JP2002501909A

JP2002501909A - 新規なアルカン酸およびその医薬における使用、並びにその製造方法、およびそれを含有する薬学的組成物

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Publication number: JP2002501909A
Application number: JP2000529318A
Authority: JP
Inventors: ローライ、ビジャ・ブーシャン; ローライ、ブラジ・ブーシャン; ガーラム、ランガ・マドハバン; チャクラバーティ、ランジャン; ビクラマディスヤン、リーバ
Original assignee: ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-25
Publication date: 2002-01-22
Also published as: EP1051403A1; AU1887999A; WO1999038850A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、低脂血性、抗高血糖症性、抗肥満性、および低コレステロール血症性の新規な化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。特に、本発明は一般式（I）の新規なβ-アリール-α-オキシ置換アルカン酸、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は新規な低脂血性、抗高血糖症性、抗肥満症性および低コレステロール
血性の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、そ
の多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物および
それらを含む薬学的に許容可能な組成物に関する。特に本発明は、一般式（I）の新規なβ−アリール−α−オキシ置換(oxysubstituted)アルキルカルボン酸、
その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その
薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物およびそれらを含む薬
学的に許容可能な組成物に関する。

【０００２】

【化４７】

【０００３】また、本発明は上記新規化合物、その類縁体、その互変異性体、その立体異性
体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物およ
びそれらを含む薬学的に許容可能な組成物の製造方法に関する。

【０００４】また、新規中間体、その製造方法および構造式（I）の化合物の製造におけるその使用に関する。

【０００５】本発明の化合物は、総コレステロール（ＴＣ）を低減し、高比重リポ蛋白質（
ＨＤＬ）を増加させ、また低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）を減少させ、それは冠状
心疾患およびアテローム硬化症において有益な効果を有する。

【０００６】一般式（I）の化合物は、体重減少に有用であり、また高血圧症、冠状心疾患、アテローム硬化症、発作、末梢血管疾患およびそれらに関連する病気の治療お
よび／または予防に有用である。これらの化合物は家族性の高コレステロール血
症、高トリグリセリド血症の治療、アテローム発生リポ蛋白質、ＶＬＤＬおよび
ＬＤＬの低減に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネ
フローゼシンドローム、高血圧性腎硬化症、腎性網膜症および腎症を含む明らか
な腎臓病の治療に用いることができる。また、一般構造式（I）の化合物はインスリン抵抗性（II型糖尿病）、レプチン抵抗性、グルコース寛容減損、異常脂血
症(dyslipidemia)並びに高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状心疾患およ
び他の循環器の病気のようなシンドロームＸに関連した疾患の治療および／また
は予防に有用である。また、これらの化合物はアルドースレダクターゼとして、
また痴呆における認識機能の改善、糖尿病の合併症、内皮細胞活性化に関する病
気、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張
性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫の治療および癌治療に有用であり
得る。本発明の化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤、フィブリン酸(fi
bric acid)誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール(colestipol)
、プロブコールのような低脂血症／低リポ蛋白血症の薬剤の１以上と併用／共存
して、上記該病気の治療および／または予防に有用である。

【０００７】

【発明の背景】

アテローム硬化症および他の末梢血管疾患は多数の人々の生活の質に大きな影
響を与える。それゆえ、高コレステロール血症および高脂質血症の病因学の理解
および効果的な治療戦略の開発に対して相当な注目がなされてきた。

【０００８】高コレステロール血症は、「標準的な」レベルと考えられている任意に定義さ
れた値をしのぐ血漿コレステロールレベルと定義されてきた。最近では、コレス
テロールの「理想的な」血漿レベルは一般的な母集団におけるコレステロールの
「標準的な」レベルをかなり下回り、コレステロールレベルが上記「最適な」（
または理想的な）値を上回るにつれて冠状心疾患（ＣＡＤ）の危険性が増加する
ということが受け入れられてきた。高コレステロール血症およびＣＡＤの間には
、特に多発性の危険要因を伴った個人において、明らかにはっきりした原因およ
び結果の関係がある。ほとんどのコレステロールは、低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ
）、中比重リポ蛋白質（ＩＤＬ）、高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）のように、また
超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）のように部分的に、種々のリポ蛋白質を伴った
エステル化された形態で存在する。研究により、血清ＨＤＬコレステロール濃度
に関して、ＣＡＤおよびアテローム硬化症との間には逆の相関関係があり(stamp
fer et al.,N.Engl.J.Med.,325(1991),373-381)、またＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルの増加に伴い、ＣＡＤの危険性は増加することが示されている。

【０００９】ＣＡＤにおいて、一般的に頸動脈、冠状動脈および大脳動脈の「脂肪層」は主
に遊離およびエステル化されたコレステロールであることが見い出されている。
Millerら(Br.Med.J.,282(1981),1741-1744)はＨＤＬ粒子の増加はヒトの冠状動脈における狭窄症の部位の数を減少させ、高レベルのＨＤＬコレステロールは、
アテローム硬化症の進行を防ぐことが可能であると示している。Picardoら(Arte
riosclerosis 6(1986)434-441)はインビボの実験により、ＨＤＬは細胞からコレステロールを取り除くことが可能であると示している。彼らは、ＨＤＬは過剰
のフリーのコレステロールの組織を激減させ、それを肝臓に運ぶことが可能であ
ると示唆している(Macikinnon et al.,J.Biol.Chem.261(1986),2548-2552)。それゆえ、ＨＤＬコレステロールを増加させる薬剤は、高コレステロール血症およ
び冠状心疾患（ＣＨＤ）の治療に重要であろう。

【００１０】肥満症は、豊かな社会および発展途上国において、非常に流行している病気で
あり、罹患率および死亡率の主要な原因である。それは、過剰の体脂肪が蓄積し
ている状態にある。肥満症の原因ははっきりしない。それは、遺伝的発生である
か、または遺伝子型および環境間の相互作用により促進されると信じられている
。原因に関係なく、結果はエネルギー摂取とエネルギー消費のアンバランスによ
る脂肪堆積である。食事療法、運動および食欲抑制は、肥満症治療の一部である
。この病気は、冠状心疾患、糖尿病、発作、高脂血症、通風、変形性関節症、受
胎能の減少並びに多くの他の心理的および社会的問題に至る可能性があるので、
この病気と戦うための効果的な治療が必要である。

【００１１】糖尿病およびインスリン抵抗性は、世界中で多くの人口の生活の質に厳しく影
響をもたらすさらに別の病気である。インスリン抵抗性は、広範囲にわたる濃度
において生物学的作用を発揮するインスリンの能力が低減することである。イン
スリン抵抗性においては、この欠点を補うために（それがないと、必然的に血漿
グルコース濃度は上昇し、糖尿病へと発展する）、身体は異常にたくさんの量の
インスリンを分泌する。先進国の間では、糖尿病は共通の問題であり、肥満症、
高血圧症、高脂血症(J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med.
(1987) 317:350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66:580-583; J.C
lin.Invest., (1975) 68: 957-969)および他の腎臓の合併症（特許出願No.WO 95
/21608を参照）を含む様々な異常と結びつけて考えられている。現在、インスリ
ン抵抗性および関連した高インスリン血症は肥満症、高血圧症、アテローム硬化
症およびII型糖尿病の一因をなす役割を果たすということが、ますます理解され
ている。肥満症、高血圧症およびアンギナとのインスリン抵抗性の関連は、中心
的病原性リンク−シンドロームＸのようなインスリン抵抗性を有する症候群とし
て記載されてきた。

【００１２】高脂血症は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）および他の末梢血管疾患の主要な原因で
ある。ＣＶＤの高い危険性は、高脂血症で見られるより高いＬＤＬ（低比重リポ
蛋白質）およびＶＬＤＬ（超低比重リポ蛋白質）に関連する。高脂血症に加えて
グルコース不耐症／インスリン抵抗性有する患者には、ＣＶＤのより高い危険性
がある。過去の多数の研究において、血漿トリグリセリドおよび総コレステロー
ル、特にＬＤＬ、ＶＬＤＬの低減並びにＨＤＬコレステロールの増加は心臓血管
疾患の予防に役立つことが示されてきた。

【００１３】ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、核レセプター上
科の一員である。ＰＰＡＲのガンマ（γ）異性型（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の
分化の調節(Endocrinology, (1994) 135:798-800)およびエネルギーホメオスタシス(Cell,(1995)83:803-812)に関係があると示されるのに対し、ＰＰＡＲのアルファ（α）異性型（ＰＰＡＲα）は、脂肪酸酸化を仲介し(Trend. Endocrin.
Metab., (1993) 4:291-296)、その結果、血漿中に循環している遊離脂肪酸の還元をもたらす(Current Biol. (1995) 5:618-621)。ＰＰＡＲαアゴニストは肥満
の治療に有用であることが見い出された(WO 97/36579)。最近、１つの分子がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両者のアゴニズム活性を有するときに、低脂血性の
効果が増すことが開示され、シンドロームＸの治療に有用であると示唆された(W
O 97/25042)。インスリン抗体（ＰＰＡＲγアゴニスト）およびＨＭＧＣｏＡレ
ダクターゼ抑制因子との相乗作用はアテローム硬化症および黄色腫の治療に有用
であることが観察された(EP 0 753 298)。

【００１４】ＰＰＡＲγは、脂肪細胞分化において重要な役割を果たすことが知られている
(Cell, (1996) 87, 377-389)。ＰＰＡＲのリガンドの活性化は、細胞周期の停止
を含む完全な最終分化を引き起こすのに十分である(Cell, (1994) 79, 1147-115
6)。ＰＰＡＲγは一定の細胞で終始一貫して発現され、ＰＰＡＲγアゴニストを
伴うこの核レセプターは、脂肪細胞前駆体の最終分化を刺激し、より多く分化さ
れ、より悪性の少ない状態 (Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesi
s, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94,237-241)および前立
腺癌組織の発現抑制(Cancer Research (1998), 58;3344-3352)を有する性質へと
形質学的および分子的に変化させるであろう。このＰＰＡＲγを発現し、完全に
毒性のない化学療法を導くことは一定の型の癌治療に有用である。

【００１５】レプチン抵抗性は、標的細胞がレプチンシグナルに応答できない状態にある。
これは、過剰食物摂取およびエネルギー消費の減少による肥満症を増加させ、グ
ルコース寛容減損、II型糖尿病、心臓血管疾患および同様の他の相互関係のある
合併症を引き起こす可能性がある。Kallenら(Proc. Natl. Acad. Sci., (1996)
93,5793-5796)は、インスリン抗体はおそらくＰＰＡＲアゴニスト発現によるものであり、血漿レプチン濃度を低減させると報告している。しかしながら、最近
、インスリン抗体特性を有する化合物がまた、レプチン抗体活性を有することが
開示された。それらは、レプチンの標的細胞の応答を改善することで循環してい
る血漿レプチン濃度を低減する(WO 98/02159)。

【００１６】幾つかのβ−アリール−α−ヒドロキシプロピオン酸、その誘導体およびその
類縁体は、高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用である
と報告されている。従来技術で記載される幾つかのそのような化合物について、
以下に概説する。

【００１７】ｉ）米国特許5,306,726;WO 91/19702は、低脂血性および低血糖性の薬剤として一般式（IIａ）および（IIｂ）の幾つかの３−アリール−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸誘導体を開示している。

【００１８】

【化４８】

【００１９】これらの化合物の例を化合物（IIｃ）および（IIｄ）に示す。

【００２０】

【化４９】

【００２１】 ii）国際特許出願 WO 95/03038および WO 96/04260は化合物（IIｅ）を開示し
ている。

【００２２】

【化５０】

【００２３】ここで、Ｒ^aは２−ベンズオキサゾリルまたは２−ピリジルを表し、Ｒ^bはＣＦ₃ 、ＣＨ₂ＯＣＨ₃またはＣＨ₃を表す。典型的な例としては、（Ｓ）−３−[４−[ ２−[Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル]−Ｎ−メチルアミノ]エトキシ]フェニル] −２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸（IIｆ）である。

【００２４】

【化５１】

【００２５】 iii）国際特許出願NO.WO 94/13650、WO 94/01420および WO 95/17394は一般式
（IIｇ）を開示している。

【００２６】

【化５２】

【００２７】ここで、Ａ¹は芳香族へテロ環を表し、Ａ²は置換ベンゼン環を表し、Ａ³は構造式（ＣＨ₂）_m−ＣＨ−（ＯＲ¹）部位を表し（ここでＲ1はアルキル基を表し、ｍ
は１〜５の整数であり）；Ｘは、置換または無置換のＮを表し；ＹはＣ＝Ｏまた
はＣ＝Ｓを表し、Ｒ²はＯＲ³を表し（ここでＲ3はアルキル、アラルキルまたはまたはアリール基でもよい）、ｎは２〜６の範囲内の整数である。これらの化合
物の例としては、構造式（IIｈ）に示す。

【００２８】

【化５３】

【００２９】

【発明の概要】我々は、脂質レベルの増加、アテローム硬化症、冠状心疾患、シンドロームＸ
、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、II型糖尿病を引き起こすインスリン
抵抗性およびそれら糖尿病の合併症に関連した病気の治療および／または予防に
おいて有益な効果を伴ってコレステロールを低減し、体重を減少させるために、
インスリン抵抗性が病態生理学的メカニズムである病気を治療するために、また
レプチン抵抗性およびそれらの合併症、高血圧症、アテローム硬化症および冠状
動脈疾患を治療および／または予防するために、より優れた効能で強力かつ低毒
性の新規化合物を開発する目的で、上述の疾患の治療における効果的な新規化合
物の開発に研究の焦点を絞った。この方向性での努力により、一般構造式（I）を有する化合物を導きだした。

【００３０】それゆえ、本発明の主な目的は、新規β−アリール−α−酸素置換アルキルカ
ルボン酸およびその誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、そ
の多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物および
それらまたはそれら混合物を含有する薬学的に許容可能な組成物を提供すること
である。

【００３１】本発明の別の目的は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対するアゴニス
ト活性を有し、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性に
加え、ＨＭＢＣｏＡレダクターゼを抑制し得る新規β−アリール−α−酸素置
換アルキルカルボン酸およびその類縁体、その互変異性体、その立体異性体、そ
の多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物および
それらまたはそれらの混合物を含有する薬学的に許容可能な組成物を提供するこ
とである。

【００３２】本発明の別の目的は、毒性効果がなく、または低毒性効果であり、向上した活
性を有する新規β−アリール−α−酸素置換アルキルカルボン酸およびその誘導
体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に
許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物およびそれらまたはそれらの混
合物を含有する薬学的に許容可能な組成物を提供することである。

【００３３】さらに、本発明の別の目的は、上述で定義の構造式（I）の新規β−アリール −α−酸素置換アルキルカルボン酸およびその誘導体、その類縁体、その互変異
性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩およびその薬学
的に許容可能な溶媒和物の調製方法を創出することである。

【００３４】さらに、本発明の別の目的は、適切なキャリア、溶媒、希釈剤およびそのよう
な組成物調製において標準的に用いられる他の媒体と共に、一般構造式（I）、その類縁体、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その
塩、溶媒和物またはその混合物を含有する薬学的に許容可能な組成物を提供する
ことである。

【００３５】本発明の別の目的は、新規中間体、該中間体の製造方法およびこれら中間体を
用いて新規β−アリール−α−酸素置換アルキルカルボン酸およびその誘導体、
その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容
可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物を製造する方法を提供することであ
る。

【００３６】

【発明の詳細な記述】

本発明のα-オキシ置換プロピオン酸、その誘導体およびその類縁体は、下記一般式（I）を有する：

【化５４】

【００３７】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成し；
R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結合を
形成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の
基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置
換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素またはNR¹⁰を表し（ここで、R¹⁰は水素、
アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリールもしくはヘテロアラルキル基を表す）；またはR⁹およびR¹⁰は一緒になって炭素原子を含む5または6員の環構造を形成し、これは任意に、酸素、硫黄
または窒素から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また-(CH₂)_n-
O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合し
ている（ここで、nは1〜4の整数である）。

【００３８】 R^l〜R⁴で表される適切な基および基R⁵は、炭素原子に結合するときは、may be
selected from 水素、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル；置換もしくは非
置換の (C_l-C₁₂)アルキル基、特に、直鎖または分岐鎖の(C_l-C₆)アルキル基、例
えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、t-ブ
チル、n-ペンチル、iso-ペンチル、ヘキシル等；シクロ(C₃-C₆)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等（該シ
クロアルキル基は置換されてもよい）；シクロ(C₃-C₆)アルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキ
シルオキシ等（該シクロアルコキシ基は置換されてもよい）；アリール基、例え
ばフェニル、ナフチル等（該アリール基は置換されてもよい）；アラルキル、例えばベンジル、フェネチル、C₆H₅CH₂CH₂CH₂、ナフチルメチル等（該アラルキル基は置換されてもよく、この置換アラルキルは例えばCH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH ₂ 、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等である）；ヘテロアリール基、例えばピリジ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル等（該ヘテロ
アリール基は置換されてもよい）；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピ
ロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等（該ヘテロシクリル
基は置換されてもよい）；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチル
オキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等（該アラルコキシ基
は置換されてもよい）；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメ
チル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等（ヘテロアラルキル基は置換
されてもよい）；アラルキルアミノ基、例えばC₆H₅CH₂NH、C₆H₅CH₂CH₂NH、C₆H₅C
H₂NCH₃等（これらは置換されてもよい）；アルコキシカルボニル、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等（該アルコキシカルボニルは置換されても
よい）；アリールオキシカルボニル基、例えばオキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニル等（該アリールオキシカルボニル基は置換されてもよい）；アラル
コキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル、ナフチルメトキシカルボニル等（これらは置換されてもよい）；モノア
ルキルアミノ基、例えばNHCH₃、NHC₂H₅、NHC₃H₇、NHC₆H₁₃等（これらは置換され
てもよい）；ジアルキルアミノ基、例えばN(CH₃)₂、NCH₃(C₂H₅)等（これらは置換されてもよい）；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメ
チル、メトキシエチル、エトキシエチル等（該アルコキシアルキル基は置換され
てもよい）；アリールオキシアルキル基、例えばC₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂、ナフチルオキシメチル等（これらは置換されてもよい）；アラルコキシアルキル基、
例えばC₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂等（これらは置換されてもよい）；ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ（ここで、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル部分は先に定義した通りであり、置換されてもよい）；アリール
オキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等（該アリールオキシ基は置換さ
れてもよい）；アリールアミノ基、例えばHNC₆H₅、NCH₃(C₆H₅)、NHC₆H₄CH₃、NHC ₆ H₄-Hal等（該アリールアミノ基は置換されてもよい）；置換されてもよいアミノ基；アミノ(C_l-C₆)アルキル（これは置換されてもよい）；ヒドロキシ(C_l-C₆)
アルキル（これは置換されてもよい）；(C₁-C₆)アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等（該アルコキ
シ基は置換されてもよい）；チオ(C_l-C₆)アルキル（これは置換されてもよい）；(C_l-C₆)アルキルチオ（これは置換されてもよい）；アシル基、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイル等（該アシル基は置換されてよい）；アシルアミ
ノ基、例えばNHCOCH₃、NHCOC₂H₅、NHCOC₃H₇、NHCOC₆H₅等（該アシルアミノ基は置換されてもよい）；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばNHCOOCH₂C₆H₅、
NHCOOCH₂CH₂C₆H₅、N(CH₃)COOCH₂C₆H₅、N(C₂H₅)COOCH₂C₆H5、NHCOOCH₂C₆ H₄CH₃ 、NHCOOCH₂C₆H₄OCH₃等（該アラルコキシカルボニルアミノ基は置換されてもよい）；アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばNHCOOC₆H₅、NCH₃COOC₆ H₅、NC₂H₅COOC₆H₅、NHCOOC₆H₄CH₃、NHCOOC₆H₄OCH₃等（該アリールオキシカルボニルアミノ基は置換されてもよい）；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばNH
COOC₂H₅、NHCOOCH₃等（該アルコキシカルボニルアミノ基は置換されてもよい）；カルボン酸もしくはその誘導体、例えばCONH₂、CONHMe、CONMe₂、CONHEt、CON
Et₂、CONHPh等のようなアミド（該カルボン酸誘導体は置換されてもよい）；アシルオキシ基、例えばOOCMe、OOCEt、OOCPh等（該アシルオキシ基は置換されてもよい）；スルホン酸またはその誘導体、例えばSO₂NH₂、SO₂NHMe. SO₂NMe₂、SO ₂ NHCF₃等（該スルホン酸誘導体は置換されてもよい）。

