNHC(=S)NHまたは−C(=NH)NHOHである。
の特定の意味は、アルキル、シクロアルキル、複素環またはアリールであり;Rの任意のアリールは1つまたは複数のRで任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、シクロアルキルまたは複素環は、R、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、アルキルであり、このアルキルは1つまたは複数のR基で置換されている。
の他の特定の意味は、アルキルであり、このアルキルは1つまたは2つのR基で置換されている。
の他の特定の意味は、アリールであり、このRの任意のアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、フェニルであり、このRの任意のフェニルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、シクロアルキルまたは複素環であり、このRの任意のシクロアルキルまたは複素環はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、このRの任意のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルはRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は架橋型環状基であり、このRの任意の架橋型環状基は、Rおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、架橋型環状炭化水素であり、このRの任意の架橋型環状炭化水素はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、アザ架橋型環状炭化水素であり、このRのアザ架橋型環状炭化水素はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、アダマンチルまたは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、このRの任意のアダマンチルまたは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルはRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、1つまたは複数の−OHで置換されたアダマンチルまたは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
の特定の意味は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−O複素環、−Oヘテロアリール、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCO、−C(O)Rおよび−C(O)NRz1z2であり、このRの任意のアリール、ヘテロアリール、−Oアリールまたは−Oヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく、このRの任意の複素環はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCO、−C(O)Rおよび−C(O)NRz1z2であり、このRの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、アリール、ヘテロアリール、複素環または−NRz1z2であり、このRの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、フェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリルまたは−NRz1z2であり、このRの任意のフェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニルまたはイミダゾリルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、アリール、R、OH、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOおよび−C(O)Rであり、このRの任意のアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい。
の他の特定の意味は、Rである。
の特定の意味は、独立に低級アルキルであり、このRの任意の低級アルキルは−CNおよびアリールから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい。
の特定の意味は、ハロゲン、R、OH、−CN、−OR、−NRz1z2、−NHCOR、NO、−C(O)Rまたは−C(O)NRz1z2である。
の他の特定の意味は、ハロゲン、Rまたは−ORである。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
である。
の他の特定の意味は、
Figure 2013501003
Figure 2013501003
である。
式Iの特定の化合物は、
Figure 2013501003
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
式Iの他の特定の化合物は、
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
Figure 2013501003
あるいはその塩である。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物である本発明の化合物:
Figure 2013501003
(式中、
XはNまたはCRであり;
YはNまたはCRであり;
ZはNまたはCRであり;
nは0または1であり;
は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、−OH、−OR、−NR、N、SH、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OHまたは−S(O)NRであり、このRの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく、このRの任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Oアルキルまたは架橋型環状基であり、このRの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく、このRの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(=O)C(=O)NH低級アルキル、−CONR、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり、このRの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく、このRの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環または低級アルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、OH、−OR、−NR、N、−SH、−SR、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)複素環、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OH、−S(O)NR、または−C(=O)C(=O)NH低級アルキルであり、このRの任意のアリール、ヘテロアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく、Rの任意のアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)の基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、OH、NO、COH、−NR、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は、H、OH、NO、COH、−NR、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は、H、OH、NO、COH、−NR、ハロゲンまたは低級アルキルであり、この低級アルキルは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールであり;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
は独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され、このRの任意のアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されており;
は独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−O複素環、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)複素環、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rから選択され、このRの任意のアリール、ヘテロアリール、または複素環は1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
は独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され、このRの任意のアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
は独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され、このRの任意のアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
は独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、オキソ、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、=NOR、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され、このRの任意のアリールは1つまたは複数(例えば、1、2、3、4または5つ)のR基で任意選択で置換されていてよく;
は独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、この低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、複素環およびヘテロアリールから選択される1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の基で任意選択で置換されていてよく、この複素環は1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の低級アルキルで置換されていてよく;
z1およびRz2はそれぞれ独立に、H、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され、この低級アルキルまたは低級シクロアルキルは1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)のR基で任意選択で置換されていてよいか;またはRz1およびRz2はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており;
は独立に、ハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、複素環およびヘテロアリールから選択され、このRの任意の複素環は1つまたは複数(例えば、1、2または3つ)の低級アルキルで置換されていてよく;
各Rは独立に、ハロゲン、アリール、R、OH、−CN、OR、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)C(O)R、複素環またはヘテロアリールである)
またはその塩を提供する。
本発明は、式5dの化合物およびR22がNHである式5dの化合物も提供する。これらの化合物はJAK(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)の阻害剤として有用である。
n=0である場合、RはRの炭素原子によってNRと結合している(すなわち、炭素結合している)。
互変異性体:
様々な官能性の基および他の構造は互変異性を示し、式Iの化合物のすべての互変異性体は本発明の範囲内である。
例えば、ピラゾールは、互変異性体と称される異性体を示すことができる。互変異性体は、互いに平衡にある化合物異性体である。異性体の濃度は、その化合物が見出される環境に依存し、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液であるかに依存して異なってよい。
式Iの化合物を調製するのに使用した方法は、本発明の他の実施形態として提供され、それらはスキーム13、16、18、19、37、40、45〜55および57に例示されている。式Iの化合物または式Iの化合物を調製するのに有用な中間体を調製するのに使用できる他の方法を、スキーム1〜12、14、15、17、20〜36、38、39、41〜44および56において提供する。これらも本発明の実施形態を表す。
本発明の化合物の調製の一般的方法:
複素環は、文献(a.Ring system handbook、American Chemical Societyにより出版、1993年版および追補版。b.The Chemistry of Heterocyclic Compounds;Weissberger,A.編;Wiley:New York、1962年。c.Nesynov,E.P.;Grekov,A.P.The chemistry of 1,3,4−oxadiazole derivatives.Russ.Chem.Rev.1964年、33巻、508〜515頁。d.Advances in Heterocyclic Chemistry;Katritzky,A.R.、Boulton,A.J.編;Academic Press:New York、1966年。e.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts,K.T.編;Pergamon Press:Oxford、1984年。f.Eloy,F.A review of the chemistry of 1,2,4−oxadiazoles.Fortschr.Chem.Forsch.1965年、4巻、807〜876頁。g.Adv.Heterocycl.Chem.1976年。h.Comprehensive Heterocyclic Chemistry;Potts,K.T編;Pergamon Press:Oxford、1984年。i.Chem.Rev.1961年、61巻、87〜127頁。j.1,2,4−Triazoles;John Wiley & Sons:New York、1981年;37巻)に報告されているような公知の方法により調製することができる。合成の際の官能基のいくつかは、保護し、その後脱保護することが必要なことがある。適切な保護基の例は、「Protective groups in organic synthesis」第4版、Greene and Wuts出版に見ることができる。
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一実施形態では、本発明は、塩を提供するのに適した条件下で式Iの化合物を酸と反応させることを含む、式Iの化合物の塩の調製方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を調製する方法であって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と混合して医薬組成物を提供することを含む方法を提供する。
式Iの化合物は、医薬組成物として配合し、選択された投与経路、すなわち経口または非経口で(静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路によって)、適合した様々な形態で、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。
したがって、本発明の化合物は、例えば経口で、不活性な賦形剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容される媒体と一緒に、全身的に投与することができる。それらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル中に封入することも、圧縮して錠剤にすることも、また、患者の食事の食べ物の中に直接混ぜ込むこともできる。経口による治療投与のために、活性化合物を1つまたは複数の添加剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラート(wafer)剤などの形態で用いることができる。そうした組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むようにすべきである。組成物および調製物の百分率はもちろん変えることができ、それは所与の単位剤形の重量の約2〜約60%の範囲が好都合であり得る。そうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは以下のもの、すなわち、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤;第二リン酸カルシウムなどの添加剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤も含んでもよく、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーフレーバーなどの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、それは、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。他の様々な材料がコーティング剤として存在してもよく、そうでなければ、固体の単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含むことができる。もちろん、任意の単位剤形を調製するのに用いられるどの材料も薬学的に許容され、かつ使用される量で実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物を、持続放出調製物および装置に組み込むことができる。
活性化合物は、注入または注射により静脈内、または腹腔内にも投与することができる。活性化合物またはその塩の液剤は、水で調製され得、任意選択で非毒性界面活性剤と混合され得る。分散液剤(dispersion)は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物で調製することも、またオイルで調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための防腐剤を含む。
注射または注入に適した医薬剤形は、任意選択でリポソーム中にカプセル化された滅菌した注射可能なもしくは注入可能な液剤または分散液剤の即時調製に適合するようになされた活性成分を含む、滅菌水性液剤もしくは分散液剤または滅菌粉剤を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌されており、流動性があり、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体の担体または媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステルおよび適切なその混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散液剤の場合の所要粒径の維持または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらされ得る。
滅菌した注射可能な液剤は、活性化合物を所要量で上記に列挙した様々な他の成分と一緒に適切な溶媒中に混ぜ込み、必要に応じて、続いてろ過滅菌することによって調製される。滅菌した注射可能な液剤の調製のための滅菌粉剤の場合、好ましい調製方法は、前もってろ過滅菌した溶液中に存在する活性成分+追加の任意の所望成分の粉末を生成する真空乾燥法および凍結乾燥法である。
局所投与のために、本発明の化合物は、すなわちそれらが液剤である場合、純粋な形態で塗布することができる。しかし、一般にそれらを、組成物または配合物として、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と一緒に皮膚に投与することが望ましい。
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化された固体が含まれる。有用な液体担体には、本発明の化合物を、任意選択で非毒性界面活性剤の助けを得て、有効なレベルで溶解または分散させることができる水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール/グリコールブレンドが含まれる。芳香剤および追加の抗菌剤などの補助剤を加えて、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られる液体組成物は、絆創膏類や他の包帯に含浸させるのに使用される吸収性パッドから施すか、あるいはポンプ式またはエアゾール式の噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは改質無機物質(modified mineral material)などの増粘剤を、液体担体と一緒に用いて、ユーザーの皮膚に直接塗布するために、塗り拡げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、ソープ剤などを形成させることもできる。
式Iの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で公知である。例えば、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照されたい。
式Iの化合物の有用な投薬量は、動物モデルでインビトロでの活性とインビボでの活性を比較することによって決定することができる。マウスや他の動物での有効投薬量のヒトへの外挿法は当技術分野で公知である。例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
治療で使用するのに必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された具体的な塩だけでなく投与経路、治療を受ける状態の性質、患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には担当の医師または臨床医の判断によることになる。
しかし、一般に、適切な用量は1日に約0.5〜約100mg/kg体重、例えば約10〜約75mg/kg体重、例えばレシピエントの体重キログラム当たり1日に3〜約50mg、好ましくは6〜90mg/kg/日の範囲、最も好ましくは、15〜60mg/kg/日の範囲である。
化合物は、例えば単位剤形当たり5〜1000mg、好都合には10〜750mg、最も好都合には50〜500mgの活性成分を含有する単位剤形で好都合に配合される。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形で配合された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
所望の用量は、単一用量で、あるいは適切な間隔、例えば1日当たり2、3、4回またはそれ以上の下位用量で投与される分割用量として提供するのが好都合である。その下位用量自体は、例えば、吸入器からの多重の吸入または複数の液滴の眼への施用などの複数回の不連続で、大まかに間隔をおいた投与にさらに分割することができる。
本発明の化合物は、他の治療薬、例えば免疫抑制に有用な他の薬剤と併用して投与することもできる。したがって、一実施形態では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも1つの他の治療薬および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物も提供する。本発明は、動物における免疫応答を抑制するために、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および他の治療薬(一種または複数種)を動物に投与するための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも1つの他の治療薬、包装材料および取扱説明書を含むキットも提供する。
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)などのキナーゼの病理学的活性化を含むヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)などのキナーゼの機能に伴う他の疾患、状態または障害の治療においても有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2またはTYK2)などのキナーゼ関連疾患、状態または障害の治療のための式Iの化合物を提供する。
本発明の化合物がJAK3と結合する能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いるかまたは以下で説明する試験Aを用いて判定することができる。
試験A.
