CN1946402A - 用作ccr3拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)的CCR3拮抗剂或其药学上可接受的盐在治疗哮喘中的用途，以及式(II)的新化合物、包含它们的药用组合物和它们在治疗哮喘中的用途，其中R、Ra、X、Xa、R1、R2、R2a、R14、R14a、R16和n如说明书中所定义。
Description
背景
本发明涉及作为治疗哮喘的选择性CCR3拮抗剂的哌啶衍生物的用途。本发明还涉及用作选择性CCR3拮抗剂的一类新的化合物、含有所述新的化合物的药用组合物，和采用所述新的化合物的治疗方法。还要求保护具有CCR3拮抗剂活性的其它新的化合物。
用作CCR3拮抗剂的哌啶衍生物公开于WO 01/77101中。用于认知障碍例如早老性痴呆的治疗的哌啶衍生的毒蕈碱拮抗剂公开于美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、5,952,349和5,977,138中。用于HIV和炎性疾病例如类风湿性关节炎的治疗的哌啶衍生的CCR5拮抗剂公开于美国专利6,387,930中。
发明概述
本发明涉及哮喘的治疗，它包括向需要此类治疗的哺乳动物提供有效量的由结构式I表示的CCR3拮抗剂：
或其药学上可接受的盐，其中
n是0或1；
X是-C(R13)2-、-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、
R是R6-苯基、R6-吡啶基、R6-噻吩基或R6-萘基；
R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；
R2是R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基；R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10、R11-取代的5-元杂芳基；R12-萘基；芴基；二苯基甲基、
x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；
R3是R6-苯基、R6-杂芳基或R6-萘基；
R4是氢、烷基、氟代烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-烷基、-CH2C(O)-O-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH-烷基或-CH2C(O)-N(烷基)2；
R5和R11独立选自氢和烷基；
R6是1-3个独立选自下列的取代基：氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R16-苯基、R16-苄基、CH3C(＝NOCH3)-、CH3C(＝NOCH2CH3)-、
-NH2、-NHCOCF3、-NHCONH-烷基、-NHCO-烷基、-NHSO2-烷基、5-元杂芳基和
其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R7和R8独立选自烷基、卤素、-NR20R21、-OH、-CF3、-OCH3、- O-酰基和-OCF3；
R9是R7、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR20、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R20)CONR21R22、-NHCONH(氯代烷基)、-NHCONH-环烷基烷基、-NHCO-烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N(烷基)2、-NHSO2-烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2-烷基、环烷基、-SR23、-SOR23、-SO2R23、-SO2NH-烷基、-OSO2-烷基、-OSO2CF3、羟基烷基、-CONR20R21、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH-烷基、-CO2R20、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是烷基、-NH2或R12-苯基；
R12是1-3个独立选自下列的取代基：氢、烷基、-CF3、-CO2R20、-CN、烷氧基和卤素；
R13和R16独立选自氢和烷基；
R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、- (CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q-C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；
R14a是氢或烷基；
或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；
或R14和R14a与它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；
q是0、1、2或3；
R15和R15a各为1或2个独立选自下列的取代基：H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基；或者，在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；
R17和R18独立选自氢和烷基，或R17和R18一起为C2-C5亚烷基和与它们所连接的碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环；
R19是R6-苯基、R6-杂芳基、R6-萘基、环烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基；
R20、R21和R22独立选自H和烷基；
R23是烷基或苯基；和
R24是氢、烷基或R12-苯基。
要求保护的还有由结构式II表示的新的CCR3拮抗剂化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n是O或1；
Xa是-C(R13)2-、-C(O)-或
Ra是R6a-苯基、R6a-吡啶基、R6a-噻吩基或R6a-萘基；
R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；
R2a是
x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；
R6a是1-3个独立选自下列的取代基：氢、卤素、-CF3、CF3O-、-CN、CF3SO2-、-NHCOCF3、CH3SO2-、5-元杂芳基和
其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R13和R16独立选自氢和烷基；
R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、- (CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q-C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；
R14a是氢或烷基；
或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；
或R14和R14a和它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；
q是0、1、2或3；
R15和R15a各为1或2个独立选自下列的取代基：H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基；或者，在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基，与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；
R20和R21独立选自H和烷基；
R23是烷基或苯基；和
R24是H、烷基R12-苯基；前提是，当R14是-(CR20R21)q-NR20R24和R24是H时，R20是烷基。
本发明的另一方面是治疗哮喘的方法，它包括向需要此类治疗的哺乳动物提供有效量的式II化合物。
本发明的另一方面治疗哮喘的药用组合物，它包含有效量的与药学上可接受的载体结合的式II的CCR3拮抗剂。
要求保护的还有式I类中的下列新的化合物：
发明详述
优选其中n为1的式I化合物。R优选为R6-苯基，尤其是其中R6是一个或两个、优选两个卤素取代基。优选的卤素取代基是氯代基。还优选其中R16是氢的式I化合物。还优选其中X是-C(R13)(R13)-、尤其是其中R13是氢的式I化合物。对式I化合物，R1优选为氢。R14优选为烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基和R14a优选为氢。
式I化合物中，R2优选R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基、R12-萘基，
其中R7、R8、R9、R12、R17和R18如上所定义，其中x和y之和是1或2，更优选1(即，R2是任选取代的喹啉基)。R15和R15a优选为单一的取代基，两者为氢，或R15和R15a是独立选自下列的单一取代基：氢、卤素、甲基、甲氧基和CF3。
优选其中n为1的式II化合物。优选其中Ra是R6a-苯基，尤其是其中R6a是一个或两个、优选两个卤素取代基的式II化合物。优选的卤素取代基是氯代基。
还优选其中R16是氢的式II化合物。还优选其中Xa是-C(R13)(R13)-，尤其是其中各R13是氢的式II化合物。对式II化合物，R1优选为氢。
在式II的另一实施方案中，R14优选为烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基，和R14a是氢。
式II化合物中，R2a优选为
其中x和y之和是1或2，更优选1(即，R2a任选被喹啉基取代)。R2a取代基更优选选自
R15和R15a优选选自单一的取代基，二者均为氢，或R15和R15a为独立选自下列的单一取代基：氢、卤素、甲基、甲氧基和CF3。
对于式I和式II化合物，相对于R-X或Ra-Xa，R14优选呈”顺式”，即式I和式II化合物优选如下列部分结构所示
(其中R14和R1以氢为例)。
除非另有说明，用于本文的下列术语如下定义。
“烷基”指可为直链或支链的脂肪烃基，其链上包含约1-约20个碳原子。优选的烷基在链上包含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链上含有约1-约6个碳原子。支链的指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，连接到直链烷基。适用的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。