【００３９】炭素原子に結合したときの、R¹-R⁴で表される基および基R⁵が置換されるとき、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはニトロ、またはアルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコ
キシ、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、ア
リールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アル
キルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸
もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選ばれる置換もし
くは非置換の基から選択することができる。これらの基は上記で定義した通りで
ある。

【００４０】 R^l〜R⁴およびR⁵は、炭素原子に結合するときは、ハロゲン原子（例えばフッ素
、塩素、臭素）；アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピ
ル、n-ブチル；(C₃-C₆)シクロアルキル基、例えばシクロプロピル；アリール基、例えばフェニル；アラルキル基、例えばベンジル；(C₁-C₃)アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ基、アシルもしくはアシルオキシ基を表すのが好ましい
。

【００４１】 R^l〜R⁴ で表される基であって、それが結合する隣接した炭素原子と一緒に環構造を形成する適切な基は、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCOO-、-CH₂COO-、-OCH₂CH ₂ NH-、-OCH₂NH-、-OCH₂CH₂S-、-NHCH₂CH₂O-、-NHCOCH₂O-、-CH₂COCH₂- 等、好ま
しくは-OCH₂O-および-OCH₂CH₂O-基である。

【００４２】適切なR⁵は、窒素原子に結合するときは、水素、ヒドロキシ、ホルミル；置換
もしくは非置換の (C_l-C₁₂)アルキル基、特に直鎖または分岐鎖の(C₁-C₆)アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチ
ル、t-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、ヘキシル等；シクロ(C₃-C₆)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等（該シクロアルキル基は置換されてもよい）；シクロ(C₃-C₆)アルキルオキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ
、シクロヘキシルオキシ等（該シクロアルコキシ基は置換されてもよい）；アリ
ール基、例えばフェニルもしくはナフチル（該アリール基は置換されてもよい；
アラルキル、例えばベンジル、フェネチル、C₆H₅CH₂CH₂CH₂、ナフチルメチル等（該アラルキル基は置換されてもよく、この置換アラルキルは例えばCH₃C₆H₄CH₂ 、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等である）；ヘテロアリール基、
例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル
等（該ヘテロアリール基は置換されてもよい）；ヘテロシクリル基、例えばアジ
リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等（該ヘ
テロシクリル基は置換されてもよい）；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ
、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等（該ア
ラルコキシ基は置換されてもよい）；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル
、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等（該ヘテロアラ
ルキル基は置換されてもよい）；アラルキルアミノ基、例えばC₆H₅CH₂NH、C₆H₅C
H₂CH₂NH、C₆H₅CH₂NCH₃等（これらは置換されてもよい）；アルコキシカルボニル
、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等（該アルコキシカルボニル
基は置換されてもよい）；アリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカル
ボニル、ナフチルオキシカルボニル等（該アリールオキシカルボニル基は置換さ
れてもよい）；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等（これらは置換さ
れてもよい）；モノアルキルアミノ基、例えばNHCH₃、NHC₂H₅、NHC₃H₇、NHC₆H₁₃ 等（該モノアルキルアミノ基は置換されてもよい）；ジアルキルアミノ基、例え
ばN(CH₃)₂、NCH₃(C₂H₅)等（該ジアルキルアミノ基は置換されてもよい）；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、
エトキシエチル等（該アルコキシアルキル基は置換されてもよい）；アリールオ
キシアルキル基、例えばC₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂、ナフチルオキシメチル等（これらは置換されてもよい）；アラルコキシアルキル基、例えばC₆H₅CH₂OCH₂、C₆H ₅ CH₂OCH₂CH₂等（これらは置換されてもよい）；ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ（ここで、ヘテロアリール部分は先に定義した通りであり、置
換されてもよい）；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等（
該アリールオキシ基は置換されてもよい）；アリールアミノ基、例えばHNC₆H₅、
NCH₃(C₆H₅)、NHC₆H₄CH₃、NHC₆H₄-Hal等（該アリールアミノ基は置換されてもよい）；置換されてもよいアミノ基；アミノ(C_l-C₆)アルキル（これは置換されてもよい）；ヒドロキシ(C_l-C₆)アルキル（これは置換されてもよい）；(C₁-C₆)ア
ルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプ
ロピルオキシ等（これらは置換されてもよい）；チオ(C_l-C₆)アルキル（これは置換されてもよい）；(C_l-C₆)アルキルチオ（これは置換されてもよい）；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等（該アシル基は置換されて
もよい）；アシルアミノ基、例えばNHCOCH₃、NHCOC₂H₅、NHCOC₃H₇、NHCOC₆H₅等（該アシルアミノ基は置換されてもよい）；カルボン酸誘導体、例えばCONH₂、C
ONHMe、CONMe₂、CONHEt、CONEt₂、CONHPh等のようなアミド（該カルボン酸誘導体は置換されてもよい）；アシルオキシ基、例えばOOCMe、OOCEt、OOCPh等（これらは置換されてもよい）；スルホン酸誘導体、例えばSO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NM
e₂、SO₂NHCF₃ 等（該スルホン酸誘導体は置換されてもよい）から選ばれる。

【００４３】窒素に結合したR⁵で表される基が置換されるとき、好ましい置換基は、ハロゲ
ン（例えばフッ素、塩素）；ヒドロキシ、アシル、アシルオキシおよびアミノ基
から選ばれる。

【００４４】 R⁵が窒素原子に結合するとき、R¹-R⁴ は先に定義したのと同じである。

【００４５】 Arで表される基には、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル
、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イ
ンドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジ
ヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル等から選ばれる置換
もしくは非置換の基が含まれる。Arで表される基上の置換基には、直鎖もしくは
分岐鎖の任意にハロゲン化された(C_l-C₆)アルキル、任意にハロゲン化された(C_l -C₃)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸
およびスルホン酸ならびにその誘導体が含まれる。これらの置換基は、R¹-R⁴について定義した通りである。

【００４６】より好ましくは、Arは置換もしくは非置換の二価のフェニレン、ナフチレン、
ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザ
インドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリル基を表す。

【００４７】更に好ましくは、Arは二価のフェニレンまたはナフチレンであり、これは非置
換であってもよく、またはメチル、ハロメチル、メトキシもしくはハロメトキシ
基で置換されてもよい。

【００４８】適切なR⁶には、水素、低級アルキル基、例えばメチル、エチルもしくはプロピ
ル；ヒドロキシ、(C_l-C₃)アルコキシ；ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；アラルキル、例えばベンジル、フェネチルが含まれ、これらは非置
換であってもまたはハロゲン、ヒドロキシ、(C_l-C₃)アルキル、(C_l-C₃)アルコキ
シ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシで置換されてもよく、或いはR⁶ はR⁷と共に結合を表してもよい。

【００４９】適切なR⁷には、水素、低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル
；ヒドロキシ、(C_l-C₃)アルコキシ；ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素；アシル基、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイ
ル、ベンゾイル等の直鎖または分岐鎖の(C₂-C₁₀)アシル基；アラルキル、例えば
ベンジル、フェネチルが含まれ、これらは非置換であってもよく、またはハロゲ
ン、ヒドロキシ、(C₁-C₃)アルキル、(C_l-C₃)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセ
チルもしくはアセチルオキシ基で置換されてもよく、或いはR⁶と共に結合を形成
してもよい。 R⁶およびR⁷は、水素原子を表すか、或いはR⁶およびR⁷が一緒になって結合を形
成するのが好ましい。

【００５０】 R⁸で表される適切な基は、水素、直鎖または分岐鎖の(C₁-C₁₆)アルキル、好ま
しくは(C_l-C₁₂)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル
、n-ブチル、iso-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等（該アルキル基は置換されてもよい）；(C₃-C₇)シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等（該シクロアルキル基は置換され
てもよい）；アリール基、例えばフェニル、ナフチル等（該アリール基は置換さ
れてもよい）；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル等（該ヘ
テロアリール基は置換されてもよい；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル
、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等（該ヘテロアラ
ルキル基は置換されてもよい）；アラルキル基、ここでアリール基は先に定義し
た通りであり、またベンジルおよびフェネチル等のようにアルキル部分は(C_l-C₆ )原子を含んでもよい（該アラルキル基は置換されてもよい）；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロロジニル、ピペリジニル等（該ヘテロシクリル基
は置換されてもよい）；(C_l-C₆)アルコキシ(C_l-C₆)アルキル基、例えばメトキシ
メチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等（該アルコキシ
アルキル基は置換されてもよい）；直鎖または分岐鎖の(C₂-C₁₆)アシル基、例え
ばアセチル、プロパノイル、isoプロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、オクタノイル、デカノイル等（該(C₂-C₁₆)アシル基は置換されてもよい；(C₁-C₆)アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等（該ア
ルコキシカルボニル基は置換されてもよい）；アリールオキシカルボニル、例え
ばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等（該アリール基は置換さ
れてもよい）；(C₁-C₆)アルキルアミノカルボニル（該アルキル基は置換されてもよい）、またはアリールアミノカルボニル例えばPhNHCO、ナフチルアミノカルボニル等（該アリール部分は置換されてもよい）から選択すればよい。これら
の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルもしくはニトロ、或いはアルキル
、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ア
ラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ア
シル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールア
ミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミ
ノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくは
その誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選ばれる置換もしくは非
置換の基から選択すればよい。これらの基は上記で定義した通りである。

【００５１】 R⁹で表される適切な基は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の(C_l-C₁₆)アルキル、好
ましくは(C_l-C₁₂)アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、iso-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等（該(C_l-C₁₆)アル
キル基は置換されてもよい）；(C₃-C₇)シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等（該シクロアルキル基は置換されてもよい
）；アリール基、例えばフェニル、ナフチル（該アリール基は置換されてもよい
）；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル等（該ヘテロアリー
ル基は置換されてもよい）；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジ
ンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等（該ヘテロアラルキル基
は置換されてもよい）；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル等（該アラ
ルキル基は置換されてもよい）；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル等（該ヘテロシクリル基は置換されてもよい）。R⁹上の
置換基は、R¹-R⁴と同じ群から選択すればよい。

【００５２】 R¹⁰で表される適切な基は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の(C_l-C₁₆)アルキル、好ましくは(C_l-C₁₂)アルキル；ヒドロキシ(C_l-C₆)アルキル；アリール基、例えばフェニル、ナフチル等；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル等；ヘテ
ロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等；ヘテロア
リール基、例えばピリジル、チエニル、フリル等；ヘテロアラルキル基、例えば
フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等か
ら選択すればよい。

【００５３】 R⁹およびR¹⁰が一緒になって表される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等から選択すればよい。

【００５４】適切なnは1〜4の整数であり、好ましくは、nは整数1または2を表す。

【００５５】本発明の一部を形成する薬学的に許容可能な塩には、カルボン酸部分の塩、例
えばLi、Na、およびK塩のようなアルカリ金属塩、CaおよびMg塩のようなアルカリ土類金属塩、ジエタノールアミン、コリン等のような有機塩基の塩、リジン、
アルギニン、グリシン、グアニジンのような天然アミノ酸塩、D-異性体または置
換アミノ酸のような非天然アミノ酸塩、アンモニウムもしくは置換アンモニウム
塩、およびアルミニウム塩が含まれる。塩には、適切な場合には付加塩が含まれ
、これらは硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、ハロゲン化水素酸塩
、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩
(palmoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフ
トエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロ燐酸塩、ケトグ
ルタル酸塩等である。薬学的に許容可能な溶媒和物は、水和物であってもよく、
またはアルコールのような他の結晶化溶媒を含有していてもよい。

【００５６】本発明による特に有用な化合物には、下記のものが含まれる： (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート； (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル] プロパノエート； (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタ
ラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(l-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキ
ソ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキ
ソ-2-フタラジニル)エトキシ] フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (+) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート； (−) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]
フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-( l-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニルプロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ(di
oxolo)-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (+) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2-フ
タラジニル)エトキシ]フェニル]プロパンおよびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2- フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩； [2R、N(lS)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(lS)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [(2R)、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)プロパンアミド; [(2S)、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)プロパンアミド; [2R、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2R、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-フタラジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸リジン塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸アルギニン塩；および (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩。

【００５７】本発明に従えば、一般式（I）の化合物（R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表し、Yは酸素原子を表し、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、W、R⁸、R⁹、nおよびArは先に
定義した通りである）は、下記スキームIに示すルートの何れかによって製造することができる。

【００５８】

【化５５】

【００５９】＜ルート１> 上記で定義した一般式（I）の化合物を得るための、一般式（IIIa）の化合物（ここで、全ての記号は式（IIIb）の化合物について先に定義した通りであり、
R¹¹は低級アルキル基であってよく、またR⁸およびR⁹は水素を除いて先に定義した通りである）の反応は、塩基、例えばNaHもしくはKHのような水素化アルカリ金属、CH₃Li、BuLiのような有機リチウム、NaOMe、NaOEt、K⁺BuO^-のようなアルコキシド、またはそれらの混合物の存在下で行われる。この反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等のような溶媒およびこれらの混合物の存在下で行われ
る。HMPAを溶媒として用いてもよい。反応温度は−78℃〜50℃、好ましくは-10 ℃〜30℃の範囲の温度である。この反応は、無水条件下においてより効果的であ
る。一般式（IIIb）の化合物は、文献（Annalen. Chemie、(1996) 53、699）に記載の方法に従って製造すればよい。

【００６０】或いは、式（I）の化合物は、式（IIIa）の化合物（全ての記号は先に定義した通り）を、上記と同じ反応条件下で、ウイッティヒ試薬Hal^-PH³P⁺CH-(OR⁸)CO² R⁹ と反応させることによって製造してもよい。

【００６１】＜ルート２＞一般式（IIIa）の化合物（全ての記号は式（IIIc）の化合物について先に定義
した通りであり、R⁷は水素原子を表し、またR⁸およびR⁹は先に定義した通りであ
る）の反応は、塩基の存在下で行われる。塩基の性質は重要ではない。アルドー
ル縮合反応に通常用いられる如何なる塩基を用いてもよい。NaHもしくはKHのような水素化アルカリ金属、NaOMe、K⁺BuO^-、NaOEtのようなアルコキシド、LiNH2 またはLiN(iPr)2のような金属アミドを使用することができるTHF、エーテルまた
はジオキサンのようなアプロティック溶媒を使用してもよい。この反応は、N2、
ArまたはHeのような不活性ガスを用いて維持し得る不活性雰囲気中で行うことが
でき、また該反応は無水条件下においてより効果的である。-80℃〜35℃の温度を使用すればよい。最初に生成したβ-ヒドロキシ生成物は、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中におけるpTSAでの処理のような、慣用的な脱水条件下で脱
水すればよい。溶媒および脱水剤の性質は重要ではない。20℃〜溶媒の還流温度
の温度を使用することができ、好ましくは、ディーン・シュタルク水分離器を用
いて連続的に水を除去することにより、溶媒の還流温度を用いる。

【００６２】＜ルート３＞式（IIIe）の化合物（全ての記号は先に定義した通りであり、L1はハロゲン原
子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホ
ネート等の脱離基、好ましくはハロゲンである）を、式（IIId）の化合物（R⁶お
よR⁷は一緒になって結合を表し、Arは先に定義した通りである）と反応させて上
記で定義した式（I）の化合物を製造する反応は、THF、DMF、DMSO、DME等のよう
なアプロティック溶媒またはそれらの混合物の存在下で行えばよい。この反応は
N₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維持され得る不活性雰囲気下で行
うことができる。この反応は、K₂CO₃、Na₂CO₃ またはNaHのような塩基またはこれらの混合物の存在下において、より効果的であり得る。Na₂CO₃またはK₂CO₃を塩基として使用するときは、溶媒としてアセトンを用いることができる。反応温
度は0℃〜120℃であり、好ましくは30℃〜100℃である。反応の持続時間は、1〜
24時間、好ましくは2〜12時間の範囲であればよい。式（IIId）の化合物は、ベンジルオキシアリールアルデヒドのような保護されたヒドロキシアリールアルデ
ヒドと式（IIIb）の化合物との間のウィッティッヒ・ホルナー反応の後、二重結
合の還元および脱保護により、公知の手順に従って製造することができる。

