CN1215051A - α－取代苯基丙酸衍生物及含这种化合物的药品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右面一般式(1)，〖式中W表示(取代)内酰胺环,A表示亚烷基或亚烷氧基等,X表示O、S、NH或CH2,Y1表示氨基、羟基或烷氧基,R1表示H或烷基等,R2表示烷基或苯基,R3表示H、烷基或烷氧基等〗所示的α－取代苯基丙酸衍生物或其盐、以及以其作为有效成分的药品。这些化合物具有优良的降血糖和降血脂作用。

Description

α-取代苯基丙酸衍生物及含这种化合物的药品
本发明涉及有良好降血糖和脂质作用的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐以及以此为有效成分的药品。
胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)是因胰岛素靶组织的胰岛素抗性或胰脏β细胞胰岛素分泌不足造成的。目前，广泛用于NIDDM治疗的磺酰脲类和胰岛素主要是改善胰岛素的分泌不足。在这之中，口服给药的磺酰脲类具有基于胰和胰外作用的强大的降低血糖作用，但是它能引起严重的低血糖，在使用上必需注意。
此外，近年来定位于NIDDM的胰岛素抗性，开发出不刺激胰岛素分泌而降低胰岛素靶组织胰岛素抗性从而显示出降血糖作用的药物，作为具有这种作用的化合物，开发出托泰松(troglitazone)和比泰松(pioglitazone)等噻唑烷衍生物(特开昭55-22636号公报、特开昭60-51189号公报、特开平6-157522号公报等〕。除了这些还报告了数个有相同作用、具有二环性内酰胺和环状氨基甲酸乙酯结构的噻唑烷衍生物(特表平6-502144号公报、特表平6-502145号公报、特表平6-502146号公报等〕。还有，也报告了许多没有噻唑烷环的衍生物(例如特开平3-170478号公报、特表平5-508054号公报等〕。此外更有报告芳香基丙酸衍生物作为降血糖药(WO91/19702、特开平8-325250号公报、特开平8-325263号公报、特开平8-325264号公报等〕。
但是，这些降低胰岛素抗性的化合物的降血糖效果不是很好。
另一方面，现代的饮食过饱和运动不足造成高血脂、肥胖等问题，因此人们希望有治疗此的药物。
所以，本发明的目的在于提供具优良降血糖和降血脂作用的新型化合物。
鉴于这样的情况，本发明者合成了种种化合物，锐意研究其药理作用，结果发现，下述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物具有优良的降血糖和降血脂作用，对糖尿病、高脂血症、肥胖症等的预防和治疗有效，从而完成了本发明。
即本发明提供下述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐
〖式中W表示可具有取代基的单环或双环的内酰胺环，A表示可被羟基取代的亚烷基、亚烷氧基或亚烷羰基，X表示O、S、NH或CH2，Y1表示氨基、羟基氨基、羟基烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环氨基、羟基或低级烷氧基，R1表示氢原子、低级烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤化烷基或COY2(Y2表示氨基、羟基氨基、羟基烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环氨基、羟基或低级烷氧基〕，R2表示低级烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤化烷基、COY2(Y2和上述一样)或可具有取代基的苯基、吡啶基或芳烷基，R3表示氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、氨基、羟基或酰基〗。
此外，本发明也提供以上述一般式〔1〕所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐作为有效成分的药品。
此外，含有上述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐、以及药学上允许的载体的药品组合物。
更进一步，本发明也提供将上述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐作为药品的应用。
更进一步此外，本发明也提供以对患者给予上述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐为特征的糖尿病和/或高脂血症的治疗方法。
作为本发明一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物的W表示的内酰胺环，例如优选选自下述(W-1)～(W-9)所示的基团。
Figure A9811963100061
〖式中R4表示氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、酰基、硝基、羧基、磺酰氨基或可具有取代基的苯基或苄氧基，R5表示氢原子、烷基或具有取代基的芳香基、芳烷基或吡啶基，R6表示氢原子或低级烷基，R7表示低级烷基、苯基或芳烷基，Z1表示O、S、CH2或N(R5)(R5表示与上述相同的基团)，Z2表示N或CH,m表示1～4的整数〗
上述式中，作为R4和R5的烷基，优选碳数1～8的直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。此外，作为R4的烷氧基，优选碳数1～8的直链或支链烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。作为卤素原子，有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。作为卤化烷基，优选1～3个卤素原子取代的碳数1～8个的烷基，例如有三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。作为酰基，有甲酰基、乙酰基、丙酰基等碳数1～9的链烷酰基和苯甲酰基等芳酰基。作为苯基或苄氧基的取代基，例如有上述所示的烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、其它的酰基、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、硝基、羧基、磺酰氨基、苯基、苄氧基等。
作为R6和R7的低级烷基，优选碳数1～6的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。此外，作为R5的芳香基，有苯基、萘基等碳数6～14的芳香基，作为R5和R7的芳烷基，苯基-C1-6烷基例如有苄基、苯乙基等。作为R5的芳香基、芳烷基或吡啶基的取代基，例如有和R4的苯基的取代基相同的基团。作为基团W，特别优选(W-1)、(W-2)、(W-4)、(W-5)。
此外，作为一般式(1)中的基团A，优选1～5个羟基取代的碳数1～8的直链或支链亚烷基、可被1～5个羟基取代的碳数1～8的直链或支链亚烷氧基、可被1～5个羟基取代的碳数2～9的直链或支链亚烷羰基。作为A的具体例子，有亚乙基、环丙烷基、亚丙基、四甲撑、亚丁基、亚乙氧基、三甲撑氧基、2-羟基三甲撑氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚甲羰基、亚乙羰基、三甲撑羰基等，在这其中特别优选亚乙基、环丙烷基、亚乙烷氧基、2-羟基三甲撑氧基。
作为X所示的基团，优选氧原子。
此外，Y1和Y2所示的基团中，作为单烷基或二烷基氨基、羟基烷基氨基的烷基部分，优选碳数1～6的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。此外作为环氨基，4～7元环的环氨基，例如有哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基等。作为低级烷氧，有碳数1～6的直链或支链的烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
作为R1和R2的低级烷基，碳数1～6的直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为R2的羟基烷基，优选羟基-C1～6烷基，例如有羟基乙基、羟基丙基等。作为R2的烷氧基烷基，优选C1～6烷氧基-C1～6烷基，例如有甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基等。作为R2的卤化烷基，优选1～3个卤原子取代的碳数1～6的烷基，例如有三氟甲基、三氟乙基等。
作为R2的芳烷基，有苯基-C1～6烷基，例如有苄基、苯乙基等。作为R2苯基、吡啶基或芳烷基的取代基，有烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、酰基、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、硝基、羧基、磺酰氨基、苯基、苄氧基等。作为R1，优选氢原子。作为R2优选低级烷基。
