JP2005518408A - 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 - Google Patents

異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 Download PDF

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Abstract

GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬を投与することを含んでなる、異常脂肪血症の治療のための方法および使用

Description

発明の分野
本発明は、異常脂肪血症(dyslipidemia)の治療および/または予防の方法に関する。更に明確には、本発明の方法および使用は、他の抗異常脂肪血症薬(antidyslipidemic agent)の投与との組み合わせにおけるGLP-1化合物の投与に関連する。
発明の背景
糖尿病は、インスリンの産生不足または不十分な利用に起因する高血糖症と糖尿を特徴とする炭水化物代謝の異常である。糖尿病は、先進国においてかなりの人々の生活の質に重大な影響を与えている。不十分なインスリンの生産は１型糖尿病として特徴付けされ、インスリンの不十分な利用は２型糖尿病として特徴付けされる。
異常脂肪血症または血清リポタンパク質濃度の異常は、糖尿病患者の間で頻繁に生じる。血糖の最適に管理された１型糖尿病における血清リポタンパク質の濃度の典型的な特徴は、正常から正常以下の超低比重リポタンパク質(VLDL)、高比重リポタンパク質(HDL)コレステロールの上昇、および正常から正常以下の低比重リポタンパク質(LDL)コレステロールである。良好に血糖値が管理された１型糖尿病患者におけるリポタンパク質プロファイルには、動脈へのアテローム形成はない。実際のところ、それは非アテローム性動脈硬化性であると思われるが、リポタンパク質異常がないことは、ある種の組成変化が潜在的にアテローム性動脈硬化形成性である可能性までも除外するものではない。血糖の管理が不足している１型糖尿病患者における血清リポタンパク質濃度の典型的な特徴は、VLDLの増加、HDLコレステロールの減少およびLDLコレステロールの増加である。このプロファイルはアテローム性動脈硬化を形成するものではあるが、矯正することが可能であり、集中的なインスリンで当該患者を治療することにより、良好に血糖の管理された状態は達成される。
２型糖尿病では、血清脂質およびリポタンパク質の異常が、１型糖尿病の場合に比べて更に高い頻度で生じる。２型糖尿病における異常脂肪血症の典型的な特徴は、血中の血清および高VLDLトリグリセリド、低HDLコレステロール、正常から高濃度のLDLコレステロール、および高濃度の高密度の小粒子LDL(small dense, LDL particles)である。血清およびVLDLトリグリセリドは、２型糖尿病では、ボディ・マス・インデックス(body mass index)、年齢および性別が一致する非糖尿病対照に比較して、通常1.5〜3倍だけ高い。２型糖尿病の治療の方法に関係なく、特徴的なリポタンパク質プロファイルはアテローム形成的である。更に、２型糖尿病において、過度な食後の高脂血症は絶食中の血清トリグリセリド濃度と正の相関を有する。総合すれば、これらの異常は、冠状動脈性心疾患ばかりではなく、冠状動脈性疾患の進行にとっても重要な危険因子である。
異常脂肪血症は、糖尿病の患者における冠状動脈性イベントおよび死の発生を増加する主な誘因の１つである。これは、幾つかの疫学的研究により確認されており、糖尿病患者は、非糖尿病患者と比較して冠動脈性死亡が数倍高いことが示されている。１型糖尿および２型糖尿病における脂質プロファイルは両者共に潜在的なアテローム形成的特徴を示しているが、２型糖尿病におけるリポタンパク質プロファイルは、治療方法に関わらずアテローム形成的である。２型糖尿病において、当該問題は非常に大きな割合を占めるものであるが、それは当該患者の大部分がアテローム形成性の異常脂肪血症を有しているからである。アテローム形成の可能性の点から見て、異常脂肪血症は高コレステロール血症に匹敵する。従って、糖尿病に随伴するこの負担を緩和するためには、新規の治療的アプローチが必要である。
幾つかの薬物が、異常脂肪血症の治療において使用されている。当該薬物は、血漿におけるコレステロール(LDLおよび総コレステロール)を低下することにより、またはトリグリセリド濃度を低下することによって介入することができる。スタチン類またはPPAR/LXRモジュレート化合物、例えばフィブリン酸誘導体類等を使用した高脂血症の治療が、コレステロールおよびトリグリセリドの血清濃度を低下するために用いられてきた。スタチン類、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチンなどは、HMG CoA 還元酵素阻害剤であり、これらはコレステロール合成を阻害し、また肝臓におけるLDLレセプターをアップレギュレート(upregulate)することによって作用する。スタチン類は、LDLの上昇を治療するために使用され、共通する副作用は筋炎(myositis)、関節痛(arthralgias)、胃腸の不調(gastrointestinal upset)および肝機能検査値の上昇(elevated liver function tests)である。当該フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲンフィブロジル(gemfibrozil)、フェノフィブレート(fenofibrate)およびシプロフィブレート(ciprofibrate)などは、リポタンパク質リパーゼを刺激し、リポタンパク質中の脂質を分解し、VLDL合成を減少することが可能である。フィブリン酸誘導体類は、トリグリセリド濃度の上昇を治療するために使用されるが、主な副作用は、筋炎、胃腸の異常、胆石および肝機能検査値の上昇である。他の種類の薬物で高脂血症の治療のために使用されるものは、胆汁酸結合樹脂(胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrants))、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどであり、主要な適応症は、LDLの上昇である。胆汁酸結合樹脂は胆汁酸排出を促進し、且つそれらは肝臓におけるLDLレセプターを増加する。共通の副作用は、鼓腸、便秘およびトリグリセリドの上昇である。ニコチン酸は、VLDL合成を減少させ、LDLおよびVLDL増加の治療に使用される。ニコチン酸の副作用は、皮膚の紅潮、胃腸の異常、グルコース、尿酸および肝機能検査値の上昇である。従って、治療上の便宜のためには、種々の抗異常脂肪血症薬が必要であると同時に、その重大な副作用を減じることが必要である。