【００６３】＜ルート４＞一般式（IIIg）の化合物（全ての記号は先に定義した通りである）を一般式（
IIIf）の化合物（R⁶、R⁷は一緒になって結合を表し、他の全ての記号は先に定義
した通りであり、L¹はハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネ
ート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基、好ましくはハロゲン原子で
ある）と反応させて、上記で定義した一般式（I）の化合物（ここで、-(CH₂)_n-O
- は窒素原子を介して結合する）を得る反応は、DMSO. DMF. DME. THF、ジオキサン、エーテル等およびその組あわせのような溶媒の存在下で行うことができる
。この反応はN₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維持され得る不活性
雰囲気下で行うことができる。この反応は塩基、例えば、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム等のアルカリ；炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような
炭酸アルカリ金属；水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化ア
ルカリ金属；n-ブチルリチウムのような有機金属塩基；ナトリウムアミドのよう
なアルカリ金属アミド、またはこれらの混合物の存在下においてより効果的であ
り得る。塩基の量は、式（IIIg）の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲であ
ればよく、好ましくは当該塩基の量は1〜3当量の範囲である。テトラアルキルア
ンモニウムの塩化物または水酸化物のような相間移動触媒を添加してもよい。Li
Brのようなハロゲン化アルカリ金属などの添加剤を使用してもよい。この反応は
、0℃〜150℃の温度、好ましくは15℃〜100℃の温度で行えばよい。反応の持続時間は0.25〜48時間、好ましくは0.25〜12時間であればよい。

【００６４】＜ルート５＞一般式（IIIh）の化合物（全ての記号は先に定義した通りである）と一般式（
IIId）の化合物（ここで、R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表し、R⁸、R⁹および
Arは先に定義した通りである）との反応は、適切なカップリング剤（例えば、ジ
シクロヘキシル尿素、PPh₃／EDTA等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザ
ジカルボキシレートを使用して行うことができる。この反応は、THF、DME. CH₂C
1₂、CHC1₃、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在下で行えばよい。不活性雰囲気は、N₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維
持することができる。この反応は、DMAP、HOBTの存在下で行えばよく、それらは
0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用すればよい。反応温度は0℃ 〜100℃の範囲、好ましくは20℃〜80℃の範囲である。反応の持続時間は0.5〜24
時間、好ましくは6〜12時間である。

【００６５】＜ルート６＞式（IIIi）の化合物（全ての記号は先に定義した通りである）を、式（IIIj）
の化合物（R⁸ = R⁹ であり、水素を除いて先に定義した通りである）と反応させ
て式（I）の化合物（R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表す）を得る反応は、塩基、例えば NaHまたはKHのような水素化アルカリ金属、CH₃Li、BuLi等のような有機リチウム、NaOMe、NaOEt、K⁺BuO^-等のようなアルコキシド、およびこれらの混合物の存在下において、ニートの状態で行うことができる。この反応はTHF 、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等のアプロティック溶媒またはそれらの混合物の
存在下で行ってもよい。反応温度は-78℃〜100℃の範囲、好ましくは-10℃〜50 ℃の温度である。

【００６６】本発明のもう一つの実施例に従えば、R⁶がヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン
、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキル基を表し；R⁷がヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキル基を表し；R^l 、R²、R³、R⁴、R⁵、X、W、R⁸、R⁹、n、およびArは先
に定義した通りであり；Yは酸素原子を表す式（I）の化合物は、スキームIIに示
す一以上の方法によって製造することができる。

【００６７】

【化５６】

【００６８】＜ルート７＞ R⁶およびR⁷が一緒になって結合を表し、Yが酸素原子を表し、他の全ての記号は先に定義した通りである式（I）の化合物を表し、且つスキームIで先に説明し
たようにして得ることができる式（IVa）の化合物を還元して、R⁶およびR⁷が水素原子を表し他の全ての記号は先に定義した通りである一般式（I）の化合物を生じる反応は、ガス状水素およびPd/C、Rh/C、Pt/C等のような触媒の存在下で行
うことができる。触媒の混合物を使用してもよい。この反応はまた、ジオキサン
、酢酸、酢酸エチル、またはメタノール、エタノール等のアルコールのような溶
媒の存在下で行ってもよい。大気圧〜80 psiの圧力を用いることができる。この
触媒は、好ましくは5〜10％のPd/Cであり、使用する触媒の量は5〜100％ w/wの範囲である。この反応はまた、アルコール中のマグネシウムまたはアルコール（
好ましくはメタノール）中のナトリウムのような、金属溶媒還元を用いることに
より実施してもよい。この水素添加は、光学的活性形の式（I）の化合物を得るために、キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で行ってもよい。該金属触
媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等を含んでいてもよい。該キラルリガ
ンドは、好ましくはキラルホスフィン、例えば(2S,3S)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2-ビス(2-メトキシフ
ェニルホスフィノ)エタン、(-)-2,3-イソプロピリデン-2,3−ジヒドロキシ-1 ,4
-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン等である。必要な光学純度の生成物（I）を
与える如何なる適切な期ラック触媒を用いてもよい（Principles of Asymmetric
Synthesis. Tet. Org. Chem. Series Vol 14, pp3 1 1-316, Ed. Baldwin J. E
.参照）。

【００６９】＜ルート８＞ R⁹が水素を除いて先に定義した通りであり、他の全ての記号は先に定義した通
りであり、L2はハロゲン原子のような脱離基である式（IVb）の化合物を、R⁸が水素を除いて先に定義した通りである一般式（IVc）のアルコールと反応させて、先に定義した式（I）の化合物を生じさせる反応は、THF、DMF、DMSO、DME等の
アプロティック溶媒またはそれらの混合物の存在下で行うことができる。この反
応は、N₂、ArまたはHeのような不活性ガスを用いて維持し得る不活性雰囲気中で
行うことができる。この反応は、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K⁺BuO^-もしくはNa
Hまたはそれらの混合物のような塩基の存在下で行ってもよい。テトラアルキルアンモニウムの塩化物または水酸化物のような相間移動触媒を用いてもよい。こ
の反応温度は、20℃〜120℃、好ましくは30℃〜100℃の温度であればよい。反応
の持続時間は1〜12時間、好ましくは2〜6時間であればよい。一般式（IVb）の化
合物およびその製造は、国際出願US98/0785号に開示されている。

【００７０】＜ルート９＞先に定義した式（IIIe）の化合物を、全ての記号が先に定義した通りである式
（IIId）の化合物と反応させて、全ての記号は上記で定義した通りである式（I ）の化合物を生じさせる反応は、THF、DMF、DMSO、DME等の溶媒またはこれらの混合物の存在下で行えばよい。この反応は、N₂、ArまたはHeのような不活性ガス
を用いて維持し得る不活性雰囲気中で行うことができる。この反応は、K₂CO₃、N
a₂CO₃もしくはNaHまたはこれらの混合物のような塩基の存在下で行うことができ
る。K₂CO₃またはNa₂CO₃を塩基として使用するときは、溶媒としてアセトンを使用すればよい。反応温度は20℃〜120℃、好ましくは30℃〜80℃の温度である。反応の持続時間は1〜24時間、好ましくは2〜12時間である。式（IIId）の化合物
は、保護されたヒドロキシアリールアルデヒドと式（IIIb）の化合物との間のウ
ィッティッヒ・ホルナー反応の後、二重結合の還元および脱保護により製造する
ことができる。或いは、式（IIId）の化合物は、WO 94/01420に開示された手順に従って製造してもよい。

【００７１】＜ルート１０＞先に定義した一般式（IIIh）の化合物を、一般式（IIId）の化合物（全ての記
号は先に定義した通りである）と反応させて、全ての記号が上記で定義した通り
である式（I）の化合物を生じさせる反応は、適切なカップリング剤、例えばジシクロヘキシル尿素、PPh₃／EDTA等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザ
ジカルボキシレートを使用して行うことができる。この反応は、THF、DME. CH₂C
1₂、CHC1₃、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在下で行えばよい。不活性雰囲気は、N₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維
持することができる。この反応は、DMAP、HOBTの存在下で行えばよく、それらは
0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用すればよい。反応温度は0℃ 〜100℃の範囲、好ましくは20℃〜80℃の範囲である。反応の持続時間は0.5〜24
時間、好ましくは6〜12時間である。

【００７２】＜ルート１１＞全ての記号が先に定義した通りである式（I）の化合物を表す式（IVd）の化合
物と、R⁸がアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアル
キル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
またはヘテロアラルキルから選ばれる置換もしくは非置換の基を表し且つL²はハ
ロゲン原子のような脱離基である式（IVe）の化合物との反応は、THF、DMF、DMS
O、DME等の溶媒またはその混合物の存在下で行うことができる。不活性雰囲気は
、N₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維持することができる。この反
応は、KOH、NaOH、NaOMe、K⁺BuO^-、NaHまたはそれらの混合物のような塩基の存在下で行ってもよい。テトラアルキルアンモニウムの塩化物または水酸化物のよ
うな相間移動触媒を用いてもよい。この反応温度は、20℃〜150℃、好ましくは3
0℃〜100℃の温度であればよい。反応の持続時間は1〜24時間、好ましくは2〜6 時間であればよい。一般式（IVd）の化合物は、R⁸がHを表し且つYが酸素原子を表す式（I）の化合物を表す。

【００７３】＜ルート１２＞先に定義した式（IIIa）の化合物と、R⁷、R⁸およびR⁹は先に定義した通りであ
る式（IIIc）の化合物との反応は、慣用的な条件下で行えばよい。塩基は重要で
はない。アルドール縮合反応に通常用いられる何れかの塩基、例えばNaHもしくはKHのような水素化金属；NaOMe、K⁺BuO^-もしくはNaOEのような金属アルコキシド；LiNH₂もしくはLiN(iPr)₂のような金属アミドを用いることができる。THFのようなアプロティック溶媒を使用してもよい。アルゴンのような不活性雰囲気を
用いてもよく、また該反応は無水条件下においてより効果的である。-80℃〜25 ℃の温度を使用すればよい。β-ヒドロキシアルドール生成物は、従来の方法、例えば、便宜にはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下においてトリアルキルシ
ランで処理するイオン性水素化技術を用いることにより、脱ヒドロキシ化すれば
よい。CH₂C1₂のような溶媒を使用してもよい。この間疾駆は、該反応は25℃で進
行する。反応が遅いときは、より高い温度を用いてもよい。

【００７４】＜ルート１３＞全ての記号が先に定義した通りである式（IIIg）の化合物と、L1がハロゲン原
子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホ
ネート等のような脱離基、好ましくはハロゲン原子であり、他の全ての記号は先
に定義した通りである式（IIIf）の化合物とを反応させて、-(CH₂)_n-O-が窒素原
子を介して結合している上記で定義した式（I）の化合物を生成させる反応は、D
MSO、DMF、DME、THF、ジオキサン、エーテル等のような溶媒またはそれらの組合
わせの存在下において行えばよい。この反応は、N₂、ArまたはHeのような不活性
ガスを用いて維持し得る不活性雰囲気中で行うことができる。この反応は、水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムのような炭酸金属塩、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム
のような水素化金属、n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ナトリウムアミ
ドのような金属アミド、またはそれらの混合物のような塩基の存在下において行
えばよい。塩基の量は、式（IIIg）の化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲で
あればよく、好ましくは当該塩基の量は1〜3当量の範囲である。この反応は、0 ℃〜150℃の温度、好ましくは15℃〜100℃の温度で行えばよい。反応の持続時間
は0.25〜48時間、好ましくは0.25〜12時間であればよい。

【００７５】＜ルート１４＞全ての記号が先に定義した通りである式（IVf）の化合物の式（I）の化合物へ
の変換は、塩基または酸の何れかの存在下で行えばよく、塩基または酸の選択は
重要ではない。水性溶媒中のNaOHもしくはKOH等の水酸化属のような、ニトリルの酸への加水分解のために通常使用される如何なる塩基を用いてもよく、或いは
、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール中の過剰なドライHCl のような、ニトリルのエステルへの加水分解に通常使用される如何なる酸を用い
てもよい。この反応は、0℃〜使用する溶媒の還流温度で行えばよく、好ましくは25℃〜使用する溶媒の還流温度である。反応の継続時間は0.25〜48時間である
。

【００７６】＜ルート１５＞ R⁹が水素を除いて先に定義した通りであり且つ全ての記号は先に定義した通り
である式（IVg）の化合物を、R⁸が水素を除いて先に定義した通りである式（IVc
）の化合物と反応させて、式（I）の化合物を生成する反応（ロジウムカルベノイド媒介性挿入反応による）は、酢酸ロジウム（II）のようなロジウム（II）塩
の存在下で行えばよい。この反応はベンゼン、トルエン、ジオキサン、エーテル
、THF等またはそれらの組合わせのような溶媒の存在下において、或いは、実施可能なときは溶媒としてR⁸OHの存在下において、所望の生成物の便宜な形成速度
を与える何れかの温度、一般的には溶媒の還流温度のような高温で行えばよい。
不活性雰囲気は、N₂、Ar、またはHeのような不活性ガスを用いて維持することが
できる。反応の持続時間は0.5〜24時間、好ましくは0.5〜6時間であればよい。

【００７７】 R⁹が水素原子を表す式（I）の化合物は、R⁹が水素を除く先に定義した全ての基を表す式（I）の化合物を、慣用的方法を用いて加水分解することにより調製することができる。この加水分解は、Na₂CO₃のような塩基およびメタノール、エ
タノール等またはその混合物のような溶媒の存在下で行えばよい。この反応は、
20℃〜40℃、好ましくは25℃〜30℃の温度で行えばよく、反応時間は2〜12時間、好ましくは4〜8時間であればよい。

【００７８】 Yが酸素を表し且つR⁹が先に定義したように水素もしくは低級アルキルを表す一般式（I）の化合物は、式NHR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は先に定義した通りである）の適切なアミンとの反応により、YがNR¹⁰を表す式（I）の化合物に変換すること
ができる。或いは、YR⁹がOHを表す式（I）の化合物は、塩化オキザリル、塩化チ
オニル等のような適切な試薬と反応させ、続いて式NHR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は先に
定義した通りである）のアミンで処理することにより、酸ハロゲン化物（好まし
くはYR⁹＝Cl）に変換してもよい。或いは、YR⁹がOHを表し且つ他の全ての記号は
先に定義した通りである式（I）の化合物から、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル等のような酸ハロゲン化物で処理することにより、混合酸無水物
を調製してもよい。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等のような適切な塩基の存在下で行えばよい。CHCl₃もしくはCH₂Cl ₂ 等のハロゲンか炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素のような溶媒を使用すればよい。この反応は、-40℃〜40℃、好ましくは0℃〜20℃の温
度で行えばよい。こうして調製された酸ハロゲン化物または混合酸無水物は、式
NHR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は先に定義した通り）の適切なアミンで更に処理してもよ
い。

【００７９】一般式式（IIIa）の化合物の製造法は、国際出願US98/07285号に開示されてい
る。

【００８０】ここで用いるニートの用語は、当該反応が溶媒を用いずに行われることを意味
する。

【００８１】次式（IIIf）の中間体

【化５７】

【００８２】（ここで、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、Arおよびnは先に定義した通りであり、L¹は脱離基である）およびその製造方法、並びにそのベータ-アリール-α-置換ヒドロキシアルカン酸の調製における使用は、国際出願US98/01397号に与えられている。

【００８３】本発明のもう一つの態様では、式（IVf）の新規中間体およびその製造方法、並びにそのベータ-アリール-α-置換ヒドロキシアルカン酸の調製における使用が提供される：

【化５８】

【００８４】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子
、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置換
のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成し；R⁷ は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、または
置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結合を形
成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基
を表し；また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカー基は、窒素原子を介して、または炭
素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である）。

【００８５】 R⁶およびR₇が夫々水素原子を表し、他の全ての記号は先に定義した通りである
式（IVf）の化合物は、スキームIIIに概説した方法によって調製される。

【００８６】

【化５９】

【００８７】全ての記号が先に定義した通りである式（IIIa）の化合物を、R⁸が水素を除い
て先に定義した通りであり、HalがCl、BrまたはIのようなハロゲン原子を表す式
（IVh）の化合物と反応させて、式（IVi）の化合物を生成させる反応は、塩基の
存在下で慣用的な条件で行えばよい。塩基は重要ではない。ウイッティッヒ反応
に通常用いられる如何なる塩基を使用してもよく、例えばNaHもしくはKHのような水素化金属；NaOMe、K⁺BuO^-もしくはNaOEtのような金属アルコキシド；LiNH₂ もしくはLiN(iPr)₂のような金属アミドを用いることができる。THF、DMSO,ジオキサン、DME等のようなアプロティック溶媒を使用してもよい。溶媒の混合物をしよい牛手もよい。共溶媒としてHMPAを使用してもよい。アルゴンのような不活
性雰囲気を用いてもよく、また該反応は無水条件下においてより効果的である。
80℃〜100℃の範囲の温度を用いればよい。

【００８８】全ての記号が先に定義した通りであり、R⁸は水素を除いて先に定義した通りで
ある式（IVi）の化合物は、式R⁸OHのアルコール（R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから選ばれ
る置換もしくは非置換の基を表す）を用いて、p-トルエンスルホン酸のような強
酸無水物の存在下において無水条件で処理することにより、R⁶およびR⁷が水素原
子を表し且つ他の全ての記号は先に定義した通りである式（IVj）の化合物に変換することができる。

【００８９】上記で定義した式（IVj）の化合物は、シアン化トリメチルシリルのようなシアン化トリアルキルシリルで処理すると、R⁶およびR⁷が水素原子を表し、R⁸は水
素を除いて先に定義した通りであり且つ他の全ての記号は先に定義した通りであ
る式（IVf）の化合物を生じる。

【００９０】本発明の更にもう一つの態様では、次式（IVg）の新規中間体およびその製造方法、並びにそのベータ-アリール-α-置換ヒドロキシアルカン酸の調製における使用が提供される：

【化６０】

【００９１】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基
から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカ
ー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合している（ここで、n は1〜4の整数である）。