阻害定数(IC50)を、JAK3(JH1ドメイン触媒作用)キナーゼおよびJAKファミリーの他のメンバーに対して測定した。アッセイは、Fabianら(2005年)Nature Biotechnology、23巻、329頁およびKaramanら(2008年)Nature Biotechnology、26巻、127頁に記載されているようにして実施した。阻害定数は、3通り実施した11点の用量応答曲線を用いて決定した。以下に示す表1に、本発明の化合物およびその個別IC50値を記載する。
本発明の化合物が免疫調節効果をもたらす能力もやはり、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて判定することができる。本発明の化合物が抗癌作用をもたらす能力もやはり、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて判定することができる。
ここで、本発明を以下の非限定的実施例により例示する。
(実施例1)
4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18c)。
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EtOH(16mL)中の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル18b(167mg、0.66mmol)の溶液に、濃NHOH(6mL)を加え、続いてH(0.27mL、2.64mmol)を滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜1:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=1:1で生成物R=0.33)で精製して純粋な4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18c)(125mg、69%)を灰白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ10.99(d,J=8.7,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J=1.5,2.6Hz,1H),6.87(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.37−4.27(m,1H),1.97−1.24(m,9H),0.90(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):273.1(M+H);IR(KBrペレット):3448、3185、2929、1620、1562、1352cm−1。分析、C1520Oの計算値:C、66.15;H、7.40;N、20.57、実測値:C、66.12;H、7.42;N、20.54。
中間化合物18bの調製
ステップ1:
−10℃に冷却したDMF(300mL)中のエチルピロール−2−カルボキシレート15b(5g、98%、35.21mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中に1M、42.3mL)を滴下し、−10℃で15分間撹拌した。冷却した反応混合物にO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン15e(15g、64.32mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(2×400mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜4:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=4:1で生成物R=0.46)で精製してエチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(15d)(3.868g、71%)を淡黄色油状物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.01(t,J=2.3Hz,1H),6.70(dd,J=2.0,4.3Hz ,1H),6.26(s,2H),5.97(dd,J=2.6,4.3Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ2:
EtOH(100mL)中のエチル1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(15d)(3.0g、19.46mmol)の溶液に、3,3−ジエトキシプロパンニトリル(25mL、95%、158.23mmol)、1N HCl(水溶液5mL)を加え、18時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DBU(32.5mL、213.18mmol)で処理し、80℃で加熱しながら1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のEtOHを除去した。得られた残留物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL、150mL)で洗浄した。一緒にした水溶液を4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム(2×300mL)、クロロホルム/メタノール(3:1、200mL)で抽出した。一緒にした抽出物をMgSOで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル120g、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=1:1:0〜2:2:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=2:2:1で生成物R=0.35)で精製して4−ヒドロキシピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15f)(1.44g、47%)を茶色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.16(s,1H),7.90(dd,J=1.6,2.6Hz,1H),7.08(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),6.80(dd,J=2.6,4.5Hz,1H);MS(ES):157.8(M−H)
ステップ3:
アセトニトリル(40mL)中の4−ヒドロキシピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15f)(1.26g、7.91mmol)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.68g、98%、15.83mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(1.6mL、12.50mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、次いでPOCl(4.4mL、47.59mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残留物をクロロホルム(400mL)に溶解させ、1N NaHCO(200mL)、水(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜6:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=6:1で生成物R=0.57)で精製して4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(1.075g、77%、黄色固体)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.57(s,1H),8.31(dd,J=1.5,2.6Hz,1H),7.22−7.18(m,1H),7.13(dd,J=1.5,4.6Hz,1H);分析:CClNの計算値:C、54.11;H、2.27;N、23.66.実測値:C、54.13;H、2.21;N、23.70。
ステップ4:
DMF(40mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(300mg、1.69mmol)の溶液に、ラセミ体の2−メチルシクロヘキサンアミンHCl塩(18a)(700mg、4.68mmol)、トリエチルアミン(1.7mL、12.20mmol)を加え、室温(RT)で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜6:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=6:1で生成物R=0.46)で精製して4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18b)(356mg、83%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.90(s,1H),7.70(dd,J=1.6,2.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),6.68(dd,J=2.7,4.4Hz,1H),4.53−4.27(m,1H),2.34−2.19(m,1H),1.89−1.33(m,8H),0.92(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):253.0(M−H);分析:C1518の計算値:C、70.84;H、7.13;N、22.03.実測値:C、70.80;H、7.21;N、22.07。
中間体ラセミ化合物18aの調製
触媒量のDMAPを含むジクロロメタン(500mL)中のtrans−2−メチルシクロヘキサノール(20a)(25g、218mmol)の冷却溶液(氷水)にメタンスルホニルクロリド(34mL、436mmol)を滴下し、続いてトリエチルアミン(61mL、436mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(500mL)でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、乾固するまで減圧下で濃縮して2−メチルシクロヘキシメタンスルホネート(2−methylcyclohexy methanesulfonate)を薄茶色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。H NMR(300MHz,DMSO)δ4.19(td,J=4.3,10.2,1H),3.15(s,3H),2.17−2.07(m,1H),1.77−1.66(m,2H),1.61−1.09(m,6H),0.97(d,J=6.5,3H)。
DMF(200mL)中の2−メチルシクロヘキシメタンスルホネートの溶液に、アジ化ナトリウム(71.5g、1100mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、100℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水(2000mL)で希釈した。反応混合物をエーテル(2×400mL)で抽出した。一緒にしたエーテル層を水(3×2000mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してエーテルを除去して1−アジド−2−メチルシクロヘキサン(25g、84%)を薄茶色油状物として得た。これは次のステップで使用するのに十分高純度であった。H NMR(300MHz,DMSO)δ3.84−3.74(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.75−1.63(m,1H),1.61−1.51(m,2H),1.45−1.35(m,3H),1.26(dt,J=7.1,17.6,2H),0.89(d,J=6.8,3H)。
メタノール(100mL)中の1−アジド−2−メチルシクロヘキサン(12g、86.4mmol)の溶液に、Pd/C(炭素上に10%、2g)を加えた。得られた混合物をパール型振とう機で2日間(60psi)水素化した。触媒を、セライト(Celite)充填物でろ過して除去した。ろ液に濃HCl(7.2mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物をエーテルと共に摩砕した。得られた固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、減圧下35℃で終夜かけて乾燥して2−メチルシクロヘキサンアミン(18a)(6g、46.6%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.12(s,3H),3.14(s,1H),1.99(s,1H),1.62(t,J=15.3,3H),1.46(s,3H),1.31(s,2H),0.91(d,J=7.1,3H).MS(ES)114.3(100%、M+1)。
(実施例2)
4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(21h)。
Figure 2013501003
ジクロロメタン(4mL)中のtert−ブチル3−カルバモイル−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イルカルバメート21g(22mg、0.057mmol)の溶液に、TFA(0.4mL、5.39mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[(シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=1:1:0〜1:1:0.04で溶出(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=1:1:0.04でR=0.67)]で精製して4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド21h(10mg、61%)を紫色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ11.47(s,1H),11.04(d,J=8.8Hz,1H),8.29(s,1H),6.94(d,J=4.9Hz,1H),6.76(d,J=4.9Hz,1H),4.40−4.27(m,1H),2.00−1.15(m,9H),0.91(d,J=6.8Hz,3H);MS(ES)382.0。
中間化合物21gの調製
ステップ1:
ジクロロメタン(70mL)中のDMF(24.5mL、316.43mmol)の氷冷溶液にPOCl(29mL、313.63mmol)を加え、続いてジクロロメタン(70mL)中のエチルピロール−2−カルボキシレート(15b)(40g、98%、281.71mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで3時間還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(250mL);水(300mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を1M NaHCO水溶液(3×100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル450g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜2:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=2:1でR=0.54)で精製してエチル5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(22b)(20.2g、43%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ13.04(bs,1H),9.71(s,1H),6.97(d,J=3.9Hz,1H),6.88(d,J=3.9Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H);MS(ES):166.1(M−H)
アセトン(750mL)中のエチル5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(22b)(15g、89.73mmol)の溶液を、アセトン(375mL)および水(375mL)の混合液中のKMnO(28.36g、179.46mmol)の溶液で2時間かけて処理し、次いで室温で24時間撹拌した。反応混合物を1M HCl(1L)中のNaSO(63g)の溶液に注加し、クロロホルム(1L、0.5L、0.5L)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(1L)およびブライン(0.5L)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して5−(エトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(22c)(14.09g)を灰白色固体として得た。これをそのまま次のステップで使用した;MS(ES):182.0(M−H)
EtOH(500mL)中の粗製5−(エトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(22c)(14g)の溶液を濃HSO(2mL)で処理し、14時間還流させた。追加の濃HSO(5mL)を加え、反応混合物をさらに22時間還流させた。反応物を室温に冷却し、6N NaOH水溶液で中和し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル(500mL)、水(300mL)を加えた。水相を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。一緒にした酢酸エチル層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜4:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=4:1でR=0.53)で精製してジエチル1H−ピロール−2,5−ジカルボキシレート21a(8.135g、44%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ12.67(bs,1H),6.80(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,4H),1.29(t,J=7.1Hz,6H)。
ステップ2:
−10℃に冷却したDMF(350mL)中のジエチル1H−ピロール−2,5−ジカルボキシレート21a(8.135g、38.52mmol)の溶液にLiHMDS(THF中に1M、46.5mL)を加え、−10℃で15分間撹拌した。反応混合物を−10℃でO−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(17.3g、74.19mmol)で処理し、室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(2×400mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜4:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=5:1でR=0.38)で精製してジエチル1−アミノ−1H−ピロール−2,5−ジカルボキシレート21b(8.29g、95%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.25(s,2H),6.68(s,2H),4.28(q,J=7.1Hz,4H),1.29(t,J=7.1Hz,6H);MS(ES):227.1(M+H)
ステップ3:
EtOH(90mL)中のジエチル1−アミノ−1H−ピロール−2,5−ジカルボキシレート21b(3.0g、13.26mmol)の溶液に、3,3−ジエトキシプロパンニトリル(18mL、95%、113.93mmol)、HCl(1N水溶液、3.5mL)を加え、15時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DBU(24mL、157.43mmol)を加え80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。得られた残留物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL、150mL)で抽出した。水層を一緒にし、4N HCl水溶液でpH=1に酸性化した。水層をクロロホルム/メタノール(3:1、300mL、2×200mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル120g、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=1:1:0〜2:2:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=2:2:1でR=0.39)で精製してエチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21c(1.379g、45%)を黄色固体として得た)。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.95(s,1H),7.07(d,J=4.5Hz,1H),6.60(d,J=4.5Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H);MS(ES):230.4(M−H)
ステップ4:
アセトニトリル(40mL)中のエチル3−シアノ−4−ヒドロキシピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21c(1.3g、5.62mmol)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.62g、98%、11.39mmol)、N,N−ジメチルアニリン(1.15mL、8.04mmol)を加え、80℃に加熱した。この高温溶液にPOCl(3.2mL、34.61mmol)を滴下し、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をクロロホルム(300mL)に溶解させた。クロロホルム層を1N NaHCO(150mL)、水(150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル120g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜3:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=3:1でR=0.44)で精製してエチル4−クロロ−3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21d(806mg、57%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.84(s,1H),7.71(d,J=4.9Hz,1H),7.19(J=4.9Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ5:
DMF(30mL)中のエチル4−クロロ−3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21d(347mg、1.39mmol)の溶液に、2−メチルシクロヘキサンアミンHCl塩18a(550mg、3.68mmol)、トリエチルアミン(1.4mL、10.04mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜3:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=3:1でR=0.37)で精製してエチル3−シアノ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21e(305mg、67%、黄色固体)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.16(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.45(d,J=4.9Hz,1H),7.32(d,J=4.9Hz,1H),4.46−4.35(m,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.33−2.44(m,1H),1.90−1.20(m,8H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),0.92(d,J =7.1Hz,3H);MS(ES):325.0(M−H)
ステップ6:
EtOH(30mL)中のエチル3−シアノ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボキシレート21e(419mg、1.28mmol)の溶液に、濃NHOH(11.5mL)を加え、続いてH(0.53mL、5.19mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物に30mLのEtOH、30mLの水および6mLの6N NaOH水溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃HClで酸性化し、減圧下で濃縮してEtOHを除去した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して3−カルバモイル−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボン酸21f(322mg、80%、薄茶色固体)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ12.85(s,1H),11.12(d,J=8.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.30(d,J=5.1Hz,1H),7.01(d,J=5.1Hz,1H),4.40−4.30(m,1H),2.00−1.20(m,9H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)。
ステップ7:
t−BuOH(4mL)中の3−カルバモイル−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボン酸21f(40mg、0.13mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.06mL、97%、0.27mmol)を加え、5時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残留物をクロロホルム(75mL)に溶解させた。クロロホルム層を水(30mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜2:1で溶出、ヘキサン/酢酸エチル=2:1でR=0.33)で精製してtert−ブチル3−カルバモイル−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イルカルバメート21g(25mg、50%、暗緑色固体)を得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ10.98(d,J =8.9Hz,1H),8.85(s,1H),8.21(s,1H),6.83(d,J=4.9Hz,1H),6.56(d,J=4.9Hz,1H),4.35−4.25(m,1H),2.00−1.20(m,9H),1.46(s,9H),0.89(d,J=7.0Hz,3H)。
(実施例3)
4−(4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39h)。
Figure 2013501003
メタノール(20mL)中の4−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39c)(0.38g、1.05mmol)の溶液を、60psiの水素雰囲気下、10重量%Pd/C(150mg)の存在下、室温で3時間水素化分解にかけた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、CMA−80 0〜100%中のクロロホルムで溶出)で精製して4−(4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39h)(0.045g、16%)を白色固体として得た。HNMR (300MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),8.20(s,1H),7.64(bs,3H),7.64(s,1H),6.85(s,1H),6.63(s,1H),4.25(m,1H),2.92(m,2H),2.76(m,1H),1.92(m,2H),1.45(m,2H),0.89(d,J=6.7,3H).MS(ES)274.1(M+1)。
中間化合物39cの調製
ステップ1:
メチル1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルカルバメート(40d)に、酢酸(5ml、33%HBr)中のHBrを加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮して1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−アミン(40h)(1.1g、66%)をオレンジ色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.27(bs,1H),8.23(bs,3H),7.62(m,2H),7.53−7.40(m,3H),4.54(s,2H),3.71(m,1H),3.61(m,2H),3.16(m,2H),2.34(m,1H),2.09(m,1H),1.75(m,J=14.3,1H),1.05(d,J=7.0,3H);MS(ES)205.2(M+1)。
ステップ2:
DMF(10mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(619mg、3.5mmol)の溶液に、ラセミ体の1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−アミン(40h)(1.1g、2.85mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、17.5mmol)を加え、80℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2×20mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、ヘキサン/酢酸エチル0〜100%で溶出)で精製して4−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(39b)(748mg、62%)を灰白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.77(s,1H),7.45−7.13(m,6H),7.09−6.81(bs,1H),6.74(dd,J=2.7,4.5,1H),4.57(m,1H),3.54(dd,J=13.2,30.6,2H),2.76(m,2H),2.39(m,1H),2.31−2.13(m,1H),1.99(m,1H),1.60(m,2H),0.91(d,J=6.6,3H);MS(ES)346.1(M+1);分析 計算値:C、73.02;H、6.71;N、20.27;実測値C、73.09;H、6.68;N、20.19。
ステップ3:
EtOH(50mL)中の4−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(39b)(586mg、1.69mmol)の溶液に、濃NHOH(20mL)を加え、続いてH(1mL)を滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル24g、ヘキサン/酢酸エチル0〜100%で溶出)で精製して、純粋な4−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39c)を緑色油状物として得た。HNMR (300MHz,DMSO)δ12.16−11.73(bs,1H),11.02(d,J=9.7,1H),8.21(s,1H),7.60(dd,J=1.5,2.6,1H),7.44−7.09(m,6H),6.85(d,J=3.2,1H),6.57(dd,J=2.7,4.5,1H),4.43(m,1H),3.49(d,J=6.0,2H),2.80(m,2H),2.29(m,1H),1.91(m,2H),1.56(m,2H),0.87(d,J=6.7,3H);MS(ES)364.1(M+1)。HPLC[Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μmと、ZGC SBC3、2.1×12.5mmの保護カートリッジ、「A」緩衝液=(2%アセトニトリル中に98%の0.1M酢酸アンモニウム);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;Rt=18.766、85.73%]。
(実施例4)
4−(1−(2−シアノアセチル)−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39d)。
Figure 2013501003
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39h)(0.33mmol)の溶液に、シアノ酢酸(0.03g、0.363mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.213g、1.65mmol)を加え、−10℃に冷却した。この混合物に、(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(HATU、0.15g、0.39mmol)を加え、10℃未満で1時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×15mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%の酢酸エチル/メタノール(9:1)で溶出]で精製して4−(1−(2−シアノアセチル)−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(39d)(52mg、46%)を薄緑色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO,360K)δ10.66(s,1 H),8.20(s,1H),7.63(s,1H),7.10(s,2H),6.91(s,1H),6.66(s,1H),4.36(m,1H),4.08(m,1H),3.80(m,3H),3.19(m,2H),2.04(m,1H),1.41(m,2H),0.94(d,J=6.7,3H);MS(ES)363.1(M+23);HPLC[Zorbax SBC3、3.0×150mm、5μmと、ZGC SBC3、2.1×12.5mmの保護カートリッジ、「A」緩衝液=(2%アセトニトリル中に98%の0.1M酢酸アンモニウム);「B」緩衝液=100%アセトニトリル、UV吸光度;Rt=14.78(97.39%)]。
(実施例5)
4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(18e)。
Figure 2013501003
EtOH(9.0mL)中の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18b)(118mg、0.66mmol)の溶液に、20N NaOH(6mL)を加え、14時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、濃HClで酸性化した。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(18e)(121mg、96%)を灰白色固体として得た;mp195.1℃;H NMR(300MHz,DMSO−d):δ12.71−12.31(m,1H),10.06(d,J=8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.71(dd,J=1.5,2.6Hz,1H),6.97(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),6.69(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.42−4.32(m,1H),2.03−1.29(m,9H),0.91(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):272.0(M−H)
(実施例6)
4−(((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(41a)。
Figure 2013501003
DMF(10mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(708mg、4mmol)の溶液に、(3R,4R)−1−ベンジル−N,4−ジメチルピペリジン−3−アミン(40g)(2.3g、2.8mmol、WO2010/014930に記載されている方法で調製)およびDIPEA(3.5mL、20mmol)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4−(((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(41a)(316mg、22%)を白色泡状物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ7.96(s,1H),7.80(dd,J=1.5,2.7Hz,1H),7.33(m,4H),7.25(dd,J=4.6,6.8Hz,1H),6.86(d,J=3.2Hz,1H),6.77(dd,J=2.7,4.6Hz,1H),4.45(m,1H),3.78(s,3H),3.33(s,1H),3.20(d,J=12.1Hz,1H),2.83(m,1H),2.65(dd,J=3.9,12.2Hz,1H),2.16−1.88(m,3H),1.86−1.53(m,2H),0.93(d,J=6.9Hz,3H).MS(ES):360.1(M+1)。
(実施例7)
4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18g)。
Figure 2013501003
EtOH(8mL)中の4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18f)(83mg、0.33mmol)の溶液に、濃NHOH(3mL)を加え、続いてH(0.14mL、1.37mmol)を滴下した。反応混合物を室温で13時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜1:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=1:1でR=0.33)]で精製して4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18g)(38mg、42%)を薄青色固体として得た;MP:158.6℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ10.99(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),6.87(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),6.65(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),4.38−4.26(m,1H),2.00−1.24(m,9H),0.90(d,J=7.1Hz,3H).MS(ES)273.14(M+1);[α]:−110.59[CHCl、0.17];分析:C1520Oの計算値:C、66.15;H、7.40;N、20.57;実測値:C、66.49;H、7.63;N、19.48。
中間化合物18fの調製
ステップ1:中間化合物20eの調製
ベンゼン(750mL)中の2−メチルシクロヘキサン(20b)(Aldrich、56.53g、504mmol)および(R)−1−フェニルエタンアミン(61.39g、504mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.96g、5.04mmol)を加え、ディーンスターク装置を用いて72時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、固体NaHCO(2.1g、25.2mmol)で中和した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して(1R,Z)−N−(2−メチルシクロヘキシリデン)−1−フェニルエタンアミン(20c)(108.7g)を無色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。
EtOH(60mL)に溶解させた(R,Z)−N−((S)−2−メチルシクロヘキシリデン)−1−フェニルエタンアミン(20c)(10g)の溶液に、Ra−Ni(3g)を加え、60psiで24時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して7.5gの生成物を得た。これを17mLのジオキサン中の4M HClで処理した。生成物を乾固するまで濃縮して、乾燥後(1R,2S)−2−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン(20d)(4.53g、51.2%)を灰白色固体として得た;mp196.0℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),9.11(s,1H),7.74(d,J=6.4Hz,2H),7.58−7.31(m,3H),4.42(s,1H),2.72(s,1H),2.22(s,1H),1.75(s,1H),1.63(d,J=6.7Hz,3H),1.58(s,1H),1.55−1.44(m,2H),1.36−1.05(m,4H),1.02(d,J=7.0Hz,3H).MS(ES)218.3(M+1)。旋光度:[α]=+55.56(c=1.26、EtOH)。分析;C1523N・HClの計算値:C、70.98;H、9.53;N、5.52;Cl、13.97;実測値:C、70.91;H、9.61;N、5.57;Cl、13.79。
EtOH(45mL)中の(1R,2S)−2−メチル−N−((R)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(20d)(3.99g)の溶液に、Pd/C(10%)(750mg)を加え、50psiで24時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して2.3gの白色固体を得た。これをEtOH/エーテルから再結晶させて(1R,2S)−2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(20e)(1.35g、51.4%)を灰白色固体として得た;mp241.9℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ8.13(s,3H),3.20−3.08(m,1H),1.99(m,1H),1.63(m,3H),1.44(m,3H),1.31(m,2H),0.92(d,J=7.1Hz,3H).MS(ES)114.3(M+1);旋光度:[α]=+7.97(c=1.18、EtOH);分析:C15N・HClの計算値:C、56.18;H、10.78;N、9.36;Cl、23.69;実測値:C、56.06;H、10.98;N、9.21;Cl、23.47。
ステップ2:
DMF(10mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(80mg、0.45mmol)の溶液に、(1R,2S)−2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(20e)(180mg、1.20mmol)、トリエチルアミン(0.51mL、3.66mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜6:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=6:1でR=0.46)]で精製して4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18f)(0.105g、92%)を薄緑色の油状物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.90(s,1H),7.70(dd,J=1.6,2.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),6.68(dd,J=2.7,4.4Hz,1H),4.46−4.33(m,1H),2.32−2.19(m,1H),1.88−1.33(m,8H),0.91(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):253.0(M−1)。
(実施例8)
4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18i)。
Figure 2013501003
EtOH(10mL)中の4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18h)(105mg、0.41mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.18mL、1.76mmol)を滴下した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜1:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=1:1でR=0.33)]で精製して4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(18i)(50mg、45%)を薄青色固体として得た;MP:154.7℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ10.99(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),6.87(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),6.65(dd,J=4.6,2.6Hz,1H),4.38−4.26(m,1H),2.00−1.24(m,9H),0.90(d,J=7.1Hz,3H).MS(ES)273.14(M+1);[α]:+117.65[CHCl、0.17];分析:C1520Oの計算値:C、66.15;H、7.40;N、20.57;実測値:C、66.48;H、7.78;N、19.30。
中間化合物18hの調製
ステップ1:中間化合物20hの調製
ベンゼン(225mL)中の2−メチルシクロヘキサン(20b)(Aldrich、17.12g、153mmol)および(S)−1−フェニルエタンアミン(18.5g、153mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.29g、1.53mmol)を加え、ディーンスターク装置を用いて72時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、固体NaHCO(0.4g、7.65mmol)で中和した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して(1S,Z)−N−(2−メチルシクロヘキシリデン)−1−フェニルエタンアミン(20f)(32.1g)を無色油状物として得た。これをそのまま次のステップで使用した。
(S,Z)−N−((S)−2−メチルシクロヘキシリデン)−1−フェニルエタンアミン(20f)(32.5g)の溶液をEtOH(200mL)に溶解させ、Ra−Ni(10g)を加えた。スラリーを60psiで24時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を57mLのジオキサン中の4M HClで処理した。生成物を乾固するまで濃縮して残留物を得た。これをEtOH/エーテルから再結晶させて(1S,2R)−2−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン(20g)(16.5g、43.1%)を灰白色固体として得た;mp294.1℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),9.04(s,1H),7.72(m,2H),7.52−7.35(m,3H),4.42(m,1H),2.73(m,1H),2.22(m,1H),1.73(m,1H),1.65(m,1H),1.62(d,J=6.7Hz,3H),1.59−1.43(m,2H),1.35−1.04(m,4H),1.01(d,J=7.0Hz,3H).MS(ES):218.3,(M+1);[α]=−52.75(c、1.365、EtOH);分析:C1523N・HClの計算値:C、70.98;H、9.53;N、5.52;Cl、13.97;実測値:C、71.21;H、9.60;N、5.52;Cl、14.00。
EtOH(200mL)中の(1S,2R)−2−メチル−N−((S)−1−フェニルエチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(20g)(16g)の溶液に、Pd/C(10%)(3.2g)を加え、50psiで24時間水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して生成物を白色固体として得た。これをEtOH/エーテルから再結晶させて(1S,2R)−2−メチルシクロヘキサンアミン(20h)(6.46g、68.5%)を灰白色固体として得た;mp241.4℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ8.05(s,3H),3.14(m,1H),1.98(m,1H),1.62(m,3H),1.44(m 3H),1.31(m,2H),0.92(d,J=7.5,3H).MS(ES)114.3(M+1);[α]=−7.36(c=1.25、EtOH);分析:C15N・HClの計算値:C、56.18;H、10.78;N、9.36;Cl、23.69;実測値:C、55.84;H、10.8;N、9.31;Cl、24.06。
ステップ2:
DMF(10mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(80mg、0.45mmol)の溶液に、(1S,2R)−2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(20h)(180mg、1.20mmol)、トリエチルアミン(0.51mL、3.66mmol)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜6:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=6:1でR=0.46)]で精製して4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18h)(122mg)を無色の油状物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ7.90(s,1H),7.70(dd,J=1.6,2.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),6.68(dd,J=2.7,4.4Hz,1H),4.45−4.33(m,1H),2.32−2.20(m,1H),1.88−1.30(m,8H),0.92(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):252.9(M−1)。
(実施例9)
tert−ブチル(1R,2R)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47k)。
Figure 2013501003