“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键的脂肪烃基，它可为直链或支链，其链上包含约2-约15个碳原子。优选的链烯基在链上具有约2-约12个碳原子；更优选链上有约2-约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，连接到直链链烯基上。适用的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛基和癸烯基。
“亚烷基”指从上述定义的烷基中除去一个氢原子所得到的双官能团。亚烷基的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“环烷基”指非芳族单或多环系统，它包含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。适用的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适用的多环环烷基的非限定性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。
“卤素”或“卤代基”表示氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
“卤代烷基”指其中所述烷基上的一个或多个氢原子被上述定义的卤代基所替代的如上定义的烷基。氯代烷基和氟代烷基指各被氯代基或氟代基取代的烷基，例如氟代烷基表示被可连接到相同或不同碳原子的1-5个氟原子取代的直链或支链烷基，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3和-CF2CF3。
“羟基烷基”指其中烷基如前定义的HO-烷基-基团。适用的羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基、2-羟基乙基和1-羟基乙基。
“烷氧基”指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。适用的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧原子与母体部分连接。
酰基指具有式烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烷基烷基-C(O)-和杂芳基-C(O)-的羧酸的基团，其中烷基和杂芳基如本文所定义；芳基是R12-苯基或R12-萘基；和芳烷基是芳基烷基，其中芳基定义如上。
“杂环烷基”指非芳族饱和的单环或多环系统，它包括约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单一或组合的氮、氧或硫。在所述环系统中不出现相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环含有约5-约6个环原子。在杂环基词根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相关的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适用的单环杂环的非限定实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
杂芳基表示具有独立选自O、S或N的1或2个杂原子的5或6个原子的芳环基或11或12个原子的双环基，所述杂原子间断碳环结构，并具有足够数量的离域π电子以提供芳香特性，前提是，所述环不含相邻的氧和/或硫原子。对于6-元杂芳基，碳原子可被R7、R8或R9基团取代。氮原子可形成N-氧化物。考虑所有的区域异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和它们的N-氧化物。对于5-元杂芳基，碳原子可被R10或R11取代。典型的5-元杂芳基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基。有一个杂原子的5-元环可通过2-或3-位连接；有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。双环基一般为衍生自上述杂芳基的苯并稠合环系统，例如喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
用于本文的术语“组合物”打算包括由特定成分以特定量组成的产物，和直接或间接来自特定量的特定成分的组合的任何产物。
作为键的波浪线
一般指例如包含(R)-和(S)-立体化学的可能的异构体的混合物或任一种。例如，
例如，画入环系统的线，例如，
表示指出的线(键)可连接任何可取代的环碳原子。当被取代的环例如是苯基时，所述取代可发生在苯环上的任何可用位置。
本领域熟知，除非另有说明，从其中在所指出键的末端未标出基团的特定原子所画出的键表示一个甲基经该键与所述原子相连。例如：
还应注意，正文、流程、实施例、结构式和本文的任何表格中的带不饱和化合价的任何碳或杂原子假定用氢原子或原子来满足所述化合价。
本文还构思本发明化合物的前药和溶剂合物。用于本文的术语“前药”，指为药物前体的化合物，它一旦向患者提供，就通过代谢或化学过程的化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)，第14卷，A.C.S.和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and PergamonPress出版中提供前药的讨论，二者通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。所述物理缔合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，所述溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合在晶状固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适用的溶剂合物的非限定性实例包括乙醇盐、甲醇盐等。“水合物”是其中所述溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”指本发明化合物或组合物有效抑制适合患者的CCR3受体并因此产生所需要的治疗效果的量。
当R2是R7、R8、R9-苯基；R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基；或R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物时，所述R7和R8取代基优选与使环与分子的其余部分相连的碳相邻的环碳原子相连，和R9取代基可连在任何保持未取代的环碳原子上，例如下列结构中所示：
当R2是5-元杂芳基时，所述R10和R11取代基优选连接到使环与分子的其余部分相连的碳相邻的环碳原子上，和R11优选为烷基；然而，如果杂原子与使环与分子的其余部分相连的碳相邻(即，如在2-吡咯基中那样)，那么R10优选连接到与使环与分子的其余部分相连的碳相邻的环碳原子上。
当R2或R2a是式
除了优选上文公开的喹啉基外，典型的环还包括异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并哒嗪或吡啶并吡啶。用下列结构表示两个R15或两个R15a取代基所形成的稠合环的实例：
本发明的某些CCR3拮抗剂化合物可以不同异构形式(例如，对映体、非对映体和阻转异构体)存在。本发明构思纯态和混合物，包括外消旋混合物形式的所有这类异构体。
某些化合物本质上是酸性的，例如，拥有羧基或酚羟基的那些化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的实例可包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还构思由药学上可接受的胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性化合物例如酸加成盐也形成药学上可接受的盐。例如，吡啶并氮原子与强酸可形成盐，当化合物具有碱性取代基例如氨基时，还与弱酸形成盐。形成盐的适用酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员所熟知的其它无机酸和羧酸。通过常规方法使游离碱与足量所需酸接触生成盐来制备盐。用适用的碱的稀水溶液例如NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理所述盐可再生所述游离碱形式。在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面，所述游离碱形式稍不同于它们各自的盐形式，但对于本发明，所述酸和碱的盐在其它方面相当于它们各自的游离碱形式。
针对本发明，确定所有这类酸和碱的盐是本发明范围内的药学上可接受的盐，并认为所有酸和碱的盐相当于对应化合物的游离形式。
式I和式II化合物的多晶型物和，式I和式II化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物打算包括在本发明中。
可通过本领域已知的方法，尤其是通过美国专利6,387,930(通过引用结合到本文)中所述的方法，和通过美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349和5,977,138(通过引用也结合到本文中)中所述的方法，制备本发明化合物。
通过下列制备实施例举例说明用于本发明的化合物，这不应该被看作是对本公开的范围的限制。对于本领域的技术人员，本发明范围内的供选择的机理途径和类似结构是显而易见的。
在实施例中，可用这些缩写词表示下列溶剂和试剂：四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基-苯并三唑(HOBT)；间-氯代过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；叔丁氧基羰基(BOC)；9-硼杂环(boracyclo)[3.3.1]壬烷(9-BBN)；1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；二甲亚砜(DMSO)；对甲苯磺酸(p-TSA)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；N，N，N-二异丙基乙胺(Dipea)；和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPS-Cl)。RT是室温。
经采用含0.5％二乙胺的10％异丙醇-己烷至含0.5％二乙胺的30％异丙醇-己烷作为洗脱液的手性技术AD柱分离对映体。
在下列实施例中，所述“步骤”号指某些程序，每次采用该程序，就重复相同的步骤号；这导致随后的实施例中步骤号码不连续。
实施例1
通用程序
步骤1：