作为R3的烷基，优选碳数1～8的直链或支链的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。此外，作为R3的烷氧基，优选碳数1～8的直链或支链烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。作为卤素原子，有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为卤化烷基，优选被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基，例如有三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。作为酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基等碳数1～9的链烷酰基和苯甲酰基等芳酰基。作为R3优选氢原子。
本发明的化合物(1)含有水合物等药学上允许的各种溶剂合物，也含有多晶形体。更进一步，本发明的化合物(1)具有因不对称碳原子造成的立体异构体，所以也含有这些异构体。
此外作为本发明化合物(1)的盐，只要是药学上允许的盐，没有特殊的限定。作为这些盐的优选例，比如有氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，碳酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳香磺酸盐，延胡索酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等有机酸盐，谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐和与钠、钾、钙等碱金属、碱土金属形成的盐。
本发明化合物(1)例如可按下面的制备方法1～8进行制备。
<制备方法1>一般式(1)中R1=H,X=0时
Figure A9811963100091
〖式中R2、R3、W和A表示的和上述一样，A2表示可以是羟基取代的亚烷氧基，Y3表示氨基、羟基或低级烷氧基，Q1表示离去基团，Q2表示卤素原子。〗
即本发明化合物(1-1)是按以下步骤制备的。一般式W-H表示的化合物和一般式(2)表示的化合物反应，生成一般式(5)表示的化合物(步骤1)。此外，化合物(5)中，4-取代物可以通过一般式(3)表示的化合物和一般式(4)表示的化合物反应合成(步骤2)。接着，将此化合物和氯化(甲氧基甲基)三苯基膦鎓进行Wittig反应(步骤3)，所得的一般式(6)所示的化合物和对应的醇类反应，得到一般式(7)所示的缩醛衍生物(步骤4)后，与三甲基甲硅烷基腈反应，生成一般式(8)所示的化合物(步骤5)。于是最后将此化合物进行水解或在酸催化剂的存在下与醇类反应制备出本发明化合物(1-1)(步骤6)。以下对各步骤进行说明。
步骤1
在适当的碱和溶剂的存在下，将化合物(2)和化合物W-H进行反应，可得到化合物(5)。
作为原料的化合物(2)可购入市售试剂，也可将按已知方法(例如杂环化学杂志Journal of Heterocyclic Chemistry 6243(1969)、特开平8-92228号公报记载的方法)合成的羟基烷氧基或羟基烷基取代的苯甲醛衍生物的羟基卤化或磺化制备得到，作为其离去基团(Q1)，有氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子或甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，特别优选甲磺酰氧基。
作为化合物(2)和W-H的反应中使用的碱，有氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等。此外，所使用的溶剂只要是对反应没有影响的，没有特殊的限制，可以用四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等烃类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-α-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类。反应可在冰冷却至加热回流下进行，最合适的是在二甲基甲酰胺中碳酸钾存在下，在70～100℃下加热搅拌反应2～5小时。
步骤2
作为起始原料的化合物(3)例如可以按药物化学杂志Journal ofMedicinal Chemistry 11 1038(1968)；Journal of Medicinal Chemistry38 130(1995)等记载的方法制备。在适当的碱和溶剂的存在下，将化合物(3)和对卤化苯甲醛衍生物(4)反应可得到化合物(5)。作为对卤化苯甲醛衍生物(4)的卤素原子Q2，有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子。作为此反应中使用的碱，有氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，此外，所使用的溶剂没有特殊的限制，只要是对反应没有影响的，可以用四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等烃类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-α-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类。反应可在冰冷却至加热回流下进行，反应时间为0.5～24小时，最合适的是在化合物(3)和化合物(4)的混合物的二甲基亚砜溶液中、在冰冷却下、按少量逐渐加入氢化钠后，在室温下搅拌反应1～3小时。
步骤3
在适当的碱和溶剂的存在下，将化合物(5)和市售试剂氯化(甲氧基甲基)三苯基膦鎓进行Wittig反应，可得到化合物(6)(化合物(6)作为E∶Z的混合物得到)。作为反应使用的碱，可有正丁基锂、仲丁基锂、二异丙胺锂、叔丁醇钾、甲醇钠等。此外，所使用的溶剂没有特殊的限制，只要是对反应没有影响的，可以用乙醚、四氢呋喃等醚类，苯、甲苯等烃类，乙醇等醇类。最合适的是在烧瓶内四氢呋喃中调和二异丙胺锂、在-10～20℃下搅拌反应3～5小时。
步骤4
在酸催化剂的存在下，将化合物(6)和相应的醇类反应可制得化合物(7)。
用低沸点醇时，可将此醇作为溶剂；用高沸点醇时，作为溶剂可以用苯、甲苯等烃类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺。作为所用的酸催化剂，有对甲苯磺酸、甲磺酸等。反应在加温至加热回流下进行，反应时间为1～24小时。
步骤5
在催化剂三氟化硼乙醚存在下，在二氯甲烷中将化合物(7)和过量的三甲基甲硅烷基腈反应，可以制得化合物(8)。反应温度为0～20℃，反应时间为0.5～2小时。
步骤6
将化合物(8)在常规、碱性条件下进行水解，可制得本发明化合物(1-1)。作为所使用的碱，有氢氧化钠、氢氧化钾等。此外，反应的溶剂用乙醇-水、二噁烷-水等混合溶剂，反应温度为80℃～回流温度，反应时间为0.5～5小时。此外，相应的酯衍生物，可以用本发明化合物(1-1)的Y3=NH2，在1N盐酸中、催化量的四氯化钛等路易斯酸存在下，和醇类加热搅拌制得。
Figure A9811963100131
〖式中W、R2、R3、Y3、A、A2、Q1表示的和上述相同，A1表示上述A或单键〗
即，将一般式(9)所示的苯甲醛衍生物进行和上述制法1所示的步骤3～步骤6同样的反应，得到一般式(10)所示的化合物，接着脱去保护基苄基，得到一般式(11)所示的化合物(步骤7)，将此化合物的末端羟基变换成离去基团(Q1)后(步骤8)，进行和步骤1相同的反应可得到本发明化合物(1-1)。此外，在一般式(11)表示的化合物中，A1表示单键时，将它和一般式(3)表示的化合物进行缩合反应，可得到本发明化合物(1-2)(步骤9)。下面对各步骤进行说明。
步骤7
作为起始原料的化合物(9)可以购入市售试剂，也可按已知方法(例如杂环化学杂志Journal of Heterocyclic Chemistry 6243(1969)、特开平8-92228号公报记载的方法)合成，将化合物(9)按上述制法1的步骤3、4、5、6同样的方法转变成化合物(10)，对其催化还原可制得一般式(11)的化合物。作为此反应所使用的催化剂，例如有钯炭、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂，氧化铂、铂黑等铂催化剂，阮尼镍等镍催化剂。所使用的溶剂没有特殊的限制，只要是对反应没有影响的，例如有甲醇、乙醇、二噁烷、二甲基甲酰胺、醋酸、乙醇-醋酸混合液等。此外，反应在常压至加压下、室温至60～100℃程度的加热下进行。
步骤8
在溶剂存在或不存在下，将苯环被羟基烷氧基、羟基烷基或羟基链烷酰基取代的苯基丙酸衍生物(11)末端的羟基卤化或磺酰化，制得化合物(12)，作为离去基团(Q1)，有氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子或甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，特别优选甲磺酰氧基。此外，所使用的溶剂没有特殊的限制，只要是对反应没有影响的，可以用二氯甲烷、氯仿等氯代烃，四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等烃类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-α-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类。此外，作为所使用的碱，可以用三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠等。