DMF(40mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(420mg、2.37mmol)の溶液に、tert−ブチル(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバメート(47j)(600mg、2.80mmol)、トリエチルアミン(1.3mL、9.33mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル24g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜6:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=6:1でR=0.38)]で精製してtert−ブチル(1R,2R)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47k)(440mg、54%)を白色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ7.90(s,1H),7.67(dd,J=2.7,1.4Hz,1H),7.57(bs,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=4.4,1.4Hz,1H),6.66(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),4.12−3.96(m,1H),3.64−3.50(m,1H),2.20−2.08(m,1H),1.92−1.82(m,1H),1.76−1.64(m,2H),1.34−1.17(m,4H),1.24(s,9H);MS(ES)354.4(M−1);分析:C1925の計算値:C、64.20;H、7.09;N、19.70;実測値:C、64.47;H、7.32;N、19.61。
中間化合物47jの調製
0℃でのCHCl(10mL)中の(1R,2R)−1,2−ジアミノシクロヘキサン(47g)(0.697g、6.1mmol)およびベンジルオキシカルボニルクロリド(1.7mL、15.25mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.55mL、18.3mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、室温に加温した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、CHClで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して2,2’−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザン−1−イル−1−イリデン)ビス(1−フェニルエタノン)(47h)(2.18g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
THF(10mL)中の2,2’−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザン−1−イル−1−イリデン)ビス(1−フェニルエタノン)(47h)(2.18g)の溶液に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(149mg、1.22mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(2.67g、12.2mmol)を加え、室温で1日間撹拌した。EtOAcで抽出処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%ヘキサン:EtOAcで溶出)で精製してモノBoc保護2,2’−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザン−1−イル−1−イリデン)ビス(1−フェニルエタノン)(47i)(1.14g、42%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl)δ7.33(m,10H),5.18(m,2H),5.05(d,J=5.0,2H),4.78(m,1H),4.12(m,1H),3.92(m,1H),2.12(m,2H),1.81−1.73(m,2H),1.39(s,9H),1.26(m,4H)。
エタノール(20mL)中のモノBoc保護2,2’−(1R,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジイルビス(アザン−1−イル−1−イリデン)ビス(1−フェニルエタノン)(47i)(1.14g、2.4mmol)の溶液に、Pd/C(10%、100mg)を加え、60psiで3時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮してtert−ブチル(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバメート(47j)(0.53g、100%)を白色固体として得た。tert−ブチル(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバメートのほんの一部をCHCl−ヘキサンから再結晶させて分析的に純粋なサンプルを灰白色固体として得た;mp116.6℃;H NMR(300MHz,MeOD)δ3.07(td,J=3.9,10.7Hz,1H),2.38(td,J=3.9,10.4Hz,1H),1.90(t,J=12.6Hz,2H),1.70(dt,J=7.2,18.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.35−1.08(m,4H);13C NMR(300MHz,MeOD)δ158.50,80.00,55.41,34.98,33.63,28.78,26.32,26.07;MS ES(+)215.3(M+1);ES(−)213.30(M−1);[α]=−37.80(0.545、MeOH);分析:C1122の計算値:C、61.65;H、10.35;N、13.07;実測値:C、61.87;H、10.43;N、12.80。
(実施例10)
tert−ブチル(1R,2R)−2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47l)。
Figure 2013501003
EtOH(30mL)中のtert−ブチル(1R,2R)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47k)(428mg、1.2mmol)の溶液に、濃NHOH(11mL)を加え、続いて35%H水溶液(0.43mL、4.87mmol)を滴下した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜1:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=1:1でR=0.2)]で精製してtert−ブチル(1R,2R)−2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47l)209mgを得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ8.08(s,1H),7.55(dd,J=1.5,2.7Hz,1H),6.91(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),6.67(dd,J=2.7,4.6Hz,1H),4.14−4.00(m,1H),3.56−3.40(m,1H),2.34−2.22(m,1H),2.01−1.93(m,1H),1.86−1.72(m,2H),1.52−1.36(m,4H),1.32(s,9H).;MS(ES)396.1(M+Na)。
(実施例11)
4−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47m)。
Figure 2013501003
ジクロロメタン(6mL)中のtert−ブチル(1R,2R)−2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(47l)(0.196g、0.52mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL、26mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、クロロホルム/メタノール=1:0〜3:2で溶出(クロロホルム/メタノール=3:2でR=0.21)]で精製して4−((1R,2R)−2 アミノシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47m)(86mg、35%)を茶色の固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ10.65(d,J=8.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.01(bs,3H),7.74(dd,J=1.4,2.6Hz,1H),6.92(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),6.74(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.24−4.08(m,1H),3.28−3.12(m,2H),2.10−1.98(m,2H),1.78−1.64(m,2H),1.52−1.30(s,4H);MS(ES):274.1(M+1)。
(実施例12)
4−((1R,2R)−2−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47n)。
Figure 2013501003
DMF(4mL)中の4−((1R,2R)−2 アミノシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47m)(66mg、0.26mmol)の氷冷溶液にDIPEA(0.09mL、0.52mmol)を加え、続いてシアノ酢酸(0.021g、0.24mmol)およびHATU(0.092g、0.24mmol)を加え、室温に加温した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、クロロホルム(100mL)で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、クロロホルム/メタノール=1:0〜10:1で溶出(クロロホルム/メタノール=10:1でR=0.32)]で精製して4−((1R,2R)−2−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47n)(30mg、37%)を灰白色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d)δ10.78(d,J=8.3Hz,1H),8.32(d,J=8.0,1H),8.19(s,1H),7.67(dd,J=1.4,2.6Hz,1H),6.85(dd,J=1.4,4.5Hz,1H),6.68(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.10−3.96(m,1H),3.78−3.66(m,1H),3.63−3.42(m,2H),2.24−2.10(m,1H),1.96−1.82(m,1H),1.74−1.62(m,2H),1.52−1.28(m,4H);IR(KBr、cm−1):3450、2925、1658、1619、1458;MS(ES):341.1(M+1)。
(実施例13)
4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48a)。
Figure 2013501003
DMF(20mL)中の4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(180mg、0.81mmol)の溶液に、(1S,2R)−2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(20h)(320mg、2.14mmol)、トリエチルアミン(0.90mL、6.46mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜5:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でR=0.46)]で精製して4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48a)(239mg、99%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J=1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),4.48−4.36(m,1H),2.34−2.22(m,1H),1.91−1.29(m,8H),0.93(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):298.0(M−1)。
中間化合物47dの調製
2,2,2−トリクロロ−1−(1H−ピロール−2−イル)エタノン[20g、94.14mmol、Organic Syntheses、Coll.6巻、618頁(1988年);51巻、100頁(1971年)の手順を用いてピロールから調製]とAcO(110mL)の撹拌した溶液を−40℃に冷却し、70%硝酸(8.24mL、128.16mmol)を2時間かけて滴下して処理した。添加が完了したら、混合物を2時間かけて室温に加温し、次いで冷却して−40℃に戻した。十分な氷水を加えて粗製2,2,2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノンを沈澱させた。残留物をろ過し、氷水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0〜5:2、ヘキサン:酢酸エチル=5:2でR=0.54)で精製して2,2,2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(12.5g、52%)を固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ=13.67(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.71(d,J=1.52,1H)。
室温でのメタノール(26mL)中の2,2,2−トリクロロ−1−(4−ニトロ−1H−ピロール−2−イル)エタノン(12.47g、48.43mmol)の溶液に、MeONa(17mL、25%w/w、74.29mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いでHSO水溶液(3M、26mL)でクエンチし、0℃に冷却した。氷水を加えてメチル4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(47a)(8.07g、98%)を固体として沈澱させた。H NMR:(DMSO−d,300MHz):δ=13.19(s,1H),8.07(d,J=1.68,1H),7.31(d,J=1.65,1H),3.83(s,3H)。
−10℃に冷却したDMF(50mL)中のメチル4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(47a)(1.0g、5.88mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中に1M、7.1mL)を加え、−10℃で15分間撹拌した。冷却した反応混合物に、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン15e(1.8g、7.72mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、クロロホルム/メタノール=1:0〜100:1で溶出(クロロホルム/メタノール=100:1でR=0.59)]で精製してメチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(47b)(437mg、40%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.08(d,J=2.3,1H),7.26(d,J=2.3,1H),6.72(s,2H),3.82(s,3H);MS(ES):219.9(M+Cl);分析:Cの計算値:C、38.92;H、3.81;N、22.70;実測値:C、39.13;H、3.75;N、22.66。
EtOH(12mL)中のメチル1−アミノ−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(47b)(417mg、2.25mmol)の溶液に、3,3−ジエトキシプロパンニトリル(2.9mL、95%、18.36mmol)、1N HCl(水溶液0.6mL)を加え、15時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DBU(3.8mL、24.90mmol)で処理し、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のEtOHを除去した。得られた残留物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL、30mL)で洗浄した。一緒にした水溶液を4N HClでpH=1に酸性化し、クロロホルム/メタノール(3:1、4×100mL)で抽出した。一緒にした抽出物をMgSOで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル120g、クロロホルム/メタノール=1:0〜4:1で溶出(クロロホルム/メタノール=4:1でR=0.46)]で精製して4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47c)(343mg)を茶紫色のゴム状物として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.58(s,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),7.87(s,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H);MS(ES):203.0(M−1)。
アセトニトリル(8mL)中の4−ヒドロキシ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47c)(320mg)の溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(mg、98%、3.15mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(0.32mL、2.50mmol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、続いてPOCl(0.88mL、9.52mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残留物をクロロホルム(200mL)に溶解させ、1N NaHCO(100mL)、水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜5:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でR=0.45)]で精製して4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(95mg、2つのステップで20%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.26(d,J=1.9Hz,1H),8.84(s,1H),7.75(d,J=1.9Hz,1H)。
(実施例14)
4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48b)。
Figure 2013501003
EtOH(18mL)中の4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48a)(219mg、0.73mmol)の溶液に、濃NHOH(7mL)を加え、続いてH(0.27mL、35%、3.06mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜2:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=2:1でR=0.27)]で精製して4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48b)(178mg、77%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ11.36(d,J=8.6Hz,1H),8.62(d,J=1.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),4.42−4.32(m,1H),1.97−1.31(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES)315.7(M−1)。
(実施例15)
6−アミノ−4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48c)。
Figure 2013501003
EtOH/酢酸エチル(30mL/10mL)中の4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48b)(145mg)の溶液にPd/C(10%、60mg)を加え、約50psiで5時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、10%酢酸/メタノール=1:0〜92:8を含むクロロホルムで溶出)で精製して6−アミノ−4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48c)(58mg、44%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ10.54(d,J=8.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),4.24−4.12(m,1H),1.85−1.30(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):310.1(M+Na)。
(実施例16)
4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48d)。
Figure 2013501003
DMF(20mL)中の4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(180mg、0.81mmol)の溶液に、(1R,2S)−2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(20e)(320mg、2.14mmol)、トリエチルアミン(0.90mL、6.46mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル12g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜5:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でR=0.46)]で精製して4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48d)(228mg、94%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),4.48−4.36(m,1H),2.34−2.22(m,1H),1.91−1.29(m,8H),0.93(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):297.9(M−1)。
(実施例17)
4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48e)。
Figure 2013501003
EtOH(16mL)中の4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(48d)(208mg、0.69mmol)の溶液に、濃NHOH(6mL)を加え、続いてH(0.25mL、35%、2.83mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜2:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=2:1でR=0.27)]で精製して4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48e)(144mg、66%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO):δ11.36(d,J=8.9Hz,1H),8.62(d,J=1.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.89(bs,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.28(bs,1H),4.42−4.32(m,1H),1.96−1.33(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES)315.9(M−1)。
(実施例18)
6−アミノ−4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48f)。
Figure 2013501003
EtOH/酢酸エチル(15mL/5mL)中の4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48e)(74mg、0.23mmol)の溶液にPd/C(10%、30mg)を加え、約50psiで5時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、10%酢酸/メタノール=1:0〜92:8を含むクロロホルムで溶出)で精製して6−アミノ−4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(48f)(54mg、62%)を薄茶色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ10.54(d,J=8.8,1H),8.02(s,1H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),4.24−4.12(m,1H),1.87−1.27(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):288.1(M+1)[α]=−77.60(c=0.235、MeOH)。