在氮气下使溴化甲基三苯(38.0g，0.106mol)悬浮于无水THF(250ml)中，并冷却至-78℃。经加料漏斗逐滴加入正丁基锂(50.0ml，0.100mol，2.0M，在环己烷中)。除去冷却浴，于23℃搅拌所述混合物45分钟。经加料漏斗逐滴加入溶解于无水THF(20ml)中的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮1(17.5g，0.088mol)。于23℃搅拌所述混合物3小时，回流加热16小时，再冷却至23℃。滤出固体，用Et2O洗涤，蒸发溶剂。用Et2O研磨所生成的残余物三次，滤出固体，用Et2O洗涤，蒸发溶剂。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶己烷为1∶8)纯化粗产物，得到14.0g(0.071mol，79％)无色油的产物2。MS(对M+1的ES)：m/e 198
步骤2：
使二氧化硒(2.81g，0.0253mol)悬浮于CH2Cl2(150ml)并冷却至0℃。加入叔丁基氢过氧化物(13.9ml，0.101mol，70％于水中)，并于0℃搅拌所述混合物30分钟。加入CH2Cl2(20ml)中的化合物2(10.0g，0.0507mol)，并于0℃搅拌所述混合物60分钟，再于23℃下搅拌16小时。加入冰块和水(150ml)中的10％(重量)亚硫酸氢钠。分离各层，用CH2Cl2萃取含水层。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：25％EtOAc-己烷至50％EtOAc-己烷)纯化，得到5.26g(0.0247mol，49％)黄色油的产物3。MS(对M+1的FAB)：m/e 214。
步骤3：
将化合物3(5.25g，24.6mmol)溶解于CH2Cl2，再加入Et3N(3.74g，5.1mL，36.9mmol)、DMAP(0.75g，6.15mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.64g，30.77mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入水(150ml)并分离各层。用CH2Cl2萃取含水层。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶己烷为1∶4)纯化，得到7.43g(22.7mmol，92％)淡黄色油的产物4。MS(对M+1的FAB)：m/e 328。
步骤4：
将化合物4(7.42g，22.65mmol)溶解于9-BBN的THF溶液(0.5N，68.0ml，34.0mmol)中，并于氮气中回流4小时，再冷却至23℃。加入1，2-二氯-4-碘代苯(9.27g，34.0mmol)、K2CO3(4.70g，34.0mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯II(1.85g，2.27mmol)、DMF(60ml)和水(4ml)，于90℃油浴中加热所述混合物16小时。浓缩所述反应混合物，加入0.5N NaOH(100ml)，再用CH2Cl2萃取所生成的混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)纯化，得到4.13g(8.72mmol，38％)蜡状固体的产物5的反式异构体和3.83g(8.09mmol，36％)无色油的产物5的顺式异构体。MS(对M+1的FAB)：m/e474。
步骤5：
使化合物5(8.00g，16.9mmol)溶解于THF(60ml)，加入THF中的氟化四正丁基铵(1.0M，25.4mL，25.4mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时，并浓缩。加入水(100ml)，用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)纯化，得到5.80g(16.1mmol，95％)无色油的产物6。MS(对M+1的FAB)：m/e 360。
步骤6：
在氮气下，使化合物6(3.80g，10.5mmol)溶解于无水DMF(70ml)并冷却至0℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(27.4ml，13.7mmol，0.5M，在甲苯中)，于0℃搅拌所述混合物30分钟。加入CH3I(2.25g，0.98ml，15.8mmol)，使所述混合物缓慢升温，并于23℃搅拌16小时。浓缩所述反应混合物，加入0.5N NaOH(70ml)，用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)纯化，得到3.20g(8.55mmol，81％)无色油的产物7A。MS(对M+1的FAB)：m/e 374。
步骤7：
使化合物7A(5.90g，0.0158mol)溶解于1∶1的CH2Cl2∶MeOH(150ml)中，冷却至0℃，再加入二氧杂环己烷中的4N HCl(31.5ml，0.126mol)。于23℃搅拌所述混合物16小时，并浓缩。加入MeOH(200ml)，用二乙基氨基甲基聚苯乙烯树脂使所述混合物成碱性。过滤所生成的混合物，用MeOH洗涤所述树脂，真空除去溶剂，得到4.30g(0.0158mol，100％)棕褐色泡沫的产物9A。MS(对M+1的FAB)：m/e 274。
步骤8：
使化合物9(4.70g，17.1mmol)溶解于无水CH2Cl2(250ml)，加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.10g，25.7mmol)、3A分子筛(3g)、三乙酰氧基氢硼化钠(7.30g，34.3mmol)和AcOH(1.02g，0.94ml，17.1mmol)，于23℃搅拌所述混合物16小时。加入0.5N NaOH(200ml)，过滤所述混合物，再用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物，为除去1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶，使粗产物溶解于CH2Cl2(200ml)，加入Et3N(3.47g，4.8ml，34.3mmol)、DMAP(1.05g，8.57mmol)和乙酰氯(1.35g，1.2ml，17.1mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入水(150ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc，接着含NH3的5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到5.20g(11.4mmol，66％)的棕色油产物10。MS(对M+1的FAB)：m/e457。
步骤7a：
采用以上对步骤7中所用的相同程序，由化合物10制备化合物11。MS(对于M+1的ES)：m/e 357。
步骤9：
在1∶1的CH2Cl2∶DMF(8ml)中使化合物11(0.15g，0.42mmol)与3-喹啉羧酸(0.11g，0.63mmol)、HOBT(0.085g，0.63mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.16g，0.84mmol)和Dipea(0.11g，0.84mmol)混合，回流所述混合物16小时，再冷却到23℃。加入0.5N NaOH(10ml)，过滤所述混合物，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析纯化(洗脱液：含NH3的3％MeOH-CH2Cl2)，得到0.13g(0.25mmol，62％)黄色泡沫的产物实施例1A。MS(对M+1的FAB)：m/e 512。
根据相同程序制备下列化合物：
实施例2
通用程序
步骤10：
使化合物13(25.0g，0.129mol)、二碳酸二叔丁酯(33.8g，0.155mol)和Et3N(26.1g，36.0ml，0.258mol)混合于CH2Cl2(240ml)和MeOH(60ml)中，于23℃搅拌16小时，并浓缩。加入1.0N NaOH(100ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)纯化，得到33.2g(0.129mol，100％)无色油的产物14。MS(对M+1的FAB)：m/e 258。
步骤11：
使化合物14(10.0g，0.0389mol)和NaBH4(3.69g，0.0973mol)溶解于无水THF(150ml)中，并在氮气下回流。经注射器泵以8.4ml/小时的速度逐滴加入MeOH(30ml)。MeOH加入完成后，回流加热所述反应混合物3小时，再冷却到23℃并浓缩。加入水(150ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到8.27g(0.0358mol，92％)无色油的产物15。MS(对M+1的ES)：m/e 232。
步骤3：
采用与实施例1的步骤3相同的程序，制备化合物16。MS(对M+1的ES)：m/e 346。
步骤12：
氮气下，使草酰氯(5.71g，0.0450mol)溶解于无水CH2Cl2(125ml)，并冷却至-78℃。经加料漏斗逐滴加入溶解于无水CH2Cl2(25ml)的DMSO(7.03g，6.4ml，0.0900mol)。于-78℃搅拌所述混合物15分钟，再经加料漏斗逐滴加入溶解于无水CH2Cl2(50ml)的化合物16(12.40g，0.0360mol)。于-78℃搅拌所述混合物60分钟，再加入Et3N(10.92g，15.0ml，0.108mol)，再于-78℃搅拌所述混合物20分钟，然后于0℃搅拌30分钟。加入水(200ml)，分离各层，用CH2Cl2萃取含水溶液。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶己烷1∶4)纯化，得到11.90g(0.0347mol，97％)微黄色油的产物17。MS(对M+1的FAB)：m/e 344。
步骤1：
采用与实施例1的步骤1相同的程序，制备化合物18。MS(对M+1的ES)：m/e 342。
步骤4：
采用与实施例1的步骤4相同的程序，制备化合物19。MS(对M+1的ES)：m/e 488。
步骤5：
采用与实施例1的步骤5相同的程序，制备化合物20。MS(对M+1的ES)：m/e 374。
步骤13：
使化合物20(0.80g，2.13mmol)溶解于无水DMF(25ml)并冷却至0℃。加入NaH(0.13g，在油中60％(重量)，3.20mmol)，于0℃搅拌所述混合物15分钟，再于23℃搅拌30分钟。加入CH3I(0.60g，0.27ml，4.26mmol)，于23℃搅拌所述混合物16小时，再浓缩。加入水(40ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：20％EtOAc-己烷至30％EtOAc-己烷)纯化，得到0.82g(2.13mmol，100％)的无色油的产物21。MS(对M+1的FAB)：m/e 388。
Step 12a：
采用与上述步骤12相同的程序，制备化合物23。MS(对M+1的ES)：m/e 372。
步骤14：