这样所得的化合物(12)按制备方法1的步骤1相同方法，可得到本发明化合物(1-1)。
步骤9
在一般式(11)所示的化合物中，将A1表示单键的化合物和上述制备方法1说明的一般式(3)表示的化合物进行光延反应(有机反应Organic Reaction 42 335)，可以得到本发明化合物(1-2)。具体的说，就是往化合物(3)和化合物(11)的二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、醚、二噁烷、二甲基甲酰胺等的溶液中分别加入1～3当量的三苯基膦和偶氮二羧酸二酯(二甲酯、二乙酯、二异丙酯)，在-5℃至加热回流温度下反应1～24小时，可以得到本发明化合物(1-2)。
Figure A9811963100161
〖式中W、A、R2、R3、A1、A2、Y3表示的和上述相同，X1表示O、S、CH2。〗
一般式(9)所示的化合物和一般式(13)所示的化合物缩合生成一般式(14)的化合物(步骤10)，将此化合物进行和制备法2的步骤6、步骤7相同的反应，可得到一般式(16)的化合物。接着，将此化合物按步骤8和步骤1相同方法可变换成本发明化合物(1-3)。此外，在一般式(16)的化合物中，将A1表示键的化合物进行上述步骤9相同的光延反应，可以得到本发明化合物(1-4)。以下就步骤10进行详细说明。
步骤10
作为起始原料的化合物(13)可以购入市售试剂，也可按已知方法(例如有机合成集录Organic Systhesis Collect卷Ⅱ 387；特开平6-136391号公报等)制得，在适当的碱或催化剂的存在下将此化合物和一般式(9)的物质缩合，可以制得一般式(14)的化合物(E∶Z的混合物)。作为反应所使用的碱，有氢化钠、叔丁醇钾、吡啶等。此外，要用催化剂时，可以用哌啶和醋酸、哌啶乙酸盐或哌啶苯甲酸盐等。作为所用的溶剂只要是对反应没有影响的，没有特殊的限制，可以用四氢呋喃、二噁烷等醚类，苯、甲苯等烃，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-α-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类。
<制备方法4>一般式(1)中R1=H时
〖式中W、A、Y1、R2、R3、X1、A2表示的和上述相同，R8表示低级烷基，X2表示O、NH〗
即，将一般式(17)所示的化合物按通常的烷基化方法得到本发明化合物(1-5)所示的化合物(步骤11)，接着进行水解或与各种氨基体反应可制得本发明(1-6)(步骤12)。此外，可以按制备方法3的步骤10和制备方法2的步骤7相同的方法从化合物(5)和化合物(18)得到本发明化合物(1-5)。下面对各步骤进行说明。
步骤11
作为起始原料的一般式(17)所示的化合物按已知方法(例如有机合成集录Organic Systhesis Collect卷Ⅲ 586(1955)；化学会志Journalof Chemical Society 1808(1951)；合成Synthesis 793(1992)；特开平8-325263号公报等)合成，将此化合物或其盐和卤化物(碘化物、溴化物、氯化物)反应可得本发明化合物(1-5)。此反应在适当的溶剂中、碱存在下在室温至加热搅拌下进行。作为所使用的溶剂，有二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙氧基乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈等。此外，作为所使用的碱，有三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钙等。
步骤12
在适当的溶剂和碱的存在下，将本发明化合物(1-5)进行水解，可以得到本发明化合物(1-6)中的相应羧酸。此外，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下，将本发明化合物(1-5)和各种胺类反应，或将上述羧酸转化成活性衍生物(例如酰卤、混合酸酐等)后和各种胺类反应，可以制得本发明化合物(1-6)。至于水解中所用的溶剂和碱，可以用与制备方法1的步骤6相同的条件。
<制备法5>一般式(1)中R1=H,X=S时
Figure A9811963100201
〖式中W、A、R2、R3和Y1表示的和上述相同〗
即，将一般式(20)所示的化合物在碱性条件下水解后，和对应的卤化物反应，可以制得本发明化合物(1-7)(步骤13)。进一步此将化合物转化成活性衍生物后和各种胺类或醇类反应，可以制得本发明化合物(1-8)(步骤4)。下面对各个步骤进行说明。
步骤13
将作为起始原料的一般式(20)(EP0787727-A1)的化合物在碱性条件下水解后，和对应的卤化物反应，可以制得本发明化合物(1-7)。具体地说，就是将一般式(20)的化合物在15％氢氧化钠水溶液中稳定地进行0.5～1小时、加热回流后，在室温下加入相应卤化物(碘化物、溴化物、氯化物)的甲醇溶液，搅拌1～3小时，可以得到本发明化合物(1-7)。
步骤14
将本发明化合物(1-7)的羧基按通常的方法转化成活性衍生物(例如酰卤、混合酸酐等)后，和各种胺类或醇类反应，或者是将本发明化合物(1-7)和各种胺类或醇类在适当的缩合剂存在下进行反应，可以制得本发明化合物(1-8)。
作为所用的缩合剂，例如有羰基二咪唑、1-羟基-2(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、二苯基膦酰迭氮化物、N,N-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺·盐酸盐等，根据缩合剂的种类选择适当的碱，例如在三乙基胺、吡啶等有机碱的存在进行反应。
<制备方法6>一般式中X=0、R1为烷基时
Figure A9811963100221
〖式中W、A、A1、Y3、R1、R2、R3、Q1表示的和上述相同〗
即，化合物(21)化合物(22)反应生成化合物(23)后(步骤15)，进行和制备方法2的步骤4、5、6、7完全相同的反应，可以制得化合物(24)。所得的化合物(24)，和上述制备方法2的步骤8一样，将其末端羟基转变成离去基团(Q1)后进行和步骤1相同的反应，可以得到本发明化合物(1-10)。此外，在一般式(24)所示的化合物中，A1表示单键时，和上述制备方法2的步骤9一样和一般式(3)所示的化合物进行光延反应，可以制得本发明化合物(1-9)。下面就步骤15进行详细说明。
步骤15
作为起始原料的化合物(21)可以从市售试剂或得，也可按已知方法(例如有机化学杂志Journal of Organic Chemistry 211149(1956)；应用化学Angewandte Chemie 80 364(1968)等)用化合物(9)制得。将此化合物(21)按文献记载的方法(例如美国化学会志Journal ofAmerican Chemical Society 72 1988(1950)；Journal of AmericanChemical Society 73 4911(1951)；药物化学杂志Journal of MedicinalChemistry 39 3897(1996))，在酸酐(22)和碱的存在下，加热搅拌制得化合物(23)。作为所使用的碱，可以用吡啶、醋酸钠、醋酸钾等。
<制备方法7>一般式(1)中R1为COY2时
Figure A9811963100231
〖式中R2、R3、Y1、Y2、A和W表示的和上述相同，X3表示O、S、NH〗
即，将一般式(5)所示的化合物和一般式(26)所示的丙二酸衍生物以上述制备方法4的步骤10相同的反应进行缩合，得到一般式(27)所示的化合物，将其按上述制备方法2的步骤7相同反应进行还原反应，转变成一般式(28)所示的化合物后，进行溴化反应，可以制得一般式(29)所示的化合物(步骤16)。最后和各种亲核试剂反应，可以制得本发明化合物(1-11)。下面就步骤16和17进行说明。
步骤16
按照已知方法(例如有机合成集录Organic Synthesis Collect卷Ⅰ245(1945)、四面体通信Tetrahedron Letters 24 163(1983)等记载的方法)，在适当溶剂的存在下，将一般式(28)所示的化合物和溴反应，可以制得一般式(29)所示的化合物。作为所用的溶剂，有醋酸、二乙醚、二噁烷、四氯化碳等。
步骤17
在适当的溶剂和碱的存在下，将一般式(29)所示的化合物和各种醇类、胺类、硫醇类反应，可以制得本发明化合物(1-11)。所使用的溶剂没有特殊的限制，只要是对反应没有影响的，可以用各种醇类、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，作为碱有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、三乙基胺、吡啶等。
<制备方法8>式中R2、R3、X1、Y1、Y2、A2、Q1和W表示的和上述相同〗。
即，将一般式(30)所示的化合物和一般式(31)所示的化合物按上述制备方法1的步骤1相同方法进行反应，生成化合物(32)后，进行和上述制备方法2的步骤7一样的催化还原，生成化合物(33)。最后和化合物(3)反应，制得本发明化合物(1-12)。
上述任何一种方法所得的本发明化合物(1)可根据需要，以常规的分离精制手段，例如重结晶、蒸馏、色谱等分离出结晶或液状物。此外也可根据需要作成盐或溶剂合物。
本发明化合物(1)具有优良的降血糖和降血脂作用，可以用作为糖尿病、高脂血症、肥胖症等的预防或治疗药物。