【００９２】全ての記号が先に定義した通りである式（IVg）の化合物は、次式（IVk）の化
合物を適切なジアゾ化剤と反応させることによって調製することができる：

【化６１】

【００９３】ここで、R⁷は水素原子であり、他の全ての記号は先に定義した通りである。

【００９４】このジアゾ化反応は慣用的な条件かで行えばよい。適切なジアゾ化剤は、iso-
アミルニトリルのようなアルキルニトリルである。この反応は、THF、ジオキサン、エーテル、ベンゼン等、またはその組合わせのような溶媒の存在下で行えば
よい。−50℃〜80℃の温度を用いればよい。この反応は、N₂、ArまたはHeのよう
な不活性ガスを使用することにより維持され得る不活性雰囲気中で行えばよい。
反応の持続時間は1〜24時間、好ましくは1〜12時間である。

【００９５】式（IVk）の化合物はまた、全ての記号が先に定義した通りである（IIIe）の化合物と次式（IVl）の化合物との間の反応により製造してもよい。

【００９６】

【化６２】

【００９７】ここで、R⁷は水素原子であり、他の全ての記号は先に定義した通りである。全ての記号が先に定義した通りである式（IIIe）の化合物と、全ての記号が先に
定義した通りである式（IVl）との間の反応は、THF、DMF、DMSO、DME等またはそ
の混合物のような溶媒の存在下で行えばよい。この反応は、N₂、ArまたはHeのよ
うな不活性ガスを使用することにより維持される不活性雰囲気中で行えばよい。
この反応は、K₂CO₃、Na₂CO₃もしくはNaHまたはその混合物のような塩基の存在下
で行えばよい。塩基としてK₂CO₃またはNa₂CO₃を用いるときは、溶媒としてアセトンを用いてもよい。反応温度は20℃〜120℃、好ましくは30℃から80℃の温度である。反応の持続時間は1〜24時間、好ましくは2〜12時間である。

【００９８】薬学的に許容可能な塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中において、式（I）の化合物を1〜4当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水
素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム等と反応させることによって調製される。有機塩基の薬学的に許容される塩の
調製は、リジン、アルギニン、グリシン、グアニジン、ジエタノールアミン、コ
リン、グアニジンおよびそれらの誘導体のような有機塩基で処理することにより
調製すればよい。或いは、適用可能なときは、酢酸エチル、エーテル、アルコー
ル、アセトン、THF、ジオキサン等のような溶媒中において、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、燐酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸クエン酸、マ
レイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸
、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸で処理するこ
とにより、酸付加塩が調製される。また、溶媒の混合物を使用してもよい。

【００９９】本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能なときには、単一のエナンチ
オマー形の反応体を使用することにより、または単一のエナンチオマー形態の試
薬もしくは触媒の存在下で反応を行うことにより、または従来の方法で立体異性
体混合物を分割することにより調製すればよい。幾つかの好ましい方法には、微
生物的分割の使用、適用可能であればマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石
酸、乳酸等のキラル酸、またはブルシン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導
体等のようなキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割すること
が含まれる。通常使用される方法は、Jaques et alによる「エナンチオマー、ラ
セミ体および分割」（Wiley Interscience, 1981）に従う。より詳しくは、YR⁹ がOHを表す式（I）の化合物は、アミノ酸から誘導されたキラルアミン、アミノ酸、アミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーの１：１混合物
に変換すればよい；従来の反応条件を使用して、酸をアミドに変換すればよい；
分別結晶またはクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離し、該純粋な
ジアステレオマーのアミドを加水分解することにより、式（I）の化合物の立体異性体を調製すればよい。

【０１００】本発明の一部をなす式（I）の化合物の種々の多型体は、異なった条件下において、式（I）の化合物の結晶化によって調製すればよい。例えば、結晶化のために通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物を使用すること；異なった
温度での結晶化を用いること；または結晶化の際に極めて迅速な冷却から非常に
遅い冷却までの種々の冷却モードを使用することにより、多型体を得ることがで
きる。また、当該化合物を加熱または溶融し、続いて徐々に、または迅速に冷却
することによっても、多型体を得ることができる。体系体の存在は、固相プロー
ブｎｍｒスペクトロスコピー、ｉｒスペクトロスコピー、走査形示唆熱分析計、
パワーＸ線解説または他の技術によって決定することができる。

【０１０１】本発明はまた、通常いの薬学的に用いられるキャリア、希釈剤等と組合わせて
、上記で定義した一般式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩またはその薬学
的に許容可能な溶媒和物を含有する、高血圧症、冠状心疾患、アテローム硬化症
、発作、抹消血管疾患および関連障害のような病気を治療および／または予防す
るために有用な薬学的組成物を提供する。

【０１０２】これらの化合物は、家族性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治
療、アテローム性リポタンパク質、VLDLおよびLDLの低下に有用である。本は杖蓑化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症
、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患の治療のために有用であり得る。また、一般
式（I）の化合物は、インスリン抵抗性 (II型糖尿病)、レプチン抵抗性、グルコ
ース耐性障害、異常脂血症、シンドロームXに関連する疾患、例えば高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状心疾患、および他の心血管系障害の治療／予防
のためにも有用である。また、これらの化合物は、痴呆における認識機能の改善
、糖尿病合併、症内皮細胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (
PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫の治療、および癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤とし
ても有用である。本発明の化合物は一以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤、低脂血性／低リポタンパク質性の薬剤、例えばフィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コ
レスチラミン、コレスチポール、プロブコールとの組合わせ／これを伴って、上
記疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の化合物は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、低脂血性／低リポタンパク血症性の薬剤と組合わせて投与す
ることができ、または相乗的に作用する期間内に一緒に投与することができる。
このHMG CoA レダクターゼ阻害剤は、高脂血症の治療または予防のために使用さ
れるもの、例えばロバスタチン(lovastatin)、プロバスタチン(provastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチ
ン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatn)およびそれらの類縁体から選択すればよい。適切なフィブリン酸誘導体は、ジェムフィブロジル(gemfibrozil
)、クロフィブレート(clofibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)、シプロ
フィブレート(ciprofibrate)、ベンザフィブレート(benzafibrate)およびそれら
の類縁体であり得る。

【０１０３】この薬学的組成物は、通常用いられる形態（例えば錠剤、カプセル、粉末、シ
ロップ、溶液、懸濁液等）であればよく、また適切な固形もしくは液体のキャリ
アもしくは希釈剤中、または注射溶液または懸濁液を形成するための適切な滅菌
媒質中に香味剤、甘味剤等を含有してもよい。このような組成物は、典型的には
1〜20重量％、好ましくは1〜10重量％の活性化合物を含有し、該組成物の残部は
薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒である。

【０１０４】上記で定義した式（I）の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対して臨床的に投与される。経口ルートによる投与は、より便利で且つ注射の可能な痛みおよび刺激
が回避されるので好ましい。しかし、病気または他の異常のときに、患者が薬を
飲み込むことができない状況、または経口投与後の吸収が障害を受ける状況では
、薬物を非経腸的に投与することが不可欠である。何れのルートによる場合も、
投与量は一度にまたは分割して、1日当り約0.01〜約50 mg／kg体重、好ましくは
1日当り約0.01〜約30 mg／kg体重である。しかし、治療される個々の患者に対す
る最適投与量は治療に責任を持つ人によって決定され、一般には最初はより少な
い量が投与され、その後に増量されて、最適投与量が決定される。

【０１０５】適切な薬学的に許容可能なキャリアには、固形充填剤もしくは希釈剤、および
水性もしくは有機溶媒が含まれる。活性化合物は、上記範囲の望ましい投与量を
与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在する。従って、経口投
与については、該化合物は適切な固体または液体のキャリアまたは希釈剤と組合
わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成することがで
きる。薬学的組成物は、所望であれば、香味剤、甘味剤、賦形剤などの追加の成
分を含有してもよい。非経腸的投与のために、該化合物は滅菌下水性または有機
媒質と混合されて、注射可能な溶液または懸濁液を形成する。例えば、ゴマ油、
もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール等の中の溶液、並びに当該化
合物の水溶性の博学敵に許容可能な酸付加塩または塩基との塩の水溶液を使用す
ることができる。この方法で調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮
下、または筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。

【０１０６】以下の例において本発明を詳細に説明するが、これらは例示のみの目的で提示
されるものであり、従って本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきもので
はない。

【０１０７】

【実施例】

例１：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６３】

【０１０８】エチル２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエイト(D.Ha
igh,Tetrahedron,1994,50,3177)（7.6ｇ、31.0ｍｍｏｌ）のドライＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（40ｍＬ）溶液を攪拌しているところに、無水炭酸カリウム（
7.10ｇ、52.0ｍｍｏｌ）を添加し、約25℃にて20分間攪拌し、次いで２−（２−
ブロモエチル）−１（２Ｈ）フタラジノン[M. Yamaguchi; K. Kamei; T. Koga;
T. Kuroki; N. Ohi, J. Med. Chem. 1993, 36, 4052-60]（6.2ｇ、24.0ｍｍｏｌ
）のドライＤＭＦ（40ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を50℃にて24時間攪拌
し、次いで約25℃まで冷やし、濾過した。濾液を酢酸エチル（300ｍＬ）で希釈し、水（3×100ｍＬ）で洗浄した後に、無水Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させ、濃縮し
た。粗製化合物に対し、溶出液としてクロロホルムを用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行い、表題の化合物をオイル（4.5ｇ、45％）として得た。

【０１０９】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.43(d, J=6.65Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.80-7.60
(m, 3H), 7.11(d, J=8.30Hz, 2H), 6.83(d, J=8.30Hz, 2H), 4.63(t, J=5.80Hz,
2H), 4.38(t, J=5.80Hz, 2H), 4.12(q, J=7.00Hz, 2H), 3.93(t, J=6.60Hz, 1H
), 3.65-3.45(m, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 2.91(d, J=6.60Hz, 2H), 1.30-1.10(
m, 6H)。

【０１１０】例２：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−４−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６４】

【０１１１】例１の記載と同様の方法により、２−（２−ブロモエチル）−４−メチル−１
（２Ｈ）フタラジノン（1.0ｇ、3.7ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエイト（0.89ｇ、3.7ｍｍｏｌ）および無水Ｋ₂ＣＯ₃（1.0ｇ、7.4ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.5ｇ、32％）をオイルとして調製した。

【０１１２】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.47(d, J=7.98Hz, 1H), 7.90-7.70(m, 3H), 7.12
(d, J=8.40Hz, 2H), 6.85(d, J=8.40Hz, 2H), 4.60(t, J=5.90Hz, 2H), 4.39(t,
J=5.90Hz, 2H), 4.15(q, J=7.06Hz, 2H), 3.91(t, J=6.65Hz, 1H), 3.65-3.25(
m, 2H), 2.93(d, J=6.65Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 1.40-1.10(m, 6H)。

【０１１３】例３：（±）エチル２−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２ −ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６５】

【０１１４】例１の記載と同様の方法により、２−（２−ブロモエチル）−１（２Ｈ）フタ
ラジノン（1.63ｇ、6.4ｍｍｏｌ）、エチル２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロパノエイト(DE 2 625 163)（1.35ｇ、6.4ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（1.8ｇ、12.8ｍｍｏｌ）から表題の化合物をオイル（1.0ｇ、
41％）として得た。

【０１１５】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.44(d, J=6.55Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.9-7.65(
m, 3H), 7.14(d, J=8.30Hz, 2H), 6.84(d, J=8.30Hz, 2H), 4.63(t, J=5.81Hz,
2H), 4.39(t, J=5.81Hz, 2H), 4.32(m, 1H), 4.18(q, J=7.24Hz, 2H), 3.00(dd,
J=4.56Hz, 16.60Hz, 1H), 2.80(dd, J=16.60Hz, 4.56Hz, 1H), 2.71(d, J=6.00
Hz, 1H, D₂O 交換可能), 1.26(t, J=7.24Hz, 3H)。

【０１１６】例４：（±）エチル２−メトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６６】

【０１１７】ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5ｍＬ）中にＮａＨ(95%)（47ｍｇ、1.
95ｍｍｏｌ）を懸濁させたところに、エチル２−ヒドロキシ−３−[４−[２− （１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロ
パノエイト（例３から得られる）（0.5ｇ、1.3ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（10ｍ
Ｌ）溶液を添加した。該混合液をＮ2の不活性雰囲気下にて10分間攪拌した後、そこにヨウ化メチル（0.74ｇ、5.2ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を約25℃ にて24時間攪拌した。該反応液を氷で急冷し、酢酸エチル（100ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を過剰の水および塩水で洗浄した。混合した抽出液を無水硫酸
ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発させ、オイルを得、該オイルに対し、酢
酸エチル：石油エーテル（１：４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを行い、オイル状化合物（収率：0.18ｇ、35％）を得た。

【０１１８】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.43(d, J=8.48Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90-7.67
(m, 3H), 7.10(d, J=8.49Hz, 2H), 6.85(d, J=8.49Hz, 2H), 4.64(t, J=5.91Hz,
2H), 4.39(t, J=5.91Hz, 2H), 4.16(q, J=7.47Hz, 2H), 3.88(t, J=5.81Hz, 1H
), 3.32(s, 3H), 2.92(d, J=5.81Hz, 2H), 1.21(t, J=7.47Hz, 3H)。

【０１１９】例５：（±）エチル−２−プロピルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１
，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６７】

【０１２０】例４の記載と同様の方法により、（±）エチル２−ヒドロキシ−３−[４−[ ２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]
プロパノエイト（例３から得られる）（0.2ｇ、0.52ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（0.32ｇ、2.62ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.21ｇ、95％）をゴム
状液体として得た。

【０１２１】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.46(d, J=6.64Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90-7.70
(m, 3H), 7.11(d, J=8.62Hz, 2H), 6.87(d, J=8.62Hz, 2H), 4.66(t, J=5.72Hz,
2H), 4.41(t, J=5.72Hz, 2H), 4.30-4.08(m, 5H), 3.05(dd, J=4.57Hz, J=14.1
1Hz, 1H), 2.89(dd, J=6.55Hz, 14.11Hz, 1H), 1.80-1.10(m, 2H), 1.27(t, J=7
.06Hz, 3H), 0.95(t, J=7.42Hz, 3H)。

【０１２２】例６：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６−ブロモ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化６８】

【０１２３】ドライＤＭＦ（2ｍＬ）中のＮａＨ(95%、72ｍｇ、3.0ｍｍｏｌ)懸濁液を攪拌しているところに、６−ブロモ−１（２Ｈ）フタラジノン[P. Consonni, A. Omo
dei, -Sale; Farmaco., Ed. Sci., 1976, 31, 691-703;複素環式化合物の化学(T
he Chemistry of Heterocyclic compounds);シンノリンおよびフタラジンを含む
ピリダジンについて簡約;ed.R.N Castle.;John Willey and Sons.1973,27,375-4
41]（0.45ｇ、2.0ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（3ｍＬ）溶液を０℃にて添加した。反応混合液を約25℃にて0.5時間攪拌した。エチル２−エトキシ−[４−（２ −ブロモエトキシ）フェニル]プロパノエイト（特許出願09/012,585に開示されるように調製される）（0.76ｇ、2.2ｍｍｏｌ）のドライＤＭＦ（3ｍＬ）溶液を
添加し、反応混合液を約25℃にて4時間攪拌した。該反応混合液に氷を添加し、0
.5時間攪拌した。該混合液を酢酸エチル（2×200ｍＬ）で抽出した。混合した酢
酸エチル層を水（3×100ｍＬ）、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥さ
せ、溶媒を蒸発させた。粗製化合物に対し、溶出液としてＥｔｏＡｃ：石油エー
テル（３：７）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、表題の化
合物をゴム状オイル（0.47ｇ、50％）として得た。

【０１２４】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.30(d, J=9.13Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.88-7.85
(m, 2H), 7.12(d, J=8.63Hz, 2H), 6.83(d, J=8.63Hz, 2H), 4.62(t, J=5.88Hz,
2H), 4.39(t, J=5.88Hz, 2H), 4.15(q, J=7.10Hz, 2H), 3.94(t, J=6.74Hz, 1H
), 3.70-3.20(m, 2H), 2.92(d, J=6.74Hz, 2H), 1.20-1.00(m, 6H)。

【０１２５】例７：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６−メトキシ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]ププロパノエ
イト

【化６９】

【０１２６】例６の記載と同様の方法により、６−メトキシ−１（２Ｈ）フタラジノン（0.
25ｇ、1.42ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−[４−（２−ブロモエトキシ）フ
ェニル]プロパノエイト（0.54ｇ、1.56ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（95％、55ｍｇ、2.13ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.28ｇ、45％）をオイルとして得た。

【０１２７】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.36(d, J=8.81Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.71(d, J
=8.81Hz, 1H), 7.35-7.25(m, 1H), 7.13(d, J=8.40Hz, 2H), 6.85(d, J=8.40Hz,
2H), 4.62(t, J=5.49Hz, 2H), 4.45(t, J=5.49Hz, 2H), 4.25(t, J=6.65Hz, 1H
), 4.15(q, J=7.15Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.70-3.20(m, 2H), 2.93(d, J=6.65H
z, 2H), 1.40-1.15(m, 6H)。

【０１２８】例８：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６−クロロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化７０】

【０１２９】例６の記載と同様の方法により、６−クロロ−１（２Ｈ）フタラジノン（0.45
ｇ、2.50ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−[４−（２−ブロモエトキシ）フェ
ニル]プロパノエイト（0.94ｇ、2.74ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（95％、0.1ｇ、3.
75ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.58ｇ、50％）をオイルとして得た。

【０１３０】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.37(d, J=7.39Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.80-7.60
(m, 2H), 7.12(d, J=8.39Hz, 2H), 6.82(d, J=8.39Hz, 2H), 4.63(t, J=5.82Hz,
2H), 4.39(t, J=5.82Hz, 2H), 4.10(q, J=7.15Hz, 2H), 3.94(t, J=6.55Hz, 1H
), 3.70-3.20(m, 2H), 2.92(d, J=6.55Hz, 2H), 1.30-1.10(m, 6H)。

【０１３１】例９：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパ
ノエイト

【化７１】

【０１３２】例６の記載と同様の方法により、６，７−ジメトキシ−１（２Ｈ）フタラジノ
ン（0.5ｇ、2.43ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−[４−（２−ブロモエトキシ）フェニル]プロパノエイト（92ｍｇ、2.67ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（95％、9
5ｍｇ、3.64ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.52ｇ、50％）をオイルとして得た。

【０１３３】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.08(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.16(d, J=8.72Hz, 2
H), 7.01(s, 1H), 6.84(d, J=8.72Hz, 2H), 4.63(t, J=5.81Hz, 2H), 4.39(t, J
=5.81Hz, 2H), 4.12(q, J=7.20Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 4.03(s, 3H), 3.94(t, J
=6.65Hz, 1H), 3.70-3.20(m, 2H), 2.92(d, J=6.65Hz, 2H), 1.25-1.10(m, 6H) 。

