TW202413375A

TW202413375A - 嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物

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Publication number: TW202413375A
Application number: TW112145679A
Authority: TW
Inventors: 渡邊英之; 関陽平; 奥山圭一郎; 黒澤一雄; 池田収; 冨山泰; 岩井辰憲; 中村章彦; 宮坂晃三
Original assignee: 日商安斯泰來製藥股份有限公司; 日商壽製藥股份有限公司
Priority date: 2019-12-25
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明提供一種可用作醫藥組合物之有效成分的化合物，該醫藥組合物用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌。本發明人等針對可用作用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物之有效成分的化合物進行了研究，確認嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物具有DGK ζ(DGKzeta)抑制作用，從而完成了本發明。本發明之嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物具有DGK ζ抑制作用，能夠用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的治療劑。

Description

嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物

本發明係關於一種嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物，期待將其用作醫藥組合物、甘油二酯激酶ζ(DGKzeta)抑制劑，例如可用作用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物，尤其是用以治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌的醫藥組合物之有效成分。

癌症免疫療法作為繼先前之外科治療、放射線療法、癌症藥物療法(化學療法或分子靶向藥)之後成為癌症療法之第四大支柱而受到關注。抗細胞毒殺性T淋巴細胞抗原(CTLA)-4抗體(伊匹單抗，Ipilimumab)、抗PD-1抗體(納武單抗，Nivolumab、帕博利珠單抗，Pembrolizumab)已經為此鋪平了道路，CTLA-4與PD-1被稱為免疫檢查點分子，發揮作為「抑制訊號進入之輔助刺激分子」之功能。目前，已證實抗PD-1抗體對以黑色素瘤或非小細胞肺癌為代表之多種癌症中的臨床有效性，其適應症也在不斷擴大。又，近年來，針對除CTLA-4或PD-1以外之檢查點分子之抗體的開發在全世界活躍起來。 DGK係使甘油二酯(DAG)磷酸化而將其轉化成磷脂酸(PA)之酵素。哺乳類中存在10種同功型，根據結構特徵大致分為5種類型。分別為I型(α、β、γ)、II型(δ、η、κ)、III型(ε)、IV型(ζ、ι)、V型(θ)。所有同功型均於C末端側具有同源性較高之催化域，且於分子內具有與蛋白激酶C(PKC)具有同源性之C1域。C1域被認為是佛波酯/DAG結合之域(Int. J. Mol. Sci. 2013, 14: 6649-6673)。於T細胞中，因抗原刺激而活化之磷脂酶Cγ1(PLCγ1)自磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)生成DAG及肌醇三磷酸(IP3)。生成之DAG使包含RAS(rat sarcoma，大鼠肉瘤)、NF-κB(nuclear factor-kappa B，核因子活化B細胞κ輕鏈增強子)、AKT(protein kinase B，蛋白激酶B)路徑之複數個下游訊號活化，從而導致T細胞活化。另一方面，IP3經由內質網釋放之Ca ²⁺而使活化T細胞核因子(NFAT)訊號活化，其不僅與T細胞之活化相關，亦與失能(anergy)誘導相關。T細胞失能係由於抗原識別時之共同刺激(CD28訊號)低下或者共同刺激抑制而陷入之不完全活化狀態，即便再次刺激亦不應答。 DGK α及DGK ζ係T細胞內之兩種主要同功型，該等同功型分別調節抗原刺激下游之DAG訊號之強度而防止過度之T細胞活化。進而，DGK α及DGK ζ不僅促進T細胞失能，亦對T細胞之免疫耐受發揮重要作用(J Cell Sci. 2013, 126: 2176-2186.、Crit Rev Immunol. 2013, 33: 97-118.、Immunol Rev. 2008, 224: 249-264)。進而，據報告，缺損DGK ζ之T細胞的活化對PD-1之抑制訊號表現出抵抗性，且對轉化生長因子(TGF)-β或腺苷、PGE2(Prostaglandin E2，前列腺素E2)等PD-1非依賴性免疫抑制因子亦表現出抵抗性(Cancer Res. 2017, 77: 5676-5686.、Front Cell Dev Biol. 2016, 4: 108.)。據報告，過度表現PD-1分子之T細胞極度衰竭，若成為該狀態，則抗PD-1抗體無效。又，TGF-β等免疫抑制因子被認為是抗PD-1療法之耐性機制之一(Cancer Treatment Reviews 2017, 52: 71-81)。據報告，於NK細胞(Natural Killer Cell，自然殺手細胞)中，DGK ζ負向控制因活化受體刺激而產生之NK細胞活化，於DGK ζ KO(Knockout，基因剔除)小鼠中，主要組織相容性基因複合體(MHC)I類缺損腫瘤之增生得到抑制(J Immunol. 2016, 197: 934-941)。因此，研製DGK ζ抑制劑時，期待利用免疫細胞活化，尤其是T細胞之活化之抗腫瘤作用。此外，據報告，抗PD-1抗體療法之奏效率大約為30%(Front Immunol. 2016, 7: 550.)，具體視癌症種類而定，期待DGK ζ抑制劑對此種抗PD-1抗體療法耐性患者有效。

據專利文獻1所載，R59022及R59499具有DGK抑制作用，且緩解T細胞失能，調升免疫應答。 [化1]

據專利文獻2所載，下述通式所表示之化合物具有trkA(tyrosine kinase A，酪胺酸激酶A)受體抑制作用，能用於治療或預防伴隨膀胱過動症而出現之頻尿、尿意迫切感等。 [化2] (式中之符號含義參見該公報) 然而，專利文獻2並未具體揭示癌症之治療用途以及包含以四個鄰接之連續取代基為必需構成要素之苯基之本發明化合物。

據專利文獻3所載，下述通式所表示之化合物可用作週期蛋白依賴性激酶(CDK)等之蛋白激酶抑制劑，對於治療或預防增生性疾病等有用。又，專利文獻3中揭示了實施例199之化合物(以下記為化合物C)。 [化3-1] [化3-2] (式中之符號之含義參見該公報) 然而，專利文獻3中並未具體揭示DGK以及包含以四個鄰接之連續取代基為必需構成要素之苯基之本發明化合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]美國專利第7,381,401號說明書 [專利文獻2]國際公開第WO2007/123269號 [專利文獻3]國際公開第WO2008/054702號

[發明所欲解決之問題]

本發明提供一種化合物，期待將其用作醫藥組合物，例如DGK ζ抑制劑，將其用作用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物，尤其是用以治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌的醫藥組合物之有效成分。 [解決問題之技術手段]

本發明人等對可用作用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物，尤其是用以治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌的醫藥組合物之有效成分的化合物進行了銳意研究，結果發現式(I)之嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物具有優異之DGK ζ抑制活性，從而完成了本發明，該嗒𠯤基-噻唑甲醯胺化合物通常難以製造，且包含以四個鄰接之連續取代基為必需構成要素之苯基。即，本發明係關於一種式(I)之化合物或其鹽、以及一種醫藥組合物，上述醫藥組合物含有式(I)之化合物或其鹽及一種以上製藥學上容許之賦形劑。 [化4] (式中， R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)， [化5] R ²為C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、甲磺醯基、鹵代C _1-6烷基或鹵素， R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基， R ⁴為H或F， L為鍵、CO、SO ₂、O或NH， X為CH ₂、O或N-甲基， Y為CH ₂或O， R ^a為H或甲基， R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-CH ₃， R ^c為H、甲基或氧雜環丁基， R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基， m為1或2， n為1或2。)

再者，只要無特別記載，則於將本說明書中之某化學式中之符號亦用於其他化學式之情形時，相同符號表示相同含義。

又，本發明係關於一種含有式(I)之化合物或其鹽之用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物，尤其是用以治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌的醫藥組合物。再者，該醫藥組合物包含含有式(I)之化合物或其鹽之與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之治療劑，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之治療劑。又，本發明係關於一種作為DGK ζ抑制劑之式(I)之化合物或其鹽；用作DGK ζ抑制劑之式(I)之化合物或其鹽；含有式(I)之化合物或其鹽之DGK ζ抑制劑；用於製造與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之治療用醫藥組合物的式(I)之化合物或其鹽之用途，尤其是用於製造對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之治療用醫藥組合物的式(I)之化合物或其鹽之用途；用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之式(I)之化合物或其鹽之用途，尤其是用以治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之式(I)之化合物或其鹽之用途；用於治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之式(I)之化合物或其鹽，尤其是用於治療對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之式(I)之化合物或其鹽；以及包括向對象投予有效量之式(I)之化合物或其鹽之步驟的與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之治療方法，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之治療方法。再者，「對象」係指需要該預防或治療之人或其他動物，於某態樣下為需要該預防或治療之人。 [發明之效果]

式(I)之化合物或其鹽具有DGK ζ抑制作用，可用作與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌之治療劑，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌之治療劑。

以下，詳細地說明本發明。於本說明書中，下述術語只要無特別記載，具有下述所示之含義。下述定義係用以明確被定義之術語，而並非用以限定該術語。於並未對此處使用之術語加以具體定義之情形時，該術語按業者通常接受之含義來使用。

於本說明書中，「C _1-6烷基」為直鏈或支鏈狀之碳數為1至6(以下略記為C _1-6)之烷基。例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。於某態樣下為C _1-3烷基，於某態樣下為甲基或乙基，於某態樣下為甲基，於某態樣下為乙基。

「鹵代C _1-6烷基」為經一個以上鹵素取代之C _1-6烷基。於某態樣下為經1～5個鹵素取代之C _1-6烷基，於某態樣下為經1～5個鹵素取代之鹵代C _1-3烷基，於某態樣下為二氟甲基或三氟甲基，於某態樣下為三氟甲基。

「C _3-8環烷基」為C _3-8之飽和烴環基，可具有交聯，亦可形成螺環。例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2,2,1]庚基、雙環[3,1,0]己基、雙環[3,1,1]庚基、螺環[2,5]辛基等。於某態樣下為C _3-5環烷基。作為C _3-5環烷基之某態樣，為環丙基、環丁基或環戊基，於某態樣下為環丙基，於某態樣下為環丁基，於某態樣下為環戊基。

「鹵素」係指F、Cl、Br、I，於某態樣下為F或Cl，於某態樣下為F，於某態樣下為Cl。

「可經取代」意指未經取代或者「經一個以上取代基(例如以下定義之取代基)取代」。取代位置任意，只要為該基中氫慣常所處之位置即可。於某態樣下，「可經取代」為「可經1～5個取代基取代」，於另一某態樣下為「可經1～3個取代基取代」。再者，於存在複數個取代之情形時，其等之取代基可相同，亦可不同。又，儘管並未具體記載組合，但其實亦可將一或兩種以上之態樣組合至其他態樣。即，所有態樣可自由組合。

「免疫細胞活化」意指使具有抑制癌細胞增生或者使癌細胞縮小或消亡之能力(以下稱為抗腫瘤活性)之免疫細胞，尤其是T細胞再活化，及/或使免疫細胞尤其是活化T細胞數增加。於某態樣下為基於DGK ζ抑制作用之免疫細胞活化。

「與免疫細胞活化相關之癌」係指表現出免疫應答性之癌，於某態樣下為藉由免疫細胞活化而抑制癌細胞增生或者使癌細胞縮小或消亡之癌，於某態樣下為藉由免疫細胞活化而抑制癌細胞之增生之癌，於某態樣下為藉由免疫細胞活化而使癌細胞縮小或消亡之癌。又，於某態樣下為藉由基於DGK ζ抑制作用之免疫細胞活化而抑制癌細胞增生或者使癌細胞縮小或消亡之癌，於某態樣下為藉由基於DGK ζ抑制作用之免疫細胞活化而抑制癌細胞增生之癌，於某態樣下為藉由基於DGK ζ抑制作用之免疫細胞活化而使癌細胞縮小或消亡之癌。能夠應用本發明之癌並無特別限定，例如可例舉：小細胞肺癌、頭頸癌、腎癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、錯配修復缺陷大腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肝細胞癌、胃癌及膀胱癌等。

「對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性」意指對抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體療法具有耐性。於某態樣下為對抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體療法具有耐性，於某態樣下為對抗PD-1抗體療法具有耐性，於某態樣下為對抗PD-L1抗體療法具有耐性。具體而言，意指於利用抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之免疫療法中，自治療開始初期便無效(原發性抗性)，或途中產生治療耐性(後天抗性)，從而癌細胞再次增生。

「對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌」意指對抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌。於某態樣下為對抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌，於某態樣下為對抗PD-1抗體療法具有耐性之癌，於某態樣下為對抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌，於某態樣下為利用抗PD-1抗體及/或抗PD-L1抗體之免疫療法自治療開始初期便無效(原發性抗性)，或途中產生治療耐性(後天抗性)，癌細胞再次增生之癌。能夠應用本發明之癌並無特別限定，例如可例舉小細胞肺癌、頭頸癌、腎癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、錯配修復缺陷大腸癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肝細胞癌、胃癌及膀胱癌等中對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌。

「抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體」並無特別限定，例如可例舉選自納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)及度伐魯單抗(Durvalumab)中之抗體。