ヒトGLP-1は、プレプログルカゴンに由来する37アミノ酸残基のペプチドであり、とりわけ、これは回腸遠位部(distal ileum)、膵臓および脳におけるL-細胞において合成されるものである。GLP-1は、重要な消化管ホルモンであり、グルコース代謝並びに胃腸分泌および代謝における調節機能を有する。プレプログルカゴンをプロセッシングして、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)およびGLP-2を生じることは、主に、L-細胞において行われる。このペプチドのフラグメントと類似体を記載するために、簡単な方式が用いられる。例えば、Gly8-GLP-1(7-37)は、GLP-1に形態的に由来するGLP-1のフラグメントであって、そのアミノ酸残基Nos.1から６が欠失し、且つ天然に存在するアミノ酸残基である8位の(Ala)がGlyによって置換されているフラグメントを示す。同様に、Lys34(Nε-テトラデカノイル)-GLP-1(7-37)は、GLP-1(7-37)であって、その34位にあるLsy残基のε-アミノ基がテトラデカノイル化されているものを示す。PCT公開公報WO 98/08871およびWO 99/43706は、親油性の置換基を有するGLP-1類似体の誘導体を開示している。これらの安定なGLP-1類似体の誘導体は、対応するGLP-1類似体に比べて、延長された作用プロファイルを有する。他の多数の望ましい効果に加えて、GLP-1化合物はまた、トリグリセリドおよびコレステロールの血漿濃度を低下させることも示されている(WO 2001/66135)。
多数のGLP-1構造類似体が、ドクトカゲ類(Gila monster lizards)（アメリカドクトカゲ(Heloderma suspectum)およびメキシコドクトカゲ(Heloderma horridum))の毒から単離された。エキセンジン-4(exendin-4)は、メキシコドクトカゲの毒から単離された39アミノ酸残基ペプチドであり、このペプチドはGLP-1と52％の相同性を有する。エキセンジン-4は、強力なGLP-1レセプターアゴニストであり、インスリン放出を刺激することが示されており、またイヌに注射した場合には確実に血中グルコース濃度を低下する。エキセンジン-4、エキセンジン-4類似体およびこれらの何れかの誘導体、並びにその製造方法は、WO 99/43708、WO 00/66629およびWO 01/04156に見出すことができる。GLP-1(1-37)、エキセンジン4(1-39)、その類似体および誘導体の一群(以下ではGLP-1化合物と称する)は、強力なインスリン分泌増強剤(insulinotropic agents)である。
発明の概要
本発明は、糖尿病および非糖尿病における異常脂肪血症の治療のための、他の抗異常脂肪血症薬と組み合わせたGLP-1化合物の使用に関する。この組み合わせ治療は、両化合物の利益を与えるのと同時に、夫々の化合物に関連する副作用を減じる。
本発明に従えば、糖尿病および非糖尿病における異常脂肪血症の治療において使用するための薬学的組み合わせ物が提供され、該組み合わせ物は、GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬(antidyslipidemic drug)を含んでなるものである。
本発明の他の目的は、異常脂肪血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または高コレステロール血症の治療または予防において有効に使用できる方法を提供することである。
本発明は、異常脂肪血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または高コレステロール血症を治療または予防するための方法であって、該方法は、GLP-1化合物および抗異常脂肪血症薬を、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法を含む。
本発明の１態様において、当該GLP-1化合物はGLP-1類似体の安定な誘導体である。好ましい態様は、親油性置換基を有するGLP-1類似体、好ましくはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
本発明の他の態様において、当該抗異常脂肪血症薬は、スタチン、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸結合樹脂、またはIBAT阻害剤である。
本発明の更なる別の態様において、当該抗異常脂肪血症薬および当該GLP-1化合物は、最適投与量未満(suboptimal dosages)で投与される。本発明の更なる別の態様において、当該抗異常脂肪血症薬および当該GLP-1化合物は、相乗効果を生じる量および相乗効果を生じるのに十分な時間で投与される。
定義
共投与(co-administration)： 本明細書の文脈において、2化合物の共投与とは、2つの化合物が当該患者に対して24時間以内に投与されることと定義され、当該化合物のうちの一つを夫々に含む二つの医薬品が別々に投与されること、並びに当該二つの化合物が一つの製剤中で組み合わされているか、またはそれらが二つの独立した製剤中にあるかの何れにかに関わらず、同時に投与されることを含む。
有効投与量： 有効投与量は、作用を受けるべき患者を治療するために十分な投与量である。