【０１３４】例１０：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２ −ジヒドロ−６，７−（１，３）−ジオキソロ−２−フタラジニル）エトキシ] フェニル]プロパノエイト

【化７２】

【０１３５】例６の記載と同様の方法により、６，７−（１，３）−ジオキソロ−１（２Ｈ
）フタラジノン（0.3ｇ、1.57ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−[４−（２− ブロモエトキシ）フェニル]プロパノエイト（0.6ｇ、1.73ｍｍｏｌ）およびＮａ
Ｈ（95％、60ｍｇ、2.35ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.38ｇ、54％）をオイル
として得た。

【０１３６】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.0(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.11(d, J=8.72Hz, 2H
), 6.98(s, 1H), 6.83(d, J=8.72Hz, 2H), 6.16(s, 2H), 4.61(t, J=5.63Hz, 2H
), 4.34(t, J=5.63Hz, 2H), 4.23(q, J=7.11Hz, 2H), 3.94(t, J=6.92Hz, 1H),
3.70-3.20(m, 2H), 2.92(d, J=6.92Hz, 2H), 1.4-1.15(m, 6H)。

【０１３７】例１１：（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２ −ジヒドロ−６−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイ
ト

【化７３】

【０１３８】例６の記載と同様の方法により、６−メチル−１（２Ｈ）フタラジノン（0.71
ｇ、4.43ｍｍｏｌ）、エチル２−エトキシ−[４−（２−ブロモエトキシ）フェ
ニル]プロパノエイト（1.83ｇ、5.3ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（95％、0.17ｇ、6.
84ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.8ｇ、43％）をオイルとして得た。

【０１３９】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.32(d, J=7.98Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.59(d, J
=7.98Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.12(d, J=8.39Hz, 2H), 6.84(d, J=8.39Hz, 2H),
4.63(t, J=5.81Hz, 2H), 4.39(t, J=5.81Hz, 2H), 4.15(q, J=7.06Hz, 2H), 3.
94(t, J=6.65Hz, 1H), 3.63-3.29(m, 2H), 2.92(d, J=6.65Hz, 2H), 2.55(s, 3H
), 1.30-1.18(m, 6H)。

【０１４０】例１２：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化７４】

【０１４１】（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（例１から得られる
、4.0ｇ、9.0ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（60ｍＬ）を攪拌しているところに、
エステルを加水分解するために、約25℃にて炭酸ナトリウム水溶液（水60ｍＬ中
に10.0ｇ）を添加した。24時間後、メタノールを減圧下にて蒸発させた。水層を
水（50ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（2×100ｍＬ）で洗浄した。該水層を希ＨＣ
Ｌ（６Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで塩水で洗浄
し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させた後に、溶媒を蒸発させ、液体（徐々に白色
固体になった、ｍ．ｐ．111℃）を得た。

【０１４２】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.44(d, J=7.00Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.79-7.67
(m, 3H), 7.11(d, J=8.30Hz, 2H), 6.84(d, J=8.30Hz, 2H), 4.63(t, J=5.80Hz,
2H), 4.39(t, J=5.80Hz, 2H), 4.04-3.98(m, 1H), 3.62-3.35(m, 2H), 3.07(dd
, J=4.10Hz, 14.10Hz, 1H), 2.91(dd, J=7.40Hz, 14.10Hz, 1H), 1.14(t, J=7.0
Hz, 3H)。

【０１４３】例１３：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化７５】

【０１４４】例１２の記載と同様の方法により、（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[ ２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−フタラジニル）エトキ
シ]フェニル]プロパノエイト（例２から得られる）（0.5ｇ、1.18ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（水8ｍＬ中に0.52ｇ、4.72ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.4ｇ、86％）を粘着性オイルとして得た。

【０１４５】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.46(d, J=7.56Hz, 1H), 7.90-7.70(m, 3H), 7.12
(d, J=8.39Hz, 2H), 6.85(d, J=8.39Hz, 2H), 4.60(t, J=5.90Hz, 2H), 4.39(t,
J=5.90Hz, 2H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.65-3.35(m, 2H), 3.02(dd, J=7.47Hz, 1
7.11Hz, 1H), 2.85(dd, J=7.47Hz, 17.11Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 1.15(t, J=6.8
2Hz, 3H)。

【０１４６】例１４：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸ナトリウム
塩

【化７６】

【０１４７】（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−
メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（0.25ｇ、0.63ｍｍ
ｏｌ）（例１３から得られる）のエーテル溶液（10ｍＬ）に、メタノール中の11
％ナトリウムメトキシド溶液0.16ｍＬを添加した。約25℃にて１時間攪拌した後
に、反応混合液をエーテル（20ｍＬ）で希釈し、白色沈殿物を濾過で取り除き、
2％メタノールのエーテル溶液(2% methanolic ether)で洗浄した後に、12時間減
圧乾燥し、白色固体（0.2ｇ、77％）を得た。ｍ．ｐ．：124℃。

【０１４８】 ¹H NMR (DMSO-d₆):δ8.33(d, J=7.47Hz, 1H), 8.0-7.80(m, 3H), 7.10(d, J=8
.40Hz, 2H), 6.79(d, J=8.40Hz, 2H), 4.48(t, J=4.98Hz, 2H), 4.34(t, J=4.98
Hz, 2H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.30-3.05(m, 2H), 2.90(dd, J=7.47Hz, 17.11Hz,
1H), 2.79(dd, J=7.47Hz, 17.11Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 0.97(t, J=6.97Hz, 3H
)。

【０１４９】例１５：（±）２−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化７７】

【０１５０】例１２の記載と同様の方法により、（±）エチル２−ヒドロキシ−３−[４−
[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル
]プロパノエイト（例３から得られる）（1.0ｇ、2.62ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（水30ｍＬ中に2.5ｇ、23.56ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.68ｇ、7
3％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．120℃。

【０１５１】 ¹H NMR (CDCl₃＋DMSO-d₆):δ8.41(d, J=7,15Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.90-7.7
0(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.16(d, J=8.21Hz, 2H), 6.83(d, J=8.21Hz, 2H), 4.6
2(t, J=5.30Hz, 2H), 4.39(t, J=5.30Hz, 2H) 4.30-4.20(m, 1H), 3.8(bs, 1H,
D₂O 交換可能), 3.05(dd, J=2.07Hz, 14.11Hz, 1H), 2.83(dd, J=7.15Hz, 14.11
Hz, 1H)。

【０１５２】例１６：（±）２−メトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化７８】

【０１５３】例１２の記載と同様の方法により、（±）エチル２−メトキシ−３−[４−[ ２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]
プロパノエイト（例４から得られる）（0.18ｇ、0.45ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウ
ム水溶液（0.24ｇ、2.27ｍｍｏｌ）にて加水分解することで表題の化合物（0.1 ｇ、60％）を白色固体として得た。ｍｐ：140℃。

【０１５４】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.42(d, J=8.62Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.85-7.65
(m, 3H), 7.10(d, J=8.62Hz, 2H), 6.83(d, J=8.62Hz, 2H), 4.62(t, J=5.81Hz,
2H), 4.38(t, J=5.81Hz, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.02(dd, J=4
.48Hz, 12.87Hz, 1H), 2.89(dd, J=9.47Hz, 12.87Hz, 1H), 2.62(bs, 1H, D₂O 交換可能)。

【０１５５】例１７：（±）２−プロピルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−
ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化７９】

【０１５６】例１２の記載と同様の方法により、（±）エチル２−プロピルオキシ−３−[
４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェ
ニル]プロパノエイト（例５から得られる）（0.21ｇ、0.495ｍｍｏｌ）を炭酸ナ
トリウム水溶液（0.26ｇ、2.47ｍｍｏｌ）にて加水分解することで表題の化合物
（80ｍｇ、40％）をゴム状液体として得た。

【０１５７】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.45(d, J=6.97Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.90-7.65
(m, 3H), 7.11(d, J=8.39Hz, 2H), 6.84(d, J=8.39Hz, 2H), 4.64(t, J=5.81Hz,
2H), 4.40(t, J=5.81Hz, 2H), 4.03-3.99(m, 1H), 3,60-3.30(m, 2H), 3.05(dd
, J=14.20Hz, 4.16Hz, 1H), 2.92(dd, J=4.16Hz, 12.82Hz, 1H), 2.20(bs, 1H,
D₂O 交換可能), 1.53(q, J=7.05Hz, 2H), 0,86(t, J=7.05Hz, 3H)。

【０１５８】例１８：（±）ブチル２−ブチルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化８０】

【０１５９】ドライＤＭＦ（5ｍＬ）中にＮａＨ(95%)（68ｍｇ、2.82ｍｍｏｌ）を懸濁させ
たところに、（±）２−ヒドロキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（0.5ｇ、1.41ｍｍｏｌ）（例１５から得られる）を添加し、約25℃にて20分間攪拌した。臭化ｎ−
ブチル（0.77ｇ、5.65ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合液を60℃にて16時間
攪拌した。該反応液を氷で急冷し、酢酸エチル（100ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（3×20ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させた。溶媒を蒸発させ、当該化合物をオイル（0.25ｇ、40％）として得た。

【０１６０】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.45(d, J=6.97Hz, 1H), 8,18(s, 1H), 7.90-7.65
(m, 3H), 7.11(d, J=8.49Hz, 2H), 6.83(d, J=8.49Hz, 2H), 4.64(t, J=5.81Hz,
2H), 4.39(t, J=5.81Hz, 2H), 4.08(t, J=6.64Hz, 2H), 3.92(t, J=6.36Hz, 1H
), 3.50(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(d, J=6.36Hz, 2H), 1.70-1.42(m, 4H), 1.
40-1.20(m, 4H), 0.92-0.79(m, 6H)。

【０１６１】例１９：（±）２−ブチルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８１】

【０１６２】例１２の記載と同様の方法により、（±）ブチル２−ブチルオキシ−３−[４
−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニ
ル]プロパノエイト（0.25ｇ、0.536ｍｍｏｌ）（例１８から得られる）をＮａ₂ ＣＯ₃水溶液（0.12ｇ、1.08ｍｍｏｌ）にて加水分解することで表題の化合物（0
.1ｇ、48％）をゴム状液体として得た。

【０１６３】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.44(d, J=8.40Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.85-7.67
(m, 3H), 7.11(d, J=8.62Hz, 2H), 6.83(d, J=8.62Hz, 2H), 4.64(t, J=5.81Hz,
2H), 4.39(t, J=5.81Hz, 2H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.60-3.25(m, 2H), 3.05(dd
, J=9.96Hz, 14.20Hz, 1H), 2.94(dd, J=7.05Hz, 14.20Hz, 1H), 1.60-1.40(m,
2H), 1.38-1.15(m, 2H), 0.83(t, J=7.15Hz, 3H)。

【０１６４】例２０：（±）ベンジル２−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ −１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト

【化８２】

【０１６５】例１８の記載と同様の方法により、（±）２−ヒドロキシ−３−[４−[２−（
１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパ
ン酸（0.2ｇ、0.565ｍｍｏｌ）（例１５から得られる）、臭化ベンジル（0.19ｇ
、1.13ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（27ｍｇ、1.13ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.
21ｇ、70％）を得た。

【０１６６】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.45(d, J=8.20Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.90-7.73
(m, 3H), 7.50-7.14(m, 10H), 7.08(d, J=8.63Hz, 2H), 6.83(d, J=8.63Hz, 2H)
, 5.15(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.65(t, J=5.81Hz, 2H), 4.42(t, J=5.81Hz, 2H)
, 4.12(t, J=5.26Hz, 1H), 3.00(d, J=5.26Hz, 2H)。

【０１６７】例２１：（±）２−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−
ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８３】

【０１６８】例１２の記載されるように、加水分解により（±）ベンジル２−ベンジルオキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エ
トキシ]フェニル]プロパノエイト（0.2ｇ、0.37ｍｍｏｌ）（例２０から得られる）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（0.24ｇ、2.26ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.1 ｇ、60％）をゴム状液体として得た。

【０１６９】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.42(d, J=8.64Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.90-7.73
(m, 3H), 7.30-7.18(m, 5H), 7.13(d, J=8.62Hz, 2H), 6.87(d, J=8.62Hz, 2H),
4.64(t, J=4.75Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.43(t, J=4.75Hz, 2H), 3,10(dd, J=4
.24Hz, 14.12Hz, 1H), 2.95(dd, J=5.76Hz, 14.12Hz, 1H), 2.70(bs, 1H, D₂O 交換可能)。

【０１７０】例２２：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−ブロモ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８４】

【０１７１】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−ブロモ−２−フタ
ラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.38ｇ、0.84ｍｍｏｌ）（例６
から得られる）および炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ₂Ｏ8ｍＬ中に0.45ｇ、4.19ｍｍ
ｏｌ）から表題の化合物（0.18ｇ、50％）を白色固体として得た。ｍｐ：108〜1
10℃。

【０１７２】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.31(d, J=9.04Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95-7.86
(m, 2H), 7.12(d, J=8.39Hz, 2H), 6.84(d, J=8.39Hz, 2H), 4.62(t, J=5.49Hz,
2H), 4.40(t, J=5.49Hz, 2H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.65-3.40(m, 2H), 3.06(dd
, J=4.15Hz, 7.38Hz, 1H), 2.92(dd, J=6.74Hz, 7.38Hz, 1H), 2.00(bs, 1H, D₂ O 交換可能), 1.17(t, J=6.96Hz, 3H)。

【０１７３】例２３：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−メトキシ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８５】

【０１７４】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−メトキシ−２−フ
タラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.27ｇ、0.61ｍｍｏｌ）（例
７から得られる）および炭酸ナトリウム水溶液（0.45ｇ、0.1ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.12ｇ、48％）を白色固体として得た。ｍｐ：142〜144℃。

【０１７５】 ¹H NMR (CDCl₃, 200MHz):δ8.36(d, J=8.81Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.33(d, J
=8.81Hz, 1H), 7.13(d, J=8.39Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.86(d, J=8.39Hz, 2H),
4.63(t, J=5.49Hz, 2H), 4.40(t, J=5.49Hz, 2H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.96(s,
3H), 3.60-3.40(m, 2H), 3.09(dd, J=4.06Hz, 14.80Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.38
Hz, 14.80Hz, 1H), 1.17(t, J=6.96Hz, 3H)。

【０１７６】例２４：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−クロロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８６】

【０１７７】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−フタ
ラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.57ｇ、1.28ｍｍｏｌ）（例８
から得られる）および炭酸ナトリウム水溶液（0.69ｇ、6.4ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.43ｇ、81％）を白色固体として得た。ｍｐ：92〜94℃。

【０１７８】 ¹H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.37(d, J=8.62Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.80-7.60(
m, 2H), 7.11(d, J=8.39Hz, 2H), 6.83(d, J=8.39Hz, 2H), 4.63(t, J=5.40Hz,
2H), 4.39(t, J=5.40Hz, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.65-3.35(m, 2H), 3.05(dd,
J=4.16Hz, 14.12Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.25Hz, 14.12Hz, 1H), 1.16(t, J=7.06
Hz, 3H)。

【０１７９】例２５：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８７】

【０１８０】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.25ｇ、0.53ｍｍｏｌ
）（例９から得られる）および炭酸ナトリウム水溶液（0.28ｇ、2.65ｍｍｏｌ）
から表題の化合物（0.2ｇ、52％）をクリーム色固体として得た。ｍｐ：188〜19
2℃。

【０１８１】 ¹H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.08(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.12(d, J=8.58Hz, 2H
), 7.01(s, 1H), 6.85(d, J=8.58Hz, 2H), 4.60(t, J=5.72Hz, 2H), 4.39(t, J=
5.72Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 4.02(s, 3H), 3.6-3.4(m, 2H), 3.05(dd, J=4.60Hz
, 18.50Hz, 1H), 2.91(dd, J=7.40Hz, 18.50Hz, 1H), 2.50(bs, 1H, D₂O 交換可
能), 1.16(t, J=7.06Hz, 3H)。

【０１８２】例２６：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化８８】

【０１８３】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−フタ
ラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.8ｇ、1.88ｍｍｏｌ）（例１１から得られる）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（Ｈ₂Ｏ8ｍＬ中に1.01ｇ、9.43ｍｍｏ
ｌ）から表題の化合物（0.56ｇ、76％）を白色固体として得た。ｍｐ：100〜102
℃。

【０１８４】 ¹H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.34(d, J=8.21Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.60(d, J=
8.21Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.14(d, J=8,30Hz, 2H), 6.86(d, J=8.30Hz, 2H),
5.00(bs, 1H, D₂O 交換可能), 4.64(t, J=5.81Hz, 2H), 4.40(t, J=5.81Hz, 2H)
, 4.10-4.00(m, 1H), 3.63-3.38(m, 2H), 3.06(dd, J=4.15Hz, 14.11Hz, 1H), 2
.92(dd, J=7.5Hz, 14.11Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 1.17(t, J=6.96Hz, 3H)。

【０１８５】例２７：（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６，７−（１，３）−ジオキソロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]
プロパン酸

【化８９】

【０１８６】例１２の記載と同様の方法を用いて、加水分解により（±）エチル２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６，７−（１，３）−
ジオキソロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパノエイト（0.38ｇ、
0.84ｍｍｏｌ）（例１０から得られる）および炭酸ナトリウム水溶液（0.45ｇ、
4.19ｍｍｏｌ）から表題の化合物（0.18ｇ、50％）を白色固体として得た。ｍｐ
：118〜120℃。

【０１８７】 ¹H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.01(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.12(d, J=8.63Hz, 2H
), 6.99(s, 1H), 6.84(d, J=8.63Hz, 2H), 6.16(s, 2H), 4.61(t, J=5.81Hz, 2H
), 4.38(t, J=5.81Hz, 2H), 4.06-3.96(m, 1H), 3.60-3.35(m, 2H), 3.05(dd, J
=4.05Hz, 14.11Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.47Hz, 14.11Hz, 1H), 1.16(t, J=7.05H
z, 3H)。

【０１８８】例２８： [２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
フェニルエチル）プロパンアミド（２８ａ）

【化９０】

【０１８９】 [２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１
−フェニルエチル）プロパンアミド（２８ｂ）