本發明之式(I)之化合物或其鹽之某態樣如下所示。 (1-1)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)。 [化6] (1-2)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i-a)、(ii-a)、(iii-a)或(v)。 [化7] (1-3)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。 [化8] (1-4)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i-a)、(ii-a)或(iii-a)。 [化9] (2)一種化合物或其鹽，其中R ²為C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、甲磺醯基、鹵代C _1-6烷基或鹵素。於某態樣下，R ²係鹵代C _1-6烷基或鹵素。於某態樣下，R ²係鹵代C _1-3烷基、F、Cl或Br。於某態樣下，R ²係CF ₃、F或Cl。於某態樣下，R ²係CF ₃。於某態樣下，R ²係F。於某態樣下，R ²係Cl。 (3-1)一種化合物或其鹽，其中R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基。 (3-2)一種化合物或其鹽，其中R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、氰基、硝基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)C _3-8環烷基，iii)吡啶基，iv)可經C _1-6烷基取代之吡唑基，或v)吡咯啶基。 (3-3)一種化合物或其鹽，其中R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，或ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基。 (3-4)一種化合物或其鹽，其中R ³可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基或C _3-5環烷基。 (4)一種化合物或其鹽，其中R ⁴為H或F。於某態樣下，R ⁴係H。於某態樣下，R ⁴係F。 (5)一種化合物或其鹽，其中L為鍵、CO、SO ₂、O或NH。於某態樣下，L係鍵、O或NH。於某態樣下，L係O或NH。於某態樣下，L係O。於某態樣下，L係NH。 (6)一種化合物或其鹽，其中X為CH ₂、O或N-甲基。於某態樣下，X係CH ₂或N-甲基。於某態樣下，X係CH ₂。於某態樣下，X係N-甲基。 (7)一種化合物或其鹽，其中Y為CH ₂或O。於某態樣下，Y係CH ₂。於某態樣下，Y係O。 (8)一種化合物或其鹽，其中R ^a為H或甲基。於某態樣下，R ^a係H。於某態樣下，R ^a係甲基。 (9)一種化合物或其鹽，其中R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-CH ₃。於某態樣下，R ^b係H或甲基。於某態樣下，R ^b係H。於某態樣下，R ^b係甲基。 (10)一種化合物或其鹽，其中R ^c為H、甲基或氧雜環丁基。於某態樣下，R ^c係H或甲基。於某態樣下，R ^c係H。於某態樣下，R ^c係甲基。 (11)一種化合物或其鹽，其中R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基。於某態樣下，R ^d係-(CH ₂) ₂OH或-(CH ₂) ₂O-CH ₃。於某態樣下，R ^d係-(CH ₂) ₂OH。於某態樣下，R ^d係-(CH ₂) ₂O-CH ₃。 (12)一種化合物或其鹽，其中m為1或2。於某態樣下，m係1。於某態樣下，m係2。 (13)一種化合物或其鹽，其中n為1或2。於某態樣下，n係1。於某態樣下，n係2。 (14)一種化合物或其鹽，其係上述(1-1)～(13)所記載之態樣中任意兩種以上不矛盾之組合。

作為上述(14)所記載之組合，具體而言，例如可例舉以下之態樣。 (15)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)， [化10] R ²為C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、甲磺醯基、鹵代C _1-6烷基或鹵素，R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基，R ⁴為H或F，L為鍵、CO、SO ₂、O或NH，X為CH ₂、O或N-甲基，Y為CH ₂或O，R ^a為H或甲基，R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-CH ₃，R ^c為H、甲基或氧雜環丁基，R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基，m為1或2，n為1或2。 (16)如(15)所記載之化合物或其鹽，其中R ²為鹵代C _1-6烷基或鹵素，L為鍵、O或NH，X為CH ₂或N-甲基，R ^c為H或甲基，m為1。 (17)如(16)所記載之化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i-a)、(ii-a)、(iii-a)或(v)， [化11] 。 (18)如(17)所記載之化合物或其鹽，其中R ³為可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基或C _3-5環烷基。 (19)如(18)所記載之化合物或其鹽，其中R ²為CF ₃，R ⁴為H，R ^b為H或甲基，R ^c為H。

作為上述(14)所記載之組合，具體而言，例如可例舉以下之態樣。 (20)一種化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)或(iv)， [化12] R ²為鹵代C _1-6烷基或鹵素，R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基，R ⁴為H或F，L為鍵、O或NH，X為CH ₂、O或N-甲基，Y為CH ₂或O，R ^a為H或甲基，R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-CH ₃，R ^c為H、甲基或氧雜環丁基，R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基，m為1或2，n為1或2。 (21)如(20)所記載之化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)或(iv)， [化13] R ²為鹵代C _1-6烷基或鹵素，R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基，R ⁴為H或F，L為O或NH，X為CH ₂或N-甲基，Y為CH ₂或O，R ^a為H，R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-甲基，R ^c為H或甲基，R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基，m為1，n為1或2。 (22)如(21)所記載之化合物或其鹽，其中R ¹為下述式(i-a)、(ii-a)或(iii-a)， [化14] 。 (23)如(22)所記載之化合物或其鹽，其中R ³為可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基或C _3-5環烷基。 (24)如(23)所記載之化合物或其鹽，其中R ²為CF ₃，R ⁴為H，R ^b為H或甲基，R ^c為H。

作為本發明所包含之具體化合物之例，可例舉以下之化合物或其鹽。 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(3-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(8R,8aS)-8-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、及 N-{2-[(8R,8aS)-8-(二甲胺基)六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。

作為本發明所包含之具體化合物之例，可例舉以下之化合物或其鹽。 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(3-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、及 N-{2-[(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。

作為本發明所包含之具體化合物或其鹽之例，可例舉以下之化合物或其鹽。 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(3-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、及 N-{2-[(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽。

式(I)之化合物可根據取代基之種類而存在互變異構物或幾何異構物。於本說明書中，關於式(I)之化合物或其鹽僅記載異構物之一形態，但本發明亦包含除此以外之異構物，亦包含分離之異構物或者其等之混合物。又，式(I)之化合物或其鹽有時具有不對稱中心或軸不對稱，可存在基於此之鏡像異構物(光學異構物)。式(I)之化合物或其鹽亦包含各單離之(R)體、(S)體等鏡像異構物、其等之混合物(包括外消旋混合物或並非外消旋之混合物)之任一者。於某態樣中，鏡像異構物為「立體化學純」。所謂「立體化學純」係指可被業者識別為實質上立體化學純之程度的純度。作為另一態樣，鏡像異構物例如為具有90%ee(對映體過量，enantiomeric excess)以上、95%ee以上、98%ee以上、99%ee以上之立體化學純度之化合物。

又，式(I)之化合物之鹽係指式(I)之化合物之製藥學上容許之鹽，存在根據取代基之種類，形成酸加成鹽或與鹼之鹽之情形。具體而言，可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸((2E)丁-2-烯二酸)、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼，乙醯白胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽等。

進而，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及其等之多晶型物質。進而，本發明亦包含式(I)所示之化合物之製藥學上容許之前驅藥。製藥學上容許之前驅藥係指具有藉由溶劑分解或於生理學之條件下能夠轉化成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前驅藥之基，例如可例舉Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。

又，本發明包括所有製藥學上容許之被一種以上放射性或非放射性同位素標記之式(I)之化合物或其鹽。作為本發明化合物之同位素標記中使用之適宜之同位素之例，包括氫( ²H及 ³H等)、碳( ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C等)、氮( ¹³N及 ¹⁵N等)、氧( ¹⁵O、 ¹⁷O及 ¹⁸O等)、氟( ¹⁸F等)、氯( ³⁶Cl等)、碘( ¹²³I及 ¹²⁵I等)、磷( ³²P等)、硫( ³⁵S等)同位素。被同位素標記之本案發明之化合物可用於藥物及/或基質之組織分佈研究等研究等中。例如，氚( ³H)、碳14( ¹⁴C)等放射性同位素因標記容易及檢測簡便，而可用於本目的。替代為更重之同位素，例如用氘( ²H)替代氫使代謝穩定性提高，因此在治療上可能是有利的(例如活體內之半衰期增加，必要用量減少，藥物相互作用減少)。為了試驗基質受體佔有率，可於正電子斷層法(PET)試驗中使用替代為陽電子發射同位素( ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O及 ¹³N等)之方法。被本發明之同位素標記之化合物通常可藉由業者所知之先前之手法，或使用適宜之被同位素標記之試劑代替未被標記之試劑，利用與實施例或製造例相同之製法等進行製造。

關於本說明書所記載之粉末X射線繞射圖案，於結晶之同一性認定中，於資料之性質上而言，重要的是晶格間隔或整體圖案，繞射角及繞射強度可能會因晶體生長之方向、粒子之大小、測定條件而或多或少產生誤差，因此不應嚴格地解讀。本說明書中，粉末X射線繞射圖案中之繞射角(2θ(°))考慮到該測定法中通常容許之誤差範圍而進行解釋，於某態樣中能夠允許±0.2°之誤差範圍。又，例如於與賦形劑之混合物之狀態下測定之情形時，關於存在於源自賦形劑之波峰之附近且位於基準線之斜率上之波峰，明顯存在波峰於±0.3°之範圍內移動之情形。

(製造法) 式(I)之化合物及其鹽可利用基於其基本結構或者取代基之種類之特徵，應用各種公知之合成法而製造。此時，根據官能基之種類，於自原料至中間物之階段中將該官能基取代成適宜之保護基(能夠容易轉化成該官能基之基)之方法於某些情況下在製造技術方面有效。作為此種保護基，例如可例舉Wuts(P. G. M. Wuts)及Greene(T. W. Greene)著，「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」中所記載之保護基等，根據其等之反應條件適當選擇後使用即可。於此種方法中，導入該保護基進行反應後，視需要去除保護基，藉此可獲得所需之化合物。又，式(I)之化合物之前驅藥可藉由與上述保護基同樣地於自原料至中間物之階段導入特定之基，或者使用所獲得之式(I)之化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由應用普通之酯化、醯胺化、脫水等業者公知之方法而進行。以下，對式(I)之化合物之代表性製造法加以說明。各製法亦可參照該說明所隨附之參考文獻而進行。再者，本發明之製造法並不限定於以下所示之例。

於本說明書中，有時使用以下之簡稱。 DMF＝N,N-二甲基甲醯胺、DMSO＝二甲基亞碸、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Hex＝己烷、MeCN＝乙腈、MeOH＝甲醇、THF＝四氫呋喃、DMI＝1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、NMP＝N-甲基-2-吡咯啶酮、CH ₂Cl ₂＝二氯甲烷。 Boc＝第三丁氧基羰基、Ph＝苯基、tBu＝第三丁基、Et＝乙基、Me＝甲基、Ac＝乙醯基、Ns＝2-硝基苯磺醯基。 CDI＝1,1'-羰基雙(1H-咪唑)、DCC＝N,N'-二環己基碳二醯亞胺、TEA＝三乙基胺、DIPEA＝N,N-二異丙基乙基胺、DABCO＝1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、DPPA＝疊氮磷酸二苯酯、HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、HOBt＝1-羥基苯并三唑、KOtBu＝第三丁醇鉀、NaOtBu＝第三丁醇鈉、NMO＝N-甲基𠰌啉、Pd/C＝碳載鈀、TFA＝三氟乙酸、TFAA＝三氟乙酸酐、WSC.HCl＝N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。 Pd(PPh ₃) ₄＝四(三苯基膦)鈀、PdCl ₂(PPh ₃) ₂＝雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂＝[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物、Pd ₂(dba) ₃＝(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)。 brine＝飽和NaCl水溶液、MgSO ₄＝無水硫酸鎂、Na ₂SO ₄＝無水硫酸鈉、NaHCO ₃＝碳酸氫鈉、NH ₄Cl＝氯化銨、NaBH(OAc) ₃＝三乙醯氧基硼氫化鈉。

[化15] (式中，R ^1a表示R ¹或R ¹之保護基加成物)

(第一步驟) 本步驟係藉由對化合物(1)施加還原反應而獲得化合物(2)之方法。該反應可藉由在甲醇、乙醇或1,4-二㗁烷等與水之混合溶劑中，於在酸性條件下，於自室溫至加熱回流下，將化合物(1)及金屬攪拌1小時～5天而進行。作為酸，使用NH ₄Cl、AcOH、HCl等。作為金屬，使用Fe、Zn、Sn等。又，該反應可藉由於氫氣氛圍下，於MeOH、EtOH、EtOAc等對於反應而言為惰性之溶劑及其等之混合溶劑中，於金屬觸媒存在下，於冷卻至加熱下，較佳為於室溫下將化合物(1)攪拌1小時～5天而進行。作為金屬觸媒，使用Pd/C、鈀黑及碳載氫氧化鈀等鈀觸媒，碳載鉑、氧化鉑等鉑觸媒，還原鎳、雷氏鎳等鎳觸媒等。