使化合物23(0.95g，2.56mmol)溶解于无水THF(20ml)，加入CH3MgBr(1.30ml，3.84mmol，2.95M，在THF中)。回流所述混合物3小时，再冷却至0℃并浓缩。加入饱和NH4Cl(50ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶己烷为1∶1)纯化，得到0.39g(1.01mmol，40％)白色泡沫的产物24。MS(对M+1的FAB)：m/e 388。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备化合物22。MS(对M+1的ES)：m/e 288。
按照相同的程序，制备其它中间体：
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备实施例2-A的化合物。MS(对M+1的ES)：m/e 526。
步骤15：
使化合物22(0.36g，1.42mmol)、N-(6-喹啉基羧基)-4-哌啶酮(0.39g，1.42mmol)和异丙醇钛(0.51g，1.78mmol)混合于无水CH2Cl2(2ml)中，并于氮气下、23℃，搅拌8小时。加入NaBH3CN(0.11g，1.78mmol)和EtOH(5ml)，并于23℃下搅拌16小时。加入CH2Cl2(20ml)和1.0N NaOH(20ml)，经硅藻土过滤所述混合物。用CH2Cl2和水洗涤硅藻土，分离滤液层，用CH2Cl2萃取含水溶液。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.46g(0.898mmol，63％)白色泡沫的实施例2-B。MS(对M+1的FAB)：m/e 512。
根据类似的程序制备下列化合物：
实施例3
通用程序
步骤13
采用与实施例2的步骤13相同的程序，制备化合物26。MS(对M+1的FAB)：m/e 286。
步骤16：
使化合物26(2.90g，10.2mmol)悬浮于6N HCl(85ml)，并回流16h。浓缩所述产物，并用异丙醇共沸三次，得到黄色固体。溶解所述固体于1∶1的CH2Cl2∶MeOH(50ml)中，加入Et3N(3.08g，4.3ml，30.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.32g，15.2mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时，再浓缩。加入0.5N NaOH(50ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc-己烷)纯化，得到1.92g(8.46mmol，83％)无色油的产物27A。MS(对M+1的ES)：m/e 228。
步骤17：
使化合物28(15.0g，0.0738mol)和二碳酸二叔丁酯(17.7g，0.0812mol)溶解于EtOAc(400ml)。加入氢氧化钯催化剂(4g)，于40psi氢压下用Paar摇动器摇动所述混合物24小时。经硅藻土过滤所生成物混合物，用EtOAc洗涤所述硅藻土。浓缩滤液，得到15.73g(0.0738mol，100％)无色油产物27B。MS(对M-tBOC+1的ES)：m/e 114。
步骤1：
采用与实施例1的步骤1相同的程序，制备化合物29a和29b：
步骤4：
采用与实施例1的步骤4相同的程序，制备化合物30a和30b。经硅胶层析(洗脱液：3％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)分离化合物30b(R14＝Me)的顺式和反式异构体至90％纯度。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备化合物31a和31b。
步骤8或步骤15：
采用与实施例1的步骤8或与实施例2步骤15的相同程序，制备下列化合物：
实施例4-A
步骤A：
于-78℃，将0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯(2.68ml，1.34mmol)溶液加至溴化甲基(三苯基)(0.70g，1.95mmol)的Et2O(无水，10ml)悬液中。于-30℃，搅拌所述混合物1小时，再冷却至-40℃，逐滴加入乙醛23(0.50g，1.34mmol)的Et2O(无水，5ml)溶液。于-30℃搅拌所述反应混合物30分钟，再用丙酮(1ml)猝灭。加入Et2O(100ml)和水(50ml)，分离有机层，再干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：丙酮/己烷为10％v/v)纯化，得到0.37g(1.00mmol，75％)的无色油的“顺式”异构体产物100。MS(对M+1的FAB)：m/e 370。
步骤B：
于23℃，将TFA∶CH2Cl2为1∶1的溶液(3ml)加至化合物100(0.37g，1.0mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，并搅拌16小时。蒸发溶剂，加入水和10％NaOH(3ml)。用CH2Cl2萃取(2×25ml)所述混合物，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到0.24g(0.89mmol，89％)的产物101。MS(对M+1的FAB)：m/e 270。
步骤C：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备化合物102。MS(对M+1的FAB)：m/e 508。
步骤D：
采用Parr摇动器彻夜氢化化合物102(70mg，0.137mmol)和三(三苯膦)-氯化铑(I)(10mg)的EtOH(10ml)溶液。经硅藻土过滤所述反应物，用EtOH洗涤所述硅藻土。浓缩滤液。经硅胶层析(洗脱液：含NH3/EtOAc的10％v/v MeOH)纯化，得到36mg(0.076mmol，55％)的白色泡沫的标题化合物(实施例4-A)。MS(对M+1的FAB)＝510。
实施例4-B
通用程序
步骤18：
使化合物29b(7.92g，0.0375mol)溶解于CH2Cl2(250ml)，并冷却至0℃。加入NaHCO3(4.73g，0.0563mol)和MCPBA(75％纯度的12.95g，0.0563mol)，于0℃搅拌所述混合物20分钟，再于23℃搅拌16小时。加入CH2Cl2(500ml)，用0.5N NaOH(300ml)和饱和亚硫酸氢钠(300ml)洗涤所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶己烷1∶3)纯化，得到6.83g(0.030mol，80％)的无色油的产物33。MS(对M+1的ES)：m/e228。
步骤19：
使镁(1.46g，0.060mol)悬浮于无水THF(10ml)，经加料漏斗加入1-溴代-3，4-二氯苯(13.56g，0.060mol)。加入碘晶体和数滴1，2-二溴乙烷，开始格利雅反应。加入无水THF(10ml)，回流所述混合物45分钟。加入无水THF(80ml)，并冷却至-30℃。加入碘化铜(5.71g，0.030mol)和甲硫醚(10ml)，于-30℃搅拌所述混合物2小时。经加料漏斗逐滴加入溶于无水THF(25ml)中的化合物33(6.82g，0.030mol)，于-15℃搅拌所述混合物16小时，再于23℃搅拌24小时。加入饱和NH4Cl(200ml)，用EtOAc萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：Et2O-己烷1∶2，再Et2O-己烷1∶1，然后EtOAc∶己烷1∶2)纯化，得到3.29g(0.0088mol，29％)的黄色泡沫的产物34。MS(对于M+1的ES)：m/e 374.
步骤20：
使化合物34(2.38g，6.36mmol)溶解于无水CH2Cl2(40ml)，并冷却至-78℃。加入二乙基氨基三氟化硫(1.28g，7.95mmol)，于-78℃搅拌所述混合物15分钟，再缓缓变暖至0℃。加入1N NaOH(75ml)，用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物，得到黄色油。使所述油溶解于CH2Cl2(40ml)，加入NaHCO3(0.53g，6.36mmol)和MCPBA(75％纯度1.46g，6.36mmol)，以环氧化烯烃副产物进行纯化。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入0.5N NaOH(50ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc-己烷至25％EtOAc-己烷)纯化，得到1.20g(3.19mmol，50％)无色油的产物35。MS(对M-tBu+1的ES)：m/e 319。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列化合物。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备下列化合物：
实施例5-A
步骤21：
于0℃，经20分钟时间，将NaBH4(2.18g，57.7mmol)加到化合物27B(6.10g，28.8mmol)的乙醇(200ml)溶液中。30分钟后，浓缩所述反应混合物。加入EtOAc(150ml)，用盐水洗涤所述混合物，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到5.45g(25.5mmol，88％)无色油的化合物38。MS：m/e 160(M-56).
步骤22：
将偶氮二羧酸二乙酯(3.7g，21mmol)加至化合物38(4.0g，16.7mmol)和3，4-二氯苯酚(2.3g，14.0mmol)的THF(65ml)溶液。于23℃搅拌所述混合物3天，再于50℃搅拌27h。加入Et2O，并用水、0.4N NaOH、水和饱和NaCl洗涤所述混合物。干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩所述有机萃取物。经硅胶层析纯化(洗脱液：EtOAc∶己烷为1∶9)，得到2.0g(5.5mmol，40％)的无色油的化合物39。MS：m/e 360。
步骤23：
将TFA(14ml)缓缓加入化合物39(2.0g，5.6mmol)的CH2Cl2(55ml)溶液中，并于23℃搅拌30分钟。浓缩所述混合物，加入1N NaOH(40ml)，用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶制备型TLC(洗脱液：1∶含NH3的MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.49g(1.9mmol，34％)的无色油的化合物40的顺式异构体和0.23g(0.88mmol，16％)无色油的化合物40的反式异构体。MS：m/e 260。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，由顺式化合物40制备化合物41(实施例5-A)。MS：m/e 498。
采用相同程序，由反式化合物40制备实施例5-B。
实施例6
用于其中R14是-NH2、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHCOCH3的化合物的程序
步骤24：