GLP-1化合物： GLP-1類似体若しくはその誘導体、またはエキセンジン-4、エキセンジン-4類似体若しくはその誘導体。例えば、Gly8-GLP-1(7-37)は、GLP-1に形態的に由来するGLP-1のフラグメントであって、そのアミノ酸残基Nos.1から６が欠失し、且つ天然に存在するアミノ酸残基である8位の(Ala)がGlyによって置換されているフラグメントを示す。GLP-1類似体の誘導体の例は、WO 98/08871およびWO 99/43706に見ることができる。更に、エキセンジン-4並びにその類似体および誘導体は、WO 99/43708、WO 00/66629およびWO 01/04146に記載されている。本明細書において、親タンパク質の類似体は、親タンパク質の１以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換された、および/または親タンパク質の１以上のアミノ酸残基が欠失された、および/または１以上のアミノ酸残基が当該親タンパク質に挿入されているタンパク質を意味する。そのようなアミノ酸残基の挿入は、そのC末、N末、当該ペプチド配列中またはその組み合わせにおいて行われ得る。本明細書では、「誘導体」の用語は、親タンパク質の化学的誘導体、即ち、少なくとも一つの構成アミノ酸残基が、共有結合的に修飾されているタンパク質を意味する。そのような共有結合的修飾の例は、アシル化、アルキル化、エステル化、グリコシル化およびPEG化(PEGylations)などである。
医薬品(medicament)： 薬学的に活性な化合物を患者に対して投与するために適切な薬学的組成物。
最適投与量未満： 薬学的に活性な化合物の最適投与量未満の投与量は、その化合物が、単一化合物療法において使用される場合の最適な投与量よりも少ない投与量である。
相乗効果： 二つの化合物の相乗効果は、統計学的解析の意味において、当該二つの化合物の個々の効果の和によって得られる相加的効果よりも大きな効果である。
治療： 本明細書において、治療とは、疾患、状態または異常と闘う目的のために患者を処置すること、およびケアすることを意味し、当該活性化合物を投与し、当該症状若しくは合併症の発症を防ぐこと、または当該症状若しくは合併症を緩和すること、または当該疾患、状態若しくは異常を排除することを含む。
GLP-1類似体の安定な誘導体： 後述の方法によって測定されたときに、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビボでの血漿消失半減期を示すような、GLP-1類似体またはその誘導体。GLP-1類似体の安定な誘導体の例は、WO 98/08871およびWO 99/43706に見ることができる。ヒトにおいて化合物の血漿消失半減期を測定する方法は以下の通りである：当該化合物を等張緩衝液、pH7.4、PBSまたは他の何れかの適切な緩衝液に溶解する。投与量を末梢的に、好ましくは腹部または大腿部に注射をする。活性化合物を測定するための血液試料は、短い間隔で、且つ最終的な消失部分を含むのに十分な継続期間で採取される(例えば、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24(2日目)、36(2日目)、48(3日目)、60(3日目)、72(4日目)および84(4日目)時間など)。活性化合物の濃度の測定は、ウィルケンらの記載(Wilken et al., Diabetologia 43(51):A143,2000)の通りに実行される。誘導される薬物動態パラメーターは、ここの患者についての濃度−時間データから、ノンコンパートメント法を使用し、商業的に入手可能なソフトウェアWinNonlin バージョン2.1(Pharsight, Cary, NC, USA)を用いて計算される。最終消失速度定数は、濃度−時間曲線の最終対数直線部分の対数直線回帰によって評価され、消失半減期を計算するために使用される。
発明の詳細な説明
異常脂肪血症の治療において、当該GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬を用いた組み合わせ療法は、単独化合物療法に比べて有利な効果を提供すると共に、副作用を最低限にできると考えられる。
二つの化合物の相乗効果は、組み合わせ療法におけるこれらの化合物の投与量を、単独化合物療法での個々の化合物の最適な投与量よりも低い投与量にすることを可能にする。従って、これら個々の化合物の最適投与量未満の投与量は副作用を減じる。これは、当該組み合わせ療法では、等しい治療効果を得るために低い投与量しか必要とされないからである。
従って、本発明は異常脂肪血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または高コレステロール血症の治療方法であって、GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬を、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法に関する。
当該方法は、有効量のGLP-1化合物の投与と、有効量の他の抗異常脂肪血症薬の投与とを含んでなるものである。当該二つの化合物は共投与されてもよく、或いは別々に二つの医薬品として投与されてもよい。更に、第1の化合物が、付加的に第2の化合物で治療することを具備する投与計画において投与されてもよい。従って、本発明に従えば、唯一の条件は、当該GLP-1化合物による治療および当該他の抗異常脂肪血症薬の治療に、重なり合う期間が存在しなければならないことである。
本発明の１態様において、当該GLP-1化合物は、GLP-1類似体の安定な誘導体である。好ましい態様は、親油性の置換基を有するGLP-1類似体であり、好ましくはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)はWO 98/08871に開示されている。本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物はエキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である。
本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物はGLP-1(7-37)の類似体であり、GLP-1(7-37)におけるアミノ酸残基とは異なる10未満のアミノ酸残基を有し、GLP-1(7-37)におけるアミノ酸残基とは異なる5未満のアミノ酸残基を有し、GLP-1(7-37)におけるアミノ酸残基とは異なる3未満のアミノ酸残基を有し、好ましくはGLP-1(7-37)におけるアミノ酸残基とは異なる1アミノ酸残基のみを有する。