(第二步驟) 本步驟係藉由對化合物(2)與化合物(3)施加醯胺化反應後，適當進行取代基轉化而獲得式(I)之化合物之方法。該醯胺化反應使用等量或其中一方過量之化合物(2)與化合物(3)，於縮合劑之存在下，於對於反應為惰性之溶劑中，於冷卻至加熱下，較佳為-20℃～60℃，通常對其等之混合物進行0.1小時至5天之攪拌。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類，CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵化烴類，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMSO、EtOAc、MeCN或水，及其等之混合物。作為縮合劑之例，可例舉WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl ₃、HATU等，但並不限定於該等。存在使用添加劑(例如HOBt)對反應較佳之情形。存在於TEA、DIPEA、NMO等有機鹼，或K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、KOH等無機鹼之存在下進行反應之方式於使反應順利進行之方面有利之情形。又，亦可使用於將化合物(3)轉化為反應性衍生物後使其與化合物(2)反應之醯胺化反應。作為化合物(3)之反應性衍生物之例，可例舉：與POCl ₃、SOCl ₂等鹵化劑反應所得之醯鹵化物，與氯甲酸異丁酯等反應所得之混合酸酐，與HOBt等縮合所得之活性酯等。該反應可於鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對於反應而言為惰性之溶劑中，於冷卻下～加熱回流下，較佳為-20℃～120℃進行。該醯胺化反應後，視需要導入及/或去除保護基後，適當進行取代基轉化，藉此可獲得式(I)之化合物。例如，於化合物(2)之R ^1a為R ¹之保護基加成物之情形時，可於適當之反應條件下去除該保護基而獲得式(I)之化合物。

(原料合成) [化16] (式中，LG ¹及LG ²表示脫離基；LG ¹及LG ²為鹵素等，且各不相同)

本製法為製造原料化合物(1)之方法。 (第三步驟) 本步驟係藉由本位取代反應由化合物(5)製造化合物(6)之方法。本反應為於對於反應為惰性之溶劑中或無溶劑下，於冷卻至加熱回流下，較佳為0℃至120℃，通常進行0.1小時～5天之攪拌。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，DMF、DMSO、NMP、EtOAc、MeCN及其等之混合物。存在於TEA、DIPEA、NMO、DABCO等有機鹼、NaH、K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、NaOtBu等無機鹼之存在下進行反應之方式於使反應順利進行之方面有利之情形。

(第四步驟) 本步驟係使用化合物(5)與有機硼化合物，藉由鈴木偶合反應製造化合物(7)之方法，或使用化合物(5)與胺化合物，藉由布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)製造化合物(7)之方法。本反應係於對於反應為惰性之溶劑中，於鹼及鈀觸媒之存在下，於自室溫至加熱回流下，通常進行0.1小時～5天之攪拌。作為此處使用之溶劑之例，並無特別限定，可例舉：CH ₂Cl ₂、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇類，DMF、DMSO、MeCN、DMI、水及其等之混合物。作為鹼，可例舉NaH、K ₂CO ₃、Na ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃、K ₃PO ₄、CsF等無機鹼。作為鈀觸媒，可例舉Pd(PPh ₃) ₄、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂、Pd ₂(dba) ₃等。存在於二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(SPhos)等配位基之存在下進行反應之方式於使反應順利進行之方面有利之情形。又，存在藉由微波照射對反應混合物進行加熱之方式於使反應順利進行之方面有利之情形。作為本反應之參考文獻，例如可參照以下文獻。 J. Am. Chem. Soc. 127, 4685-4696, 2005 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 34, 1348-1350, 1995 又，本步驟亦可為藉由本位取代反應由化合物(5)製造化合物(7)之方法。反應條件與第三步驟相同。

(第五步驟、第六步驟) 本步驟係藉由本位取代反應由化合物(6)或化合物(7)製造化合物(1)之方法。反應條件與第三步驟相同。

再者，作為化合物(1)之另一製法，可以將化合物(5)之R ²取代為鹵素等脫離基(以下，將該鹵素等脫離基稱為LG ³；LG ³不同於LG ¹及LG ²)而成之化合物(5a)為原料，與第四步驟同樣地製造將化合物(7)之R ²取代為LG ³而成之化合物(7a)，進而與第六步驟同樣地製造將化合物(1)之R ²取代為LG ³而成之化合物(1a)，進而與第四步驟同樣地製造化合物(1)。

式(I)之化合物被單離純化成游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或者多晶型物質。式(I)之化合物之鹽亦可藉由實施慣例之成鹽反應而進行製造。單離、純化可應用萃取、分級結晶、各種層析法等通常之化學操作而進行。各種異構物可藉由選擇適當之原料化合物而製造，或者可利用異構物間之物理化學性質差異進行分離。例如，光學異構物可藉由外消旋體之通常之光學拆分法(例如，藉由分級結晶而導出光學活性之與鹼或酸之非鏡像異構物鹽，或使用手性管柱等之層析法等)而獲得，又，亦可由適當之光學活性之原料化合物進行製造。

式(I)之化合物之藥理活性可藉由以下之試驗或周知之改良試驗確認。再者，於本說明書中，受驗化合物之用量換算成游離體之重量而進行表示。又，於使用市售之試劑或套組等之情形時，可依據市售品之說明書進行實施。

試驗例1 DGK ζ抑制作用之評估使用以下藉由ADP-Glo ^TM激酶檢定試劑盒(Promega公司)檢測受驗化合物對人重組DGK ζ(Carnabio公司，12-410-20N)之抑制作用之方法進行研究。向384孔板(Greiner Bio-one公司)中添加溶解於檢定緩衝液(Assay buffer)(40 mM Tris-HCl pH值7.5，10 mM MgCl ₂，1 mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.1 mg/mL牛血清白蛋白(BSA))之DGK ζ酵素(90 ng/mL)3 μL，添加於相同之檢定緩衝液中稀釋之受驗化合物3 μL以使其成為目標最終濃度。於室溫下靜置15分鐘後，添加溶解於脂質稀釋緩衝液(40 mM Tris-HCl(tris hydroxymethyl aminomethane hydrochloride，三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽) pH值7.5，0.1 mg/mL BSA，1 mM DTT)之基質(150 μM 1-油醯基-2-乙醯基-sn-甘油(SIGMA-ALDRICH公司)，480 μM磷脂醯絲胺酸(Avanti公司)，150 μM 超純ATP(附屬於ADP-Glo))3 μL，於室溫下靜置30分鐘使其反應。其後添加ADP-Glo試劑3 μL，於室溫下靜置40分鐘使酵素反應停止。進而添加激酶檢測試劑6 μL，於室溫下靜置30分鐘後，使用ARVO X3(PerkinElmer公司)測定發光。將溶劑處理之訊號值設為0%抑制，將未添加DGK ζ酵素之訊號值設為100%抑制，藉由Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析算出50%抑制濃度(IC ₅₀)。將一些式(I)之受驗化合物之結果示於表1。再者，於表中，Ex表示下述實施例之編號。又，於表中，化合物C(cpd.C)表示國際公開第WO2008/054702號所記載之實施例199之受驗化合物。

[表1]

Ex	IC ₅₀(nM)	Ex	IC ₅₀(nM)	Ex	IC ₅₀(nM)	Ex	IC ₅₀(nM)
1	3	23	10	45	24	67	12
2	53	24	11	46	40	68	5
3	20	25	42	47	147	69	13
4	50	26	46	48	8	70	7
5	48	27	90	49	10	71	44
6	3	28	42	50	23	72	18
7	110	29	426	51	16	73	0.7
8	9	30	39	52	23	74	41
9	8	31	23	53	27	75	6
10	8	32	31	54	17	76	6
11	19	33	5	55	99	77	2
12	17	34	12	56	29	78	5
13	13	35	2	57	240	79	47
14	13	36	13	58	144	80	0.7
15	7	37	26	59	2	81	152
16	41	38	3	60	3	82	3
17	13	39	7	61	3	83	5
18	19	40	50	62	10	84	6
19	15	41	11	63	429	85	15
20	44	42	23	64	30	86	3
21	6	43	36	65	12	87	20
22	5	44	19	66	32	cpd.C	＞2000

試驗例2 人T細胞性白血病細胞株Jurkat E6.1中之IL-2(Interleukin-2，介白素-2)產生作用之評估評估受驗化合物對在Jurkat E6.1細胞(ECACC，88042803)中由於T細胞受體(TCR)刺激(抗CD3/抗CD28)產生IL-2之能力的影響。於96孔板(Iwaki公司)中以50 μL/孔添加藉由磷酸緩衝食鹽水(PBS)稀釋之5 μg/mL抗CD3抗體(eBioscience，OKT3 clone)，於4℃下靜置12小時以上，準備預先塗有抗CD3抗體之平板。在實驗中使用時，藉由200 μL之PBS洗淨1次後，以10 μL/孔添加藉由培養基(包含10%胎牛血清(Hyclone公司)之RPMI1640培養基(Sigma-Aldrich公司))稀釋成10 μg/mL之濃度的抗CD28抗體(eBioscience，28.2 clone)，作為TCR刺激用培養板用於檢定。繼而，將受驗化合物與Jurkat E6.1細胞加以混合以使其成為目標最終濃度，以90 μL/孔進行播種以成為每孔為1×10 ⁵細胞(即最終以1×10 ⁵細胞/100 μL/孔進行培養)。細胞培養條件使用包含10%胎牛血清之RPMI1640培養基，於5%CO ₂存在下、37℃下進行。於24小時後回收培養上清液，使用AlphaLISA人類IL2免疫檢定研究套組(PerkinElmer公司)對IL-2進行定量。IL-2測定使用EnVision2104-0010及EnVision2104-0020(PerkinElmer公司)，根據Alpha Screen之標準設定條件(於激發波長680 nm下測定570 nm下之螢光強度)進行測定。將溶劑處理對照組之IL-2定量值設為1，使用Sigmoid-Emax模型非線性回歸分析藉由逆推定算出受驗化合物處理樣本之IL-2定量值增加為對照組之10倍時之受驗化合物濃度(EC _10fold)。將一些式(I)之受驗化合物之結果示於表2。再者，於表中，Ex表示下述之實施例編號。

[表2]

Ex	EC _10fold(nM)
9	18
10	173
11	32
33	9
34	30
59	36
78	27
80	5

試驗例3 攜帶小鼠大腸癌細胞株MC38之同系小鼠模型中之抗腫瘤作用之評估藉由PBS使MC38細胞(自美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)受讓)懸浮，將製備成4.0×10 ⁶細胞/mL之細胞懸浮液以50 μL之體積接種至6週齡之雌性小鼠(C57BL/6J，Charles River Laboratories Japan公司)皮下。接種4天後，以各群間之腫瘤體積大致相同之方式進行分群，開始投予受驗化合物。試驗以溶劑群及受驗化合物投予群各10隻之方式進行，對溶劑群經口投予0.5%甲基纖維素(信越化學股份有限公司)，對於受驗化合物投予群，於0.5%甲基纖維素中混合受驗化合物後經口投予。投予係從第一天起10天每天投予2次，第11天投予1次，每週2次測定腫瘤直徑及體重。使用以下公式算出腫瘤體積。 [腫瘤體積(mm ³)]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)] ²×0.5 受驗化合物之腫瘤增生抑制率(%)將即將開始投予之前之受驗化合物投予群之腫瘤體積設為100%抑制，將投予結束日之溶劑群之腫瘤體積設為0%抑制而算出。將一些式(I)之受驗化合物之結果示於表3。再者，於表中，Ex表示下述之實施例編號。

[表3]

Ex	每次投予量(mg/kg)	抗腫瘤作用
9	5	64%抑制
10	4.7	60%抑制
11	5	63%抑制
33	5	36%抑制
34	5	55%抑制

試驗例4 攜帶小鼠黑色素瘤細胞株B16-F1之同系小鼠模型中之抗腫瘤作用之評估藉由PBS使B16-F1細胞(ATCC、CRL-6323)懸浮，以50 μL之體積將製備成2.0×10 ⁶細胞/mL或1.0×10 ⁷細胞/mL之細胞懸浮液接種至5週齡之雌性小鼠(C57BL/6J，Charles River Laboratories Japan公司)皮下。接種5天後，以各群間之腫瘤體積大致相同之方式進行分群，開始投予受驗化合物。試驗以溶劑群及受驗化合物投予群各10隻之方式進行，對溶劑群經口投予0.5%甲基纖維素(信越化學股份有限公司)，對於受驗化合物投予群，於0.5%甲基纖維素中混合受驗化合物後經口投予。投予按照表4所記載之投予方案進行，每週2次測定腫瘤直徑及體重。使用以下公式算出腫瘤體積。 [腫瘤體積(mm ³)]＝[腫瘤之長徑(mm)]×[腫瘤之短徑(mm)] ²×0.5 受驗化合物之腫瘤增生抑制率(%)將即將開始投予之前之受驗化合物投予群之腫瘤體積設為100%抑制，將最終投予第二天之溶劑群之腫瘤體積作為0%抑制而算出。將一些式(I)之受驗化合物之結果示於表4。再者，於表中，Ex表示下述之實施例編號。

[表4]

Ex	每次投予量(mg/kg)	投予次數	投予期間(天)	帶癌細胞數(細胞)	抗腫瘤作用
9	0.5	2次/天	10	5×10 ⁵	36%抑制
10	0.1	1次/天	8	1×10 ⁵	42%抑制
34	1.5	2次/天	10	5×10 ⁵	48%抑制
59	0.1	1次/天	8	1×10 ⁵	46%抑制
78	0.3	1次/天	10	1×10 ⁵	30%抑制
80	0.03	1次/天	10	1×10 ⁵	30%抑制