(実施例19)
4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49b)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.190g、1.070mmol)の溶液に、室温で1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブタン−1−アミン(49a)(OTAVA1044264、0.25g、1.26mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49b)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.208g、57%)を白色結晶性固体として得た;MP137.9℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ8.24(d,J=9.2,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J=1.6,2.6,1H),7.31(s,1H),6.73(dd,J=2.7,4.4,1H),5.84(m,1H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.12(m,1H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),0.96(t,J=6.5,6H);MS(ES)340.1(M+1)、362.0(M+Na)、701.0(2M+Na)、(ES)337.9(m−1)、373.9(M+Cl);分析:C1821Sの計算値:C、62.85;H、6.30;N、20.36;S、9.32;実測値:C、63.03;H、6.46;N、20.33;S、9.58
(実施例20)
4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49c)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49b)(0.136g、0.4mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して白色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49c)(0.068g、0.190mmol、47.5%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ11.21(d,J=7.6,1H),8.28(s,1H),8.05−7.74(bs,1H),7.69(dd,J=1.5,2.6,1H),7.52−6.99(bs,1H),6.77(dd,J=1.5,4.7,1H),6.62(dd,J=2.7,4.6,1H),5.44(s,1H),2.24(s,6H),1.81(d,J=4.9,3H),0.95(d,J=6.1,3H),0.87(d,J=6.1,3H);MS(ES)356.4(M−1);分析:C1621Oの計算値:C、60.48;H、6.49;N、19.59;実測値:C、60.15;H、6.50;N、19.38。
(実施例21)
4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49e)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、0.997mmol)の溶液に、室温で2−メチル−2−モルホリノプロパン−1−アミン(49d)(OTAVA7020410146、0.25g、1.580mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49e)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.238g、79.7%)を白色結晶性固体として得た;MP178.8℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.81(dd,J=1.5,2.6,1H),7.08(d,J=4.6,2H),6.76(dd,J=2.7,4.5,1H),3.71(d,J=4.5,2H),3.64(d,J=4.2,4H),3.33(s,4H),1.10(s,6H);MS(ES)300.1、(ES)298.0(M−1)。
(実施例22)
4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49f)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49e)(0.120g、0.4mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して白色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49f)(0.026g、0.083mmol、20.7%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.16(s,1H),7.64(dd,J=1.5,2.6,1H),7.56−7.03(bs,2H),6.99(dd,J=1.5,4.5,1H),6.62(dd,J=2.7,4.5,1H),3.71(d,J=4.2,2H),3.62(s,4H),2.49−2.44(m,4H),1.07(s,6H);MS(ES)340.1(M+Na)、(ES)316.0(M−1)。
(実施例23)
4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49h)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、0.997mmol)の溶液に、室温で1−(フラン−2−イル)−N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(49g)(OTAVA7020410165、0.25g、1.62mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49h)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.253g、86%)を白色結晶性固体として得た;MP106.9℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.76−7.71(m,1H),7.65(dd,J=0.7,1.8,2H),7.04(dd,J=1.6,4.5,1H),6.70(dd,J=2.7,4.4,1H),6.44(dd,J=1.8,3.2,1H),6.39(d,J=3.0,1H),4.09(m,3H),2.16(s,6H);MS(ES)588.9(2M)、(ES)329.9(M+Cl);分析:C1617Oの計算値:C、65.07;H、5.80;N、23.71;実測値:C、65.23;H、5.98;N、23.64。
(実施例24)
4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49i)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49h)(0.114g、0.386mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.18mL、1.56mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49i)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.045g、37.2%)をオリーブ色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.17(s,1H),7.73−7.63(m,2H),6.98(dd,J=1.5,4.6,1H),7.58−6.86(bs,2H),6.66(dd,J=2.7,4.5,1H),6.47(d,J=1.6,2H),4.01(m,3H),2.17(s,6H);MS(ES)314.1(M+1)。
(実施例25)
4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49k)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.187g、1.05mmol)の溶液に、室温で1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロパンアミン(49j)(OTAVA1059458、0.25g、1.05mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して白色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49k)(0.196g、54.4%)を白色結晶性固体として得た;MP207.7℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J=8.5,1H),7.73(dd,J=1.6,2.6,1H),7.55(d,J=2.2,1H),7.43(dd,J=2.2,8.5,1H),7.27(dd,J=1.6,4.5,1H),6.72(dd,J=2.7,4.5,1H),1.68(s,2H),1.51(s,2H);MS(ES)376.6(M+Cl);分析:C1712Clの計算値:C、59.49;H、3.52;N、16.32;実測値:C、59.73;H、3.41;N、16.28。
(実施例26)
4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49l)。
Figure 2013501003
EtOH(13mL)中の4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(49k)(0.092g、0.286mmol)の溶液に、濃NHOH(3mL)を加え、続いてH(0.13mL、1.072mmol)を滴下し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して灰白色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(49l)(0.019g、19.8%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J=8.5,1H),7.65(dd,J=1.5,2.6,1H),7.55(d,J=2.2,1H),7.39(dd,J=1.6,4.6,1H),7.32(dd,J=2.2,8.4,1H),7.26−7.00(m,1H),6.68(dd,J=2.6,4.5,1H),1.55(s,2H),1.46(s,2H);MS(ES)360.4(M−1)。
(実施例27)
4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50b)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、0.997mmol)の溶液に、室温で2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエタンアミン(50a)(OTAVA7020410260、0.25g、1.058mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50b)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.281g、68.86%)を白色結晶性固体として得た;MP156.9℃;H NMR(300MHz,DMSO)δ7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.57−7.45(m,1H),7.29(dd,J=7.5,16.6,2H),6.98(d,J=7.6,3H),6.71−6.66(m,1H),4.44(d,J=5.6,2H),4.39−4.30(m,1H),3.84(s,1H),3.65(s,3H),3.52(s,5H),2.75−2.33(s,2H),MS(ES)378.0(M+1);(ES)376.1(M−1);分析:C2123の計算値:C、66.83;H、6.14;N、18.55;実測値:C、67.08;H、6.29;N、18.39。
(実施例28)
4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50c)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50b)(0.123g、0.3mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50c)を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.033g、27.8%)をオリーブ色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.15(s,1H),7.64(dd,J=1.5,2.6,1H),7.51(d,J=6.1,1H),7.46−7.07(bs,2 H),7.27(t,J=7.0,1H),7.03(d,J=7.6,1H),6.94(dd,J=6.0,13.3,2H),6.61(dd,J=2.7,4.5,1H),4.25(m,1H),4.11(m,1H),4.03(m,1H),3.78(s,3H),3.60(m,4H),2.44(m,2H),2.36(m,2H);MS(ES)393.5(M−1);430.0(M+Cl);分析:C2125の計算値:C、63.78;H、6.37;N、17.71;実測値:C、63.50;H、6.39;N、17.51。
(実施例29)
4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50e)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、1.0mmol)の溶液に、室温で2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−アミン(50d)(0.25g、1.08mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50e)を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.160g、47.7%)を赤茶色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.71(dd,J=1.6,2.6,1H),7.27(s,1H),6.97−6.93(m,2H),6.89−6.83(m,2H),6.67(dd,J=2.7,4.5,1H),3.70(d,J=14.5,6H),1.82(s,6H).MS(ES)371.3(M+Cl)。
(実施例30)
4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50f)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50e)(118mg、0.352mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50f)を暗緑色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.016g、13.5%)を緑がかった茶色の固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ8.57−8.08(bs,1H),8.03(s,1H),7.62−7.18(m,1H),6.96(d,J=4.4,2H),6.75(d,J=8.5,1H),6.63(dd,J=3.3,12.6,2H),6.50(dd,J=2.2,8.4,1H),3.67(s,3H),3.60(s,3H),1.75(s,6H).MS(ES)355.0(M+1)、(ES)389.1(M+Cl)。
(実施例31)
4−((4−イソブチルモルホリン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50h)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、1.0mmol)の溶液に、室温で(4−イソブチルモルホリン−2−イル)メタンアミン(50g)(Ottava1044939、0.25g、1.02mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−((4−イソブチルモルホリン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50h)(0.248g、79%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.71(dd,J=1.6,2.6,1H),7.11(dd,J=1.6,4.5,1H),6.68(dd,J=2.7,4.4,1H),3.82(m,3H),3.64(m,1H),3.50(t,J=10.0,1H),2.85(d,J=11.1,1H),2.63(d,J=10.6,1H),2.03(m,3H),1.78(m,2H),0.86(s,3H),0.84(s,3H);IR(KBr)2200cm−1;MS(ES)314.1(M+1)(ES)312.0(M−1);分析:C1723Oの計算値:C、65.15;H、7.40;N、22.35;実測値:C、65.46;H、7.61;N、22.60。
(実施例32)
2−((3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)メチル)4−イソブチルモルホリン−4−オキシド(50i)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−((4−イソブチルモルホリン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50h)(0.130g、0.4mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して白色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて2−((3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)メチル)−4−イソブチルモルホリン4−オキシド(50i)(0.052g、0.15mmol、37.4%)を青色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.20(s,1H),7.69(dd,J=1.5,2.6,1H),6.97(d,J=3.1,1H),6.66(dd,J=2.7,4.5,1H),4.47(m,1H),4.24(d,J=9.9,1H),3.88(m,1H),3.84−3.65(m,2H),3.30(m,1H),3.07(dd,J=7.2,26.6,4H),2.85(d,J=11.6,1H),2.38(s,1H),1.04(d,J=1.7,3H),1.02(d,J=1.7,3H);MS370.1(M+Na)、695.2(2M+1)、717.1(2M+Na)、(ES)346.2(M−1);分析:C1725・0.5HOの計算値:C、57.29;H、7.35;N、19.65;実測値:C、57.58;H、7.72;N、19.58。
(実施例33)
4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50k)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、1.0mmol)の溶液に、室温で(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メタンアミン(50j)(Ottava1156352、0.25g、0.91mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50k)(0.243g、71%)を灰白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(d,J=7.7,1H),7.93(s,1H),7.75(dd,J=1.6,2.6,1H),7.37(dd,J=1.5,4.5,1H),7.27(t,J=7.5,1H),7.21−7.09(m,4H),6.86(d,J=1.1,1H),6.76(s,2H),3.51(s,3H),2.28(s,3H);IR(KBr)2197cm−1;MS(ES)342.4(M−1);分析:C2018の計算値:C、69.25;H、5.38;N、24.23;実測値:C、69.64;H、5.37;N、24.27。
(実施例34)
4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50m)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(50k)(0.136g、0.4mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。ヘキサンとエーテルの混合液を用いて結晶化を誘発させ、生成物をろ過し、EtOHおよびエーテルで洗浄し、乾燥して4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(50m)を青色固体(0.085g、58.96%)として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ11.44(d,J=8.0,1H),8.25(s,1H),7.65(dd,J=1.5,2.6,1H),7.27−7.19(m,3H),7.09(d,J=1.1,2H),6.92(dd,J=1.4,4.7,1H),6.80(d,J=1.1,1H),6.62(dd,J=3.4,7.8,2H),3.63(s,3H),2.27(s,3H);MS(ES)361.1(M+1)、721.1(2M+1);742.1(2M+Na)、(ES)358.6(M−1);分析;C2020O・0.25HOの計算値:C、65.83;H、5.66;N、23.03;実測値C、65.94;H、5.63;N、23.00。
(実施例35)
4−(2−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51b)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.177g、1.0mmol)の溶液に、室温で2−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン(51a)(Ottava7020410288、0.25g、1.0mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(2−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51b)(0.366g、93%)を灰白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.61−7.55(m,1H),7.52(d,J=7.7,1H),7.36(m,3H),6.95(s,1H),6.71−6.65(m,1H),4.56(m,1H),4.37(m,1H),3.94(m,1H),3.35(m,4H),3.33−3.32(m,4H),2.27(s,3H);MS(ES)395.0(M+1)、(ES)392.8(M−1);IR(KBr)2206cm−1
(実施例36)
4−(2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル)−1−メチルピペラジン1−オキシド(51c)。
Figure 2013501003
EtOH(15mL)中の4−(2−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51b)(0.167g、0.4mmol)の溶液に、濃NHOH(4mL)を加え、続いてH(0.2mL、1.6mmol)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して青色半固体を得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて4−(2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル)−1−メチルピペラジン1−オキシド(51c)(0.022g、13.3%)を青色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.17(s,1H),7.68(m,2H),7.50(d,J=9.3,1H),7.36(m,2H),6.95(m,1H),6.63(m,1H),4.45(m,1H),4.30−4.03(m,2H),3.31−3.27(m,2H),3.04(s,3H),3.01−2.59(m,6H);MS(ES)429.02(M+1)、857.09(2M+1)、(ES)427.1。
(実施例37)
4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51e)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でシクロヘキシルアミン(51d)(0.2mL、1.68mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51e)(0.172g、85%)を白色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.68(m,2H),7.17(dd,J=1.6,4.5,1H),6.67(dd,J=2.7,4.3,1H),4.20(m,1H),2.01(m,2H),1.79(m,2H),1.64(m,1H),1.52−1.30(m,4H),1.17(m,1H);IR(KBr)2190cm−1;MS(ES)241.1(M+1)、(ES)239.0(M−1);分析:C1416の計算値:C、56.73;H、7.14;N、19.46;実測値:C、56.49;H、6.85;N、19.18。
(実施例38)