本发明药品的调制是根据药理作用、给药对象、给药目的、给药形式等目的，将作为活性成分的有效量的化合物(1)或其盐和适当的已知药学上允许的载体，例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、悬浊剂等进行组合使之制剂化。作为其给药形式，例如有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的口服给药，注射剂、点眼剂、栓剂等非口服给药。本发明的药品中，化合物(1)的给药量因症状、年龄、体重、给药方法的不同而不同，但通常对成人来说每天可给予0.1～1000mg。
而且本发明化合物(1)并不仅限用于人，也可作为兽药用于其它哺乳动物。
实施例
接下来举出制备例、实施例、试验例等对本发明进行更具体的说明，但本发明并不仅限于此。
制备例1
4-〔2-(1-氧-1,2二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯甲醛(化合物5)的制备
往1-酞嗪酮1.46g、4-〔2-(甲磺酰氧基)乙氧基〕苯甲醛2.44g、碳酸钾2.07g的混合物中加入二甲基甲酰胺100ml，在油浴上85～90℃下加热搅拌4小时后，将反应液注入冰水，用乙酸乙酯抽提，接着顺次用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱进行精制，用醚使氯仿溶出物结晶化，得到无色结晶的标题化合物2.17g(73.8％)。1H-NMR(CDCl3,δ)4.52(2H,t),4.68(2H,t),7.00(2H,d),7.71-7.86(5H,m),8.19(1H,s),8.44(1H,dd),9.86(1H,s)
制备例2
4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯甲醛(化合物5)的制备
往11.6g2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙醇、11.2g对氟苯甲醛中加入二甲基亚砜100ml使之溶解，在冰冷却下一点一点加入3.6g氢化钠(60％测定)后，在室温下搅拌2.5小时。之后将反应液注入冰水，滤取析出的结晶，用水洗净，往减压干燥后的粗结晶中加入醚，加温搅拌后，在室温下滤取不溶的结晶，干燥，得到无色结晶的标题化合物15.4g(86.3％)。1H-NMR(CDCl3,δ)3.99(2H,t),4.36(2H,t),5.37(2H,s),6.97-7.01(3H,m),7.12(1H,brs)7.45(1H,ddd),7.84(2H,d),7.95(1H,ddd),9.8 9(1H,s)
制备例3
2-{2-〔4-(2-甲氧基乙烯基)苯氧基〕乙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮(化合物6)的制备
氯化(甲氧基甲基)三苯基膦鎓13.71g(40mmol)、二异丙基胺4.22ml(30mmol)用100ml无水四氢呋喃悬浊，在-10℃下加入1.58M正丁基锂己烷溶液19ml(30mmol)搅拌1小时后，在同温度下将4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯甲醛(化合物5)5.88g(20mmol)用40ml四氢呋喃溶解后滴入，在-10℃至室温下搅拌2小时。反应终了后将反应液注入冰水，用乙酸乙酯抽提，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱进行精制(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到淡黄色结晶的标题化合物(E/Z的混合物)6.5g(99％)1H-NMR(CDCl3,δ)3.64(1.5H,s),3.73(1.5H,s),4.34-4.70(4H,m),5.10(0.5H,d),5.75(0.5H,d),6.05(0.5H,d),6.80-7.51(4.5H,m),7.68-7.84(3H,m),8.17(1H,s),8.39-8.48(1H,m)
制备例4
2-{2-〔4-(2,2-二乙氧基乙基)苯氧基〕乙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮(化合物7)的制备
往2-{2-〔4-(2-甲氧基乙烯基)苯氧基〕乙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮(化合物6)6.44g(20mmol)、对甲苯磺酸水合物0.38g(2mmol)中加入200ml乙醇，加热回流6小时。反应终了后将溶剂蒸馏除去，往残渣中加入乙酸乙酯，顺次用5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物的标题化合物7.2g(94.2％)。1H-NMR(CDCl3,δ)1.15(6H,t),2.85(2H,d),3.34-3.75(4H,m),4.32-4.72(5H,m),6.84(2H,d),7.10(2H,d),7.69-7.85(3H,m),8.18(1H,s),8.34-8.50(1H,m)
制备例5
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙腈(化合物8)的制备
2-{2-〔4-(2,2-二甲氧基乙基)苯氧基〕乙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮(化合物7)7.2g(18.8mmol)用100ml二氯甲烷溶解，在室温下顺次加入三甲基甲硅烷基腈7.52ml(56.4mmol)、三氟化硼乙醚0.58ml(4.7mmol)，搅拌1小时。反应终了后加入二氯甲烷，以5％碳酸氢钠水溶液、水洗净，用无水硫酸镁干燥后，再减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱进行精制(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到无色结晶的标题化合物6.0g(88.0％)。1H-NMR(CDCl3,δ)1.22(3H,t),3.05(2H,d),3.30-4.00(2H,m),4.19(1H.t),4.40-4.70(4H,m),6.85(2H,d),7.15(2H,d),7.68-7.84(3H,m),8.17(1H,s),8.39-8.50(1H,m)
制备例6
2-乙氧基-3-〔4-(2-羟基乙基)苯基〕丙酰胺(化合物11)的制备
2-乙氧基-3-〔4-(2-苄氧基乙基)苯基〕丙酰胺(化合物10)13.04g用100ml乙醇、30ml醋酸的混合液溶解，再加入10％钯炭8g，在室温下加氢4小时。反应终了后用硅藻土滤过，再减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱进行精制(CHCl3∶MeOH=100∶2)，得到无色油状物的标题化合物8.38g(88.6％)。1H-NMR(CDCl3,δ)1.14(3H,t),2.71-4.04(10H,m),6.18(1H,brs),6.52(1H,brs),7.08-7.32(4H,m)
制备例7
2-乙氧基-3-{4-〔2-(甲磺酰氧基)乙基〕苯基}丙酰胺(化合物12)的制备
将2-乙氧基-3-〔4-(2-羟基乙基)苯基〕丙酰胺(化合物11)8.38g(35.3mmol)、三乙基胺4.29g(42.4mmol)用80ml二氯甲烷溶解，在冰冷却下滴入4.85g(42.4mmol)甲磺酰氯，在室温下搅拌1小时。反应终了后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯溶解，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，得到无色结晶的标题化合物8.44g(75.8％)。1H-NMR(CDCl3,δ)1.14(3H,t),2.78-3.64(9H,m),3.81-4.05(1H,m),4.41(2H,t),5.74(1H,brs),6.48(1H,brs),7.08-7.23(4H,m)
制备例8
3-〔4-(苄氧基)苯基〕-2-甲氧基-2-丙腈(化合物14)的制备
将4-苄氧基苯甲醛2.12g(10mmol)、甲氧基乙腈748mg(10mmol)用30ml二甲基甲酰胺溶解，在室温下加入480mg(12mmol)氢化钠(60％测定)，在油浴上、110℃下加热搅拌1小时。反应终了后，将反应液注入冰水，用乙酸乙酯抽提，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱进行精制(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)，得到无色糖浆状的标题化合物(E/Z的混合物)1.58g(59.7％)。1H-NMR(CDCl3,δ)3.76(1.5H,s),3.90(1.5H,s),5.09(2H,s),6.14(0.5H,s),6.53(0.5H,s),6.95(1H,d),6.98(1H,d),7.10-7.40(5H,m),7.51(1H,d),7.58(1H,d)
实施例1
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺〔本发明化合物(1A)〕的制备