根據上述試驗之結果，於一些式(I)之化合物中確認到DGK ζ抑制作用(試驗例1)。又，於一些式(I)之化合物中確認到於人T細胞性白血病細胞株中產生IL-2(試驗例2)。進而，於一些式(I)之化合物中確認到在小鼠模型中之抗腫瘤作用(試驗例3、4)。尤其是已知試驗例4中使用之B16-F1細胞為抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體通常不顯示藥效之細胞，即便在攜帶該細胞之小鼠模型中，亦確認到一些式(I)之化合物顯示出抗腫瘤作用。因此，式(I)之化合物可用於與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌，尤其是對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性，且與免疫細胞活化相關之癌等之治療等。

含有式(I)之化合物或其鹽之一種或兩種以上作為有效成分之醫藥組合物可使用該領域中通常使用之賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由通常使用之方法進行製備。投予可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或關節內、靜脈內、肌內等之注射劑、栓劑、滴眼劑、眼藥膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之任一形態。

作為用以經口投予之固體組合物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。於此種固體組合物中，將一種或兩種以上之有效成分與至少一種惰性賦形劑混合。組合物可依據慣例含有惰性添加劑，例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑或增溶劑。錠劑、散劑、顆粒劑或丸劑可視需要藉由蠟、糖衣或者胃溶性或腸溶性物質之膜進行覆膜。用以經口投予之液體組合物包含藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且包含通常使用之惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性稀釋劑以外，亦可含有如助溶劑、濕潤劑、懸浮劑之助劑，甜味劑，調味劑，芳香劑，防腐劑。

用以非經口投予之注射劑含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有如乙醇之醇類。此種組合物可進而包含等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或增溶劑。該等例如藉由通過細菌留置過濾器之過濾、殺菌劑之調配或照射進行無菌化。又，該等亦可製造無菌之固體組合物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中而使用。

作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、敷劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼藥膏等。其含有通常使用之軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。

吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑使用固體、液體或半固體狀者，可根據先前公知之方法進行製造。例如可適當添加公知之賦形劑，或進而添加pH值調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等。投予可使用適當之用以吸入或吹送之裝置。例如可使用計量投予吸入裝置等公知之裝置或噴霧器，將化合物製成單獨或經配方之混合物之粉末而投予，或者與醫藥上能夠容許之載體組合而製成溶液或懸浮液而投予。乾燥粉末吸入器等可為用以單次或多次投予者，可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者可為適當之推進劑，例如使用氯氟烷烴或二氧化碳等適宜氣體之加壓氣溶膠噴霧等形態。

通常於經口投予之情形時，每天之投予量以單位體重計為約0.001～100 mg/kg，較佳為0.1～30 mg/kg，進而較佳為0.1～10 mg/kg為宜，將其1次投予或者分成2次～4次投予。於靜脈內投予之情形時，每天之投予量以單位體重計為約0.0001～10 mg/kg為宜，分成每天1次～複數次投予。又，經黏膜劑每天以單位體重計為約0.001～100 mg/kg投予，分成每天1次～複數次投予。投予量考慮到症狀、年齡、性別等，根據各自之情形適當決定。

根據投予途徑、劑型、投予部位、賦形劑或添加劑之種類，本發明之醫藥組合物含有0.01～100重量%，於某態樣中為0.01～50重量%之作為有效成分之一種或其以上之式(I)之化合物或其鹽。

式(I)之化合物可與被認為上述式(I)之化合物有效之疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投予，或者分別連續投予，或者空開所需之時間間隔而投予。同時投予製劑可為調配劑，亦可分別進行製劑化。 [實施例]

以下，基於實施例，進一步詳細地說明式(I)之化合物之製造法。再者，本發明並不限定於下述實施例所記載之化合物。又，將原料化合物之製法示於製造例。又，式(I)之化合物之製造法並不僅限定於以下所示之具體實施例之製造法，式(I)之化合物亦可藉由該等製造法之組合或者對於業者顯而易見之方法進行製造。

再者，於本說明書中，存在化合物之命名使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development, Inc.)等命名軟體之情形。

又，為了方便起見，將濃度mol/l表示為M。例如，1 M氫氧化鈉水溶液意指1 mol/l之氫氧化鈉水溶液。

本說明書所記載之粉末X射線繞射結果係使用Empyrean，於球管：Cu、管電流：40 mA、管電壓：45 kV、步幅：0.013°、波長：1.5418 Å、測定繞射角範圍(2θ)：2.5～40°之條件下測得。

製造例1 將K ₂CO ₃(14.4 g)添加至2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(15 g)、苯酚(4.91 g)及NMP(150 mL)之混合物，於50℃下攪拌16小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加EtOAc及水，分離出水層。藉由EtOAc對水層進行萃取，藉由水及brine將合併之有機層洗淨，藉由MgSO ₄乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，藉此獲得2-溴-1-硝基-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯(18.4 g)。

製造例13 於2-氯-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(4.3 g)、1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(4.5 g)、Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(590 mg)及K ₂CO ₃(4 g)之混合物中添加1,4-二㗁烷(45 mL)及水(9 mL)，於氬氣氛圍下，於100℃下攪拌20小時。放置冷卻至室溫後，添加水及EtOAc，矽藻土過濾後，藉由EtOAc進行萃取，藉由MgSO ₄對有機層進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得4-[3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(4.65 g)。

製造例16 於氮氣氛圍下，將PdCl ₂(PPh ₃) ₂(487 mg)添加至2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(2 g)、{[(3R)-哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(1.63 g)、K ₂CO ₃(2.87 g)及1,4-二㗁烷(20 mL)之混合物中，於100℃下攪拌3小時。將反應液放置冷卻至室溫後，添加水，藉由EtOAc進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得固體形態之({(3S)-1-[3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.70 g)。

製造例17 於冰浴冷卻下，於4-[3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(4.6 g)、苯酚(1.3 g)及NMP(23 mL)之混合物中添加氫化鈉(60%油分散體，570 mg)，於氬氣氛圍下，於冰浴冷卻下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加水，藉由EtOAc進行萃取，藉由MgSO ₄對有機層進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(5.18 g)。

製造例21 於冰浴冷卻下將({(3S)-1-[3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg)添加至環丙醇(0.10 mL)、NaOtBu(205 mg)及DMF(6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。藉由水使反應淬滅，藉由EtOAc進行萃取，於減壓下將有機層濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得固體形態之({(3S)-1-[3-(環丙氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg)。

製造例30 將4 M HCl/1,4-二㗁烷溶液(30 mL)添加至(3S)-3-[(1,3-二側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(8.106 g)及乙醇(60 mL)之混合物，於室溫下攪拌11小時。於減壓下進行濃縮，自乙醇、二乙醚晶析出殘渣。過濾取出析出固體，藉由二乙醚進行洗淨。於減壓下對過濾取出固體進行乾燥，獲得固體形態之2-{[(3R)-哌啶-3-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮單鹽酸鹽(5.695 g)。

製造例31 於[(3S)-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基]乙酸(2.9 g)、NH ₄Cl(960 mg)之混合物中添加CH ₂Cl ₂(24 mL)、水(12 mL)、WSC.HCl(2.5 g)、TEA(5.8 mL)、HOBt(1.8 g)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中添加1 M鹽酸而使pH值成為2～3後，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，藉由飽和NaHCO ₃水溶液對所分離之有機層進行洗淨，於減壓下濃縮而獲得(3S)-3-(2-胺基-2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.7 g)。

製造例32 於冰浴冷卻下，於(3S)-3-(2-胺基-2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(335 mg)及THF(7 mL)之混合物中添加氫化鋁鋰(130 mg)，於室溫下攪拌一整夜。於冰浴冷卻下添加水(130 μL)、1 M氫氧化鈉水溶液(130 μL)、水(390 μL)後，藉由10%甲醇/CH ₂Cl ₂進行稀釋，於室溫下攪拌1小時。進行矽藻土過濾，於減壓下將濾液濃縮。於室溫下，於殘渣中添加CH ₂Cl ₂(4 mL)及DIPEA(360 μL)後，於冰浴冷卻下添加TFAA(240 μL)，於室溫下攪拌一整夜。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得(3S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺)乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(139 mg)。

製造例33 於室溫下，於(3S)-3-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺)乙基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(137 mg)及二乙醚(1 mL)之混合物中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷溶液(1 mL)，攪拌一整夜。於減壓下進行濃縮，獲得2,2,2-三氟-N-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}乙醯胺單鹽酸鹽(117 mg)。

製造例34 於2-溴-1-硝基-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯(4.15 g)及1,4-二㗁烷(60 mL)之混合物中添加DIPEA(3 mL)及{[(3R)-哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(3 g)，於100℃下攪拌一整夜。放置冷卻後，添加水藉由EtOAc進行萃取。藉由MgSO ₄進行乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(3S)-1-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.87 g)。

製造例60 於氬氣氛圍下，於冰浴冷卻下，將氫化鈉(60%油分散體，410 mg)分四次添加至({(3S)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.5 g)、碘甲烷(860 μL)及DMF(35 mL)之混合物中，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下，藉由水使反應淬滅。藉由EtOAc進行萃取。藉由水及brine將有機層洗淨，藉由MgSO ₄進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得固體形態之({(3R)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.44 g)。

製造例68 於冰浴冷卻下，於(2R)-2-(羥基甲基)-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(110 mg)及CH ₂Cl ₂(2 mL)之混合物中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(120 mg)，於室溫下攪拌1小時。進而添加戴斯-馬丁試劑(120 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於冰浴冷卻下，於反應液中添加10%亞硫酸鈉水溶液、飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌30分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對所獲得之殘渣進行純化，獲得(2R)-2-甲醯基-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(86 mg)。

製造例69 於(2R)-2-甲醯基-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(84 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加2 M甲胺/THF溶液(170 μL)、乙酸(20 μL)、NaBH(OAc) ₃(75 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和NaHCO ₃水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮，獲得(2S)-2-[(甲基胺基)甲基]-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(93 mg)。

製造例70 於冰浴冷卻下，於(2S)-2-[(甲基胺基)甲基]-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(93 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加DIPEA(50 μL)、TFAA(35 μL)，於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加DIPEA(50 μL)、TFAA(35 μL)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得(2R)-2-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(81 mg)。

製造例71 於(2R)-2-甲醯基-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.04 g)及CH ₂Cl ₂(10 mL)之混合物中添加O-苄基羥胺(320 μL)、乙酸(180 μL)、NaBH(OAc) ₃(670 mg)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中添加氰基硼氫化鈉(200 mg)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加氰基硼氫化鈉(200 mg)，於室溫下攪拌一整夜。添加甲醇(3 mL)，攪拌一整夜。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌1小時，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於CH ₂Cl ₂(10 mL)，添加DIPEA(720 μL)後，於冰浴冷卻下添加TFAA(450 μL)，於室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得(2R)-2-{[(苄氧基)胺基]甲基}-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(426 mg)。

製造例72 於冰浴冷卻下，於{(2R)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-基}甲醇(510 mg)及CH ₂Cl ₂(5 mL)之混合物中添加吡啶(310 μL)、乙酸酐(360 μL)，於室溫下攪拌一整夜。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得乙酸{(2R)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-硝基-2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-基}甲酯(170 mg)。

製造例73 將肼一水合物(110 μL)添加至2-{[(3R)-1-(2,4-二氟-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.376 g)及MeOH(5 mL)之混合物中，於加熱回流下攪拌3小時。放置冷卻至室溫後，注入至5%氫氧化鈉水溶液中，藉由氯仿進行萃取。分離出有機層，藉由氯仿對水層進行萃取，藉由Na ₂SO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮，獲得1-[(3S)-1-(2,4-二氟-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲胺(0.266 g)。

製造例75 將二碳酸二第三丁酯(202 μL)添加至1-[(3S)-1-(2,4-二氟-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲胺(0.266 g)、CH ₂Cl ₂(5 mL)及TEA(153 μL)之混合物中，於室溫下攪拌63小時。將反應液注入至水中，藉由CH ₂Cl ₂進行萃取。藉由MgSO ₄對有機層進行乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得{[(3S)-1-(2,4-二氟-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.294 g)。

製造例77 於冰浴冷卻下，於({(3S)-1-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.85 g)、1,4-二㗁烷(150 mL)及水(30 mL)之混合物中添加鋅粉末(6.4 g)及NH ₄Cl(5.24 g)。於室溫下攪拌3小時後，藉由矽藻土過濾不溶物。於減壓下將所獲得之濾液濃縮後，向殘渣中添加飽和NaHCO ₃水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由MgSO ₄進行乾燥後，於減壓下濃縮，獲得({(3S)-1-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.56 g)。

製造例122 於氮氣氛圍下，於(2R)-2-{[(苄氧基)胺基]甲基}-4-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(424 mg)、EtOAc(2 mL)及乙醇(2 mL)之混合物中添加含水10%碳載氫氧化鈀(100 mg)，與氫氣進行置換，於室溫下攪拌2小時。進行氮氣置換後，藉由EtOAc進行稀釋，進行矽藻土過濾，於減壓下將濾液濃縮，獲得(2S)-2-(胺基甲基)-4-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(347 mg)。

製造例123 將三氟乙酸乙酯(110 μL)添加至(2S)-2-(胺基甲基)-4-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(345 mg)及甲醇(2 mL)之混合物中，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下進行濃縮，獲得(2S)-4-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]-2-[(2,2,2-三氟乙醯胺)甲基]哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(380 mg)。