4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51f)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51e)(110mg、0.48mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51f)(0.070g、59%)を青色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ10.78(d,J=8.0,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),7.63−6.93(bs,2H),6.83(d,J=3.2,1H),6.72−6.62(m,1H),4.07(m,1H),1.99(m,2H),1.68(m,2H),1.62−1.52(m,1H),1.51−1.23(m,5H);MS(ES)259.1(M+1)、(ES)257.3(M−1);分析:C1418Oの計算値:C、65.09;H、7.02;N、21.69;実測値:C、64.55;H、7.16;N、21.34。
(実施例39)
4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51h)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でtrans−4−アミノシクロヘキサノール(51g)(194mg、1.68mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51h)(0.173g、80%)を白色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.68(dd,J=1.6,2.6,1H),7.63(d,1H),7.15(dd,J=1.6,4.5,1H),6.66(dd,J=2.7,4.4,1H),4.63(d,J=4.8,1H),4.18(m,1H),3.42(m,1H),1.97(m,2H),1.88(m,2H),1.52(m,2H),1.28(m,2H);IR(KBr)2199cm−1;MS(ES)257.1(M+1)、279.1(M+Na)、MS(ES)255.4(M−1);分析:C1416Oの計算値:C、65.61;H、6.29;N、21.86;実測値:C、65.60;H、6.49;N、21.84。
(実施例40)
4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51i)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51h)(110mg、0.48mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51i)(0.092g、78%)を青色固体として得た;MP192.2℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ10.71(d,J=8.2,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),7.62−6.92(m,2H),6.84(s,1H),6.68(d,J=2.6,1H),4.63(d,J=4.0,1H),4.02(m,1H),3.51(m,1H),2.08(m,2H),1.83(m,2H),1.40(m,4H);MS(ES)275.1(M+1)、MS(ES)272.7(M−1);分析:C1418・0.75HOの計算値:C、58.42;H、6.83;N、19.47;実測値:C、58.72;H、6.96;N、19.28。
(実施例41)
4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51k)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温で(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(51j)(Aldrich、0.26mL、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51k)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.183g、90%)を黄褐色固体として得た;MP101.8℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.70(dd,J=1.6,2.6,1H),7.11(dd,J=1.6,4.5,1H),6.68(dd,J=2.7,4.4,1H),4.22−4.09(m,1H),3.88−3.62(m,4H),2.09−1.95(m,1H),1.94−1.77(m,2H),1.61(m 1H);IR(KBr)2195cm−1;MS(ES)265.1(M+Na);(ES)241.0(M−1);分析:C1314Oの計算値:C、64.45;H、5.82;N、23.13;実測値:C、64.64;H、5.87;N、23.05。
(実施例42)
4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51m)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51k)(126mg、0.52mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51m)(0.073g、54%)を薄緑色固体として得た;MP120℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.19(s,1H),7.67(dd,J=1.5,2.6,1H),7.61−7.04(bs,2H),6.98(dd,J=1.6,4.6,1H),6.64(dd,J=2.7,4.5,1H),4.10(m,1H),3.86(m,2H),3.79−3.65(m,2H),2.09−1.79(m,3H),1.75−1.61(m,1H);MS(ES)543.1(M+Na);(ES)259.3(M−1);分析:C1316・0.5HOの計算値:C、57.98;H、6.36;N、20.81;実測値:C、57.99;H、6.36;N、20.75。
(実施例43)
4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52b)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でシクロペンチルアミン(0.25mL、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52b)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.164g、86.3%)を白色固体として得た;MP102.9℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ7.91(s,1H),7.68(dd,J=1.7,2.7,2H),7.20(dd,J=1.6,4.5,1H),6.67(dd,J=2.7,4.3,1H),4.64(m,1H),2.05(m,2H),1.76(m,4H),1.59(m,2H);IR(KBr)2198cm−1;MS(ES)225.0(M−1);分析:C1314の計算値:C、69.00;H、6.24;N、24.76;実測値:C、69.00;H、6.26;N、24.70。
(実施例44)
4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52c)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52b)(0.106mg、0.468mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52c)(0.51g、44.9%)を薄青色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ10.78(d,J=7.5,1H),8.19(s,1H),7.66(dd,J=1.6,2.6,1H),7.60−7.05(bs,2H),6.95(dd,J=1.5,4.6,1H),6.66(dd,J=2.7,4.5,1H),4.57(m,1H),2.06(m,2H),1.78−1.52(m,6H);MS(ES)245.2(M+1);(ES)243.0(M−1);分析:C1316O・0.25HOの計算値:C、62.76;H、6.68;N、22.52;実測値:C、62.83;H、6.49;N、22.44。
(実施例45)
4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52e)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でアニリン(52d)(0.25mL、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52e)を黄色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.157g、79.8%)を薄黄色固体として得た;MP163.5℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),7.99(s,1H),7.81(dd,J=1.7,2.6,1H),7.50−7.40(m,2H),7.39−7.30(m,3H),6.77(dd,J=1.6,4.5,1H),6.72(dd,J=2.7,4.4,1H);IR(KBr)2202cm−1;MS(ES)235.1(M+1);233.0(M−1);分析:C1410の計算値:C、71.78;H、4.30;N、23.92;実測値:C、71.84;H、4.26;N、23.94。
(実施例46)
4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52f)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52e)(0.113g、0.482mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52f)を薄茶色固体(0.54g、44.4%)として得た;MP247.2℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.66(dd,J=1.6,2.6,1H),7.49−7.29(m,6H),6.45(dd,J=2.7,4.5,1H),5.39(dd,J=1.6,4.5,1H);MS(ES)253.1(M+1);(ES)251.4(M−1)。
(実施例47)
4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52h)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でシクロヘプチルアミン(0.32mL、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52h)を白色半固体として得た。これをエーテル/ヘキサンから結晶化させて(0.190g、88.9%)を白色固体として得た;MP108.0℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.67(m,2H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),4.41(m,1H),1.99(m,2H),1.71(m,4H),1.56(m,6H);IR(KBr)2201cm−1;MS(ES)255.2、(ES)253.0(M−1);分析:C1518の計算値:C、70.84;H、7.13;N、22.03;実測値:C、70.83;H、7.18;N、21.94。
(実施例48)
4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52i)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52h)(0.113g、0.444mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52i)を暗青色固体(0.066g、54.6%)として得た;MP279.2℃;HNMR(300MHz,DMSO)δ10.80(d,J=8.3,1H),8.19(s,1H),7.66(dd,J=1.5,2.6,1H),7.62−6.91(m,2H),6.86(dd,J=1.5,4.6,1H),6.67(dd,J=2.7,4.5,1H),4.28(m,1H),2.01(m,2H),1.59(m,10H);MS(ES)273.2(M+1);271.0(M−1)。
(実施例49)
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52k)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(52j)(0.25mg、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52k)(0.172g、85%)を薄黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ7.92(s,1H),7.76−7.68(m,2H),7.17(dd,J=1.6,4.5,1H),6.69(dd,J=2.7,4.4,1H),4.51−4.36(m,1H),3.95(dd,J=3.4,11.4,2H),3.45−3.35(m,2H),1.96(d,J=10.3,2H),1.83−1.63(m,2H).IR(KBr)2194cm−1;MS(ES)241.0(M−1);277.3(M+Cl)。
(実施例50)
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52m)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(52k)(0.130g、0.54mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(52m)(0.085g、61%)をオリーブ色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.83(d,J=8.1,1H),8.22(s,1H),7.68(dd,J=1.5,2.6,1H),6.91(dd,J=1.5,4.7,1H),6.68(dd,J=2.7,4.5,1H),4.32(s,1H),3.84(d,J=11.8,2H),3.57(t,J=9.7,2H),2.08−1.96(m,2H),1.52(d,J=9.5,2H);MS(ES)261.1(M+1)283.1(M+Na)、(ES)259.0(M−1);分析:C1316の計算値:C、59.99;H、6.20;N、21.52;実測値:C、59.99;H、6.19;N、21.37。
(実施例51)
4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53b)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でテトラヒドロフラン−3−アミン(53a)(0.22mg、2.52mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53b)(0.175g、91%)を黄褐色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.89(d,J=7.0,1H),7.71(dd,J=1.6,2.6,1H),7.24(dd,J=1.6,4.5,1H),6.69(dd,J=2.7,4.4,1H),4.86(dt,J=3.6,11.1,1H),4.01−3.83(m,3H),3.76(td,J=5.8,8.3,1H),2.39−2.23(m,1H),2.15(m,1H);IR(KBr)2194cm−1;MS(ES)227.0(M−1)262.9(M+Cl);分析:C1212O・0.25HOの計算値:C、61.92;H、5.41;N、24.07;実測値:C、62.05;H、5.23;N、24.01。
(実施例52)
4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(53c)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53b)(0.125g、0.55mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(53c)(0.068g、50%)を薄黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.88(d,J=7.3,1H),8.22(s,1H),7.70(dd,J=1.5,2.6,1H),6.94(dd,J=1.5,4.6,1H),6.68(dd,J=2.7,4.5,1H),4.85(m,1H),3.96−3.85(m,2H),3.79(m,1H),3.70(d,J=9.3,1H),2.38(m,1H),1.95−1.82(m,1H);MS(ES)244.7(M−1);281.5(M+Cl);分析:C1214の計算値:C、58.53;H、5.73;N、22.75;実測値:C、58.22;H、5.73;N、22.47。
(実施例53)
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53e)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温でテトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン塩酸塩(53d)(0.25mg、1.82mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53e)(0.223g、92%)を薄黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.93(s,1H),7.72(dd,J=1.6,2.7,1H),7.54(d,J=8.0,1H),7.16(dd,J=1.6,4.5,1H),6.70(dd,J=2.7,4.4,1H),4.37(m,1H),3.99(d,J=10.8,1H),3.81(d,J=11.2,1H),3.37(m,1H),3.30(m,1H),2.12(m,1H),1.69(m,3H);IR2194cm−1;MS(ES)243.1(M+1);(ES)241.0(M−1);分析:C1314Oの計算値:C、64.45;H、5.82;N、23.13;実測値:C、64.36;H、5.95;N、23.20。
(実施例54)
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(53f)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(53e)(0.162g、0.67mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(53f)(0.041g、24%)を青色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ10.89(d,J=8.5,1H),8.21(s,1H),7.68(dd,J=1.5,2.6,1H),6.85(d,J=3.2,1H),6.68(dd,J=2.7,4.5,1H),4.24(m,1H),3.85(d,J=11.3,1H),3.60(m,2H),3.55−3.42(m,1H),2.03(m,1H),1.73(m,2H),1.65−1.50(m,1H);MS(ES)261.1(M+1);283.1(M+Na);543.0(2M+Na)、(ES)258.9(M−1)。
(実施例55)
4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54a)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(0.111g、0.5mmol)の溶液に、室温でシクロペンタンアミン(52a)(0.12mL、0.6mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54a)(0.106g、78%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.00(s,1H),4.65(m,1H),2.04(m,2H),1.77(m,4H),1.61(m,2H);IR(KBr)2211cm−1;MS(ES)269.9(M−1);分析:C1313の計算値:C、57.56;H、4.83;N、25.82;実測値:C、57.77;H、4.97;N、25.52。
(実施例56)
4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54b)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54a)(85mg、0.31mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54b)(0.062g、69%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ11.17−11.06(m,1H),10.45−10.05(bs,2H),8.63(d,J=1.9,1H),8.40(s,1H),7.52(d,J=2.0,1H),4.71−4.56(m,1H),2.14−2.01(m,2H),1.70(s,4H),1.67−1.61(m,1H),1.61−1.56(m,1H);MS(ES)290.1(M+1)、(ES)288.3(M−1)。
(実施例57)
6−アミノ−4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54c)。
Figure 2013501003
エタノール(20mL)および酢酸エチル(20mL)の中の4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54b)(0.088g、0.3mmol)の溶液に、10重量%Pd/C(50mg)を加え、60psiで5時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、クロロホルム中の1%酢酸と0〜10%のメタノールで溶出)で2回精製して6−アミノ−4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54c)(0.008g、10%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ10.37(d,1H),8.00(s,1H),7.77−7.11(m,2H),7.04(d,J=1.9,1H),6.30(d,J=1.9,1H),4.42(m,3H),2.02(m,2H),1.69(m,4H),1.61−1.51(m,2H);HNMR(300MHz,DMSO/DO)δ10.28(d,1H),8.00(s,1H),7.09(d,J=1.8,1H),6.35(s,1H),4.53−4.39(m,1H),2.03(m,2H),1.69(m,4H),1.61−1.53(m,2H).MS(ES)260.2(M+1)、MS(ES)258.3(M−1)。
(実施例58)
6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54d)。
Figure 2013501003
DMF(2mL)中の4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(0.111g、0.5mmol)の溶液に、室温でアニリン(52d)(0.137mL、0.75mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、50°Cで終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54d)(0.137g、98%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.77(s,1H),8.23(s,1H),7.62−7.52(m,1H),7.46(d,J=7.1,2H),7.39(s,3H);IR(KBr)2212cm−1;MS(ES)277.9(M−1)。
(実施例59)
6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54e)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(54d)(117mg、0.42mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54e)(0.085g、68%)を暗黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.23−8.05(m,1H),7.67−7.57(m,1H),7.51(m,3 H),7.42(m,2H),5.79(d,J=2.0,1H);MS(ES)295.9(M−1);分析:C1411・HOの計算値:C、53.33;H、4.16;N、22.21;実測値:C、53.38;H、3.78;N、22.43。
(実施例60)
6−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54f)。
Figure 2013501003
エタノール(20mL)および酢酸エチル(20mL)の中の6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54e)(0.085g、0.29mmol)の溶液に、10重量%Pd/C(50mg)を加え、60psiで5時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、クロロホルム中の1%酢酸と0〜10%のメタノールで溶出)で2回精製して6−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(54f)(0.03g、38%)を黄色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),8.20(s,1H),8.06−7.66(m,1H),7.39(m,2H),7.28(m,1H),7.21(m,2H),7.07(d,J=1.9,1H),4.43(s,2H);HNMR(300MHz,DMSO/DO)δ8.19(s,1H),7.41(m,3H),7.32(m,1H),7.22(m,2H),7.14(s,1H);MS(ES)268.1(M+1)、MS(ES)266.0(M−1)。
(実施例61)
4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3,7−ジカルボキサミド(21i)。
Figure 2013501003