【化９１】

【０１９０】（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−
フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（1.0ｇ、2.6ｍｍｏｌ）（例１２
から得られる）をドライジクロロメタン10ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（0.
52ｇ、5.2ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃まで冷やし、塩化ピバロイル（0.38ｍＬ、3.14ｍｍｏｌ）を添加した。酸が混合酸無水物に転化するまで（
ＴＬＣによりチェックした）、該反応混合液を約25℃にて0.5時間攪拌した後に、（Ｓ）（＋）−２−フェニルグリシノール（0.38ｇ、2.88ｍｍｏｌ）およびド
ライトリエチルアミン（0.52ｇ、5.2ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（10ｍＬ）溶液を添加した。反応液を約25℃にて2時間攪拌した後に水を添加し、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾
燥させた後に、蒸発させた。残渣に対し、溶出液として石油エーテル中50〜80％
酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い
、最初に、仮に[２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（２８ａ）（0.38ｇ）としたジ
アステレオマーを得；次いで[（２Ｓ），Ｎ（１Ｓ）]−プロパンアミド（２８ｂ
）を泡（0.75ｇ）として得た。

【０１９１】 28a：mp: 112-114℃；[α]_D ²⁵=19.8゜(c=1, CHCl₃) 98% d.e.(by HPLC)。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.43(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.80-7.65(m, 3H), 7.23
(d, J=8.63Hz, 2H), 7.19-7.01(m, 5H), 6.76(d, J=8.63Hz, 2H), 4.94-4.87(m,
1H), 4.62(t, J=5.87Hz, 2H), 4.35(t, J=5.87Hz, 2H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.
80(d, J=4.96Hz, 2H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.06(dd, J=3.74Hz, 14.14Hz, 1H),
2.83(dd, J=6.64Hz, 14.14Hz, 1H), 1.14(t, J=6.96Hz, 3H)。

【０１９２】 28b：mp: 90-94℃；[α]_D ²⁵= -16.11(c=1.0; CHCl₃) 97% d.e.(by HPLC);¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8,42(d, J=8.72Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.80-7.65(m,
3H), 7.30-7.10(m, 5H), 7.03(d, J=8.63Hz, 2H), 6.74(d, J=8.63Hz, 2H), 4.
96-4.87(m, 1H), 4.63(t, J=5.82Hz, 2H), 4.35(t, J=5.82Hz, 2H), 4.00-3.90(
m, 1H), 3.81(d, J=4.98Hz, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 2.90(dd, J=3.74Hz, 14.1
2Hz, 1H), 2.80(dd, J=7.53Hz, 14.12Hz, 1H), 1.14(t, J=7.06Hz, 3H)。

【０１９３】例２９： [２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
イソプロピルエチル）プロパンアミド（２９ａ）

【化９２】

【０１９４】 [２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１
−イソプロピルエチル）プロパンアミド（２９ｂ）

【化９３】

【０１９５】（±）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−
フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（0.5ｇ、1.31ｍｍｏｌ）（例１２から得られる）を無水ジクロロメタン5ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（0.3
3ｇ、3.3ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃まで冷やし、塩化ピバロイル
（0.175ｇ、1.44ｍｍｏｌ）を添加した。酸が混合酸無水物に転化するまで（ＴＬＣによりチェックした）、該反応混合液を室温にて30分間攪拌した後に、Ｌ（
＋）−バリノール（0.15ｇ、1.44ｍｍｏｌ）およびドライトリエチルアミン（0.
33ｇ、3.3ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（5ｍＬ）溶液を添加した。反応混合液を
室温（約25℃）にて4時間攪拌した後に水を添加し、混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させた後に、
蒸発させた。残渣に対し、溶出液として石油エーテル中50〜80％酢酸エチルのグ
ラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、最初に、仮に
[２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
イソプロピルエチル）プロパンアミド（２９ａ）（0.135ｇ）としたジアステレオマーを固体として得；次いで所望の[（２Ｓ），Ｎ（１Ｓ）]−プロパンアミド
（２９ｂ）をオイル（0.12ｇ）として得た。

【０１９６】 29a：[α]_D= +8.7゜(c=1.0; CHCl₃); mp: 80-82℃。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.42(d, J=8.71Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.82-7.67(m,
3H), 7.12(d, J=8.63Hz, 2H), 6.83(d, J=8.63Hz, 2H), 6.54(d, J=8.39Hz, 1H
), 4.62(t, J=5.82Hz, 2H), 4.41(t, J=5.82Hz, 2H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.65-
3.35(m, 5H), 3.05(dd, J=3.74Hz, 14.12Hz, 1H), 2.88(dd, J=6.15Hz, 14.12Hz
, 1H), 1.92-1.70(m, 1H), 1.17(t, J=7.06Hz, 3H), 0.89(d, J=6.69Hz, 3H), 0
.82(d, J=6.69Hz, 3H)。

【０１９７】 29b：[α]_D= -29.48゜(c=1.0; CHCl₃)。¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.44(d, J=8.29Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90-7.68(m,
3H), 7.11(d, J=8.39Hz, 2H), 6.82(d, J=8.39Hz, 2H), 4.63(t, J=5.09Hz, 2H
), 4.38(t, J=5.09Hz, 2H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.70-3.35(m, 5H), 3.05(dd, J
=3.65Hz, 14.35Hz, 1H), 2.82(dd, J=7.15Hz, 14.12Hz, 1H), 1.85-1.70(m, 1H)
, 1.17(t, J=6,97Hz, 3H), 0.91-0.70(m, 6H)。

【０１９８】例３０：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化９４】

【０１９９】１Ｍ硫酸（18.4ｍＬ）およびジオキサン／水（１：１．６４ｍＬ）の混合液中
の[２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−
ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１
−フェニルエチル）プロパンアミド（0.71ｇ、1.42ｍｍｏｌ）（例２８ｂから得
られる）の溶液を90℃にて48時間加熱し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液の添
加により混合液のｐＨをｐＨ４に調節した。該混合液を酢酸エチルで抽出し、有
機抽出液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させた後に、蒸発させ、オ
イル（0.33ｇ、63.4％）を得た。該オイルをジエチルエーテルとともに摩砕して
結晶化させ、白色固体を得、該固体は104℃および121℃においてＤＳＣ吸熱を有
する２つの多型体を含んでいた。

【０２００】代わりの方法：上述のように、 [２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４
−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニ
ル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−イソプロピルエチル）プロパンアミド（0.1ｇ
、0.214ｍｍｏｌ）（例２９ｂから得られる）から表題の化合物を固体（0.73ｇ、90％）として調製した。

【０２０１】 [α]_D ²⁵=12.0゜(c=1.0, CHCl₃) 98％ e.e.(by HPLC);¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.46(d, J=8.90Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.82-7.72(m,
3H), 7.13(d, J=8.30Hz, 2H), 6.87(d, J=8.30Hz, 2H), 4.64(t, J=5.82Hz, 2H
), 4.40(t, J=5.82Hz, 2H), 4.05-3.90(m, 1H), 3.55-3.39(m, 2H), 3.02(dd, J
=4.15および14.11Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.47および14.11Hz, 1H), 1.19(t, J=6.
96Hz, 3H)。

【０２０２】例３１：（＋）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化９５】

【０２０３】１ＭＨ₂ＳＯ₄（2.85ｍＬ）およびジオキサン／水（１：１．５ｍＬ）の混合液中の[２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，
２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−１−イソプロピルエチル）プロパンアミド（0.1ｇ、0.214ｍｍｏｌ）（例２９
ａから得られる）の溶液を90℃にて24時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加により混合液のｐＨを４に調節した。該混合液を酢酸エチルで抽出し、有
機抽出液を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥させた後に、蒸発させ
、オイル（0.73ｇ、90％）を得た。該オイルをジエチルエーテルとともに摩砕し
て結晶化させ、白色固体を得た。

【０２０４】代わりの方法：また、上述と同様の方法を用いて、[２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−
エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル
）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパン
アミド（0.7ｇ、1.4ｍｍｏｌ）（例２８ａから得られる）から表題の化合物（0.
3ｇ、64％）を調製することが可能である。

【０２０５】 [α]_D ²⁵=11.4゜(c=1.0, CHCl₃) 97％ e.e.(by HPLC);¹ H NMR(CDCl₃, 200MHz):δ8.44(d, J=8.9Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90-7.60(m,
3H), 7.12(d, J=8.30Hz, 2H), 6.84(d, J=8.30Hz, 2H), 4.64(t, J=5.72Hz, 2H)
, 4.40(t, J=5.72Hz, 2H), 4.05-3.90(m, 1H), 3.60-3.38(m, 2H), 3.02(dd, J=
4.15Hz, J=14.11Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.47Hz, J=14.11Hz, 1H), 1.15(t, J=6.9
2Hz, 3H)。

【０２０６】例３２： [２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６−クロロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（３２ａ）

【化９６】

【０２０７】 [２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６−クロロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（３２ｂ）

【化９７】

【０２０８】例２８の記載と同様の方法により、例２４から得られる（±）２−エトキシ−
３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−クロロ−２−フタラジニ
ル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（0.1ｇ、0.24ｍｍｏｌ）およびＳ（＋）フェニルグリシノール（0.037ｇ、0.264ｍｍｏｌ）から表題の化合物をオイル（３
２ａ：0.06ｇおよび３２ｂ：0.06ｇ）として得た。

【０２０９】 32a：[α]²⁵ _D= 19.0(C=1, CHCl₃), 98%, e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.36(d, J=12.7Hz, 1H), 8.12(d, J=8.50Hz, 1H),
7.80-7.60(m, 2H), 7.40-7.25(m, 5H), 7.15(d, J=7.98Hz, 2H), 6.84(d, J=7.9
8Hz, 2H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.61(t, J=5.49Hz, 2H), 4.41(t, J=5.49Hz, 2H)
, 4.09-3.94(m, 1H), 3.70-3.40(m, 4H), 3.04(dd, J=3.74Hz, 16.5Hz, 1H), 2.
92(dd, J=5.82および16.5Hz, 1H), 1.12(t, J=6.83Hz, 3H)。

【０２１０】 32b：[α]²⁵ _D= 16.2(C=1, CHCl₃), 97%, e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz): 8.36(d, J=12.7Hz, 1H), 8,14(d, J=8.50Hz, 1H), 7
.87-7.56(m, 2H), 7.42-7.27(m, 5H), 7.17(d, J=8.03Hz, 2H), 6.84(d, J=8.03
Hz, 2H), 5.0-4.90(m, 1H), 4.64(t, J=5.48Hz, 2H), 4.40(t, J=5.48Hz, 2H),
4.09-3.92(m, 1H), 3.70-3.42(m, 4H), 3.07(dd, J=3.74および16.5Hz, 1H), 2,
96(dd, J=5.82および16.5Hz, 1H), 1.16(t, J=6.83Hz, 3H)。

【０２１１】例３３： [２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（３３ａ）

【化９８】

【０２１２】 [２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２− ジヒドロ−６−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド（３３ｂ）

【化９９】

【０２１３】例２８の記載と同様の方法により、例２６から得られる（±）２−エトキシ−
３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−フタラジニ
ル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（0.205ｇ、0.517ｍｍｏｌ）およびＳ（＋）
フェニルグリシノール（0.08ｇ、0.569ｍｍｏｌ）から表題の化合物をオイル（３３ａ：0.12ｇおよび３３ｂ：0.105ｇ）として得た。

【０２１４】 33a：[α]²⁵ _D= 19.8(C=1, CHCl₃), 97%, e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.30(d, J=8.21Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.58(d, J=
9.12Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39-7.12(m, 7H), 6.86(d, J=10.43Hz, 2H), 5.00
-4.90(m, 1H), 4.61(t, J=6.14Hz, 2H), 4.42(t, J=6.14Hz, 2H), 4.00-3.94(m,
1H), 3.80-3.40(m, 4H), 3.11(dd, J=3.82および14.11Hz, 1H), 2.93(dd, J=5.
82および14.1Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.14(t, J=7.06Hz, 3H)。

【０２１５】 33b：[α]²⁵ _D= 16.0(C=1, CHCl₃), 97% e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.27(d, J=7.79Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.50(s, 1H
), 7.58(d, J=9.12Hz, 1H), 7.38-7.12(m, 7H), 6.89(d, J=10.43Hz, 2H), 5.10
-4.90(m, 1H), 4.70(t, J=6.14Hz, 2H), 4.49(t, J=6,14Hz, 2H), 3.99-3.94(m,
1H), 3.84-3.49(m, 4H), 3.09(m, 4H), 3.09(dd, J=3.82および14.1Hz, 1H), 2
.93(dd, J=6.34および14.1Hz, 1H), 2.93(dd, J=6.34および14.1Hz, 1H), 2.54(
s, 3H), 1.16(t, J=7.06Hz, 3H)。

【０２１６】例３４：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−クロロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化１００】

【０２１７】例３０の記載と同様の方法により、例３２ｂから得られる[２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]
−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−クロロ
−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルエチル）プロパンアミド（0.22ｇ、0.41ｍｍｏｌ）から表題の化合物を白色固
体（0.13ｇ、76.5％）として調製した。ｍｐ：135〜140℃。

【０２１８】 [α]²⁵ _D= 12.6(C=1, CHCl₃), 96% e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.36(d, J=8.30Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.69(d, J=
8.30Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.10(d, J=8.63Hz, 2H), 6.82(d, J=8.63Hz, 2H),
4.61(t, J=5.81Hz, 2H), 4.38(t, J=5.81Hz, 2H), 4.05-3.90(m, 1H), 3.60-3.3
5(m. 2H), 3.02(dd, J=4.15および14.2Hz, 1H), 2.85(dd, J=7.06および14.2Hz,
1H), 1.15(t, J=6.97Hz, 3H)。

【０２１９】例３５：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６−メチル−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸

【化１０１】

【０２２０】例３０の記載と同様の方法により、例３３ｂから得られる[２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）]
−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルエチル）プロパンアミド（0.105ｇ、0.203ｍｍｏｌ）から表題の化合物を白色
固体（45ｍｇ、56.2％）として調製した。ｍｐ：140〜142℃。

【０２２１】 [α]²⁵ _D= 12.2(C=1, CHCl₃), 97% e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.32(d, J=8.31Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.59(d, J
=8.31Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.59(d, J=8.31Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.12(d, J
=8.43Hz, 2H), 6.85(d, J=8.43Hz, 2H), 4.62(t, J=5.82Hz, 2H), 4.06-3.90(m,
1H), 3.60-3.35(m, 2H), 3.07(dd, J=4.25および14.2Hz, 1H), 2.92(dd, J=6.8
7および14.2Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.16(t, J=7.01Hz, 3H)。

【０２２２】例３６：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸リシン塩

【化１０２】

【０２２３】例３０から得られる（−）−２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１
，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸（200ｇ、0
.52ｍｍｏｌ）のメタノール（10ｍＬ）溶液を攪拌しているところに、Ｌ‐リシン（77.62ｍｇ、0.47ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を25℃にて24時間攪拌した。メタノールを減圧下にて蒸発させ、残渣を酢酸エチル20ｍＬで洗浄し、次い
でドライエチルエーテル20ｍＬとともに真空状態下にて4時間乾燥させ、リシン塩（245ｍｇ、99％）を得た。ｍｐ：164℃。

【０２２４】 [α]²⁵ _D= 10.5(C=0.5, CHCl₃), 97% e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.36(d, J=5.99Hz, 2H), 7.91-7.80(m, 3H), 7.14(
d,=8.63Hz, 2H), 6.79(d, J=8.63Hz, 2H), 4.60(t, J=5,49Hz, 2H), 4.40(t, J=
5.49Hz, 2H), 3.77-3.71(m, 1H), 3.60-3.15(m, 3H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.85(
dd, J=3.72 および14.1Hz, 1H), 2.75(dd, J=7.72および14.1Hz, 1H), 1.90-1.4
0(m, 6H), 1.07(t, J=7.00Hz, 3H)。

【０２２５】例３７：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸アルギニン塩

【化１０３】

【０２２６】例３６の記載と同様の方法により、例３０から得られる（−）−２−エトキシ
−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エトキ
シ]フェニル]プロパン酸（200ｍｇ、0.52ｍｍｏｌ）およびＬ‐アルギニン（82.
25ｍｇ、0.472ｍｍｏｌ）から表題の化合物を白色固体（260ｍｇ、99％）として
得た。ｍｐ：71℃。

【０２２７】 [α]²⁵ _D= 8.0(C=0.5, CHCl₃), 97% e.e(by HPLC)¹ H NMR：(CDCl₃, 200MHz):δ8.38(d, J=5.40Hz, 2H), 7.94-7.87(m, 3H), 7.15(
d, J=8.58Hz, 2H), 6.81(d, J=8.58Hz, 2H), 4.63(t, J=5.81Hz, 2H), 4.43(t,
J=5.81Hz, 2H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.65-3.51(m, 2H), 3.36-3.18(m, 3H), 2.9
2(dd, J=4.15および13.8Hz, 1H), 1.92-1.72(m, 4H), 1.11(t, J=6.92Hz, 3H)。

【０２２８】例３８：（−）２−エトキシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−２−フタラジニル）エトキシ]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩

【化１０４】

【０２２９】例３６の記載と同様の方法により、メタノール（10ｍＬ）中の（−）２−エト
キシ−３−[４−[２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）エ
トキシ]フェニル]プロパン酸（208.6ｍｇ、0.546ｍｍｏｌ）およびＭｇ（ＯＨ） ₂ （15ｍｇ、0.26ｍｍｏｌ）から表題の化合物を白色固体（175ｍｇ、86％）とし
て得た。ｍｐ：244〜246℃。

【０２３０】 ¹H NMR：(d⁴-CD₃OD, 200MHz):δ8.35-8.31(m, 2H), 7.90-7.81(m, 3H), 7.13(
d, J=8.39Hz, 2H), 4.59(t, J=5.40Hz, 2H), 4.38(t, J=5.40Hz, 2H), 3.85-3.7
0(m, 1H), 3.65-3,18(m, 2H), 2.90(dd, J=10.9および13.3Hz, 1H), 2.77(dd, J
=4.87および13.3Hz, 1H), 1.06(t, J=6.90Hz, 3H)。

【０２３１】例で用いられる塩水は、塩化ナトリウム塩溶液を意味する。

【０２３２】本発明の化合物は、ランダム血糖値、トリグリセリド、総コレステロール、Ｌ
ＤＬ、ＶＬＤＬ、フリー脂肪酸を低減し、ＨＤＬを増加させた。このことはイン
ビトロ並びにインビボ動物実験により実証された。