製造例124 於({(3S)-1-[6-胺基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.56 g)及DMF(50 mL)之混合物中添加2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羧酸(2.23 g)、DIPEA(3 mL)及HATU(4.5 g)，於50℃下攪拌一整夜。將反應液放置冷卻至室溫後，於冰浴冷卻下，向反應液添加水，過濾取出所析出之固體。藉由氯仿溶解所獲得之固體，添加水後藉由氯仿進行萃取。藉由MgSO ₄使其乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得固體形態之{[(3S)-1-{3-苯氧基-6-[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺]-2-(三氟甲基)苯基}哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(5.85 g)。

製造例172 於乙酸{(2R)-1-[3-(2-氟苯氧基)-6-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-2-基}甲酯(194 mg)及甲醇(1 mL)之混合物中添加水(0.1 mL)、K ₂CO ₃(135 mg)，於室溫下攪拌一整夜。藉由EtOAc將反應液稀釋後，進行矽藻土過濾，於減壓下將濾液濃縮，獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(200 mg)。

製造例173 於冰浴冷卻下，於N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(198 mg)及CH ₂Cl ₂(2 mL)之混合物中添加戴斯-馬丁試劑(220 mg)，於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下添加10%亞硫酸鈉水溶液、飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(2R)-2-甲醯基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(112 mg)。

製造例174 於冰浴冷卻下，將三氟甲磺酸酐(52 μL)添加至({(3S)-1-[3-羥基-6-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.075 g)、CH ₂Cl ₂(4.5 mL)及吡啶(50 μL)之混合物中，於室溫下攪拌8小時。將反應液注入至水中，藉由CH ₂Cl ₂進行萃取。藉由10%鹽酸、水及brine將有機層洗淨後，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥，於減壓下進行濃縮。於冰浴冷卻下，於殘渣與吡啶(2.6 mL)之混合物中添加三氟甲磺酸酐(64 μL)，於室溫下攪拌13小時。將反應液注入至水中，藉由EtOAc進行萃取。藉由10%鹽酸、水及brine將有機層洗淨後，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥，於減壓下進行濃縮，獲得三氟甲磺酸3-[(3S)-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯酯(0.103 g)。

製造例175 於氬氣氛圍下，將三氟甲磺酸3-[(3S)-3-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯酯(0.103 g)及THF(2.5 mL)之混合物添加至K ₂CO ₃(0.030 g)、苯基硼酸(0.027 g)及Pd(PPh ₃) ₄(0.017 g)之混合物後，添加水(0.5 mL)，以110～130℃攪拌8小時。將反應液放置冷卻至室溫後，注入至水中，藉由EtOAc進行萃取。藉由brine將有機層洗淨後，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(3S)-1-[4-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-3-基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.067 g)。

製造例176 於4-[3-苯氧基-6-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(2.4 g)及甲醇(24 mL)之混合物中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷溶液(10 mL)，於室溫下攪拌19小時。於減壓下進行濃縮，於殘渣中添加飽和NaHCO ₃水溶液，藉由混合溶劑(氯仿/甲醇)進行萃取，藉由MgSO ₄對有機層進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得固體形態之N-[4-苯氧基-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(1.57 g)。

製造例182 於冰浴冷卻下，於N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(63 mg)與CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加DIPEA(30 μL)與2-硝基苯磺醯氯(30 mg)，於冰浴冷卻下攪拌1小時。添加飽和NH ₄Cl水溶液，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得N-{2-[(3S)-3-{[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(94 mg)。

製造例185 於室溫下，於N-{2-[(3S)-3-{[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(90 mg)及MeCN(1 mL)之混合物中添加碘甲烷(25 μL)及碳酸銫(45 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。添加EtOAc，進行矽藻土過濾後，於減壓下將濾液濃縮，獲得N-{2-[(3S)-3-{[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(83 mg)。

製造例190 於N-{2-[(3R)-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(40 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加35%甲醛水溶液(10 μL)、乙酸(5 μL)、NaBH(OAc) ₃(20 mg)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中添加飽和NaHCO ₃水溶液，攪拌10分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc胺基矽膠)對殘渣進行純化，獲得N-{2-[(3R)-4-甲基-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(36 mg)。

製造例192 於-78℃下將苯硫酚(0.38 g)添加至氫化鈉(60%油分散體，0.208 mg)及THF(5 mL)之混合物，於-78℃下攪拌15分鐘。添加2-溴-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.00 g)後於-78℃下攪拌15分鐘。添加飽和NH ₄Cl水溶液，藉由EtOAc進行萃取3次。藉由Na ₂SO ₄將合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2-溴-1-硝基-4-(苯基硫基)-3-(三氟甲基)苯(0.50 g)。

製造例193 於冰浴冷卻下，於氬氣氛圍下將硝酸鉀(0.84 g)添加至1,3-二氟-2-(甲磺醯基)苯(1.60 g)及濃硫酸(12 mL)之混合物，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入至冰水中，過濾取出析出固體。使所獲得之固體溶解於EtOAc，藉由飽和NaHCO ₃水溶液加以洗淨，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥。於減壓下進行濃縮，藉此獲得固體形態之1,3-二氟-2-(甲磺醯基)-4-硝基苯(1.80 g)。

製造例194 於冰浴冷卻下，將30%過氧化氫溶液(5 mL)滴加至4-胺基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.30 g)及THF(15 mL)之混合物，於室溫下攪拌5分鐘，於80℃下攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，將反應混合物注入至冰水中，藉由EtOAc進行萃取2次。藉由水將合併之有機層洗淨，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥。於減壓下進行濃縮，獲得固體形態之3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.20 g)。

製造例195 於冰浴冷卻下，將乙二醯氯(2.03 mL)滴加至3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.20 g)及CH ₂Cl ₂(30 mL)之混合物後，添加觸媒量之DMF。於冰浴冷卻下將反應混合物攪拌1小時後，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於苯(15 mL)，於冰浴冷卻下，耗費5分鐘以上添加氯化鋁(1.26 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至冰上，藉由EtOAc進行萃取3次。藉由Na ₂SO ₄將合併之有機層乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得固體形態之[3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基](苯基)甲酮(0.80 g)。

製造例196 將第三丁基二苯基氯矽烷(10.0 mL)添加至(8S)-8-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(3.250 g)、DMF(48 mL)及咪唑(3.972 g)之混合溶液中，於室溫下攪拌23小時。將反應液注入至水中，藉由EtOAc進行萃取2次。藉由水、brine將合併之有機層洗淨後，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/MeOH)對殘渣進行純化，獲得作為低極性物質之(8S,8aS)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.786 g)及作為高極性物質之(8S,8aR)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.164 g)。

製造例197 將(8S,8aR)-8-{[第三丁基二(苯基)矽烷基]氧基}六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.164 g)之THF(10 mL)溶液添加至氫化鋁鋰(0.594 g)與THF(40 mL)之混合液，於加熱回流下攪拌17小時。將反應懸浮液放置冷卻至室溫後，添加水(0.7 mL)與THF(7.7 mL)之混合液及4N氫氧化鈉水溶液(0.7 mL)後，添加Na ₂SO ₄，於室溫下攪拌3小時。進行矽藻土過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉此獲得(8S,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.972 g)。

製造例216 於氬氣氛圍下，於冰浴冷卻下將偶氮二甲酸二異丙酯(262 μL)添加至(8S,8aS)-2-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.375 g)、THF(6 mL)、苯甲酸(0.119 g)及三苯基膦(0.349 g)之混合溶液，緩緩地升溫至室溫後攪拌15小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得苯甲酸(8R,8aS)-2-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-基酯(0.518 g)。

製造例220 於氬氣氛圍下，將乙酸鈀(24 mg)添加至{[(3S)-1-(2-溴-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(550 mg)、環丙基硼酸(112 mg)、三環己基膦(30 mg)、甲苯(9 mL)及水(1 mL)之混合物中，於微波照射下，於110℃下攪拌4小時。於減壓下對反應混合物進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得{[(3S)-1-(2-環丙基-6-硝基-3-苯氧基苯基)哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(280 mg)。

製造例221 於氬氣氛圍下，於冰浴冷卻下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.13 mL)添加至(8S,8aS)-2-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-醇(0.233 g)、THF(4 mL)、鄰苯二甲醯亞胺(0.090 g)及三苯基膦(0.173 g)之混合溶液中，緩緩升溫至室溫後攪拌15小時。於冰浴冷卻下，於反應液中添加三苯基膦(0.173 g)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.13 mL)，緩緩升溫至室溫後攪拌8小時。對反應液進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得2-{(8R,8aS)-2-[6-硝基-3-苯氧基-2-(三氟甲基)苯基]八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-8-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.214 g)。

製造例271 於冰浴冷卻下，將間氯過苯甲酸(含40%水分，385 mg)添加至{[(3S)-1-{6-[(2-溴-1,3-噻唑-4-羰基)胺基]-3-(苯基硫基)-2-(三氟甲基)苯基}哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(300 mg)及CH ₂Cl ₂(5 mL)之混合物中，於室溫下將反應混合物攪拌12小時。藉由飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應淬滅後，藉由CH ₂Cl ₂萃取2次。藉由Na ₂SO ₄將合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(3S)-1-[3-(苯磺醯基)-6-[(2-溴-1,3-噻唑-4-羰基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg)。

製造例272 於氬氣氛圍下，將Pd(PPh ₃) ₄(33 mg)添加至({(3S)-1-[3-(苯磺醯基)-6-[(2-溴-1,3-噻唑-4-羰基)胺基]-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg)、4-(三丁基錫烷基)嗒𠯤(115 mg)及甲苯(10 mL)之混合物中，於100℃下攪拌24小時。於室溫下將反應混合物放置冷卻後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(Hex/EtOAc)對殘渣進行純化，獲得({(3S)-1-[3-(苯磺醯基)-6-{[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羰基]胺基}-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg)。

與上述所示之製造例之製造方法同樣地製造下述表5-1～表5-35中所示之化合物。又，將各製造例化合物之結構示於下述表5-1～表5-35，將各製造例化合物之製造法及物理化學資料示於表6-1～表6-12。該等可藉由使用上述製造例之製造方法及對於業者顯而易見之方法，或其等之修改方法而容易地製造。

實施例1 於N-[2-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(93 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加35%甲醛水溶液(50 μL)、乙酸(40 μL)、NaBH(OAc) ₃(100 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和NaHCO ₃水溶液，攪拌10分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化。藉由MeCN將所獲得之油狀物固體化，進行過濾取出，於減壓下進行乾燥，獲得固體形態之N-[2-(9-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(72 mg)。

實施例6 於N-{2-[(3R)-4-甲基-3-{[甲基(三氟乙醯基)胺基]甲基}哌𠯤-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(35 mg)及甲醇(0.5 mL)之混合物中添加K ₂CO ₃(15 mg)、水(0.1 mL)，於室溫下攪拌1.5小時。藉由EtOAc將反應液稀釋，進行矽藻土過濾後，於減壓下對濾液進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇/氨水)對殘渣進行純化。藉由二乙醚使獲得之粗產物固化，過濾取出產生之固體，於減壓、50℃下進行乾燥，獲得固體形態之N-[2-{(3S)-4-甲基-3-[(甲基胺基)甲基]哌𠯤-1-基}-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(17 mg)。

實施例9 於冰浴冷卻下，於{[(3S)-1-{3-苯氧基-6-[2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺]-2-(三氟甲基)苯基}哌啶-3-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(5.83 g)及CH ₂Cl ₂(60 mL)之混合物中添加TFA(7 mL)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下進行濃縮，藉由CH ₂Cl ₂進行稀釋後，於冰浴冷卻下添加飽和NaHCO ₃水溶液進行中和。藉由氯仿進行萃取後，藉由MgSO ₄進行乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇/氨水)對殘渣進行純化。藉由二乙醚將所獲得之固體洗淨，獲得固體形態之N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(3.52 g)。

實施例49 於N-{2-[(3R)-3-{[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(202 mg)及DMF(1 mL)之混合物中添加硫代乙醇酸(60 μL)、氫氧化鋰一水合物(60 mg)，於70℃下攪拌15分鐘。放置冷卻後，於反應液中添加CH ₂Cl ₂、飽和NaHCO ₃水溶液進行攪拌，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/氯仿)對殘渣進行純化。藉由MeCN使獲得之油狀物固體化，進行過濾取出，於減壓下進行乾燥，獲得固體形態之N-[2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(29 mg)。

實施例54 於N-{2-[(3R)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(83 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加35%甲醛水溶液(50 μL)、乙酸(35 μL)、NaBH(OAc) ₃(100 mg)，於室溫下攪拌1小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌10分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠層析法對殘渣進行純化(氯仿/甲醇)，使獲得之物質溶解於EtOAc後，添加4 M HCl/EtOAc溶液(120 μL)，過濾取出所析出之固體，於減壓、50℃下進行乾燥，獲得固體形態之N-[2-{(3R)-3-[(二甲胺基)甲基]哌啶-1-基}-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽(71 mg)。