本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物は以下からなる群より選択される；Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、Arg26-GLP-1(7-37)；Arg34-GLP-1(7-37)；Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26,34-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys40-GLP-1(7-37)；Arg26Lys36-GLP-1(7-37)；Arg34Lys36-GLP-1(7-37)；Val8Arg22-GLP-1(7-37)；Met8Arg22-GLP-1(7-37)；Gly8His22-GLP-1(7-37)；Val8His22-GLP-1(7-37)；Met8His22-GLP-1(7-37)；His37-GLP-1(7-37)；Gly8-GLP-1(7-37)；Val8-GLP-1(7-37)；Met8-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22-GLP-1(7-37)；Val8Asp22-GLP-1(7-37)；Met8Asp22-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22-GLP-1(7-37)；Val8Glu22-GLP-1(7-37)；Met8Glu22-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22-GLP-1(7-37)；Met8Lys22-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Met8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Met8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Val8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Met8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His22His37-GLP-1(7-37)；Val8His22His37-GLP-1(7-37)；Met8His22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His37-GLP-1(7-37)；Val8His37-GLP-1(7-37)；Met8His37-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Val8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Met8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Arg26-GLP-1(7-36)-アミド；Arg34-GLP-1(7-36)-アミド；Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34Lys40-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8-GLP-1(7-36)-アミド；Val8-GLP-1(7-36)-アミド；Met8-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His22-GLP-1(7-36)-アミド；His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；およびそれらの誘導体。
他の態様において、当該抗異常脂肪血症薬はスタチンである。好ましい態様において、当該スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびZD-4522から選択される。
更なる他の態様において、当該抗異常脂肪血症薬はスクアレン合成酵素阻害剤である。好ましい態様において、当該スクアレン合成酵素阻害剤はYM-53601およびER-27856から選択される。
更なる態様において、当該抗異常脂肪血症薬は、胆汁酸結合樹脂である。好ましい態様において、当該胆汁酸結合樹脂はコレスチラミンおよびコレスチポールから選択される。
他の態様において、当該抗異常脂肪血症薬はIBAT阻害剤である。好ましい態様において、当該IBAT阻害剤はS-8921である。
更なる他の態様において、当該GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬は、当該患者に対して共投与される。当該二つの化合物は、独立して製剤化された化合物として投与されてもよく、またはそれらが両化合物を含む一つの製剤として投与されてもよい。更なる態様において、当該GLP-1化合物は、付加的に当該他の抗異常脂肪血症薬の投与を含んだ投与計画において投与される。好ましい態様において、当該GLP-1化合物は、非経口用医薬品である。他の好ましい態様において、当該他の抗異常脂肪血症薬は経口用医薬品である。更なる他の態様において、当該GLP-1化合物と当該他の抗異常脂肪血症薬は、単一のの組み合わせ製剤、好ましくは非経口用製剤として投与される。
更なる他の態様において、当該GLP-1化合物および当該他の抗異常脂肪血症薬は最適投与量未満、即ち、単独化合物療法のために最適な投与量よりも低い投与量で投与される。
更なる他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は、0.5μg/kg/dayから10μg/kg/dayである。
更なる他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は、0.1μg/kg/dayから1μg/kg/dayである。
更なる態様において、当該GLP-1化合物および当該他の抗異常脂肪血症薬は、相乗効果を得るために十分な量で、且つ十分な時間で、好ましくは少なくとも4週間に亘って投与される。
当該対象または患者は、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。
当該投与経路は、効果的に当該活性化合物を適切または所望の作用部位に輸送する何れの経路であってもよく、例えば、経口、鼻腔、バッカル、肺、経皮または非経口などの経路であってもよい。