使化合物6(1.02g，2.84mmol)溶解于无水CH2Cl2(8ml)，并冷却至0℃。先加入Et3N(0.43g，0.59ml，4.25mmol)，再加入CH3SO2Cl(0.27ml，3.49mmol)，于23℃搅拌所述混合物2小时。加入EtOAc(40ml)，用1N HCI(25ml)洗涤所述混合物。分离含水层，并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩合并的有机萃取物，得到甲磺酸酯(mesylate)(1.22g，2.77mmol)。溶解所述甲磺酸酯于DMF(10ml)中，加入叠氮化钠(0.45g，6.92mmol)。于65℃加热所述混合物12天，再冷却至23℃。加入Et2O(75ml)，用水洗涤所述混合物(5×10ml)。合并含水层，并用Et2O萃取。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：1∶8 EtOAc-己烷至1∶5 EtOAc-己烷)纯化，得到0.61g(1.59mmol，56％)淡黄色油的产物42。MS(对M+1的ES)：m/e 385
步骤25：
使化合物42(0.29g，0.76mmol)溶解于THF(5ml)，加入水(0.5ml)和三苯膦(0.41g，1.56mmol)。回流所述混合物16小时，冷却至23℃并浓缩。加入饱和NaCl，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。溶解粗产物于无水CH2Cl2(5ml)，冷却至0℃，加入Et3N(0.26ml，1.87mmol)和TFAA(0.13ml，0.92mmol)。于23℃搅拌所述混合物4小时，然后浓缩。
经硅胶层析(洗脱液：1∶10 EtOAc-己烷至1∶3 EtOAc-己烷)纯化，得到0.25g(0.55mmol，73％)的白色泡沫的产物43。MS(对M+1-tBOC的ES)：m/e 355。
步骤23：
采用与实施例5的步骤23相同的程序得到化合物44。MS(对M+1的ES)：m/e 355。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，得到化合物45。MS(对M+1的ES)：m/e 593。
Step 26：
使化合物45(0.080g，0.13mmol)和K2CO3(0.080g，0.58mmol)悬浮于MeOH(1.5ml)和水(0.5ml)中，于23℃搅拌3天，并浓缩。加入CH2Cl2(15ml)和水(10ml)，分离含水层，并用CH2Cl2萃取(3×15ml)。合并有机萃取物，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：1∶10的MeOH-CH2Cl2，再1∶5的含NH3的4％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.052g(0.10mmol，77％)白色泡沫产物46。MS(对M+1的ES)：m/e 477。
步骤27：
使化合物46(0.027g，0.054mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)，加入Et3N(0.050ml，0.36mmol)和CH3SO2Cl(0.015ml，0.19mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入1N NaOH(10ml)，用CH2Cl2萃取所述混合物。用盐水洗涤所述混合有机萃取物，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶制备型薄层层析(洗脱液：1∶10的MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.019g(0.032mmol，60％)白色泡沫的化合物47。MS(对M+1的ES)：m/e 575。
采用乙酰氯代替甲磺酰氯，根据相同程序制备实施例6-D：
实施例7
步骤24：
采用与实施例6的步骤24相同的程序，制备化合物49。MS(对M+1的ES)：m/e 537。
步骤25：
采用与实施例6的步骤25相同的程序，但不加TFAA，制备化合物50。MS(对M+1的ES)：m/e 511。
使化合物50(67mg，0.13mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)，加入Et3N(0.12ml，0.86mmol)和氯甲酸乙酯(0.04ml，0.42mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入1N NaOH(5ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩合并的有机层。经硅胶制备型TLC(洗脱液：10％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到41mg(51％)白色泡沫的产物50a(实施例7-C)。MS(对M+1)：m/e 583。
使化合物50(73.4mg，0.20mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)，加入Et3N(0.17ml，1.22mmol)和异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.08ml，0.59mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时。加入1N NaOH(5ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩合并的有机层。经硅胶制备型TLC(洗脱液：含NH3的10％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到42mg(38％)白色泡沫的产物50b(实施例7-D)。MS(对M+1)：m/e 554。
根据相同程序制备下列化合物：
用乙酰氯代替甲磺酰氯，采用与实施例6的步骤27相同的程序，制备化合物50d(实施例7-F)。MS(对M+1)：m/e 553。
采用与实施例6的步骤27相同的程序，制备化合物50e(实施例7-G)。MS(对M+1)：m/e 589。
实施例8
Step 28：
使化合物51(0.20g，0.39mmol)溶解于CH2Cl2(15ml)，加入Et3N(0.060g，0.083ml，0.59mmol)和乙酰氯(0.037g，0.033ml，0.47mmol)。于23℃搅拌所述混合物16小时，加入水(20ml)，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：含NH3的5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.20g(0.36mmol，93％)白色泡沫的产物52。MS(对M+1的FAB)：m/e 554。
步骤29：
使化合物51(0.20g，0.39mmol)溶解于无水THF(10ml)，并加入Et3N(0.12g，0.17ml，1.17mmol)和异氰酸异丙基酯(0.075g，0.086ml，0.89mmol)。回流所述混合物16小时，再加入0.5N NaOH(20ml)，并用CH2Cl2萃取所述混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。经硅胶层析(洗脱液：含NH3的3％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.22g(0.37mmol，95％)白色泡沫的产物53(实施例8-B)。MS(对M+1的FAB)：m/e 597。
根据相同程序制备下列化合物：
实施例9
步骤30：
将1-溴代-3，4-二氯苯(16.92g，0.074mol)的Et2O(100ml)溶液加至镁屑的Et2O(60ml)悬液中，回流所述混合物1小时。冷却所述反应至23℃，边剧烈搅拌边快速加入4-氰基吡啶54(7.80g，0.075mol)的1∶1的Et2O∶THF(150ml)溶液。回流所述混合物24小时，再冷却至23℃。加入冰(100g)，接着加入50％H2SO4(50ml)，搅拌所述混合物1小时。加入Et2O(100ml)，分离含水层，用10％NaOH呈碱性，并用EtOAc萃取(2×250ml)。干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩合并的有机层。经硅胶层析(洗脱液：30％EtOAc∶CH2Cl2)纯化，得到12g(0.047mol，64％)无色油的产物55。MS(对M+1的FAB)：m/e 252。
步骤31：
将化合物55(10g，40mmol)、乙二醇(25ml)和对甲苯磺酸(8.56g，45mmol)在甲苯(200ml)中的混合物回流36小时，采用Dean-Stark阀除去水。冷却反应物至23℃，用10％Na2CO3碱化。用Et2O萃取所述反应物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩所述有机层。经硅胶层析(洗脱液：30％EtOAc∶CH2Cl2)纯化，得到11g(37mmol，100％)无色油的产物56。
MS(对M+1的FAB)：m/e 296。
Step 32：
于23℃，将苄基溴(7ml，58.5mmol)加至化合物56(9g，30.5mmol)的丙酮(250ml)溶液中，并搅拌16小时。加入Et2O(300ml)，并过滤沉淀，用Et2O(100ml)洗涤，并干燥，得到9g(23.3mmol，76％)白色固体的产物57。MS(对M+1的FAB)：m/e 386。
步骤33：
于0℃，将NaBH4(1g，27mmol)加至化合物57(4g，10.33mmol)的MeOH(80ml)溶液中，再加热至23℃，并搅拌4小时。蒸发所述溶剂，加入NaHCO3(100ml)，用CH2Cl2(300ml)萃取所述混合物。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经硅胶层析(洗脱液：20％丙酮-CH2Cl2)纯化，得到3.5g(8.97mmol，87％)油状的产物58。MS(对M+1的FAB)：m/e 391。
Step 34：
于23℃，将氯甲酸苯基酯(3ml，23.8mmol)加至化合物58(4.0g，10.2mmol)和Et3N(2ml，14.4mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中，再回流加热1小时。冷却、浓缩所述反应物，加入水，用CH2Cl2萃取所述混合物，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：30％丙酮-己烷)纯化，得到4.1g(9.78mmol，76％)白色油的产物59。MS(对M+1的FAB)：m/e 420。
Step 35：
将对-TSA(0.70g，3.67mmol)加至化合物59(1.0g，2.38mmol)的丙酮∶水为3∶1(20ml)的溶液中，再回流加热3小时。冷却所述混合物，再加入5％Na2CO3(50ml)。用EtOAc萃取所述混合物，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到0.80g(2.13mmol，89％)的产物60。MS(对M+1的FAB)：m/e 376.