實施例59 於N-[2-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(100 mg)及MeCN(1 mL)之混合物中添加DIPEA(35 μL)、1-溴-2-甲氧基乙烷(20 μL)，於微波照射下，於100℃下攪拌1小時。將反應液放置冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，藉由EtOAc進行稀釋，於室溫下添加4 M HCl/1,4-二㗁烷溶液(130 μL)，於室溫下攪拌10分鐘。過濾取出所析出之固體，於減壓下進行乾燥，獲得固體形態之N-{2-[9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺二鹽酸鹽(67 mg)。

實施例62 於室溫下，於N-[2-(1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(150 mg)及CH ₂Cl ₂(1 mL)之混合物中添加3-氧雜環丁酮(60 mg)、乙酸(45 μL)、NaBH(OAc) ₃(160 mg)，攪拌一整夜。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌30分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得油狀物。藉由EtOAc、Hex、二異丙醚進行固體化，過濾取出後，於減壓下進行乾燥，獲得固體形態之N-{2-[9-(氧雜環丁烷-3-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(99 mg)。

實施例63 於N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(2R)-2-甲醯基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(60 mg)及CH ₂Cl ₂(0.5 mL)之混合物中添加3-氧雜環丁烷胺(25 mg)、乙酸(20 μL)、NaBH(OAc) ₃(70 mg)，於室溫下攪拌2小時。添加飽和NaHCO ₃水溶液，於室溫下攪拌30分鐘，使用ISOLUTE(註冊商標)相分離器進行萃取，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得油狀物。於所獲得之油狀物中添加二乙醚，於減壓下進行濃縮，獲得固體形態之N-[4-(2-氟苯氧基)-2-[(2R)-2-{[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(20 mg)。

實施例64 於120℃下將2-溴-1-硝基-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯(10.9 mg)、甲基[(哌啶-3-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(20.7 mg)、DIPEA(20 μL)、NMP(250 μL)之混合物攪拌一整夜。放置冷卻後，於反應液中添加PS-Isocyanate(150 mg)、氯仿(1 mL)，攪拌一整夜。其後過濾不溶物，於減壓下對濾液進行濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙醇(0.8 mL)、水(0.2 mL)、NH ₄Cl(0.8 mg)、還原鐵(10 mg)，於80℃下攪拌一整夜。放置冷卻後，於反應液中添加水、氯仿，進行分液操作，於減壓下將所獲得之有機層濃縮。於所獲得之殘渣中添加2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-羧酸(6.2 mg)、DIPEA(10 μL)、DMF(185 μL)後，添加HATU(13.3 mg)之DMF(200 μL)溶液，於室溫下攪拌一整夜。藉由HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析儀)(管柱：SunFire(註冊商標)MeOH/0.1% HCOOH-H ₂O)進行分取純化，於所獲得之殘渣中添加TFA(500 μL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下進行濃縮，添加飽和NaHCO ₃水溶液、氯仿，進行分液操作，於減壓下將所獲得之有機層濃縮，獲得N-[2-{3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(3.8 mg)。

實施例78 將肼一水合物(19.8 μL)添加至N-{2-[(8R,8aS)-8-(1,3-二側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.097 g)與MeOH(1.4 mL)之混合液，於加熱回流下攪拌6小時。將反應液放置冷卻至室溫後，注入至5%氫氧化鈉水溶液中，藉由CH ₂Cl ₂進行萃取。分離出有機層，藉由CH ₂Cl ₂對水層進行萃取，藉由MgSO ₄使合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(CH ₂Cl ₂/MeOH)對殘渣進行純化，藉此獲得N-{2-[(8R,8aS)-8-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.047 g)。

實施例83 於N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單鹽酸鹽(200 mg)中添加EtOAc及飽和NaHCO ₃水溶液，攪拌片刻後，分離出水層。藉由混合溶劑(EtOAc/MeOH)對水層進行萃取，藉由水及brine將合併之有機層洗淨，藉由Na ₂SO ₄進行乾燥。於減壓下進行濃縮。於殘渣中添加2-丙醇(4 mL)，於80℃下攪拌片刻。向其中添加反丁烯二酸(40 mg)及水(200 μL)，於室溫下攪拌24小時。過濾取出析出物後，於減壓下進行乾燥，獲得結晶狀態之N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽(141 mg)。

實施例84 於N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺(100 mg)中添加乙醇(2 mL)，於75℃下進行攪拌，藉此使其溶解。向其中添加反丁烯二酸(23 mg)及水(400 μL)，於室溫下攪拌一整夜。過濾取出析出物後，於減壓下進行乾燥，獲得結晶狀態之N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽(73 mg)。

與上述所示之實施例之製造方法同樣地製造下述表7-1～表7-11中所示之化合物。又，將各實施例化合物之結構示於下述表7-1～表7-11，將各實施例化合物之製造法及物理化學資料示於下述表8-1～表8-5。該等可藉由使用上述實施例之製造方法及對於業者顯而易見之方法，或其等之修改方法而容易地製造。

又，將參考例化合物之結構及物理化學資料示於下述表9。該等可藉由使用上述製造例或實施例之製造方法及對於業者顯而易見之方法，或其等之修改方法而容易地製造。

又，於下述表中，存在使用以下之簡稱之情形。 PEx：製造例編號，Ex：實施例編號，PSyn：製造例化合物之製造方法(PSyn欄之編號表示該化合物藉由與以該編號為製造例編號之化合物相同之方法，使用對應之原料而製造；例如PSyn欄為1之化合物藉由與製造例1之化合物相同之方法而製造)，Syn：實施例化合物之製造方法(Syn欄之編號表示該化合物藉由與以該編號為實施例編號之化合物相同之方法，使用對應之原料而製造；例如Syn欄為1之化合物藉由與實施例1之化合物相同之方法而製造)，Str：化學結構式，DAT：物理化學資料，ESI+：質譜中之m/z值(離子化法ESI，於無說明之情形時為[M+H] ⁺或者[M+Na] ⁺)，ESI-：質譜中之m/z值(離子化法ESI，於無說明之情形時為[M-H] ^-)，NMR DMSO-d6(400 MHz)或NMR DMSO-d6(500 MHz)：DMSO-d6中之 ¹H-NMR中之訊號之δ值(ppm)，NMR CDCl ₃(400 MHz)或NMR CDCl ₃(500 MHz)：CDCl ₃中之 ¹H-NMR中之訊號之δ值(ppm)，s：單峰(光譜)，d：二重峰(光譜)，t：三重峰(光譜)，m：多重峰(光譜)，br：寬峰(光譜)，dd：雙二重峰(光譜)。

只要無特別說明，化合物表示具有化學結構式所記載之絕對立體組態之光學異構物。結構式中之HCl表示該化合物為單鹽酸鹽，2HCl表示該化合物為二鹽酸鹽，3HCl表示該化合物為三鹽酸鹽。 [表5-1] [表5-2] [表5-3] [表5-4] [表5-5] [表5-6] [表5-7] [表5-8] [表5-9] [表5-10] [表5-11] [表5-12] [表5-13] [表5-14] [表5-15] [表5-16] [表5-17] [表5-18] [表5-19] [表5-20] [表5-21] [表5-22] [表5-23] [表5-24] [表5-25] [表5-26] [表5-27] [表5-28] [表5-29] [表5-30] [表5-31] [表5-32] [表5-33] [表5-34] [表5-35] [表6-1]

PEx	PSyn	DAT
1	1	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.16 - 7.21 (3H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.45 - 7.51 (2H, m), 8.15 - 8.20 (1H, m)
2	1	ESI+: 402.3
3	1	NMR CDCl3 (500 MHz): 6.73 - 6.85 (2H, m), 6.92 - 7.00 (1H, m), 7.01 - 7.05 (1H, m), 7.37 - 7.44 (1H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m)
4	1	NMR CDCl3 (500 MHz): 6.90 - 6.94 (1H, m), 7.01 - 7.06 (2H, m), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m)
5	1	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.04 - 7.08 (1H, m), 7.36 - 7.40 (2H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.68 - 7.71 (1H, m), 8.15 - 8.18 (1H, m)
6	1	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.49 (1H, t), 8.19 - 8.23 (1H, m)
7	1	ESI+: 387.1
8	1	ESI+: 365.1
9	1	ESI+: 341.2
10	1	NMR DMSO-d6 (500 MHz): 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.30 - 7.53 (4H, m), 8.01 (1H, dd)
11	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 6.98 (2H, d), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.33 - 7.39 (2H, m), 7.74 (1H, dd)
12	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 5.28 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.34 - 7.44 (5H, m), 7.85 (1H, d)
13	13	ESI+: 413.1
14	13	ESI+: 363.3
15	13	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.50 (9H, s), 2.38 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.03 (2H, br s), 5.61 (1H, br s), 7.66 - 7.71 (1H, m)
16	16	ESI+: 422.3
17	17	ESI+: 487.2
18	17	ESI+: 451.2
19	17	ESI+: 415.3
20	17	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.69 - 0.74 (2H, m), 0.89 - 0.93 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.38 (2H, br s), 3.68 (2H, br s), 4.01 (2H, br s), 4.34 - 4.39 (1H, m), 5.55 - 5.58 (1H, m), 7.61 (1H, d)

[表6-2]

PEx	PSyn	DAT
21	21	ESI+: 460.5
22	21	ESI+: 474.7
23	21	ESI+: 488.2
24	21	ESI+: 500.2
25	21	ESI+: 400.1
26	21	ESI+: 495.3
27	21	ESI+: 510.3
28	21	ESI+: 532.2
29	21	ESI+: 550.2
30	30	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.33 - 1.44 (1H, m), 1.68 - 1.79 (1H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.21 - 2.27 (1H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 2.88 - 2.94 (1H, m), 3.30 - 3.38 (2H, m), 3.61 - 3.71 (2H, m), 7.81 - 7.89 (4H, m)
31	31	ESI+: 265.4
32	32	ESI+: 347.4
33	33	ESI+: 225.4
34	34	ESI+: 496.2
35	34	ESI+: 536.4
36	34	ESI+: 536.4
37	34	ESI+: 536.4
38	34	ESI+: 530.2
39	34	ESI+: 552.3, 554.3
40	34	ESI+: 543.4
41	34	ESI+: 497.3
42	34	ESI+: 495.4
43	34	ESI+: 450.4
44	34	ESI+: 494.2
45	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.19 - 1.22 (1H, m), 1.68 - 1.85 (3H, m), 2.18 (1H, br s), 2.79 - 2.84 (1H, m), 3.02 - 3.09 (3H, m), 3.50 - 3.61 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.31 - 7.42 (5H, m), 7.64 (1H, d), 7.69 - 7.72 (2H, m), 7.81 - 7.85 (2H, m)
46	34	ESI+: 496.4
47	34	ESI+: 560.4
48	34	ESI+: 482.2

[表6-3]

PEx	PSyn	DAT
49	34	ESI+: 520.3
50	34	ESI+: 558.4
51	34	ESI+: 506.3
52	34	ESI+: 518.4
53	34	ESI+: 522.2
54	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 2.89 - 3.13 (4H, m), 3.28 - 3.33 (2H, m), 3.71 - 3.88 (3H, m), 4.88 (1H, br s), 6.73 (1H, d), 7.04 - 7.06 (2H, m), 7.22 - 7.24 (1H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.63 (1H, d)
55	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 2.90 (1H, d), 2.96 - 3.14 (3H, m), 3.27 - 3.34 (2H, m), 3.71 - 3.81 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.88 (1H, br s), 6.73 (1H, d), 7.04 - 7.06 (2H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.63 (1H, d)
56	34	ESI+: 534.4
57	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.14 - 1.20 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.57 - 1.75 (3H, m), 1.99 - 2.02 (1H, m), 2.71 - 2.83 (5H, m), 3.03 - 3.13 (4H, m), 6.96 (2H, d), 7.10 - 7.14 (1H, m), 7.31 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, dd)
58	1＋34	ESI+: 500.3
59	1＋34	ESI+: 401.3
60	60	ESI+: 550.4
61	60	ESI+: 566.4
62	60	ESI+: 518.4
63	60	ESI+: 550.4
64	60	ESI+: 532.4
65	60	ESI+: 514.2
66	60	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 2.89 - 3.10 (7H, m), 3.29 - 3.43 (2H, m), 3.75 - 3.88 (3H, m), 6.73 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.63 (1H, d)
67	60	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 2.89 - 3.11 (7H, m), 3.28 - 3.44 (2H, m), 3.74 - 3.99 (3H, m), 6.73 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.63 (1H, d)
68	68	ESI-: 494.3

[表6-4]