【０２３３】化合物の有効性の実証：Ａ）インビボ：ａ）ｈＰＰＡＲα活性測定：真核細胞発現ベクターにおいて、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインを酵母
転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた。トランスフェクション試
薬としてスーパーフェクト（キアゲン(Qiagen)、ドイツ）を用いて、ＨＥＫ−２
９３細胞をこのプラスミドおよびＧＡＬ４特異的プロモーターにより駆動される
ルシフェラーゼ遺伝子を含有するリポータープラスミドでトランスフェクトした
。トランスフェクションしてから42時間後に、化合物を様々な濃度で添加し、一
晩培養した。トップカウント(Top Count)においてパッカードルクライトキット(Packard Luclite kit)（パッカード(Packard)、ＵＳＡ）を用いて、該化合
物結合性／ＰＰＡＲα活性化能力の関数としてのルシフェラーゼ活性を測定した
（Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter BroagおよびMelvyn Hollis. Gene.1992
.118:137-141;スーパーフェクト転写試薬ハンドブック(Superfect Transfection
Reagent Handbook.) February, 1997. Qiagen,Germany）。

【０２３４】ｂ）ｈＰＰＡＲγ活性測定：真核細胞発現ベクターにおいて、ｈＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメインを酵
母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた。トランスフェクション
試薬としてリポフェクトアミン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、ＵＳＡ）を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞をこのプラスミドおよびＧＡＬ４特異的プロモーターにより駆動
されるルシフェラーゼ遺伝子を含有するリポータープラスミドでトランスフェク
トした。トランスフェクションしてから48時間後に、化合物を１μＭの濃度で添
加し、一晩培養した。トップカウントにおいてパッカードルクライトキット
（パッカード、ＵＳＡ）を用いて、薬剤結合性／ＰＰＡＲγ１活性化能力の関数
としてのルシフェラーゼ活性を測定した（Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter
BroagおよびMelvyn Hollis. Gene.1992.118:137-141;カチオン性脂質試薬を用いた真核細胞転写ガイド(Guide to Eukaryotic Transfection with Cationic Li
pid Reagents)．ライフテクノロジー(Life Technologies)、ＧＩＢＣＯＢＲＬ
、ＵＳＡ）。

【０２３５】

【表１】

【０２３６】ｃ）ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制活性の測定：肝臓ミクロソーム結合レダクターゼを、ミッド／ダークサイクルにて２％コレスチラミンを与えたラットか
ら調製した。100ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、4ｍＭＤＴＴ、0.2ｍＭＮＡＤＰＨ、0.3ｍＭＨＭＧＣｏＡおよび肝臓ミクロソーム酵素125μｇにおいて分光測光分析を実施した。反応混合液全容量を１ｍｌに保った。ＨＭＧＣｏＡの添加により反応を開始した。反応混合液を37℃にて30分間培養し、340ｎｍの吸光度において減少が記録された。基質の非存在下における反応混合液をブランクとして用いた
（Goldstein,J.L.およびBrown,M.S.血漿コレステロールを調節する２つの膜蛋白
質であるＬＤＬレセプターおよびＨＭＧＣｏＡレダクターゼの理解の向上、(Pr
ogress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two memb
rane proteins that regulate the plasma cholesterol)．J.Lipid Res.1984,25
:1450-1461)。該試験化合物はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ酵素を抑制した。

【０２３７】Ｂ）インビボ：遺伝モデルにおける有効性：実験動物群れにおける突然変異および食生活に対する種々の感受性は、非イン
スリン依存性糖尿病並びに肥満およびインスリン抵抗に関連した高脂血症を伴う
動物モデルの開発を可能にしてきた。ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ(Diabetes, (
1982) 31(1):1-6)マウス並びにツッカ−ｆａ／ｆａラットのような遺伝モデルが
、病気の病態生理学を理解し、新規抗糖尿病性化合物の有効性を試験するために
様々な研究により開発された(Diabetes, (1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sanky
o Res.Lab.(1994).46:1-57)。ジャクソン研究所(Jackson Laboratory, US)により開発されたホモ接合動物、C５７ＢＬ／ＫsＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満症、高血糖症、高インスリン血症およびインスリン抵抗である(J. Clin. Invest.,
(1990) 85:962-967)のに対し、ヘテロ接合動物は脂肪が少なく、血糖正常である。ｄｂ／ｄｂモデルにおいて、血糖値が十分制御されないと、マウスは歳をと
るにつれヒトII型糖尿病の末期の段階で一般に観察される特徴であるインスリン
不足を次第に発症する。膵臓の状態およびその推移はモデルによって様々である
。このモデルはII型糖尿病のモデルに類似しているので、血糖およびトリグリセ
リドを低減させる活性に関して本発明の化合物を試験した。

【０２３８】ドクターレディーズファウンデーション（ＤＲＦ）の動物小屋で飼育した生後
８〜１４週、体重３５〜６０グラムの雄Ｃ５７ＢＬ／ＫsＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを本実験に用いた。該マウスには、標準的な餌（国立栄養研究所（ＮＩＮ）、ハ
イデラバード(Hyderabad)、インド）および酸性の水を任意に与えた。350ｍｇ／
ｄｌより多い血糖を有する動物を試験に用いた。各郡の動物の数は４匹であった
。

【０２３９】試験化合物を0.25％カルボキシメチルセルロース上に懸濁させ、投与量0.1ｍｇ〜30ｍｇ／ｋｇにて試験郡に６日間、毎日チューブを通して経口投与した。対
照郡には賦形剤を与えた（投与量10ｍｌ／ｋｇ）。６日目に生物活性を評価する
ために、試験化合物／賦形剤の投与後１時間目に血液サンプルを採取した。

【０２４０】ヘパリン化したキャピラリーを用いて眼窩洞から血液（100μｌ）をＥＤＴＡ含有チューブに収集し、遠心分離して血漿を入手して、ランダム血糖値およびト
リグリセリドレベルを測定した。それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセ
ロール−３−ＰＯ₄オキシダーゼ／パーオキシダーゼ酵素(Dr.Reddy's Lab.診断部門キット(Diagnostic Division Kits)、ハイデラバード、インド）法により分
光法的に血漿グルコースおよびトリグリセリドレベルを測定した。

【０２４１】当該試験化合物の血糖およびトリグリセリド低減活性を式に従って計算した。

【０２４２】上記試験における上述の本発明の化合物の何れに関しても有害な作用は観察さ
れなかった。

【０２４３】

【表２】

【０２４４】デンマーク(Demark)、ボンホルトガード(Bomholtgard)から生後５週目のｏｂ／ｏｂマウスを入手し、生後８週目で使用した。フランス、イッファクレド(Iff
aCredo)から生後１０週目のツッカ−ｆａ／ｆａ脂肪質ラットを入手し、生後１３週目で使用した。25±１℃にて12時間ごとの明暗サイクルの下で該動物を保持
した。動物には標準的な実験食（ＮＩＮ、ハイデラバード、インド）および水を
任意に与えた（Fujiwara, T., Yishioka, S.,Yoshioka, T., Ushiyama.I,および
Horikoshi, H. 新規抗糖尿病経口薬ＣＳ−０４５の特徴．ＫＫおよびｏｂ／ｏｂ
マウスおよびツッカ−脂肪質ラットにおける研究．Diabetes. 1998. 37:1549-15
58）。

【０２４５】投与量0.1〜30ｍｇ／ｋｇ／１日にて９日間、当該試験化合物を投与した。対照動物には賦形剤をチューブを通して経口投与した。（0.25％カルボキシメチル
セルロース、投与量10ｍｌ／ｋｇ）。

【０２４６】処理０日目および９日目の薬剤投与後１時間目に、摂食の状態で血液サンプル
を採取した。ヘパリン化したキャピラリーを通して後方の眼窩洞から血液をＥＤ
ＴＡ含有チューブに採取した。遠心分離後、トリグリセリド、グルコース、遊離
脂肪酸、総コレステロールおよびインスリンの評価のために、血漿サンプルを分
離した。市販用キット（Dr.Reddy'Laboratory、診断部門(Diagnostic Division)
、インド）を用いて、血漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測
定を実施した。ドイツ、ベーリンガーマンヘイム(Boehringer Mannheim)から入
手できる市販用キットを用いて、血漿遊離脂肪酸を測定した。ＲＩＡキット（Ｂ
ＡＲＣ、インド）を用いて、血漿インスリンを測定した。試験した種々のパラメ
ーターの換算は、以下に示す式に従って計算した。

【０２４７】ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、処理９日間後に、経口グルコース負荷試験を実施
した。マウスを５時間絶食させ、グルコース３ｍｇ／ｋｇで経口的に負荷試験を
行った。血漿グルコースレベルの評価のために、０、15、30、60および120分にて血液サンプルを採取した。

【０２４８】ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、ツッカ−ｆａ／ｆａラットからの実験
結果は、本発明の新規化合物がまた、糖尿病、肥満症、心臓血管系疾患（高血圧
症、高脂血症のような）および他の疾患（そのような疾患は互い相互作用がある
ことが文献から既知である）のための予防または通常の治療において有用性を有
することを示唆している。

【０２４９】また、10ｍｇ／ｋｇより多い投与量において血液グルコースレベルおよびトリ
グリセリドは低減した。一般に、減少量は投与量に依存し、一定の投与量で平ら
になる。

【０２５０】ｂ）高コレステロール血症ラットモデルにおけるコレステロール低減活性：雄スプラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラット（ＮＩＮ貯蔵）をＤＲＦ動物
小屋にて飼育した。25±１℃にて12時間ごとの明暗サイクルの下で動物を維持し
た。体重範囲180〜200グラムのラットを実験に用いた。標準的な実験食[国立栄養研究所（ＮＩＮ）、ハイデラバード、インド]に2％コレステロールおよび1％コール酸ナトリウムを混ぜたものを６日間与えて、動物を高コレステロール血症
にした。実験期間中、動物には同じ食事にて維持した(Petit,D.,Bonnefis,M.T.,
Rey,CおよびInfante,R.肝臓脂質におけるシプロフィブレイト(ciprofibrate)の効果並びに血糖正常および高脂血症のラットにおけるリポ蛋白質合成．Atherosc
lerosis. 1998. 74:215-225）。

【０２５１】投与量0.1〜30ｍｇ／ｋｇ／１日にて該試験化合物を３日間、経口投与した。対照郡は賦形剤のみで処理した（0.25％カルボキシメチルセルロース；投与量10
ｍｌ／ｋｇ）。

【０２５２】化合物処理の０日目および３日目の薬剤投与後１時間目に、摂食の状態で血液
サンプルを採取した。ヘパリン化したキャピラリーを通して後方の眼窩洞から血
液をＥＤＴＡ含有チューブに収集した。遠心分離後、総コレステロール、ＨＤＬ
およびトリグリセリドの評価のために、血漿サンプルを分離した。市販用キット
（Dr.Reddy'Laboratory、診断部門(Diagnostic Division)、インド）を用いて、
血漿トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬの測定を実施した。ＬＤＬ
およびＶＬＤＬコレステロールは、総コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセ
リドに関して得られたデータから計算した。試験した種々のパラメーターの換算
は、式に従って計算した。

【０２５３】ｃ）スイスアルビノマウスおよびモルモットにおける血漿トリグリセリドおよ
び総コレステロール低減活性：ＮＩＮから雄スイスアルビノマウス（ＳＡＭ）および雄モルモットを入手し、
ＤＲＦ動物小屋に収容した。25±１℃にて12時間ごとの明暗サイクルの下でこれ
ら全ての動物を維持した。動物には標準的な実験食（ＮＩＮ、ハイデラバード、
インド）および水を任意に与えた。体重範囲20〜25ｇのＳＡＭおよび体重範囲50
0〜700ｇのモルモットを実験に用いた（Oliver, P., Plancke, M. O., Marzin,
D., Clavey, V., Sauzieres, JおよびFruchart, J. C.正常脂質および高脂血症マウスにおける血漿リポ蛋白質レベルに関するフェノフィブレイト(finofibrate
)、ゲムフィブロジルおよびニコチン酸の効果。Atherosclerosis.1988.70:107-1
14）。

【０２５４】投与量0.3〜30ｍｇ／ｋｇ／１日にて試験化合物をスイスアルビノマウスに６日間、経口投与した。対照マウスは賦形剤で処理した（0.25％カルボキシメチル
セルロース；投与量10ｍｌ／ｋｇ）。投与量0.3〜30ｍｇ／ｋｇ／１日にて試験化合物をモルモットに６日間、経口投与した。対照動物は賦形剤で処理した（0.
25％カルボキシメチルセルロース；投与量5ｍｌ／ｋｇ）。

【０２５５】処理０日目および６日目の薬剤投与後１時間目に、摂食の状態で血液サンプル
を採取した。ヘパリン化したキャピラリーを通して後方の眼窩洞から血液を管を
ＥＤＴＡ含有チューブに収集した。遠心分離後、トリグリセリドおよび総コレス
テロールのために血漿サンプルを分離した(Wieland, O. 酵素分析方法(Methods
of Enzymatic analysis)． Berbermeyer, H. O., Ed., 1963. 211-214; Trinder
, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6:24-27）。市販用キット（Dr.Reddy'診断部門、ハイデラバード、インド）を用いて、血漿トリグリセリド、総コレステロー
ルおよびＨＤＬの測定を実施した。

【０２５６】

【表３】

【０２５７】計算式：１．血糖／トリグリセリド／総コレステロールのパーセント換算は、下記の式
に従って計算した。

【０２５８】

【数１】

【０２５９】２．ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールレベルは、下記の式に従って計算し
た。