将2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙腈(化合物8)6.0g(16.5mmol)用200ml乙醇溶解，加入8.25ml(49.5mmol)6N氢氧化钠水溶液加热回流1.5小时。反应终了后，往反应物中加入水，用乙酸乙酯抽提，以饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱精制(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，用乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶的本发明化合物(1A)3.3g(52.5％)。
实施例2
按实施例1相同方法制备本发明化合物(1D)、(1F)、(1H)、(1J)、(1K)、(1N)、(1AB)、(1AC)、(1BG)、(1BU)、(1BV)。
实施例3
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-喹唑啉-3-基)乙基〕苯基}丙酰胺〔本发明化合物(1Q)〕的制备
将4-喹唑啉酮500mg(3.42mmol)、2-乙氧基-3-{4-〔2-(甲磺酰氧基)乙基〕苯基}丙酰胺(化合物12)1.13g(3.42mmol)、碳酸钾1.42g(10.3mmol)用20ml二甲基甲酰胺溶解，在80℃下加热搅拌2小时。冷却后加入水，用乙酸乙酯抽提，水洗后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸去，滤取析出的结晶，用醚洗净所得的粗结晶用乙醇重结晶，得到本发明化合物(1Q)1.11g(87.6％)。
实施例4
按实施例3相同方法制备本发明化合物(1E)、(1G)、(1I)、(1S)、(1T)、(1U)、(1V)、(1W)、(1X)、(1Y)、(1AF)、(1AI)(1BR)。
实施例5
2-甲氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺〔本发明化合物(1P)〕的制备
将2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙醇794mg(4.11mmol)、2-甲氧基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺802mg(4.11mmol)和三苯基膦1.13g(4.31mmol)用20ml四氢呋喃溶解，在冰冷却下滴入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)1.88g(4.31mmol)，在室温下搅拌过夜。反应终了后，减压蒸馏除去溶剂，残渣加入醚，用10％氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱精制(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到无色结晶的本发明化合物(1P)976mg(64.1％)。
实施例6
按实施例5相同方法制备本发明化合物(1R)、(1AH)、(1AJ)、(1AK)、(1AL)、(1AM)、(1AS)、(1AT)、(1AV)、(1AY)、(1AZ)、(1BE)。
实施例7
2-乙基氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯〔本发明化合物(1L)〕的制备
将2-氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯盐酸盐1.05g(2.5mmol)用10ml乙醇溶解，滴入碘乙烷390mg(2.5mmol)和二异丙基乙基胺323mg(2.5mmol)，在60℃下搅拌两天(在此期间补加碘乙烷、二异丙基乙基胺各5mmol)。反应终了后，蒸馏除去溶剂，残渣加入乙酸乙酯，用水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱精制，得到无色油状物的本发明化合物(1L)627mg(60.8％)。
实施例8
2-乙基氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸〔本发明化合物(1M)〕的制备
2-乙基氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯627mg用8ml乙醇溶解，所得溶液加入1N氢氧化钠水溶液5ml，在60℃下搅拌过夜。用TLC确认反应终了，反应液在减压下浓缩，所得残渣加入水，用3％盐酸中和后，滤取析出的结晶，水洗后干燥，得到本发明化合物(1M)的无色结晶盐酸盐640mg(定量的)。
实施例9
按实施例8相同方法制备本发明化合物(1BA)、(1BB)、(1BF)。
实施例10
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸〔本发明化合物(10)〕的制备
往3.0g5-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苄基}-2,4-噻唑烷二酮中加入15％氢氧化钠水溶液60ml,30分钟稳定地加热回流后在室温下加入甲醇60ml，接着滴入碘乙烷5.3g的甲醇溶液，搅拌1.5小时。在这之后将反应液加入冰水，用盐酸使之成酸性，用乙酸乙酯抽提以饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱精制(氯仿∶甲醇=50∶1)，用己烷∶乙酸乙酯进行结晶，得到无色结晶的本发明化合物(10)600mg(19.9％)。
实施例11
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸〔本发明化合物(1B)〕的制备
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺〔本发明化合物(1A)〕12.55g(32.9mmol)用148ml二噁烷溶解，加入2N盐酸16.5ml(32.9mmol)、催化量的TiCl4，在110℃下搅拌6小时。反应终了后蒸馏除去溶剂，残渣加入氯仿并滤去不溶物，滤液用无水硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱精制(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)，用乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶的本发明化合物(1B)5.23g(41.8％)。
实施例12
按实施例11相同方法制备本发明化合物(1AE)、(1BC)、(1BD)、(1BJ)、(1BK)、(1BL)、(1BS)。
实施例13
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯〔本发明化合物(1C)〕的制备
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺〔本发明化合物(1A)〕1.0g(2.62mmol)用30ml乙醇溶解，加入1N盐酸2.6ml(2.6mmol)、催化量的TiCl4，回流5小时。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，残渣加入氯仿并滤去不溶物，滤液用无水硫酸镁干燥后，残渣用硅胶柱精制(己烷∶乙酸乙酯=2∶3)，得到无色油状物的本发明化合物(1C)0.2g(20.0％)。
实施例14
按实施例13相同方法制备本发明化合物(1AN)、(1AO)、(1AP)、(1AQ)、(1AU)、(1AW)、(1AX)、(1BO)。
实施例15
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸〔本发明化合物(1AA)〕的制备
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸〔本发明化合物(1B)〕500mg(1.31mmol)用10ml二甲基甲酰胺溶解，加入羰基二咪唑233mg(1.44mmol)，在室温下搅拌1小时后，加入羟胺盐酸盐200mg(2.88mmol)，在同温度下搅拌12小时。反应结束后，往反应液中加入水，用乙酸乙酯抽提，顺次用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱精制(乙酸乙酯∶己烷=3∶2～4∶1)，用乙酸乙酯和醚的混合液重结晶，得到无色结晶的本发明化合物(1AA)150mg(28.8％)。
实施例16
按实施例15相同方法制备本发明化合物(1Z)、(1AD)、(1AG)、(1BH)、(1BP)。
实施例17
2-乙氧基-3-{ 4-〔2-(4-甲基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯〔本发明化合物(1BI)〕的制备
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-甲基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯4.96g(11.75mmol)用60ml乙酸乙酯溶解，加入10％Pd-C600mg，催化还原10小时。反应结束后，滤去催化剂，浓缩滤液。残渣用硅胶柱精制，得到无色结晶的本发明化合物(1BI)4.54g(91.2％)。
实施例18
按实施例17相同方法制备本发明化合物(1AR)、(1BM)、(1BN)、(1BQ)、(1BT)、(1BW)。