Step 36：
于10℃，将CH3Li(1.6ml，1.6mmol)加至CuI(99％，304mg，1.6mmol)的无水Et2O(5ml)的悬液中，再于此温度下搅拌15分钟。冷却反应物至-50℃，加入化合物60(200mg，0.533mmol)的Et2O(5ml)溶液。于-50℃搅拌所述反应1小时，再经1小时升温至0℃。加入水(3ml)和10％Na2CO3(10ml)猝灭所述反应。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：25％丙酮-己烷)纯化，得到100mg(0.256mmol，48％)白色固体的化合物61A(对M+1的FAB)：m/e 391和45mg(0.115mmol，22％)白色固体的化合物61B。(对M+1的FAB)：m/e 391。
步骤37：
将化合物61A和61B(2∶1混合物，500mg，1.28mmol)的50％H2SO4(20ml)溶液回流4小时，再冷却至23℃，用水稀释，并用CH2Cl2(30ml)洗涤。用10％NaOH碱化所述含水层，并用CH2Cl2萃取(2×50ml)。干燥(MgSO4)，过滤并浓缩合并的有机萃取物，得到345mg(1.27mmol，99％)的白色固体的62A∶62B(比例为1∶9)产物。MS(对M+1的FAB)：m/e 272。
Step 8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，由化合物62B制备化合物63。MS(对M+1的FAB)：m/e 510。
步骤38：
于0℃，将NaBH4(15mg，0.40mmol)加至化合物63(150mg，0.29mmol)的EtOH(5ml)溶液中，再于23℃搅拌16小时。浓缩所生成的混合物，加入CH2Cl2(100ml)、水(50ml)和10％NaOH(2ml)。分离有机层，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：含NH3的5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到130mg(0.25mmol，86％)异构体混合物的产物64。MS(对M+1的FAB)：m/e 512。
实施例10
步骤39：
使NaH(5.26g，60％，0.131mol)悬浮于THF(300ml)，并冷却至0℃。于0℃缓缓加入化合物65(10g，0.131mol)中，再搅拌30分钟。使TBDPS-Cl(17.0ml，0.065mol)溶解于THF(100ml)，再逐滴加入至反应中。于23℃搅拌所述反应物16小时，用水猝灭，接着用含水NaHCO3、盐水洗涤所述有机层，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc-己烷)纯化，得到18.31g(0.058mol，89％)的产物66。MS(M+1)：315。
步骤40：
使草酰氯(0.416ml，4.77mmol)溶解于CH2Cl2(30ml)中，并冷却至-78℃。逐滴加入DMSO(0.338ml，4.77mmol)并于-78℃搅拌15分钟。使化合物66(1.0g，3.18mmol)溶解于CH2Cl2(8ml)，再逐滴加入。于-78℃搅拌所述混合物20分钟。逐滴加入Et3N(1.33ml，9.54mmol)，并于-78℃搅拌40分钟。使(三苯基正膦基亚基)乙酸甲酯(1.59g，4.77mmol)溶解于CH2Cl2(8ml)，并逐滴加入，于-78℃搅拌所述混合物10分钟，再于23℃搅拌16小时。用Et2O(100ml)稀释所述反应混合物，滤出沉淀。先用水再用盐水洗涤所述滤液，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：3％EtOAc-己烷)纯化，得到0.65g(55％)的产物67。MS(M+1)：369。
步骤41：
氮气下，使化合物67(0.65g，1.67mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)并冷却至0℃。逐滴加入DIBAL-H(4.53ml，1.0M，在己烷中，4.53mmol)，于0℃搅拌所述混合物2小时。加入饱和含水Na2SO4(10ml)，所述混合物经硅藻土垫过滤。用盐水洗涤所述滤液，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：15％EtOAc-己烷)纯化，得到420mg(1.23mmol，70％)产物68。MS(对M+1的LCMS)＝341。
Step 42：
氮气下，使化合物68(6.0g，17.6mmol)溶解于CH2Cl2(150ml)。加入分子筛(7g，4)，冷却至-20℃。加入异丙氧钛(IV)(5.2ml，17.6mmol)，接着加入D-酒石酸二异丙基酯(4.49ml，21.1mmol)，于-20℃搅拌所述混合物40分钟。缓缓加入叔丁基过氧化氢(5.3ml，5.0-6.0M癸烷中，26.5-31.8mmol)，再于-10℃搅拌4天。逐滴加入新鲜配制的FeSO4-7H2O/柠檬酸(18ml，16.5g/5.5g，在50ml水中)溶液，于-10℃搅拌1小时。所述混合物升温至23℃，经硅藻土垫过滤。用盐水洗涤所述滤液两次，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：10％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)纯化，得到1.49g(4.18mmol，纯)和8.08g(10.7mmol，含D-酒石酸二异丙基酯的47％混合物)产物69(混合得率84％)。MS(M+1)：357。
Step 43：
使化合物69(6.62g，47％，8.73mmol)溶解于CH2Cl2(300ml)。加入Et3N(7.3ml，52.4mmol)，再加入三苯基甲基氯(7.3g，26.2mmol)和DMAP(催化量)。于23℃搅拌所述混合物16小时，先用水洗涤所述溶液两次，再用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：3％EtOAc-己烷)纯化，得到4.83g(8.1mmol，92％)产物70。MS(M+1)：599。
Step 44：
使Mg(1.93g，79.4mmol)悬浮于Et2O(50ml)中。加入碘片，再加热至45℃。缓缓加入Et2O(50ml)中的3，4-二氯代苄基氯(5.50ml，39.7mmol)，于45℃搅拌所述混合物2小时，再冷却至23℃。氮气下，在第二个烧杯中，使CuCN(71mg，0.79mmol)悬浮于Et2O(20ml)，再冷却至-30℃。用导管向第二个烧杯中引入格利雅试剂，再加热至-15℃。逐滴加入Et2O(50ml)中的化合物70(4.75g，7.94mmol)。于-15℃彻夜搅拌所述混合物，再加热至23℃，并搅拌24小时。于0℃用25％柠檬酸钠水溶液猝灭所述反应，用EtOAc萃取所述产物。用盐水洗涤所述混合有机萃取物，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：3％至6％EtOAc∶己烷)纯化，得到3.73g(4.9mmol，62％)产物71。MS(M+1)：759。
步骤45：
使化合物71(1.5g，2.0mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)，冷却至0℃。加入2，6-二叔丁基吡啶(1.35ml，6mmol)，接着加入methyltriflate，于23℃搅拌所述混合物16小时。用CH2Cl2稀释所述混合物，经水、盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：3％EtOAc-己烷)纯化，得到1.35g(87％)产物72。MS(M+23)：795。
步骤46：
使化合物72(1.35g，1.7mmol)溶解于MeOH(10ml)，加入1，4-二氧杂环己烷(20ml，4M)中的CH2Cl2(10ml)和HCl。于23℃搅拌所述混合物30分钟，然后浓缩，再溶解于EtOAc，用含水NaHCO3、盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：1∶1EtOAc-己烷，再5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到0.261g(0.89mmol，52％)产物73。MS(M+1)：293。
步骤47：
使化合物73(0.261g，0.89mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)，加入Et3N(0.5ml，3.56mmol)，冷却所述混合物至0℃。逐滴加入CH3SO2Cl(0.21ml，2.67mmol)。于0℃搅拌所述混合物1小时，再加热至23℃，用CH2Cl2稀释，用1N HCl洗涤两次，再用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到0.391g(0.87mmol，98％)产物74。MS(M+23)：471。
步骤48：
使化合物74(0.391g，0.87mmol)溶解于密封试管中的CH3CN(15ml)。加入NH3/H2O(15ml，30％)。密封所述试管，于23℃搅拌所述混合物3天。真空除去CH3CN，用CH2Cl2萃取所生成的混合物，经干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。经硅胶制备型TLC(洗脱液：含NH3的10％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到76mg(0.28mmol，32％)产物75。MS(M+1)：274。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，由化合物75制备化合物76。MS(M+1)：m/e 513。
实施例11-A
步骤49：
于23℃，将Et3N(4ml，28.8mmol)加至化合物77(4.0g，10.3mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入氯甲酸三氯代乙基酯(4ml，29.1mmol)，于23℃搅拌所述反应物16h。加入水(130ml)和CH2Cl2(200ml)。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：0％v/v丙酮：CH2Cl2)纯化，得到4.0g(68％)油的产物78。MS(对M+1的FAB)：m/e 564。
步骤50：
将氟化四丁基铵(1.0M，THF中，15ml，15mmol)加至化合物78(4.0g，7.10mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，并于23℃搅拌16小时。加入水(100ml)和CH2Cl2(200ml)。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：20％v/v丙酮∶CH2Cl2)纯化，得到2.5g(94％)油的产物79。
步骤51：
于0℃，将双-(2-甲氧基乙基)氨基-硫三氟化物(1.0ml，5.4mmol)加至化合物79(1.0g，2.65mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，再于23℃搅拌所述混合物16小时。加入水(10ml)和10％Na2CO3(10ml)，用CH2Cl2(100ml)萃取所述混合物。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。经硅胶层析(洗脱液：丙酮∶CH2Cl2∶己烷1∶5∶5)纯化，得到0.60g(1.33mmol，50％)油的产物80。MS(对M+1的FAB)：m/e 450。