氷水で冷却したDMF(3mL)中の3−カルバモイル−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボン酸(21f)(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(HATU、210mg、0.55mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、3.33mmol)、塩化アンモニウム(89mg、1.66mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/(酢酸エチル中10%メタノール)=1:0〜1:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール=1:1:0.1でR=0.36)]で精製して4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3,7−ジカルボキサミド(21i)(54mg、54%、灰白色固体)を得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ11.08(d,J=8.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.44(s,1H),7.76(s,1H),7.24(d,J=4.9Hz,1H),6.99(d,J=5.0Hz,1H),4.40−4.30(m,1H),1.98−1.25(m,9H),0.90(d,J=6.9Hz,3H);IR(KBr、cm−1):3380、3215、2929、1652、1619、1439;MS(ES):314.1(M−1)。
(実施例62)
N−ヒドロキシ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(18d)。
Figure 2013501003
エタノール(30mL)中の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(18b)(0.36g、1.41mmol)の溶液に、NHOHの50%水溶液(2.6mL、42.6mmol)を加え、5時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶出)で精製してN−ヒドロキシ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(18d)(0.3g、74%)を灰白色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ9.67(d,J=8.8,1H),9.61(s,1H),8.03(s,1H),7.60(dd,J=1.5,2.6,1H),6.75(d,J=3.1,1H),6.63(dd,J=2.7,4.4,1H),5.89(s,2H),4.34(s,1H),1.80(s,2H),1.73−1.22(m,7H),0.90(d,J=6.9,3H);MS(ES)288.14(M+1)。
(実施例63)
4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(18f)。
Figure 2013501003
エタノール(15ml)中のN−ヒドロキシ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(18d)(0.2g、0.7mmol)の溶液に、湿潤ラネーニッケル(10mL)を加え、50psiで終夜水素化した。セライトでろ過して触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、クロロホルム中の0〜100%CMA−80で溶出)で精製して4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド(18f)(0.019g、10%)を白色固体として得た。HNMR NMR(300MHz,DMSO)δ12.83−12.57(m,1H),8.07(s,1H),7.57(dd,J=1.6,2.6,1H),6.95−6.82(m,1H),6.78(d,J=3.1,1H),6.60(dd,J=2.7,4.5,1H),6.14(s,2H),4.34(s,1H),1.86(s,2H),1.73−1.19(m,7H),0.89(d,J=6.9,3H).MS(ES)272.2(M+1);分析:C1521の計算値:C、66.39;H、7.80;N、25.81;実測値:C、66.07;H、7.85;N、25.47。
(実施例64)
4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51o)。
Figure 2013501003
DMF(2.5mL)中の4−クロロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(15g)(0.15g、0.84mmol)の溶液に、室温で3−アミノシクロヘキサノール(51n)(194mg、1.68mmol)、DIPEA(0.87mL、5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、水(2×10ml)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製して4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51o)(0.105g、46%)を白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.69(dd,J=2.6,1.6Hz,1H),7.12(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),6.68(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),4.88(d,J=4.3Hz,1H),4.25(m,1H),3.54(m,1H),2.17(m,1H),1.92(m,1H),1.76(d,J=13.3Hz,2H),1.54−1.24(m,3H),1.16(dd,J=14.6,10.6Hz,1H).MS(ES)536.3(2M+Na)、MS(ES)291.0(M+Cl)。
(実施例65)
4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51p)。
Figure 2013501003
エタノール(15mL)中の4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(51o)(100mg、0.39mmol)の溶液に、室温で水酸化アンモニウム(4mL)、過酸化水素(0.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル12g、ヘキサン中の0〜100%(9:1)酢酸エチル/メタノールで溶出)で精製して4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(51p)(0.016g、15%)を茶色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.19(s,1H),7.65(s,1H),7.56−7.03(m,1H),6.98(s,1H),6.67(d,J=2.7,1H),4.70(d,J=3.7,1H),4.48−4.39(m,1H),3.97−3.90(m,1H),2.01−1.83(m,2H),1.83−1.65(m,1H),1.52(s,5H).MS(ES)275.2(M+1)、297.1(M+23)、571.1(2M+Na);(ES)273.4(M−1)、308.9(M+Cl)、547.3(2M−1)。
(実施例66)
2−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニル)ヒドラジン−カルボチオアミド(55b)。
Figure 2013501003
DMF(28ml)中の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(18e)(700mg、2.56mmol)の溶液に、チオセミカルバジド(55a)(336mg、3.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hyxroxybenzotrizole)(HOBt、490mg、3.63mmol)を加え、氷/水で冷却した。冷却した混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl、700mg、3.65mmol)を加え、0℃で2時間撹拌し、次いで室温で15時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(240mL)およびメタノール(80mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル25g、クロロホルム/メタノール=1:0〜95:5で溶出(クロロホルム/メタノール=20:1でR=0.31)]で精製して2−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニル)ヒドラジン−カルボチオアミド2−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニル)ヒドラジン−カルボチオアミド(55b)(342mg、39%)を灰白色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d)δ10.47(d,J=8.7Hz,1H),10.03(s,1H),9.18(s,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.71−7.66(m,2H),6.93(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),6.67(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.36(s,1H),2.00−1.30(m,9H),0.91(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):347.1(M+1);分析:C1622OS・0.25HOの計算値:C、54.76;H、6.46;N、23.95;S、9.14;実測値:C、54.78;H、6.24;N、24.19;S、8.91。
(実施例67)
ラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47e)。
Figure 2013501003
DMF(10mL)中の4−クロロ−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47d)(90mg、0.4mmol)の溶液に、ラセミ体の2−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(18a)(160mg、1.07mmol)トリエチルアミン(0.45mL、3.23mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×75mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル30g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜5:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=5:1でR=0.46)]で精製してラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47e)(110mg、92%)を黄色固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),4.48−4.36(m,1H),2.34−2.22(m,1H),1.91−1.29(m,8H),0.93(d,J=7.1Hz,3H);MS(ES):298.1(M−1)。
(実施例68)
ラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47f)。
Figure 2013501003
EtOH(8mL)中のラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(47e)(100mg、0.33mmol)の溶液に、濃NHOH(3mL)を加え、続いてH(0.14mL、35%、1.37mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮してラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47f)(96mg)を黄色固体として得た。これはそのまま次のステップで使用するのに十分高純度であった。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ11.36(d,J=8.6Hz,1H),8.62(d,J=1.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),4.42−4.32(m,1H),1.97−1.31(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):318.2(M+1)。
(実施例69)
ラセミ体の6−アミノ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47o)。
Figure 2013501003
EtOH/酢酸エチル(12mL/4mL)中のラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47f)(50mg)の溶液にPd/C(10%、30mg)を加え、約50psiで5.5時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、クロロホルム/メタノール=1:0〜9:1で溶出)で精製してラセミ体の6−アミノ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(47o)(10mg、20%)を茶色固体として得た。HNMR(300MHz,DMSO−d):δ10.57(d,J=9.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),6.25(d,J=1.8Hz,1H),4.24−4.10(m,1H),1.99−1.18(m,9H),0.89(d,J=6.9Hz,3H);IR(KBr)MS(ES):288.2(M+1)。
(実施例70)
ラセミ体のメチル4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート(57a)。
Figure 2013501003
DMF(3mL)中のラセミ体の4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸(18e)(100mg、0.37mmol)の冷却(氷/水)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mmol)、メタノール(0.15mL、3.70mmol)を加え、続いてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg、0.73mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、室温に加温し、14時間撹拌を続行した。反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜9:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=9:1でR=0.54)]で精製してラセミ体のメチル4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート(57a)(77mg、72%)を固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.76(d,J=8.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.75(dd,J=1.5,2.7Hz,1H),7.02(dd,J=1.5,4.7Hz,1H),6.71(dd,J=2.7,4.5Hz,1H),4.35−4.46(m,1H),3.80(s,3H),2.01−1.34(m,9H),0.91(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):288.2(M+1)。
(実施例71)
ラセミ体のN−(2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン(57c)。
Figure 2013501003
THF(4mL)中のN’−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アセトイミドアミド(57b)(85mg、0.49mmol、Showell,G.A.;Gibbons,T.L.;Kneen,C.O.;MacLeod,A.M.;Merchant,K.;Saunders,J.;Freedman,S.B.;Patel,S.;Baker,R. J.Med.Chem.1991年、34巻、1086〜1094頁に示されている文献の手順に従って調製)の溶液に、NaH(鉱油中に60%、22mg、0.55mmol)および4Aモレキュラーシーブ(370mg)を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。生成したアニオンに、THF(2mL)中のラセミ体のメチル4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート(57a)(70mg、0.24mmol)の溶液を加え、19時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜9:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=9:1でR=0.44)]で精製してラセミ体のN−(2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン(57c)(16mg、16%)を固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.44(d,J=8.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.84(dd,J=1.4,2.7Hz,1H),7.13(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),6.78(dd,J=2.7,4.6Hz,1H),4.85−4.80(m,1H),4.80−4.63(m,2H),4.53(s,1H),3.86−3.70(m,1H),3.55−3.45(m,1H),2.03−1.09(m,15H),0.95(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):412.13(M+1)。
(実施例72)
ラセミ体の(5−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール(57d)。
Figure 2013501003
エタノール(2ml)中のラセミ体のN−(2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン(57c)(14mg、0.034mmol)の溶液に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(1mg、0.004mmol)を加え、55℃で2時間撹拌した。追加のピリジニウムp−トルエンスルホネート(1mg、0.004mmol)を反応混合物に加え、加水分解が完了するまで55℃で加熱を続行した。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。有機層を水(25ml)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル4g、ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜4:1で溶出(ヘキサン/酢酸エチル=4:1でR=0.32)]で精製してラセミ体の(5−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール(57d)(6.0mg、54%)を固体として得た。H NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.48(d,J=8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.83(dd,J=1.5,2.7Hz,1H),7.11(dd,J=1.4,4.7Hz,1H),6.77(dd,J=2.7,4.6Hz,1H),5.69(t,J=6.0Hz,1H),4.62(d,J=5.9Hz,2H),4.55−4.45(m,1H),2.10−1.10(m,9H),0.95(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES):328.14(M+1)。
(実施例73)
以下に、ヒトにおける治療的または予防的な使用のための式Iの化合物(「化合物X」)を含む代表的な医薬剤形を例示する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射液1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
リン酸水素二ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpHを調節) 十分量
注射用の水 1mLまで十分量
(v)注射液2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
リン酸二水素ナトリウム 0.3
リン酸水素二ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpHを調節) 十分量
注射用の水 1mLまで十分量
(vi)エアゾール mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記配合物は、製薬技術分野で周知の慣用的な手順により得ることができる。
表I
酵素のJAKファミリーに対する代表的な本発明の化合物の活性
Figure 2013501003
すべての刊行物、特許および特許文献を、個別に参照により組み込まれているかのように参照により本明細書に組み込む。本発明を、様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照して説明してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲内において多くの変更および修正を加えることができることを理解すべきである。

Claims (66)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2013501003
    (式中、
    XはNまたはCRであり;
    YはNまたはCRであり;
    ZはNまたはCRであり;
    nは0または1であり;
    は、H、F、Br、I、(C〜C10)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、−OH、−OR、−NR、N、SH、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OHまたは−S(O)NRであり;Rの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;
    は、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、−Oアルキルまたは架橋型環状基であり;Rの任意のアリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、−Oアルキル、シクロアルキル、複素環または架橋型環状基はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;
    は、H、−CN、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(=O)C(=O)NH低級アルキル、−CONR、アルキル、アルケニル、複素環またはヘテロアリールであり;Rの任意の−C(O)アリールまたはヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、アルケニル、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、複素環または−C(=O)C(=O)NH低級アルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;
    は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、NO、−CN、OH、−OR、−NR、N、−SH、−SR、−C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−C(O)複素環、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(=NR)NR、−NRCOR、−NRC(O)OR、−NRS(O)、−NRCONR、−OC(O)NR、−S(O)R、−S(O)NR、−S(O)、−S(O)OH、−S(O)NR、−C(=O)NHNHC(=S)NH、−C(=NH)NHOHまたは−C(=O)C(=O)NH低級アルキルであり;Rの任意のアリール、ヘテロアリール、C(O)アリールまたは−C(O)ヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく、Rの任意のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、C(O)アルキル、−C(O)アルケニル、−C(O)アルキニル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)複素環または−C(=O)C(=O)NH低級アルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;
    は、H、OH、NO、COH、−NR、−NHC(O)CF、−CONR、ハロゲンまたは低級アルキルであり;前記低級アルキルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されており;