PEx	PSyn	DAT
69	69	ESI+: 511.4
70	70	ESI+: 629.4
71	71	ESI+: 603.4
72	72	ESI+: 443.2
73	73	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.08 - 1.18 (2H, m), 1.62 - 1.87 (3H, m), 2.54 - 2.64 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 2.97 - 3.09 (2H, m), 3.19 - 3.29 (1H, m), 6.84 - 6.97 (2H, m), 7.08 - 7.14 (1H, m), 7.31 - 7.40 (3H, m)
74	73	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.03 - 1.06 (1H, m), 1.65 - 1.88 (4H, m), 2.58 - 2.69 (3H, m), 2.95 - 3.19 (3H, m), 5.21 (2H, s), 6.82 (1H, d), 7.32 - 7.41 (5H, m), 7.66 (1H, d)
75	75	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.14 - 1.28 (2H, m), 1.42 - 1.43 (9H, m), 1.59 - 1.88 (3H, m), 2.74 - 3.24 (6H, m), 4.45 - 4.56 (1H, m), 6.83 - 6.98 (2H, m), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.31 - 7.40 (3H, m)
76	75	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.08 - 1.10 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.65 - 1.88 (4H, m), 2.65 - 2.71 (1H, m), 2.90 - 3.11 (5H, m), 4.53 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.32 - 7.41 (5H, m), 7.66 (1H, d)
77	77	ESI+: 466.3
78	77	ESI+: 498.4
79	77	ESI+: 484.4
80	77	ESI+: 500.2, 502.2
81	77	ESI+: 500.4, 502.3
82	77	ESI+: 491.4
83	77	ESI+: 467.4
84	77	ESI+: 443.4
85	77	ESI+: 420.5
86	77	ESI+: 530.3
87	77	ESI+: 484.5
88	77	ESI+: 452.3
89	77	ESI+: 457.2
90	77	ESI+: 421.4
91	77	ESI+: 466.4
92	77	ESI+: 385.4

[表6-5]

PEx	PSyn	DAT
93	77	ESI+: 514.4, 516.4
94	77	ESI+: 466.4
95	77	ESI+: 577.4
96	77	ESI+: 528.4
97	77	ESI+: 470.4
98	77	ESI+: 476.4
99	77	ESI+: 466.4
100	77	ESI+: 480.4
101	77	ESI+: 430.3
102	77	ESI+: 444.1
103	77	ESI+: 458.3
104	77	ESI+: 470.3
105	77	ESI+: 470.3
106	77	ESI+: 413.2
107	77	ESI+: 464.2
108	77	ESI+: 470.3
109	77	ESI+: 484.4
110	77	ESI+: 423.9
111	77	ESI+: 502.2
112	77	ESI+: 520.3
113	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.53 - 0.58 (2H, m), 0.85 - 0.90 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.31 (2H, br s), 3.63 (2H, t), 3.76 (2H, br s), 4.00 - 4.06 (1H, m), 4.06 (2H, br s), 5.76 (1H, br s), 6.24 (1H, dd)
114	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.96 - 1.04 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.43 - 1.82 (4H, m), 2.69 - 2.74 (1H, m), 2.93 - 3.03 (5H, m), 4.31 (2H, br s), 4.57 (1H, br s), 6.33 (1H, dd), 6.92 (2H, d), 7.02 (1H, t), 7.28 (2H, t)
115	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.43 (9H, s), 2.67 - 2.98 (2H, m), 3.11 - 3.26 (3H, m), 3.52 - 3.96 (4H, m), 6.72 - 6.84 (3H, m), 6.95 - 7.04 (2H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m)
116	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.44 (9H, s), 2.75 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.94 (3H, s), 3.04 - 3.16 (1H, m), 3.28 - 3.49 (2H, m), 3.70 - 4.00 (4H, m), 4.23 (2H, br s), 6.74 - 6.85 (2H, m), 6.90 (2H, d), 7.00 - 7.05 (1H, m), 7.26 - 7.30 (2H, m)

[表6-6]

PEx	PSyn	DAT
117	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.46 (9H, s), 2.69 - 3.00 (2H, m), 3.15 - 3.28 (3H, m), 3.48 - 3.98 (4H, m), 6.74 - 6.79 (2H, m), 6.84 - 6.86 (1H, m), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.26 - 7.32 (2H, m)
118	77	ESI+: 390.3
119	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.44 (9H, s), 2.75 (1H, d), 2.84 (1H, d), 2.94 (3H, s), 3.02 - 3.17 (1H, m), 3.28 - 3.46 (2H, m), 3.67 - 3.99 (4H, m), 4.23 (2H, br s), 6.74 - 6.84 (2H, m), 6.90 (2H, d), 7.00 - 7.06 (1H, m), 7.28 - 7.30 (2H, m)
120	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.45 (9H, s), 1.64 - 1.69 (2H, m), 2.73 - 2.89 (2H, m), 2.96 - 3.17 (1H, m), 3.19 - 3.48 (3H, m), 3.63 - 4.00 (4H, m), 4.22 (1H, br s), 4.90 (1H, br s), 6.73 - 6.85 (2H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.28 - 7.33 (2H, m)
121	77	ESI+: 448.3
122	122	ESI+: 467.4
123	123	ESI+: 563.2
124	124	ESI+: 655.3
125	124	ESI+: 687.4
126	124	ESI+: 695.4
127	124	ESI+: 689.4
128	124	ESI+: 711.4, 713.4
129	124	ESI+: 702.4
130	124	ESI+: 678.4
131	124	ESI+: 632.4
132	124	ESI+: 609.2
133	124	ESI+: 697.5
134	124	ESI+: 673.4
135	124	ESI+: 641.3
136	124	ESI+: 624.2
137	124	ESI+: 588.2
138	124	ESI+: 655.4
139	124	ESI+: 574.4
140	124	ESI+: 703.4
141	124	ESI+: 655.4

[表6-7]

PEx	PSyn	DAT
142	124	ESI+: 788.4
143	124	ESI+: 717.4
144	124	ESI+: 659.4
145	124	ESI+: 665.3
146	124	ESI+: 677.4
147	124	ESI+: 669.4
148	124	ESI+: 619.3
149	124	ESI+: 633.3
150	124	ESI+: 647.3
151	124	ESI+: 659.3
152	124	ESI+: 659.5
153	124	ESI+: 602.3
154	124	ESI+: 654.2
155	124	ESI+: 659.3
156	124	ESI+: 673.3
157	124	ESI+: 669.3
158	124	ESI-: 689.2
159	124	ESI+: 752.3
160	124	ESI-: 707.1
161	124	ESI+: 578.3
162	124	ESI+: 623.3
163	124	ESI+: 679.3
164	124	ESI+: 693.3
165	124	ESI+: 679.3
166	124	ESI+: 601.1
167	124	ESI+: 693.2
168	124	ESI+: 693.2
169	124	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.18 - 1.31 (1H, m), 1.31 (9H, br s), 1.96 - 2.31 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.93 - 3.30 (6H, m), 6.95 (2H, d), 7.07 (1H, t), 7.31 (2H, t), 7.90 - 7.98 (1H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 8.47 (1H, s), 9.40 (1H, br s), 9.80 - 9.85 (1H, m), 10.88 (1H, br s)
170	77＋124	ESI+: 673.4
171	77＋124	ESI+: 687.4
172	172	ESI+: 560.2

[表6-8]

PEx	PSyn	DAT
173	173	ESI+: 558.2
174	174	ESI+: 732.9
175	175	ESI+: 661.3
176	176	ESI+: 524.2
177	176	ESI+: 488.1
178	176	ESI+: 452.3
179	176	ESI+: 666.4
180	176	ESI+: 652.3
181	176	ESI+: 456.2
182	182	ESI+: 740.3
183	182	ESI+: 740.3
184	182	ESI+: 758.1
185	185	ESI+: 754.3
186	185	ESI+: 754.4
187	185	ESI+: 772.4
188	185	ESI+: 786.3
189	185	ESI+: 816.4
190	190	ESI+: 680.3
191	190	ESI+: 666.4

[表6-9]

PEx	PSyn	DAT
192	192	NMR DMSO-d6 (400 MHz): 7.00 (1H, d), 7.57 - 7.64 (5H, m), 7.97 (1H, d)
193	193	NMR DMSO-d6 (400 MHz): 3.52 (3H, s), 7.61 (1H, t), 8.55 - 8.61 (1H, m)
194	194	ESI+: 275.3
195	195	NMR DMSO-d6 (400 MHz): 7.60 (2H, t), 7.67 (1H, d), 7.75 - 7.81 (3H, m), 8.58 (1H, t)
196-1	196	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.09 (9H, s), 1.61 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.84 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.69 - 3.80 (2H, m), 4.01 - 4.07 (2H, m), 4.84 - 4.87 (1H, m), 6.00 - 6.01 (1H, m), 7.37 - 7.46 (6H, m), 7.67 - 7.74 (4H, m)
196-2	196	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.00 (9H, s), 1.60 - 1.69 (2H, m), 3.37 - 3.43 (1H, m), 3.95 - 4.20 (4H, m), 4.81 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 7.37 - 7.46 (6H, m), 7.64 - 7.76 (4H, m)
197	197	ESI+: 143.1
198	197	ESI+: 143.1
199	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 3.46 (3H, s), 6.75 (1H, dd), 7.16 (2H, d), 7.36 (1H, t), 7.51 (2H, t), 8.18 (1H, t)
200	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.80 - 0.91 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.80 - 3.84 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.79 (1H, d)
201	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.47 (3H, s), 6.73 (1H, d), 7.00 - 7.02 (2H, m), 7.20 - 7.24 (1H, m), 7.39 - 7.43 (2H, m), 7.65 (1H, d)
202	1	NMR CDCl3 (400 MHz): 0.83 - 0.97 (4H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.79 (1H, d)
203	34	ESI+: 535.1
204	34	ESI+: 449.9
205	34	ESI+: 384.1
206	34	ESI+: 506.3
207	34	ESI+: 530.0
208	34	ESI+: 424.2
209	34	ESI+: 424.3
210	34	ESI+: 406.3
211	34	ESI+: 442.4
212	34	ESI+: 388.2

[表6-10]

PEx	PSyn	DAT
213	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.49 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.88 - 3.44 (5H, m), 3.80 - 4.32 (4H, m), 6.61 (1H, d), 6.99 (2H, d), 7.14 - 7.22 (1H, m), 7.31 - 7.52 (3H, m)
214	1	ESI+: 508.2
215	1	ESI+: 458.6
216	216	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.47 - 2.57 (4H, m), 2.96 - 2.99 (1H, m), 3.07 - 3.18 (3H, m), 3.32 - 3.39 (2H, m), 5.04 - 5.09 (1H, m), 6.70 (1H, d), 7.04 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.39 - 7.46 (4H, m), 7.54 - 7.58 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.03 (2H, d)
217	216	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.98 - 2.05 (1H, m), 2.17 - 2.26 (1H, m), 2.39 - 2.50 (3H, m), 3.06 - 3.14 (2H, m), 3.23 - 3.34 (2H, m), 3.39 - 3.44 (2H, m), 5.45 - 5.49 (1H, m), 6.71 (1H, d), 7.04 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.39 - 7.46 (4H, m), 7.54 - 7.59 (2H, m), 8.06 (2H, d)
218	34	ESI+: 424.3
219	34	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.70 - 1.78 (1H, m), 2.05 - 2.26 (3H, m), 2.32 - 2.37 (1H, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.19 - 3.23 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 6.71 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.23 (1H, t), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.60 (1H, d)
220	220	ESI+: 468.1
221	221	ESI+: 553.3
222	221	ESI+: 553.2
223	221	ESI+: 553.2
224	221	ESI+: 553.3
225	221	ESI+: 517.3
226	68	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.48 - 1.51 (9H, m), 2.27 (3H, s), 2.93 - 3.16 (1H, m), 3.18 - 3.63 (4H, m), 3.85 - 4.13 (1H, m), 4.68 - 4.90 (1H, m), 6.61 (1H, d), 6.95 - 7.04 (2H, m), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.32 - 7.43 (2H, m), 7.48 (1H, d), 9.68 - 9.70 (1H, m)
227	69	NMR CDCl3 (400 MHz): 1.45 - 1.48 (9H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71 - 3.65 (7H, m), 3.80 - 4.75 (2H, m), 6.53 - 6.66 (1H, m), 6.91 - 7.04 (2H, m), 7.13 - 7.21 (1H, m), 7.32 - 7.49 (3H, m)

[表6-11]

PEx	PSyn	DAT
228	70	ESI+: 575.5
229	73	ESI+: 423.3
230	73	ESI+: 423.2
231	73	ESI+: 423.3
232	73	ESI+: 387.3
233	75	ESI+: 523.4
234	75	ESI+: 523.3
235	75	ESI+: 523.4
236	75	ESI+: 487.3
237	60	ESI+: 537.3
238	60	ESI+: 501.4
239	30	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.30 - 2.31 (3H, m), 2.74 - 3.51 (12H, m), 6.59 (1H, d), 6.95 - 7.03 (2H, m), 7.14 - 7.22 (1H, m), 7.34 - 7.52 (3H, m)
240	190	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.29 - 2.30 (3H, m), 2.41 - 2.57 (4H, m), 2.61 - 2.74 (1H, m), 2.82 - 3.34 (9H, m), 3.67 - 4.05 (1H, m), 6.59 (1H, d), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.15 - 7.21 (1H, m), 7.35 - 7.46 (3H, m)
241	77	ESI+: 504.5
242	77	ESI+: 438.1
243	77	ESI+: 428.9
244	77	-
245	77	ESI+: 477.5
246	77	ESI+: 523.3
247	77	ESI+: 523.3
248	77	ESI+: 376.4
249	77	ESI+: 412.3
250	77	ESI+: 507.4
251	77	ESI+: 493.4
252	77	ESI+: 493.4
253	77	ESI+: 457.4
254	77	ESI+: 471.4

[表6-12]