步骤52：
于70℃搅拌化合物80(300mg，0.668mmol)和锌金属(250mg，3.83mmol)的冰醋酸(5ml)悬液1小时。冷却并浓缩所述反应物。加入水(50ml)和10％NaOH(5ml)，用CH2Cl2(100ml)萃取所述混合物。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。得到150mg(0.54mmol，81％)产物81。MS(对M+1的FAB)：m/e 276。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备实施例11-A的化合物。MS：m/e 514。
采用相同程序制备实施例11-B的化合物：
实施例12
步骤53：
将化合物23(5.00g，13.5mmol)溶解于丙酮(60ml)，加入水(200ml)中的高锰酸钾(4.50g，28.5mmol)。于23℃搅拌所述反应混合物3小时。加入硫酸氢钠(50g)直至得到无色溶液。过滤所生成的混合物，用水洗涤固体，用CH2Cl2萃取滤液。干燥(MgSO4)，过滤和浓缩合并的有机萃取物，得到4.60g(11.9mmol，88％)白色固体的产物82。MS(对M+1的ES)：m/e 388。
步骤9：
采用与实施例1的步骤9相同的程序，制备化合物83。MS(对M+1的ES)：m/e 387。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备化合物84。MS(对M+1的ES)：m/e 287。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备化合物85。MS(对M+1的ES)：m/e 470。
步骤54：
将化合物85(1.00g，2.13mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)，分批加入添加Burgess试剂(1.78g，7.45mmol)。于23℃搅拌所述反应混合物16小时。蒸发所述溶剂，经硅胶层析(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)纯化粗产物，得到油的产物86。MS(M+1)：m/e 452。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列中间体。
步骤9：
采用与实施例1的步骤9相同的程序，制备下列化合物。
实施例13
步骤55：
在氮气下，使化合物1(15.95g，0.080mol)溶解于THF(400ml)，并冷却至0℃。分批加入NaH(6.72g，60％在油中，0.168mol)，于0℃搅拌所述反应混合物30分钟。加入CH3I(28.5g，12.5ml，0.201mol)，于23℃搅拌所述反应物48小时。除去溶剂，加入水，用Et2O萃取所生成的混合物。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩合并的有机萃取物。粗产物从戊烷中再结晶两次，得到8.97g(0.039mol，49％)白色固体的产物89。母液经硅胶层析(洗脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)纯化，得到另外的5.00g(0.022mol，27％)白色固体的产物89。MS(M+1)：m/e 228。
采用相同程序，制备下列中间体：
步骤1：
采用与实施例1的步骤1相同的程序，制备下列中间体。
步骤4：
采用与实施例1的步骤4相同的程序，制备下列中间体：
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列中间体。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备下列中间体。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列中间体。
步骤9：
采用与实施例1的步骤9相同的程序，制备下列化合物。
实施例14
步骤56：
使化合物96(7.28g，43.0mmol)溶解于CH2Cl2(170ml)，并冷却至0℃。分批加入MCPBA(11.87g，75％MCPBA，51.6mmol)。于23℃搅拌所述反应混合物16小时。加入CH2Cl2(150ml)，用1NNaOH洗涤所述有机溶液三次，用水洗涤一次，用盐水洗一次。干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩所述有机溶液。经硅胶层析(洗脱液：EtOAc∶PHCH3为1∶5)纯化，得到3.89g(20.4mmol，47％)无色油的产物97。
步骤19：
采用与实施例4-B的步骤19相同的程序，制备下列中间体。
步骤6：
采用与实施例1的步骤6相同的程序，制备下列中间体。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列中间体。
步骤8：
采用与实施例1的步骤8相同的程序，制备下列中间体。
步骤7：
采用与实施例1的步骤7相同的程序，制备下列中间体。
步骤9：
采用与实施例1的步骤9相同的程序，制备下列化合物：
下列实验可用于确定本发明化合物的CCR3抑制和拮抗活性。基于CCR3 SPA的受体的结合实验：
所用方法公开于Dairaghi等，J.Biol.Chem.，272(1997)，第28206-28209页，下面详细描述。
本实验的CCR3受体的来源是来自人CCR3转染的Y3细胞系的经纯化的膜。如下经MDS Pharma Services(Bothell，WA)制备膜。在50-层(stack)立体生物反应器中，用最小培养基再循环选择培养细胞(1mg/ml G418)。用胰蛋白酶采集细胞，并用PBS洗涤一次。使细胞再悬浮于20体积的冰冷的含有蛋白酶抑制剂(0.3mM PMSF，3μg/ml抑肽酶，3μg/ml luepeptin)的pH7.4的2.5mM Tris-HCl，用冰培养15分钟。经剧烈旋涡裂解溶涨细胞，离心(1200rpm，5分钟，4℃)除去大碎片。经清理的溶胞产物经到超速级离心(100,000Xg，1小时，4C)，使膜片断沉淀，使膜片断再悬浮于25mM HEPES，pH 7.6，75mMNaCl，1mM EDTA。为测定蛋白，在移出样品后如上述加入蛋白酶抑制剂。膜制剂的最终浓度为6-10mg/ml，加入BSA至0.5％。以1ml等分试样贮存膜(-70℃)。
如必要，在超声处理下，使要测试的所有化合物溶解于100％DMSO至10mM浓度。使用未标记嗜酸性粒细胞趋化蛋白(eotaxin)(R&D Systems，Minneapolis，MN)生成标准曲线。在结合缓冲液(BB；25mM HEPES，pH 7.6，75mM NaCl，1mM CaCl2，5mMMgCl2，0.5％BSA，调节至最终pH 7.6)中制备原始贮备液(100nM)，并以小量等分试样贮存(-70℃)。使[125I]-嗜酸性粒细胞趋化蛋白(NENLife Science Products，Boston，MA)再悬浮于水(25μCi/ml)中，并贮存于-20℃。
使PVT-麦芽凝集素-SPA珠(PVT-WGA-SPA珠；AmershamBiosciences，Piscataway，NJ)再悬浮于BB(20mg/ml)中。在BB中混合PVT-WGA-SPA珠和膜，于4℃缓慢旋转1小时。对于10ml BB中的100个结合反应，1mg膜与20mg PVT-WGA-SPA珠结合。对于10ml BB中的附加反应，适当量的膜和珠相结合。离心(1500rpm，10分钟，4℃)收集结合到珠中的膜，再悬浮于BB中，并与[125I]-嗜酸性粒细胞趋化蛋白结合。对100个反应，在18ml总量的BB中，将5×106cpm[125I]-嗜酸性粒细胞趋化蛋白(eotaxin)加至20mg珠上的1mg膜中。
通过向96-孔培养板(Wallac Oy，Turku，Finland)的每个孔中加入180μl的[125I]-嗜酸性粒细胞趋化蛋白/膜/珠，启动竞争结合反应。为测试化合物，按一式三份向每个孔中加入20μl(最终浓度为100μM至10pM)。对于标准曲线，按一式三份向每个孔中加入20μl未标记嗜酸性粒细胞趋化蛋白(最终浓度为3nM至1pM)。每个孔含有200μl总体积中的0.05nM[125I]-嗜酸性粒细胞趋化蛋白、10μg膜和200μgPVT-WGA-SPA珠。在用闪烁计数器计数前，略微晃动培养板，并在室温下培养5小时。
对于每个化合物的系列稀释度以内插值替换(interpolated)IC50值，并用下列等式计算Ki值：
Ki＝IC50/(1+[配体]/Kd)
细胞内钙试验：
细胞培养：
在含有10％FBS、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM L-谷氨酰胺、1mg/ml G418(Gemini Bioproducts)的DMEM高葡萄糖中培养其中人CCR3受体稳定表达于大鼠Y3细胞系的CREM3细胞。每2天将细胞培养于新鲜介质中。
试验程序：
如制造商所述，采用荧光图像板阅读器(FLIPR)(MolecularDevices，Sunnyvale CA)测定细胞内钙水平。以20,000个细胞/孔，在用100μg/ml聚D-赖氨酸氢溴酸盐(Sigma)预涂过的96孔黑壁透明底培养板(Packard)中培养CREM3细胞过夜。于37℃，在无酚红的含有20mM HEPES、0.5％FBS、2.5mM丙磺舒(Sigma)、0.04％pluronic酸(分子探针)的pH 7.4的HBSS中，用4μM Fluo-3AM(分子探针，Eugene，OR)承载粘附的CREM3细胞1小时。通过自动的DenleyCellWasher(Labsystemes Oy，Helsinki，Finland)，用洗涤缓冲液/稀释剂(无酚红的pH 7.4的HBSS，含有20mM HEPES、0.5％BSA、2.5mM丙磺舒)洗涤粘附细胞；最终洗涤后，吸出流体至100μl水平。趋化因子在洗涤缓冲剂/稀释剂中稀释至最终浓度的4倍，并以50μl/孔的体积加入。使化合物再悬浮于二甲亚砜(DMSO)中，并在洗涤缓冲剂/稀释剂中稀释至最终浓度的3倍。用超过3.5对数的半对数稀释滴定每种化合物。包括DMSO对照组，它与最高浓度化合物中的溶剂浓度相等。在所有的钙测定过程中，细胞和趋化因子维持在37℃。根据对粘附(CREM3)细胞的FLIPR推荐，添加液体。以1秒间隔收集荧光数据60秒，再以2秒间隔收集60秒。对含细胞但无趋化因子的孔中的本底荧光进行定量，并从全部实验样品中减去。所有条件平行进行四次。经采用GraphPad Prism(Graphpad Software Inc.，SanDiego，CA)的非线性回归分析，计算趋化因子的EC50值或化合物的IC50。
在确定CCR3受体结合的实验中，本发明化合物的活性介于Ki为约1至约500nM范围内，优选化合物的活性介于约1-约100nM范围内，更优选约1-约50nM。在钙通量实验中，本发明优选的异构体的活性IC50介于约3nM-约500nM范围内，优选化合物的活性介于约3-约100nM范围内，更优选约3-约50nM。实施例2-EE的Ki为2.8nM和IC50为3.6nM。
与公开于WO 01/77101的CCR3拮抗剂相比，本发明化合物在结合实验中表现出更低的Ki值，在钙通量实验中显示出更低的IC50值。
为由本发明所述的CCR3拮抗剂化合物制备药用组合物，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％的活性成分。适用的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖，为本领域所知。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适用于口服的固体剂型。可在A.Gennaro(编)，Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania找到药学上可接受的载体的实例和各种组合物的制备方法。