上述实施例所得化合物的结构和性质的数据如下面的表所示。表中的W、A、R1、R2、R3、X和Y1表示一般式(1)中的记号。此外取代位置表示苯环上的W-A-的取代位置。表1
Figure A9811963100351
表2
Figure A9811963100361
表3
Figure A9811963100371
表4
Figure A9811963100381
表5表6
Figure A9811963100401
表7
Figure A9811963100411
表8
Figure A9811963100421
表9
Figure A9811963100431
表10表11
Figure A9811963100451
表12表13
Figure A9811963100471
表14表15表16表17表18
Figure A9811963100521
表19
Figure A9811963100531
表20
Figure A9811963100541
以上述制备例和实施例相同方法可以制备下列化合物。
2-甲氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙硫基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-苯氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-苯硫基-3-{ 4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙基氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-丙氧基-3-{ 4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-丙氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-异丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丁氧基-3-{4-〔2-(4,6-二甲基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-苯基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-苯基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙基氨基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-苯基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-(2-吡啶基)-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲硫基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-(2-吡啶基)-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基氨基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-(2-吡啶基)-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲氧基-4-(4-吡啶基)-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-乙基-6-甲氧基-1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丁氧基〕苯基}丙酰胺
N1-乙基-2-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)-1-甲基乙氧基〕-3-甲基苄基}-2-乙氧基丁酰胺
6-氯-2-{3-〔4-(2-乙氧基-2-甲基-3-氧-3-哌啶子基丙基)苯基〕-2-甲基-3-氧丙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮
7-甲基-2-{3-〔4-(2-乙氧基-2-甲基-3-氧-3-哌啶子基丙基)苯基〕-2-羟基丙基}-1,2-二氢-1-酞嗪酮
2-甲硫基-3-{4-〔2-{1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙基〕苯基}丙酸甲酯
2-苯氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸丙酯
2-乙基氨基-3-{ 4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸异丙酯
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙基氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔4-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丁基〕苯基}丙酸
2-苯氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)丙氧基〕苯基}丙酸
2-丙氧基-3-{4-〔2-(5-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(5-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(5-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-乙酰基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丁氧基-3-{4-〔2-(6-丁酰基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{ 4-〔2-(6-氨基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(6-甲氧基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(7-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-苯氧基-3-{4-〔3-(7-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸乙酯
2-甲氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸丙酯
2-苯氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔3-(7-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{ 4-〔3-(7-氯-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙氧基〕苯基}丙酸
2-丁氧基-3-{4-〔4-(7-氯-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基〕苯基}丙酸
2-苄氧基-3-{4-〔3-(7-氰基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基〕苯基}丙酸
N1-乙基-3-{4-〔4-(7-氰基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基〕苯基}-2-乙氧基-2-甲基丙酰胺
N1,N1-二甲基-3-{4-〔2-(7-苄氧基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}-2-乙氧基-2-甲基丙酰胺
N1,N1-二甲基-3-{4-〔4-(7-苄氧基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丁氧基〕苯基}-2-乙氧基-2-甲基丙酰胺
6-氯-3-{3-〔4-(2-乙氧基-2-甲基-3-氧-3-哌啶子基丙基)苯基〕-2-甲基-3-氧丙基}-4-氧-3,4-二氢-1,3-苯并噁嗪
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲基-4-氧-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(6-甲基-4-氧-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲氧基-3-{4-〔2-(1,6-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基氨基-3-{4-〔2-(1,6-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙基氨基-3-{4-〔3-(1,6-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-丙硫基-3-{4-〔3-(1,6-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1-乙基-6-甲氧基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-乙基-6-甲氧基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,N1-二甲基-2-{4-〔2-(1-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}-2-乙氧基丁酰胺