PEx	PSyn	DAT
255	77	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.18 (3H, s), 2.40 - 2.66 (5H, m), 2.84 - 3.03 (3H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 - 3.34 (1H, m), 3.39 - 3.82 (2H, m), 3.88 - 4.01 (1H, m), 6.59 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.83 (2H, d), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.22 - 7.34 (2H, m)
256	124	ESI+: 695.1
257	124	ESI+: 627.2
258	124	ESI+: 615.2
259	124	ESI+: 665.1
260	124	ESI+: 667.1
261	124	ESI+: 712.3
262	124	ESI+: 712.5
263	124	ESI+: 565.4
264	124	ESI+: 601.5
265	124	ESI+: 696.3
266	124	ESI+: 682.4
267	124	ESI+: 682.4
268	124	ESI+: 646.5
269	124	ESI+: 660.5
270	124	NMR CDCl3 (400 MHz): 2.32 (3H, s), 2.59 - 3.89 (14H, m), 3.96 - 4.18 (1H, m), 6.88 - 6.96 (3H, m), 7.03 - 7.10 (1H, m), 7.28 - 7.37 (2H, m), 7.97 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 8.45 (1H, s), 9.42 - 9.48 (1H, m), 9.88 - 9.95 (1H, m), 10.53 (1H, br s)
271	271	ESI+: 725.3
272	272	ESI+: 725.2

[表7-1] [表7-2] [表7-3] [表7-4] [表7-5] [表7-6] [表7-7] [表7-8] [表7-9] [表7-10] [表7-11] [表8-1]

Ex	Syn	DAT
1	1	ESI+: 611.4
2	1	ESI+: 604.2
3	1	ESI+: 568.1
4	1	ESI+: 532.3
5	1	ESI+: 536.2
6	6	ESI+: 584.2
7	6	ESI+: 569.4
8	6	ESI+: 570.4
9	9	ESI+: 555.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.03 - 1.24 (1H, m), 1.69 - 1.89 (1H, m), 1.96 - 2.16 (3H, m), 2.37 - 2.59 (2H, m), 2.72 (1H, t), 2.92 - 3.07 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 6.93 - 7.44 (6H, m), 8.19 - 8.86 (3H, m), 9.47 - 10.63 (3H, m)
10	9	ESI+: 587.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.09 - 1.29 (1H, m), 1.61 - 2.12 (3H, m), 2.37 - 2.47 (4H, m), 2.65 - 2.90 (3H, m), 2.99 - 3.04 (2H, m), 3.22 - 3.30 (1H, m), 6.98 - 7.45 (5H, m), 8.16 - 8.91 (5H, m), 9.52 - 10.50 (3H, m)
11	9	ESI+: 573.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.02 - 1.16 (1H, m), 1.70 - 2.16 (4H, m), 2.34 - 2.76 (3H, m), 2.94 - 3.06 (2H, m), 3.11 - 3.20 (1H, m), 6.74 - 7.46 (5H, m), 8.19 - 8.90 (3H, m), 9.46 - 10.70 (3H, m)
12	9	ESI+: 597.3
13	9	ESI+: 519.3
14	9	ESI+: 533.4
15	9	ESI+: 547.4
16	9	ESI+: 559.3
17	9	ESI+: 559.3
18	9	ESI+: 554.2
19	9	ESI+: 559.2
20	9	ESI+: 573.3
21	9	ESI+: 569.4
22	9	ESI+: 591.3
23	9	ESI+: 609.4

[表8-2]

Ex	Syn	DAT
24	9	ESI+: 523.4
25	9	ESI+: 557.4
26	9	ESI+: 571.4
27	9	ESI+: 557.4
28	9	ESI+: 539.4
29	9	ESI+: 571.2
30	9	ESI+: 571.2
31	9	ESI+: 537.2
32	9	ESI+: 555.3
33	9	ESI+: 573.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.02 - 1.20 (1H, m), 1.71 - 1.88 (1H, m), 1.96 - 2.17 (3H, m), 2.36 - 2.65 (2H, m), 2.73 (1H, t), 2.93 - 3.08 (2H, m), 3.12 - 3.19 (1H, m), 6.95 - 7.45 (5H, m), 8.18 - 8.84 (3H, m), 9.43 - 10.61 (3H, m)
34	9	ESI+: 541.2 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.96 - 2.17 (4H, m), 2.43 - 2.60 (2H, m), 3.04 (1H, s), 3.42 - 3.52 (2H, m), 7.00 - 7.04 (2H, m), 7.06 (1H, d), 7.12 - 7.19 (1H, m), 7.37 - 7.44 (2H, m), 8.18 - 8.24 (1H, m), 8.56 - 8.64 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.47 - 9.50 (1H, m), 9.81 - 9.84 (1H, m)
35	9	ESI+: 589.3, 591.4
36	9	ESI+: 603.4, 605.3
37	9	ESI+: 555.4
38	9	ESI+: 580.2
39	9	ESI+: 556.2
40	9	ESI+: 589.2, 591.2
41	9	ESI+: 573.3
42	9	ESI+: 595.4
43	9	ESI+: 587.3
44	9	ESI+: 559.4
45	9	ESI+: 555.4
46	9	ESI+: 569.4
47	9	ESI+: 532.4
48	9	ESI+: 509.2

[表8-3]

Ex	Syn	DAT
49	49	ESI+: 569.3
50	49	ESI+: 569.3
51	49	ESI+: 587.2
52	49	ESI+: 601.2
53	49	ESI+: 631.2
54	54	ESI+: 583.4
55	54	ESI+: 583.3
56	54	ESI+: 585.4
57	54	ESI+: 551.3
58	54	ESI+: 599.4
59	59	ESI+: 655.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.69 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.22 (1H, m), 2.30 - 2.41 (1H, m), 2.83 - 3.41 (13H, m), 3.55 - 3.99 (4H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.06 - 7.12 (1H, m), 7.14 - 7.20 (1H, m), 7.38 - 7.46 (2H, m), 8.24 (1H, d), 8.29 - 8.34 (1H, m), 8.82 - 8.83 (1H, m), 9.47 - 9.52 (1H, m), 9.90 - 9.96 (1H, m), 10.03 - 10.13 (2H, m)
60	59	ESI+: 641.4
61	59	ESI+: 653.4
62	62	ESI+: 653.4
63	63	ESI+: 615.2
64	64	ESI+: 569.3

[表8-4]

Ex	Syn	DAT
65	6	ESI+: 530.3
66	9	ESI+: 603.3
67	9	ESI+: 527.3
68	9	ESI+: 517.3
69	9	ESI+: 565.2
70	9	ESI+: 567.0
71	9	ESI+: 465.2
72	9	ESI+: 501.3
73	9	ESI+: 596.5
74	9	ESI+: 582.4
75	9	ESI+: 582.3
76	9	ESI+: 546.4
77	9	ESI+: 560.3
78	78	ESI+: 582.3 NMR DMSO-d6 (400 MHz): 1.25 - 1.34 (1H, m), 1.75 - 2.49 (6H, m), 2.87 - 3.58 (7H, m), 6.91 - 7.16 (4H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 8.30 - 8.40 (1H, m), 8.51 - 8.74 (1H, m), 8.82 (1H, s), 9.41 - 9.50 (1H, m), 9.94 - 9.96 (1H, m), 10.13 - 10.40 (1H, m)
79	78	ESI+: 582.3
80	54	ESI+: 610.4 NMR DMSO-d6 (400 MHz): 1.56 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 2.35 (8H, m), 2.50 - 2.67 (2H, m), 2.89 - 3.63 (6H, m), 6.94 - 7.18 (4H, m), 7.37 - 7.43 (2H, m), 8.29 - 8.40 (1H, m), 8.50 - 8.69 (1H, m), 8.83 - 8.84 (1H, m), 9.43 - 9.49 (1H, m), 9.95 - 9.96 (1H, m), 10.15 - 10.39 (1H, m)
81	54	ESI+: 610.3
82	54	ESI+: 574.4
83	83	ESI+: 587.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.11 - 1.26 (1H, m), 1.54 - 2.12 (3H, m), 2.25 - 2.45 (4H, m), 2.55 - 2.84 (3H, m), 2.93 - 3.30 (3H, m), 6.30 (2H, s), 6.95 - 7.46 (5H, m), 8.15 - 8.85 (3H, m), 9.48 - 10.54 (3H, m) 2θ (°)= 7.2, 8.8, 10.4, 10.7, 14.4, 15.1, 20.0, 21.7, 24.0, 26.7

[表8-5]

Ex	Syn	DAT
84	84	ESI+: 555.4 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.09 - 1.27 (1H, m), 1.54 - 2.38 (4H, m), 2.61 - 2.86 (3H, m), 2.93 - 3.30 (3H, m), 6.34 (2H, s), 6.94 - 7.44 (6H, m), 8.18 - 8.85 (3H, m), 9.47 - 10.60 (3H, m) 2θ (°)= 5.4, 9.2, 10.4, 12.0, 14.1, 14.9, 16.4, 21.2, 23.7, 26.3
85	84	ESI+: 573.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.13 - 1.28 (1H, m), 1.55 - 2.40 (4H, m), 2.61 - 2.88 (3H, m), 2.93 - 3.33 (3H, m), 6.33 (2H, s), 6.75 - 7.46 (5H, m), 8.17 - 8.89 (3H, m), 9.48 - 10.63 (3H, m) 2θ (°)= 9.3, 9.6, 10.4, 12.0, 13.9, 14.2, 15.2, 16.4, 22.4, 23.8
86	84	ESI+: 573.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.09 - 1.29 (1H, m), 1.53 - 2.41 (4H, m), 2.61 - 2.86 (3H, m), 2.93 - 3.30 (3H, m), 6.33 (2H, s), 6.95 - 7.46 (5H, m), 8.16 - 8.87 (3H, m), 9.46 - 10.60 (3H, m) 2θ (°)= 9.3, 10.4, 12.1, 14.2, 14.9, 16.5, 18.0, 18.9, 23.9, 26.6
87	84	ESI+: 541.3 NMR DMSO-d6 (500 MHz): 1.92 - 2.30 (4H, m), 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.05 (1H, br s), 3.47 (1H, br s), 3.62 (1H, br s), 6.41 (2H, s), 7.01 - 7.05 (2H, m), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.39 - 7.45 (2H, m), 8.18 - 8.25 (1H, m), 8.67 - 8.80 (1H, m), 8.81 (1H, s), 9.45 - 9.54 (1H, m), 9.78 - 9.86 (1H, m) 2θ (°)= 6.2, 6.6, 11.0, 13.3, 15.9, 16.6, 17.9, 19.7, 20.3, 25.4

[表9]

參考例	Str	DAT
1		ESI+: 607.4

[產業上之可利用性]

本發明化合物或其鹽可用作DGK ζ抑制劑，能夠用作醫藥組合物之有效成分，例如用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物之有效成分。

Claims

一種醫藥組合物，其含有式(I)之化合物或其鹽及一種以上製藥學上容許之賦形劑， [化1] (式中， R ¹為下述式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)， [化2] R ²為C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、甲磺醯基、鹵代C _1-6烷基、或鹵素， R ³為i)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基，ii)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之C _3-8環烷基，iii)可經選自由C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-5環烷基、-O-(C _1-6烷基)、-O-(鹵代C _1-6烷基)、氰基、硝基、甲磺醯基及鹵素所組成之群中之基取代之吡啶基，iv)可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之吡唑基，或v)可經C _1-6烷基取代之吡咯啶基， R ⁴為H或F， L為鍵、CO、SO ₂、O或NH， X為CH ₂、O或N-甲基， Y為CH ₂或O， R ^a為H或甲基， R ^b為H、甲基、乙基或-(CH ₂) ₂O-CH ₃， R ^c為H、甲基或氧雜環丁基， R ^d為H、甲基、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂O-CH ₃或氧雜環丁基， m為1或2， n為1或2)。
如請求項1之醫藥組合物，其中R ²為鹵代C _1-6烷基或鹵素，L為鍵、O或NH，X為CH ₂或N-甲基，R ^c為H或甲基，m為1。
如請求項2之醫藥組合物，其中R ¹為下述式(i-a)、(ii-a)、(iii-a)或(v)， [化3] 。
如請求項3之醫藥組合物，其中R ³為可經選自由C _1-6烷基及鹵素所組成之群中之基取代之苯基或C _3-5環烷基。
如請求項4之醫藥組合物，其中R ²為CF ₃，R ⁴為H，R ^b為H或甲基，R ^c為H。
如請求項1之醫藥組合物，其中化合物選自由如下化合物所組成之群： N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(3-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[9-(2-甲氧基乙基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-{2-[(8R,8aS)-8-胺基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺、及 N-{2-[(8R,8aS)-8-(二甲胺基)六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺。
如請求項1之醫藥組合物，其中化合物或其鹽選自由如下化合物所組成之群： N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(3-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-{2-[(3S)-3-(胺基甲基)哌啶-1-基]-4-(2-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、 N-[4-(2-氟苯氧基)-2-{(3S)-3-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽、及 N-{2-[(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-4-苯氧基-3-(三氟甲基)苯基}-2-(嗒𠯤-4-基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺單[(2E)丁-2-烯二酸]鹽。
如請求項1～7中任一項之醫藥組合物，其為用以治療與免疫細胞活化相關之癌或對抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體療法具有耐性之癌的醫藥組合物。