液体形式的制剂包括溶液、悬液和乳液。可提及的实例有用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液或针对口服溶液、悬液和乳液添加增甜剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，它们可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气结合。
还包括预计在使用前即刻要转变成经口或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。
也可透皮传递本发明化合物。针对此目的，透皮组合物可采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可包含在含有基质或本领域常规的贮库类型的透皮贴剂中。
所述化合物优选经口给药。
所述药用制剂优选呈单位剂型。在这类剂型中，所述制剂被细分成适用规格的单位剂量，所述单位剂量含有适量活性成分，例如，达到所需目的的有效量。
可根据具体应用，改变或调整制剂的单位剂量中活性化合物的量，从约10mg至约500mg，优选从约25mg至约300mg，更优选从约50mg至约250mg，最优选从约55mg至约200mg。
根据患者的需要和要治疗的疾病的严重性，所用CCR3化合物的实际用量有所不同。具体情况的合适剂量方案的确定在本领域的技术人员的技术范围内。为方便起见，总的日剂量可按需要在一天内分开和分次给药。
考虑到这类因素，例如患者的年龄、病况和体重和要治疗的症状的严重性，本发明CCR3化合物和/或其药学上可接受的盐的给药的量和次数将根据主治临床医生的判断调整。口服给药的典型推荐日剂量方案可介于约100mg/天至约300mg/天，优选150mg/天至250mg/天，更优选约200mg/天，分成两次至四次的分剂量。
尽管结合上述特定实施方案描述了本发明，但它们的许多替换、修饰和变化对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。所有这类替换、修饰和变化均打算包括在本发明的精神和范围内。
Claims (10)
1.一种由结构式II表示的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n是0或1；
Xa是-C(R13)2-、-C(O)-或
Ra是R6a-苯基、R6a-吡啶基、R6a-噻吩基或R6a-萘基；
R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；
R2a是
x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；
R6a是1-3个独立选自下列的取代基：氢、卤素、-CF3，CF3O-、-CN、CF3SO2-、-NHCOCF3、CH3SO2-、5-元杂芳基和
其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R13和R16独立选自氢和烷基；
R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、-(CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q-C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、
-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；
R14a是氢或烷基；
或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；
或R14和R14a和它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；
q是0、1、2或3；
R15和R15a各为独立选自下列的1个或2个取代基：H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基；或在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基，与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；
R20和R21独立选自H和烷基；
R23是烷基或苯基；和
R24是H、烷基或R12-苯基；前提是，当R14是-(CR20R21)q-NR20R24和R24是H时，R20是烷基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1，R1是氢，R16是氢，Ra是R6a-苯基，R6a是一个或两个卤素取代基，和Xa是-C(R13)(R13)-。
3.权利要求1的化合物，其中R14是烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基和R14a是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R2a是
其中x和y之和是1或2。
5.权利要求4的化合物，其中R2a选自：
和R15和R15a是独立选自下列的单一取代基：氢、卤素、甲基、甲氧基和CF3。
6.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体混合的有效量的权利要求1的CCR3拮抗剂。
7.权利要求1的化合物在治疗哮喘的药物的制备中的用途。
8.式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哮喘的药物的制备中的用途，
其中
n是0或1；
X是-C(R13)2-、-C(R13)(R19)-、-C(O)-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、
R是R6-苯基、R6-吡啶基、R6-噻吩基或R6-萘基；
R1是氢、卤素、-OH、烷基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；
R2是R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基；R7、R8、R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10、R11-取代的5-元杂芳基；R12-萘基；芴基；二苯基甲基、
x是0-2和y是0-2，前提是x和y之和是1-4；
R3是R6-苯基、R6-杂芳基或R6-萘基；
R4是氢、烷基、氟代烷基、环丙基甲基、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-烷基、-CH2C(O)-O-烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH-烷基或-CH2C(O)-N(烷基)2；
R5和R11独立选自氢和烷基；
R6是1-3个独立选自下列的取代基：氢、卤素、烷基、烷氧基、-CF3、CF3O-、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-、R16-苯基、R16-苄基、CH3C(＝NOCH3)-、CH3C(＝NOCH2CH3)-、
-NH2、-NHCOCF3、-NHCONH-烷基、-NHCO-烷基、-NHSO2-烷基、5-元杂芳基和
其中Z是-O-、-NH-或-N(CH3)-；
R7和R8独立选自：烷基、卤素、-NR20R21、-OH、-CF3、-OCH3、-O-酰基和-OCF3；
R9是R7、氢、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR20、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R20)CONR21R22、-NHCONH(氯代烷基)、-NHCONH-环烷基烷基、-NHCO-烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N(烷基)2、-NHSO2-烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2-烷基、环烷基、-SR23、-SOR23、-SO2R23、-SO2NH-烷基、-OSO2-烷基、-OSO2CF3、羟基烷基、-CONR20R21、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH-烷基、-CO2R20、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是烷基、-NH2或R12-苯基；
R12是1-3个独立选自下列的取代基：氢、烷基、-CF3、-CO2R20、-CN、烷氧基和卤素；
R13和R16独立选自氢和烷基；
R14是烷基、链烯基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-CN、-(CR20R21)q-O-烷基、-(CR20R21)q-NR20R24、-(CR20R21)q-N3、-(CR20R21)q- C(O)-烷基、-(CR20R21)q-C(O)-苯基、-(CR20R21)q-COOR20、-(CR20R21)q-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-S(O)0-2-R23、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)NR20R24、-(CR20R21)q-N(R20)-C(O)OR23或-(CR20R21)q-O-C(O)R23；
R14a是氢和烷基；
或R14和R14a一起形成＝O或＝NOR20；
或R14和R14a和它们所连接的环碳原子一起形成3-6个碳原子的螺环；
q是0、1、2或3；
R15和R15a各为1或2个独立选自下列的取代基：H、卤素、OH、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CN、-C(O)R25、-COOR25、-S(O)0-2R25、-S(O)0-2CF3、-NR20R24、苯基和杂环烷基烷基；或在相邻的环碳原子上的两个R15或两个R15a取代基，与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-6元环烷基环；
R17和R18独立选自氢和烷基，或R17和R18共同为C2-C5亚烷基和与它们所连接的碳原子一起形成3-6个碳原子的环烷基环；
R19是R6-苯基、R6-杂芳基、R6-萘基、环烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基；
R20、R21和R22独立选自H和烷基；
R23是烷基或苯基；和
R24是H、烷基或R12-苯基。
9.权利要求8的用途，其中n是1；R1是氢；R16是氢；R是R6-苯基，其中R6是一个或两个卤素取代基；X是-C(R13)(R13)-；R14是烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R14a是氢；
R2选自：
其中R15和R15a是独立选自下列的单一取代基：氢、卤素、甲基、甲氧基和CF3。
10.一种选自下列的化合物：
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