N1,N1-二甲基-2-{4-〔2-(1-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}-2-乙硫基丁酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(6-甲基-4-氧-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1,6-二甲基-4-氧-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙硫基-3-{4-〔2-(1-乙基-6,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸异丙酯
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔3-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基)丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔2-(1-乙基-6,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲氧基-3-{4-〔2-(1-乙基-7-甲氧基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-丙氧基-3-{4-〔2-(1-乙基-8-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔4-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丁氧基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔2-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-乙基-6-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔4-(1,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丁酰基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙酰基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔4-(1,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丁酰基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔4-(1,7-二甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丁酰基〕苯基}丙酸
3-{3-〔4-(2-羧基-2-乙氧基丁基)苯氧基〕丙基}-7-甲氧基-1-甲基-4-氧-1,2,3,4-四氢-6-喹唑啉羧酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{ 4-〔2-(6-甲基-4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酸异丙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-苯氧基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔3-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-2-乙氧基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氨基-3-{ 4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸异丙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-乙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲氧基-3-{ 4-〔3-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氨基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基)丙酸乙酯
2-甲氧基-3-{4-〔3-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酸丙酯
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲氧基-3-{4-〔3-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{ 4-〔2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸乙酯
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-丙氧基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-2-乙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙硫基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸丙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙基硫-3-{4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{ 4-〔2-(2,4-二氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-苯氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-丙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}2-乙氧基丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲基-2-丙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-苯氧基-3-{ 4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲基-2-丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}-2-乙氧基丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲基-2-丙氧基-3-{4-〔3-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-2-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{ 4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}-2-乙氧基丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-甲氧基-3-{4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(3,4-二甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙硫基-3-{4-〔3-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氨基-3-{4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-甲氧基-3-{4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-异丙硫基-3-{4-〔3-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)丙基〕苯基}丙酸甲酯
2-甲氧基-3-{4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(3,4-二甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙氧基-3-{4-〔3-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙基硫-3-{4-〔3-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)丙基〕苯基}丙酸