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)など、を含む薬学的組成物(または医薬品)は、非経口により、そのような治療を必要とする患者に対して投与されてもよい。非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射によって、注射器、任意にはペン様注射器の手段によって実行されてもよい。或いは、非経口投与は、注入ポンプ(infusion pump)の手段により実施できる。更なる選択肢は、鼻腔または肺用噴霧器の形態でGLP-1化合物を投与するための粉状または液状であり得る組成物である。また更なる選択肢としては、当該GLP-1化合物を、経皮、例えば、パッチ、任意には電離療法用パッチ(iontophoretic patch)など、または経粘膜、例えば、バッカルなどによって投与することも可能である。安定なGLP-1類似体の誘導体を投与するための上述の可能な方法は、本発明の範囲を限定するものではない。
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を含む薬学的組成物は、慣用の技術、例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985)またはレミングトン(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995)に記載された技術により製造すればよい。
従って、当該GLP-1化合物の注射可能な組成物は、製薬業の慣用の技術を用いて製造することが可能であり、これは適切に当該成分を溶解および混合し、所望の最終産物を得ることを含む。
一つの手順に従うと、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を、製造されるべき当該組成物の最終量よりも幾分少ない量の水に溶解する。必要に応じて等張剤、保存剤および緩衝剤を添加し、必要であれば、酸（例えば塩酸）または塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）を使用して、必要に応じて当該溶液のpH値を調整する。最後に、当該溶液の量を水で調整して所望の成分濃度を得る。
等張剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセロールである。
保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール、P-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびベンジルアルコールである。
適切な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムである。
上述した成分に関しては更に、GLP-1化合物を含む溶液はまた、当該ペプチドの溶解性および/または安定性を改善するために界面活性剤を含んでいてもよい。
本発明の一つの態様に従えば、当該GLP-1化合物は、注射によって投与するのに適した組成物の形態で提供される。そのような組成物は、いつでも使用できるように調製された注射可能な溶液であってもよく、或いは、注射の前に溶媒に溶解されねばならないある量の固体組成物、例えば、凍結乾燥製品であってもよい。当該注射可能な溶液は、好ましくは少なくとも約0.1mg/mL、典型的には0.1mg/mLから10mg/mL、例えば、1mg/mLから5mg/mLのGLP-1化合物を含有する。
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)は、種々の疾患の治療において使用することが可能である。全ての患者に対する適切な用量(有効量)は、治療されるべき疾患に依存し、また使用される特定のGLP-1化合物の有効性、患者の年齢、体重、身体的機能および食餌含む種々の因子、他の薬物の併用の可能性、および当該症例の重篤度に依存するであろう。
抗異常脂肪血症薬（例えば、スタチン、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸結合樹脂またはIBAT阻害剤など）を含む薬学的組成物(医薬品)は、経口、鼻腔、肺、バッカルまたは経皮的のような適切な投与形態で、そのような治療を必要としている患者に対して投与すればよい。前記抗異常脂肪血症薬の好ましい投与経路は経口である。抗異常脂肪血症薬を含む薬学的組成物は、慣用の技術、例えば、レミングトン(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)に記載された技術により製造すればよい。
抗異常脂肪血症薬、例えば、スタチン、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸結合樹脂またはIBAT阻害剤などの典型的な組成物は、本発明の結晶化合物を薬学的に許容される賦形剤（担体または希釈剤であってよい）と共に含み、または担体によって希釈されてもよく、或いはカプセル、サシェー(sachet)、紙若しくは他のコンテナの形態であり得る担体に封入されてもよい。当該組成物の製造においては、薬学的組成物を製造するための慣用の技術を使用すればよい。例えば、当該活性化合物は通常、担体と混合され、または担体により希釈され、またはアンプル、カプセル、サシェー、紙もしくは他のコンテナの形態の担体に封入されてもよい。当該担体を希釈剤として使用する場合、それは当該活性化合物のためのビヒクル(vehicle)、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。当該活性化合物を、粒状固体コンテナ(例えばサシェー中)に吸着させてもよい。適切な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、セルロースのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンである。同様に、当該担体または希釈剤には、当該分野で公知の何れかの持続放出剤、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどを、単独でまたはワックスと共に含んでもよい。当該製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでもよい。本発明の当該製剤は、患者に投与された後で、急速に、持続または遅延して当該活性成分を放出するように、当該分野に周知の手順を使用することにより製剤化されてもよい。
当該薬学的組成物は滅菌することができ、また所望に応じて、当該活性化合物と有害な反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および/または着色物質などと混合することできる。