    は、H、OH、NO、COH、−NR、ハロゲン、−CONR、アルケニルまたは低級アルキルであり;前記低級アルキルまたはアルケニルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されており;
    は、H、OH、NO、COH、−NR、−CONRまたはハロゲンであり;
    各Rは独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
    およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
    各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたはNHS(O)アリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−O複素環、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)複素環、−C(O)ヘテロアリールおよび−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、ヘテロアリール、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHS(O)アリールまたは−C(O)ヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意の複素環または−C(O)複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;
    およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)アリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;
    は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
    およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
    各Rは独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、−SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、−Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2または−NHS(O)アリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;
    およびRはそれぞれ独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択されるか;またはRおよびRはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成しており;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、オキソ、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、=NOR、−CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2および−C(O)C(O)Rから選択され;Rの任意のアリール、Oアリール、−Sアリール、−S(O)アリール、−S(O)アリール、−NHCOアリールまたは−NHS(O)アリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;
    各Rは独立に、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり;Rの任意の低級アルキルまたは低級シクロアルキルはハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、アリール、複素環、−O複素環およびヘテロアリールから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよく;アリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数の低級アルキルで任意選択で置換されていてよく;
    z1およびRz2はそれぞれ独立に、H、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールから選択され;低級アルキルまたは低級シクロアルキルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよいか;またはRz1およびRz2はそれらが結合している窒素と一緒になって環状アミノを形成しており;
    各Rは独立に、ハロゲン、−CN、OH、−O低級アルキル、−NH低級アルキル、−C(O)NH低級アルキル、−C(O)N(低級アルキル)、複素環およびヘテロアリールから選択され;Rの任意の複素環は1つまたは複数の低級アルキルで置換されていてよく;
    各Rは独立に、ハロゲン、アリール、R、OH、−CN、OR、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−OC(O)R、−OC(O)NRz1z2、SH、SR、−Sアリール、−Sヘテロアリール、−S(O)R、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)OH、−S(O)、−S(O)アリール、−S(O)ヘテロアリール、−S(O)NRz1z2、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOアリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO、−NHCONRz1z2、−NHS(O)、−NHS(O)アリール、−NHS(O)NH、NO、CHO、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−C(O)NRz1z2、−C(O)C(O)R、複素環またはヘテロアリールである)
    またはその塩。
  2. XがCRである、請求項1に記載の化合物。
  3. が、H、OH、NO、COH、−NR、CONHである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. が、H、NO、−NHまたはCONHである、請求項1または2に記載の化合物。
  5. XがNである、請求項1に記載の化合物。
  6. YがCRである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. がH、OH、NO、ハロゲンまたはNHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. がH、NOまたはNHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. YがNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ZがCRである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ZがNである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  13. YおよびZがそれぞれCHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  14. nが0である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. がHである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. がアルキルまたはHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. がCHまたはHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  18. がHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  19. がヘテロアリール、−C(O)アルキル、−C(O)NR、−C(O)OR、−CN、−C(NR)NRまたは−S(O)NRであり;Rの任意のヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. が−C(O)NR、−C(O)ORまたは−CNである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  21. が−C(O)NRである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  22. が−C(O)NHである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  23. が−C(O)ORである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  24. が−C(O)OHである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  25. が−CNである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  26. がヘテロアリール、−C(O)アルキル、−C(NR)NRまたは−S(O)NRであり;Rの任意のヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキルはR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  27. が、1つまたは複数の−NHまたはR基で置換されたヘテロアリールである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  28. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  29. が、−S(O)NH、−C(O)CHOHまたは−C(=NH)NHである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
  30. がアルキル、シクロアルキル、複素環またはアリールであり;Rの任意のアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく;Rの任意のアルキル、シクロアルキルまたは複素環はR、オキソおよび=NORから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  31. がアルキルであり、該アルキルは1つまたは複数のR基で置換されている、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  32. がアルキルであり、該アルキルは1つまたは2つのR基で置換されている、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  33. がアリールであり、Rの任意のアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  34. がフェニルであり、Rの任意のフェニルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  35. がシクロアルキルまたは複素環であり、Rの任意のシクロアルキルまたは複素環はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  36. が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり;Rの任意のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルはRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  37. が架橋型環状基であり、Rの任意の架橋型環状基はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  38. が架橋型環状炭化水素であり、Rの任意の架橋型環状炭化水素はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  39. がアザ架橋型環状炭化水素であり、Rのアザ架橋型環状炭化水素はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  40. がアダマンチルまたは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、Rの任意のアダマンチルまたは8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルはRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 各Rが独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−Oアリール、−O複素環、−Oヘテロアリール、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCO、−C(O)Rおよび−C(O)NRz1z2から選択され、Rの任意のアリール、ヘテロアリール、−Oアリールまたは−Oヘテロアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよく、Rの任意の複素環はRおよびオキソから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 各Rが独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、複素環、R、OH、−CN、−OR、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCO、−C(O)Rおよび−C(O)NRz1z2から選択され、Rの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 各Rが独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環または−NRz1z2から選択され、Rの任意のアリール、ヘテロアリールまたは複素環は1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 各Rが独立に、フェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリルまたは−NRz1z2から選択され、Rの任意のフェニル、チアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、フラニルまたはイミダゾリルは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 各Rが独立に、アリール、R、OH、−NRz1z2、−NHCOR、−NHCOおよび−C(O)Rから選択され、Rの任意のアリールは1つまたは複数のR基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 各RがRである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 各Rが独立に低級アルキルであり、Rの任意の低級アルキルは−CNおよびアリールから選択される1つまたは複数の基で任意選択で置換されていてよい、請求項1から42および45から46のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 各Rが独立に、ハロゲン、R、OH、−CN、−OR、−NRz1z2、−NHCOR、NO、−C(O)Rまたは−C(O)NRz1z2である、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 各Rが独立に、ハロゲン、Rまたは−ORである、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物。
  50. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  51. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  52. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  53. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  54. が、
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  55. が、
    Figure 2013501003
    Figure 2013501003
    である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 以下の化合物:
    4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−アミノ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(1−(2−シアノアセチル)−4−メチルピペリジン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸;
    4−(((3R,4R)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)アミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    tert−ブチル(1R,2R)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート;
    tert−ブチル(1R,2R)−2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート;
    4−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1R,2R)−2−(2−シアノアセトアミド)シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−アミノ−4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−アミノ−4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(1−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−3−メチルブチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(2−メチル−2−モルホリノプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(フラン−2−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(1−(2,4−ジクロロフェニル)シクロプロピルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−モルホリノエチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((4−イソブチルモルホリン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    2−((3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)メチル)−4−イソブチルモルホリン4−オキシド;
    4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)(m−トリル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−(2−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(2−(3−カルバモイルピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルアミノ)−1−(2−クロロフェニル)エチル)−1−メチルピペラジン1−オキシド;
    4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(シクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(シクロヘプチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(シクロペンチルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(シクロペンチルアミノ)−7−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−アミノ−4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    7−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    7−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3,7−ジカルボキサミド;
    N−ヒドロキシ−4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
    4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシイミドアミド;
    4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニル)ヒドラジン−カルボチオアミド;
    4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)−7−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    6−アミノ−4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    6−アミノ−4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    4−(シクロペンチルアミノ)−6−ニトロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    6−アミノ−4−(シクロペンチルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル;
    6−ニトロ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    6−アミノ−4−(フェニルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド;
    メチル4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート;
    N−(2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン;
    (5−(4−(2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール
    メチル4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート;
    N−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン;
    (5−(4−((1S,2R)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール;
    メチル4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート;
    N−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシル)−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−アミン;または
    (5−(4−((1R,2S)−2−メチルシクロヘキシルアミノ)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メタノール;
    またはその塩。
  57. 請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  58. 医学療法において使用するための、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  59. 哺乳動物における病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態を治療するための方法であって、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  60. 病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態の予防的または治療的な処置で使用するための、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  61. 哺乳動物における病理学的JAK活性化に伴う疾患または状態を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  62. 病理学的JAK活性化に伴う前記疾患または状態が癌である、請求項59、60または61。
  63. 病理学的JAK活性化に伴う前記疾患または状態が血液学的悪性腫瘍または他の悪性腫瘍である、請求項59、60または61。
  64. 哺乳動物における免疫応答を抑制するための方法であって、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  65. 免疫応答の予防的または治療的抑制で使用するための、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  66. 哺乳動物における免疫応答を抑制する医薬品の製造のための、請求項1から56のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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