2-异丙氨基-3-{4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-2,5-二氢-1H-1-吡咯基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-苄基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-异丙氧基-3-{ 4-〔3-(4-乙基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酰胺
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N1,2-二甲基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}-2-乙氧基丙酰胺
2-乙氧基-3-{ 4-〔2-(7-氧-4-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸乙酯
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸甲酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔3-(4-苄基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酸
2-并丙氧基-3-{4-〔3-(4-乙基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基〕苯基}丙酸
2-乙硫基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-2-甲基-3-{4-〔2-(4-甲基-7-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(7-氧-4-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基〕苯基}丙酸
2-异丙硫基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-乙氨基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-丙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噻嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-异丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙羟肟酸
2-乙氧基羰基-2-甲氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N-甲基-2-乙氧基-2-乙氧基羰基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二酰胺
2-甲氧基-3-{4-〔2-(1-氧-1,2-二氢-酞嗪-2-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二甲酯
2-丙硫基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二乙酯
2-乙氧基羰基-2-甲氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
N-甲基-2-乙氧基-2-乙氧基羰基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基羰基-2-异丙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二乙酯
2-乙氧基羰基-2-甲氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二酰胺
N-甲基-2-乙氧基-2-乙氧基羰基-3-{4-〔2-(4-氧-3,4-二氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基羰基-2-异丙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二乙酯
2-乙氧基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苄基}丙二酸二酰胺
N-甲基-2-乙氧基-2-乙氧基羰基-3-{4-〔2-(1-甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙氧基〕苯基}丙酰胺
实验例1
对小鼠糖尿病模型的降血糖作用
用本发明的α-取代苯基丙酸衍生物(1)，进行对小鼠胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM)模型的活性评价实验。还有，作为对照化合物使用比泰松(pioglitazone)。
(实验方法)
实验动物用db/db小鼠(Crea公司产，7～9周龄的雌性小鼠，预备饲养1周，使用血糖值300mg/dl以上的，每组4～5只，将定量的本发明化合物和对照化合物用0.5％羧甲纤维素钠混悬，1天1次共4天经口给药。在最后给药的18～24小时后，采集实验动物的血液，用简易型血糖测定装置Mediace(Terumo公司制造)测定血糖值(测定值)。另一方面，对只给予0.5％羧甲纤维素钠水溶液的小鼠(对照组)也同样地测定血糖值(对照值)。
从本发明化合物和对照化合物的血糖值，按下式分别算出血糖下降率。其结果如下表所示。
下降率(％)=〔(对照值-测定值)/对照值〕×100表21
 化合物    给药量(mg/kg/天) 血糖下降率(％) 化合物 给药量(mg/kg/天) 血糖下降率(％)
    1A     50     73     1W     50     50
    1B     20     43     1X     50     60
    1J     20     73     1AA     20     48
    1K     50     69     1AR     20     38
    1N     50     72     1BC     10     50
    1O     50     42     1BI     20     52
    1P     50     66     1BS     20     60
    1Q     50     49     比泰松     20     26
    1T     50     53     比泰松     50     44
表中的结果显示，本发明化合物具有优良的降血糖作用。
本发明化合物(1)具有优良的降血糖和降血脂作用，作为预防和治疗糖尿病、高脂血症、肥胖症等的药剂非常有用。

Claims (6)

1．下述一般式(1)所示的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐：
Figure A9811963100021
其中W表示可具有取代基的单环或双环的内酰胺环，A表示可被羟基取代的亚烷基、亚烷氧基或亚烷羰基，X表示O、S、NH或CH2,Y1表示氨基、羟基氨基、羟基烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环氨基、羟基或低级烷氧基，R1表示氢原子、低级烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤化烷基或COY2,Y2表示氨基、羟基氨基、羟基烷基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环氨基、羟基或低级烷氧基，R2表示低级烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤化烷基、COY2,Y2和上述相同，或可具有取代基的苯基、吡啶基或芳烷基，R3表示氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、氨基、羟基或酰基。
2．根据权利要求1记载的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐，其中一般式(1)中的W(W-1)～(W-9)所示的基团：
Figure A9811963100022
Figure A9811963100031
其中R4表示氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤化烷基、氨基、羟基、氰基、氨基甲酰基、酰基、硝基、羧基、磺酰氨基或可具有取代基的苯基或苄氧基，R5表示氢原子、烷基或可具有取代基的芳香基、芳烷基或吡啶基，R6表示氢原子或低级烷基，R7表示低级烷基、苯基或芳烷基，Z1表示O、S、CH2或N(R5),R5表示与上述相同的基团，Z2表示N或CH,m表示1～4的整数。
3．以权利要求1和2记载的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐作为有效成分的药品。
4．根据权利要求3记载的药品，为降血糖药。
5．根据权利要求3记载的药品，为降血脂药。
6．含有权利要求1和2记载的α-取代苯基丙酸衍生物或其盐以及药学上允许的载体的药物组合物。
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