経口投与のために固体担体が使用される場合、当該製剤は錠剤化されても、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されてもよく、或いはトローチや薬用ドロップの形態にされてもよい。液体担体が使用される場合、当該製剤は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注射可能液、例えば、水性または非水性液体懸濁液若しくは溶液などの形態としてもよい。
鼻腔投与のために、当該製剤は、本発明の化合物を液体担体、特にエアゾール適用のための水性担体に溶解または懸濁させた状態で含んでもよい。当該担体は、添加物、例えば、可溶化剤（例えばプロピレングリコール）、界面活性剤、吸収増強剤（例えばレシチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリン）、または保存剤（例えばパラベン）を含んでいてもよい。
非経口投与のために特に適しているのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシレート化ヒマシ油に溶解された当該活性化合物を含む水性溶液である。
タルクおよび/または炭水化物担体または結合剤等を含む錠剤、糖衣錠またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプセルに好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプンおよび/またはジャガイモデンプンが含まれる。シロップまたはエリキシル剤は、甘味を付したビヒクルが使用できる場合に使用される。
慣用の錠剤化技術により製造し得る抗異常脂肪血症薬の典型的な錠剤は以下を含む：
＜コア＞：
活性化合物 5mg
コロイド性二酸化ケイ素(アエロシル、Aerosil) 1.5mg
セルロース、微細結晶(アビセル、Avicel) 70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
＜コーティング＞：
HPMC approx. 9mg
＊Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
＊フィルムコーティング用の可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド
抗異常脂肪血症薬は、広い投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人の治療においては、投与量0.01mg/dayから10mg/day、好ましくは0.1mg/dayから3mg/dayが使用され得る。最も好ましい投与量は2mg/day未満である。患者の処方計画の選択においては、屡々、1日あたり約2から約10mgの投与量で開始することが必要である可能性があり、また状態が管理下にある場合には、当該投与量を1日あたり約0.01から約3mgに低減できるかもしれない。厳密な投与量は、望まれる治療における投与様式、投与形態、治療されるべき対象、および治療されるべき対象の体重に依存するであろう。
一般的に、本発明の当該抗異常脂肪血症薬は、単位投与量当たり約0.01から約10mgの活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む単位投与量形態に調剤される。
一般的に、経口、鼻腔、肺または経皮投与のために都合のよい投与形態は、約0.01mgから約10mg、好ましくは約0.1mgから約3mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合されて含む。
GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬の投与量形態に関わらず、それらは、異常脂肪血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または高コレステロール血症を治療するためのキットとして供給されるのが有利であるかもしれない。当該キットは、単一投与量形態を含んでもよく、または二つの単位投与量形態、即ち投与されるべき各々の化合物ついて一つの単位投与量形態を含んでもよい。
一つの態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.5μg/kg/day〜10μg/kg/day、および前記抗異常脂肪血症薬の投与量は0.01mg/day〜10mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記抗異常脂肪血症薬の投与量は0.01mg/day〜10mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.5μg/kg/day〜10μg/kg/day、および前記抗異常脂肪血症薬の投与量は0.1mg/day〜3mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記抗異常脂肪血症薬の投与量は0.1mg/day〜3mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記抗異常脂肪血症薬の投与量は0.2mg/day〜2mg/dayである。
GLP-1化合物と他の抗異常脂肪血症薬を用いる当該組み合わせ療法はまた、第三の、またはそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節薬、抗高血圧薬、糖尿病が原因のまたは糖尿病に関連する合併症を治療および/または予防するための薬剤、並びに肥満が原因のまたは肥満に関連する合併症および異常を治療および/または予防するための薬剤から選択される物質と組み合わされてもよい。