【０２６０】

【数２】

【０２６１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 13/12 13/12 17/06 17/06 19/10 19/10 27/02 27/02 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 237/30 Ｃ０７Ｄ 237/30 265/02 265/02 491/056 491/056 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ガーラム、ランガ・マドハバンインド国、ハイデラバード 500 050、ミヤプール、ディープティスリ・ナガール、エイチ５−10 (72)発明者チャクラバーティ、ランジャンインド国、ハイデラバード 500 038、エス・アール・ナガール、283／３アールティー、ラビ・テジャ・アパートメンツ、フラット 104 (72)発明者ビクラマディスヤン、リーバインド国、ハイデラバード 500 016、アメールペット７−１−27、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション内Ｆターム(参考） 4C056 AB01 AC01 AD03 AE01 FC04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 BC73 MA52 NA14 ZA70 ZC33 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性形、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許
容可能な溶媒和物：【化１】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成し；
R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結合を
形成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の
基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置
換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素またはNR¹⁰を表し（ここで、R¹⁰は水素、
アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリールもしくはヘテロアラルキル基を表す）；またはR⁹およびR¹⁰は一緒になって炭素原子を含む5または6員の環構造を形成し、これは任意に、酸素、硫黄
または窒素から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また-(CH₂)_n-
O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合し
ている（ここで、nは1〜4の整数である）。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、R^l〜R⁴で表される基およ
び基R⁵上の置換基は、炭素原子に結合するときはハロゲン、ヒドロキシ、もしく
はニトロ、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、
アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、
アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキ
ル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基である化合物。
【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、前記R⁵上の置換基は、窒
素に結合するときは、フッ素、塩素のようなハロゲン；ヒドロキシ、アシル、ア
シルオキシまたはアミノ基である化合物。.
【請求項４】請求項１に記載の化合物であって、Arは置換もしくは非置換
の二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル
、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル、
ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル基である化合物。
【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、R⁸で表される基上の置換
基はハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルもしくはニトロ、またはアルキル、シクロ
アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキ
シアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ア
シルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、ア
ミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アル
コキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導
体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基
である化合物。
【請求項６】式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学
的に許容可能な溶媒和物を製造する方法であって：【化２】（ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、ア
ルキルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン
酸もしくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れ
か二つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6 員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一
以上のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合
または結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子
を表すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「----」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキ
シアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水
素、ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテ
ロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラ
ルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスル
ホン酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非
置換の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶はR⁷ と一緒になって結合を表し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置
換もしくは非置換の基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキ
ル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素を表し、また-(CH₂)_n -O-で表されるリンカー基が窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である））: ａ）次式（IIIA）の化合物【化３】（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を、次式（IIIb）の化合物【化４】（ここで、R⁸およびR⁹は水素を除いて上記で定義した通りであり、R¹¹は(C_l-C₆ )アルキルを表す）と反応させて、上記で定義した一般式（I）の化合物を得ることと；ｂ）次式（IIIa）の化合物【化５】（ここで、全ての記号は先に定義した通りである）を、ウィッティッヒ試薬と反応させることと；ｃ）次式（IIIa）の化合物【化６】（ここで、全ての記号は先に定義した通りである）を、次式（IIIc）の化合物【化７】（ここで、R⁷は水素であり、R⁸およびR⁹は上記で定義した通りである）と反応させて、上記で定義した式（I）の化合物を得ることと；ｄ）次式（IIIe）の化合物【化８】（ここで、全ての記号は先に定義した通りであり、L¹は脱離基を表す）を、次式（IIId）の化合物【化９】（ここで、R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表し、R⁸、R⁹およびArは先に定義し
た通りである）と反応させて、式（I）の化合物（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を生成させることと；ｅ）次式（IIIg）の化合物【化１０】（ここで、全ての記号は先に定義した通りである）を、次式（IIIf）の化合物【化１１】（ここで、R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表し、全ての記号は上記で定義した
通りであり、L¹は脱離基を表す）と反応させて、一般式（I）の化合物（ここで、リンカー-(CH₂)_n-O-は窒素原子に結合している）を生成させることと；ｆ）次式（IIIh）の化合物【化１２】（ここで、全ての記号は先に定義した通りである）を、次式（IIId）の化合物【化１３】（ここで、R⁶およびR⁷は一緒になって結合を表し、R⁸、R⁹およびArは先に定義し
た通りである）と反応させて、上記で定義した式（I）の化合物を生成させることと；ｇ）次式（IIIi）の化合物【化１４】（ここで、全ての記号は先に定義した通りである）を、次式（IIIj）の化合物【化１５】（ここで、R⁸＝R⁹であり、水素を除いて上記で定義した通りである）と反応させて、一般式（I）の化合物を生成させることと；ｈ）任意に、上記の何れかの工程で得た式（I）の化合物を薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換することとを包含する方法。
【請求項７】式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学
的に許容可能な溶媒和物を製造する方法であって：【化１６】（ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、ア
ルキルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン
酸もしくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れ
か二つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6 員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一
以上のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合
または結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子
を表すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「----」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキ
シアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水
素、ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテ
ロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラ
ルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスル
ホン酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非
置換の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは
非置換のアラルキル基を表し；R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、
アシル、低級アルキル基、または置換もしくは非置換のアラルキルを表し；R⁸は
水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁹ は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非
置換の基を表し；Yは酸素を表し、また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である））ａ）次式（IVb）の化合物【化１７】（該化合物は、R⁶およびR⁷が一緒になって結合を表し、Yは酸素を表し、他の全ての記号は上記で定義した通りである式（I）の化合物を表す）を還元して、R⁶およびR⁷が夫々水素原子を表しかつ全ての記号は上記で定義した
通りである一般式（I）の化合物を得ること；ｂ）次式（IVa）の化合物【化１８】（ここで、全ての記号は上記で定義した通りであり、R⁹は水素を除いて上記で定
義した通りであり、L²は脱離基である）を、一般式（IVc）のアルコール R⁸−OH （IVc）（ここで、R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選ばれる置換もしくは非置換の基である）と反応させて、全ての記号が上記で定義した通りである式（I）の化合物を生成させることと；ｃ）式（IIIe）の化合物【化１９】（ここで、L1は脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義した通りである）を、式（IIId）の化合物【化２０】（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）と反応させて、全ての記号が上記で定義した通りである式（I）の化合物を生成させることと；ｄ）次式（IIIh）の化合物【化２１】（ここで全ての記号は上記で定義した通りである）を、式（IIId）の化合物【化２２】（ここで全ての記号は上記で定義した通りである）と反応させて、全ての記号が上記で定義した通りである式（I）の化合物を生成させることと；ｅ）次式（IVd）の化合物【化２３】（該化合物は、R⁸が水素原子を表し、他の全ての記号が上記で定義した通りであ
る式（I）の化合物を表す）を、式（IVe）の化合物【化２４】（ここで、R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選ばれる置換もしくは非置換の基を表し、L²は
ハロゲン原子を表す）と反応させて、上記で定義した式（I）の化合物を生成させることと；ｆ）次式（IIIa）の化合物【化２５】（ここで全ての記号は上記で定義した通りである）を、式（IIIc）の化合物【化２６】（ここで、R⁸およびR⁹は上記で定義した通りである）と反応させて、式（I）の化合物を生成させることと；ｇ）次式（IIIg）の化合物【化２７】（ここで全ての記号は上記で定義した通りである）を、一般式（IIIf）の化合物【化２８】（ここで、L1は脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義した通りである）と反応させて、全ての記号が上記で定義した通りであり且つリンカー基-(CH₂)_n-
O-は窒素原子に結合している式（I）の化合物を生成させることと；ｈ）次式（IVf）の化合物【化２９】（ここで全ての記号は上記で定義した通りである）を、全ての記号が上記で定義した通りである式（I）の化合物に変換することと；ｉ）次式（IVg）の化合物【化３０】（ここで、R⁸は水素を除いて上記で定義した通りであり、他の全ての記号は上記
で定義した通りである）を、式（IVc）の化合物【化３１】（ここで、R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選ばれる置換もしくは非置換の基を表す）と反応させて、式（I）の化合物を生成させることと；ｊ）任意に、上記の何れかの工程で得た式（I）の化合物を薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換することとを包含する方法。
【請求項８】式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学
的に許容可能な溶媒和物を製造する方法であって：【化３２】（ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、ア
ルキルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン
酸もしくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れ
か二つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6 員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一
以上のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合
または結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子
を表すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「----」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキ
シアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水
素、ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテ
ロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラ
ルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスル
ホン酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非
置換の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは
非置換のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成
し；R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、
または置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結
合を形成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置
換の基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれ
る置換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素またはNR¹⁰を表し（ここで、R¹⁰は水
素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基を表す）；またはR⁹およびR¹⁰は一緒になって炭素原子を含む5または6員の環構造を形成し、これは任意に、酸素、
硫黄または窒素から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また-(CH ₂ )_n-O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結
合している（ここで、nは1〜4の整数である））ａ）次式（I）の化合物【化３３】（ここで全ての記号は上記で定義した通りであり、Yは酸素を表す）を、式NHR⁹R¹⁰（ここで、R⁹R¹⁰は上記で定義した通りである）のアミンと反応さ
せることと；ｂ）任意に、上記で得られた式（I）の化合物を薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換することとを包含する方法。
【請求項９】請求項６に記載の方法に従って製造された、式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、
その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物：【化３４】（ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、ア
ルキルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン
酸もしくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れ
か二つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6 員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一
以上のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合
または結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子
を表すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「----」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキ
シアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水
素、ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテ
ロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラ
ルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスル
ホン酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非
置換の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶はR⁷ と一緒になって結合を表し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置
換もしくは非置換の基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキ
ル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素を表し、また-(CH₂)_n -O-で表されるリンカー基が窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である））:
【請求項１０】請求項７に記載の方法に従って製造された式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、
その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物：【化３５】（ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオ
キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ
、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、ア
ルキルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ
、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン
酸もしくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れ
か二つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6 員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一
以上のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合
または結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子
を表すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「----」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
アラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキ
シアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル
アミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体か
ら選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水
素、ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シ
クロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテ
ロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシル
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル
アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラ
ルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスル
ホン酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非
置換の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは
非置換のアラルキル基を表し；R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、
アシル、低級アルキル基、または置換もしくは非置換のアラルキルを表し；R⁸は
水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁹ は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非
置換の基を表し；Yは酸素を表し、また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介してまたは炭素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である））。
【請求項１１】請求項８に記載の方法に従って製造された式（I）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多型体、
その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物を製造する
方法：【化３６】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成し；
R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結合を
形成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の
基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置
換もしくは非置換の基を表し；Yは酸素またはNR¹⁰を表し（ここで、R¹⁰は水素、
アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリールもしくはヘテロアラルキル基を表す）；またはR⁹およびR¹⁰は一緒になって炭素原子を含む5または6員の環構造を形成し、これは任意に、酸素、硫黄
または窒素から選ばれる一以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、また-(CH₂)_n-
O-で表されるリンカー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合し
ている（ここで、nは1〜4の整数である）。
【請求項１２】式（IVf）の中間体：【化３７】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表すか、または隣接するR⁷基と一緒になって結合を形成し；
R⁷は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシル、低級アルキル基、また
は置換もしくは非置換のアラルキルを表し、またはR⁷はR⁶と一緒になって結合を
形成し；R⁸は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アル
キルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選ばれる置換もしくは非置換の
基を表し；また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカー基は、窒素原子を介して、または
炭素原子を介して結合している（ここで、nは1〜4の整数である）。
【請求項１３】 R⁶およびR⁷が水素を表す請求項１２に定義した式（IVf）の化合物を製造する方法であって：ａ）次式（IIIa）の化合物【化３８】（ここで、全ての記号は請求項１２で定義した通りである）を、次式（IVh）の化合物【化３９】（ここで、R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルから選ばれる置換もしくは非置換の基であり、Hal はハロゲン原子を表す）と反応させて、式（IVi）の化合物【化４０】（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を得ることと；ｂ）式（IVi）の化合物を、式R⁸OHのアルコール（ここで、R⁸はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ルから選ばれる置換もしくは非置換の基を表す）と反応させて、次式（IVj）の化合物【化４１】（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を得ることと；ｃ）上記で選られた式（IVj）の化合物（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を、シアン化トリアルキルシリルと反応させて、式（IVf）の化合物（ここで、全ての記号は上記で定義した通りである）を得ることとを包含す
る方法。
【請求項１４】式（IVg）の中間体：【化４２】ここで、XはOまたはSを表し；基R^l、R²、R³およびR⁴は同じかまたは異なって、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキ
ルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、ア
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸も
しくはその誘導体から選ばれる置換または非置換の基を表し；R^l〜R⁴の何れか二
つは、それが結合した隣接する炭素原子と一緒になって炭素原子を含む5-6員環構造を形成してもよく、これは任意に酸素、窒素または硫黄から選ばれる一以上
のヘテロ原子、および任意にオキソ基を含んでいてもよく；「----」は結合また
は結合なしを表し；Wは酸素原子または窒素原子を表し（但し、Wが窒素原子を表
すときは「----」が結合または結合なしを表し、Wが酸素原子を表すときは「---
-」が結合なしを表す）；R⁵は、炭素原子上にあるときは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコ
キシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシア
ルキル、アラルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボン酸もしくはその誘導体またはスルホン酸もしくはその誘導体から選
ばれる置換もしくは非置換の基を表し；R⁵は、窒素原子に結合するときは水素、
ヒドロキシ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ. ヘテロアラルキル、ヘテロア
ラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体またはスルホン
酸誘導体から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；Arは置換もしくは非置換
の単環もしくは縮合環の二価の芳香族環またはヘテロ環基を表し；R⁶は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは置換もしくは非置
換のアラルキル基を表し；R⁹は水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基
から選ばれる置換もしくは非置換の基を表し；また-(CH₂)_n-O-で表されるリンカ
ー基が、窒素原子を介して、または炭素原子を介して結合している（ここで、n は1〜4の整数である）。
【請求項１５】請求項１４に定義した式（IVg）の化合物を製造する方法であって：ａ）次式（IIIe）の化合物【化４３】（ここで、L¹は脱離基であり、他の全ての記号は上記で定義した通りである）を、次式（IVl）の化合物【化４４】（ここで、R⁷は水素であり、全ての記号は上記で定義した通りである）と反応させて、式（IVk）の化合物【化４５】（ここで、R⁷は水素であり、他の全ての記号は上記で定義した通りである）を得ることと；ｂ）上記で選られた式（IVk）の化合物を、適切なジアゾ化剤と反応させることを包含する方法。
【請求項１６】請求項１に記載の化合物であって、下記の化合物からなる
群から選ばれる化合物： (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート； (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル] プロパノエート； (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1 ,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル-2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジ
ニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタ
ラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(l-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキ
ソ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキ
ソ-2-フタラジニル)エトキシ] フェニル]プロパノエート; (±) エチル 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (+) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート； (−) エチル 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]
フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-( l-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) ブチル 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (＋) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (−) ベンジル 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパノエート; (±) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ-2-フタラジニ
ル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニルプロパン酸およびその塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ(di
oxolo)-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩; (+) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2-フ
タラジニル)エトキシ]フェニル]プロパンおよびその塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2- フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびその塩； [2R、N(lS)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(lS)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [(2R)、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)プロパンアミド; [(2S)、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-イソプロピルエチル)プロパンアミド; [2R、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(1S)]-2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2R、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; [2S、N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-フタラジニル)エトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸リジン塩; (-) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]
フェニル]プロパン酸アルギニン塩および (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸マグネシウム塩。
【請求項１７】請求項１６に記載の化合物であって、下記から選ばれる化
合物： (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモ
ニウムまたはアルミニウム塩; (+) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ]
フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グア
ニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニ
ウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K、Ca. Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモ
ニウムまたはアルミニウム塩； (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ4-メチル2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K. Ca. Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi. Na. K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ4-メチル2-フタラジニル) エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Ney K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムもしくはアルミニウム塩; (±) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K. Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン. グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
モニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K、Ca~ Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
モニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-ヒドロキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキ
シ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
モニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモ
ニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモ
ニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-メトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エトキシ
]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K. Ca、Mg、リジン、アルギニン. グ
アニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモ
ニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K. Ca、Mg. リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-プロピルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
ンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、NE~ K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
ンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-ブチルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エト
キシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
ンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na~ K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-ベンジルオキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-2-フタラジニル)エ
トキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、I~ Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換
アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギ
ニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-ブロモ-2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na~ K. Ca. Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi. Na、K. Ca. Mg、リジン、アル
ギニン. グアニジン、グリシン. ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、
置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (+) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル
)エトキシ] フェニル]プロパン酸およびそのLi. Na. K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン. コリン、アンモニウム、
置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メトキシ2-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na. K. Ca. Mg、リジン、アル
ギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、
置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi. Na、K. Ca. Mg、リジン、アルギ
ニン、グアニジン、グリシン. ジエタノールアミン、コリン. アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (+) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン；グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-クロロ-2-フタラジニル
)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギ
ニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、
アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウ
ム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル] プロパン酸およびそのLi、Na. K、Ca. Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン. アンモニ
ウム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-フタラ
ジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi. Na. K、Ca、Mg、リジン、
アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン. アンモニウ
ム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-フタラジニル
)エトキシ] フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、
置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (−) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6-メチル2-フタラジニル)
エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na~ K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置
換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (±) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2-
フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リ
ジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、アン
モニウム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩; (＋) 2-エトキシ-3-[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2-
フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K、Ca、Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、' ジエタノールアミン、コリン、
アンモニウム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩；および (−) 2-エトキシ-3 -[4-[2-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-6,7-(1,3)-ジオキソロ-2
-フタラジニル)エトキシ]フェニル]プロパン酸およびそのLi、Na、K. Ca~ Mg、リジン、アルギニン、グアニジン、グリシン、ジエタノールアミン、コリン、ア
ンモニウム、置換アンモニウムまたはアルミニウム塩。
【請求項１８】請求項１〜５、９〜１１に定義した式（I）の化合物、【化４６】または請求項１６もしくは１７に記載の化合物、および薬学的に許容可能なキャ
リア希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含有する薬学的組成物。
【請求項１９】錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形
態である請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗鬆症、肥
満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリ
ン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予防または治療する方法
であって：請求項１〜５、９〜１１に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成
物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項２０に記
載の方法であって、前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である方法。
【請求項２２】シンドロームXに関連する疾患の治療および／または予防のための請求項２１に記載の方法であって、式（I）のPPARaおよび／またはPPAR
Yのアゴニストを投与することを包含する方法。
【請求項２３】血漿グルコース,血漿中のトリグリセリド、総コレステロール、LDL、VLDLおよび遊離脂肪酸を減少させる方法であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物の有効量を
、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗鬆症、肥
満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリ
ン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予防または治療する方法
であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載
の薬学的組成物の有効量を、一緒にまたは共に相乗的に作用する期間内に投与し
得るHMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせて／これと共に、そ
れを必要としている患者に投与することを包含する方法。
【請求項２５】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項２４に記
載の方法であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である方法。
【請求項２６】シンドロームXに関連した疾患を予防または治療する方法であって：有効量の式（I）の化合物を、一緒にまたは共に相乗的に作用する期間内に投与し得るHMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせて／こ
れと共に、それを必要としている患者に投与することを包含する方法。
【請求項２７】血漿グルコース,血漿中のトリグリセリド、総コレステロール、LDL、VLDLおよび遊離脂肪酸を減少させる方法であって：請求項１〜５、９〜１１に定義した式（I）の何れか１項化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物を、一緒にま
たは共に相乗的に作用する期間内に投与し得るHMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプ
ロブコールと組合わせて／これと共に、それを必要としている患者に投与するこ
とを包含する方法。
【請求項２８】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、または請求項１６もしくは１７に記載の化合物の使用であって；高脂
血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満症、グルコース不耐症、
レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性がその基礎をなす
病生理学的機構である疾患を予防または治療するための使用。
【請求項２９】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項２８に記
載の使用であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である使用。
【請求項３０】血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロ
ール、LDL、VLDLおよび遊離脂肪酸を低減するための、請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物の使用であって：請
求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成
物の有効量を、それを必要としている患者に投与することを包含する使用。
【請求項３１】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の、一緒にまたは共に相乗的に作用する期間内に投与
し得るHMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせた／これを伴う使
用であって：それを必要とする患者に対して、高脂血症、高コレステロール症、
高血糖症、骨粗鬆症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン
抵抗性、またはインスリン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を
予防または治療するための使用。
【請求項３２】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項３１に記
載の使用であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である使用。
【請求項３３】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の、一緒にまたは共に相乗的に作用する期間内に投与
し得るHMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールと組合わせた／これを伴う使
用であって：血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロール. LD
L、VLDLまたは遊離脂肪酸を低減するための使用。
【請求項３４】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の使用であって：高脂血症、高コレステロール症、高
血糖症、骨粗鬆症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵
抗性、またはインスリン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予
防または治療する医薬を製造するための使用。
【請求項３５】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項３４に記
載の使用であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である使用。
【請求項３６】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の使用であって：for preparing a medicament for r
educing 血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロール、LDL、V
LDLおよび遊離脂肪酸を低減する医薬を製造するための使用。
【請求項３７】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の使用であって：HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロ
ブコールと組合わせて／これと共に、高脂血症、高コレステロール症、高血糖症
、骨粗鬆症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、
またはインスリン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予防また
は治療する医薬を製造するための使用。
【請求項３８】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項３７に記
載の使用であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である使用。
【請求項３９】請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは
１９に記載の薬学的組成物の使用であって：HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロ
ブコールと組合わせて／これと共に、血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド
、総コレステロール、LDL、VLDLまたは遊離脂肪酸を低減する医薬を製造するための使用。
【請求項４０】高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗鬆症、肥
満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリ
ン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予防または治療するため
の医薬であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９
に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む医薬。
【請求項４１】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項４０に記
載の医薬であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である医薬。
【請求項４２】血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロ
ール、LDL、VLDLまたは遊離脂肪酸を低減する医薬であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物の有効量を含
有する医薬。
【請求項４３】高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗鬆症、肥
満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリ
ン抵抗性がその基礎をなす病生理学的機構である疾患を予防または治療するため
の医薬であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９
に記載の薬学的組成物と、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates
)、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポールまたはプロブコールとを含有する医薬。
【請求項４４】痴呆における認識機能の改善および糖尿病合併症、骨粗鬆
症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、黄色腫また
は癌の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用な請求項４３に記
載の医薬であって：前記疾患がII型糖尿病、グルコース耐性障害、異常脂血症；
高血圧症、肥満症、アテローム硬化症、高脂血症、冠動脈疾患および他の心血管
系障害のようなシンドロームXに関連する疾患；糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む一定の腎疾患；内皮細
胞活性化に関連する疾患、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である医薬。
【請求項４５】血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロ
ール、LDL、VLDLまたは遊離脂肪酸を低減する医薬であって：請求項１〜５、９〜１１の何れか１項に定義した式（I）の化合物、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または請求項１８もしくは１９に記載の薬学的組成物と、HMG CoA レダクターゼ阻害剤、フィブレート(fibrates)、ニコチン酸、コレスチラミン、
コレスチポールまたはプロブコールとを含有する医薬。