これらの薬学的に活性な物質の例は次の通りである：インスリン、GLP-1類似体、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび/またはグリコゲノリシス(glycogenolysis)の刺激に関連する肝臓酵素(hepatic emzymes)の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば、HMG CoA阻害剤(スタチン)などのような抗高脂血症薬、飲食物摂取量を低下させる化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤など；コレスチラミン、コレスチポール、コレスチポール、クロフィブラート、ゲンフィブロージル(gemfibrozil)、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド(neteglinide)、レパグリニド；β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロパラノロールおよびメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシン；CART(コカイン・アンフェタミン・レギュレーテッド・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチド Y)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン；melanocyte-concentrating hormone)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物(mixed serotonin and noradrenergic compounds)、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3（非結合タンパク質2または3(uncoupling protein 2 or 3))モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドXレセプター)モジュレーター、TRβアゴニスト；ヒスタミンH3アンタゴニスト。
本発明による化合物と、１以上の上述の化合物および任意の１以上の更なる薬理学的に活性な物質との何れの適切な組み合わせも、本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。
例
GLP-1と他の異常脂肪血症治療薬の組み合わせ使用の有効性試験
＜患者＞
試験開始前に、異常脂肪血症2型糖尿病患者を、体重、LDLおよびHbA1Cのレベルが一致するようにランダムに割り振る。全ての患者は、試験開始前の少なくとも2週間に亘り、何れの抗糖尿病薬の服用も中止する。
＜薬物投与群＞
1) コントロール、両方ともビヒクルが投与される
2) GLP-1(またはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37))
＋ビヒクル
3) ビヒクル＋スタチン/フィブリン酸誘導体
4) GLP-1(またはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37))
＋スタチン/フィブリン酸誘導体
スタチン：アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、イタバスタインまたはZD-4522
フィブリン酸誘導体：YM-53601またはER-27856。
患者は、4週間に亘り投薬される(選択された化合物の反応速度に依存して投薬される)。GLP-1およびスタチン/フィブリン酸誘導体の投与量は共に、群4における相乗効果または相加効果の検出が可能になるように、単一療法で異常脂肪血症の最適な治療に必要な投与量よりも若干低い投与量が選択される。
＜実験計画＞
初回投与前、並びに14日目および28日目に、血液サンプルを絶食した対象より採取し、血漿濃度をグリセロール、トリグリセリド、FFA、グルコース、HBA1C、フルクトスアミン、C-ペプチドおよびグルカゴンについて測定する。加えて、リポタンパク質の詳細なNMRプロファイルをLDL、HDL、VLDLのサブクラスに関して実施する(Lipomed,www.lipoprofile.com)。更に、28日目に、脂質耐性試験を実施し、LDL、HDL、VLDL、トリグリセリド、FFA、グルコース、C-ペプチドおよびグルカゴンの程度を60分毎に0から8時間まで測定する。異常脂肪血症矯正の高血圧に対する効果を評価するために、血圧を初回投与前並びに14日目および28日目に測定する。
＜結果の評価＞
GLP-1およびスタチン/フィブリン酸誘導体治療の相乗効果は、群4での異常脂肪血症の矯正が、群2または3での効果の和よりもより顕著であることによって示される。GLP-1およびスタチン/フィブリン酸誘導体治療の相加効果は、群4での異常脂肪血症の矯正が、群2または3における矯正よりもより顕著であることによって示される。

Claims (40)

  1. 異常脂肪血症を治療するための方法であって、GLP-1化合物と他の抗異常脂肪血症薬を、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法。
  2. 請求項１に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が、GLP-1類似体の安定な誘導体である方法。
  3. 請求項１または２の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が、Arg34,Ly26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である方法。
  4. 請求項１に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が、エキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である方法。
  5. 請求項１から４の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬がスタチンである方法。
  6. 請求項１から５の何れか１項に記載の方にであって、前記抗異常脂肪血症薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびZD-4522からなる群より選択される方法。
  7. 請求項１から４の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬がスクアレン合成酵素阻害剤である方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、前記スクアレン合成酵素阻害剤がYM-53601およびER-27856からなる群より選択される方法。
  9. 請求項１から４の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬が胆汁酸結合樹脂である方法。
  10. 請求項９に記載の方法であって、前記胆汁酸結合樹脂がコレスチラミンおよびコレスチポールからなる群より選択される方法。
  11. 請求項１から４の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬がIBAT阻害剤である方法。
  12. 請求項１１に記載の方法であって、前記IBAT阻害剤がS-8921である方法。
  13. 請求項１から１２の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が、前記抗異常脂肪血症薬の投与を付加的に含んだ処方計画において投与される方法。
  14. 請求項１から１２の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物および前記抗異常脂肪血症薬が共投与される方法。
  15. 請求項１から１４の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が非経口用医薬品である方法。
  16. 請求項１から１５の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬が経口用医薬品である方法。
  17. 請求項１から１６の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物および前記抗異常脂肪血症薬が最適投与量未満で投与される方法。
  18. 請求項１から１７の何れか１項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.5μg/kg/dayから10μg/kg/dayである方法。
  19. 請求項１から１８の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.1μg/kg/dayから1μg/kg/dayである方法。
  20. 請求項１から１９の何れか１項に記載の方法であって、前記抗異常脂肪血症薬の投与量が0.01mg/dayから10mg/day、好ましくは0.1mg/dayから3mg/day、最も好ましくは2mg/day未満である方法。
  21. その必要のある患者において異常脂肪血症を治療するための１以上の医薬品を製造するための、GLP-1化合物および他の抗異常脂肪血症薬の使用。
  22. 請求項２１に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が安定なGLP-1類似体の誘導体である使用。
  23. 請求項２１から２２の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である使用。
  24. 請求項２１に記載の使用であって、前記GLP-1化合物がエキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である使用。
  25. 請求項２１から２４の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬がスタチンである使用。
  26. 請求項２１から２５の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬がアトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンおよびZD-4522からなる群より選択される使用。
  27. 請求項２１から２４の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬がスクアレン合成酵素阻害剤である使用。
  28. 請求項２７に記載の使用であって、前記スクアレン合成酵素阻害剤がYM-53601またはER-27856からなる群より選択される使用。
  29. 請求項２１から２４の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬が胆汁酸結合樹脂である使用。
  30. 請求項２９に記載の使用であって、前記胆汁酸結合樹脂がコレスチラミンおよびコレスチポールからなる群より選択される使用。
  31. 請求項２１から２４の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬がIBAT阻害剤である使用。
  32. 請求項３１に記載の使用であって、前記IBAT阻害剤がS08921である使用。
  33. 請求項２１から３２の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が、前記抗異常脂肪血症薬の投与を付加的に具備する投与計画において投与される使用。
  34. 請求項２１から３２の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物と前記抗異常脂肪血症薬が共投与される使用。
  35. 請求項２１から３４の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が非経口用医薬品である使用。
  36. 請求項２１から３５の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬が経口用医薬品である使用。
  37. 請求項２１から３６の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物と前記抗異常脂肪血症薬が最適投与量未満で投与される使用。
  38. 請求項２１から３７の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.5μg/kg/dayから10μg/kg/dayである使用。
  39. 請求項２１から３７の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.1μg/kg/dayから1μg/kg/dayである使用。
  40. 請求項２１から３９の何れか１項に記載の使用であって、前記抗異常脂肪血症薬の投与量が0.01mg/dayから10mg/day、好ましくは0.1mg/dayから3mg/day、最も好ましくは2mg/day未満である使用。
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