JP5415067B2 - 肥満および摂食障害の制御、防止および治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2005年3月31日に出願された米国仮特許出願番号60/667,335号、2005年3月31日に出願された米国仮特許出願番号60/666,681号、2005年4月28日に出願された米国仮特許出願番号60/675,441号ならびに2006年1月20日に出願された米国仮特許出願番号60/760,583号の優先権の利益を主張し、すべての目的のためにそれぞれの全体の内容をここに組み込む。
本開示は、医学分野、特に健康、食事療法および栄養の分野に関連する。本開示は、 この発表はペプチドの使用と特にアミリンおよびアミリン・アゴニストの使用に関連している。
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr(配列番号:3)
式中、A1はLys、Ala、Serまたは水素である;
B1は Ala 、Serまたはthrである;
C1はVal、LeuまたはIleである;
D1はHisまたはArgである;
E1はSerまたはThrである;
F1はSer、Thr、GlnまたはAsnである;
G1はAsn、GlnまたはHisである;
H1はPhe、LeuまたはTyrである;
I1は Ala またはProである;
J1はIle、Val、 Ala またはLeuである;
K1はSer、Leuプロ、Ileまたはthrである;
L1はSer、ProまたはThrである;
M1はAsn、Asp、またはGlnである;
XおよびYは互いに化学的に結合して分子間結合を形成する側鎖を有する独立して選択されるアミノ酸残基である。
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:32)。AFP-6またはAFP-6アナログは、C−末端でアミド化されていても、されていなくてもよい。かかるAFP-6アナログは、式IIを有するものを含む:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-QVQNLSHRLWQL-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27- X28-SAPV-X33-PSSPHSY(配列番号:33)
式中、X1は不存在、TQAQLLRVG(配列番号:34)、配列番号:34のいずれか1またはそれを超える連続するアミノ酸、C1-C18アルキル、置換型アルキルまたはヘテロアリール基から選択される置換基を有するN-アリールまたはN-アシル;
X2は側鎖がアミド結合を介して結合し得るM、S、C、置換型L、K、DまたはE、あるいはX8と結合、例えばジスルフィドまたはアミド結合、を形成し得るいずれかのアミノ酸;
X3はV、D、L、G、N、A、またはSである;
X4はV、D、L、G、N、A、SまたはTである;
X5はV、D、L、G、N、A、またはSである;
X6はV、D、L、G、N、A、S、または不存在である;
X7はT、S、Hse(ホモSER)、Ahb((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸)または(Ahp)(2R,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸;
X8はM、S、C、置換型L、K、DまたはE、またはX2と結合、例えばジスルフィドまたはアミド結合を形成し得るいずれかのアミノ酸;
X21はM、G、P、A、または不存在である;
X22はM、G、P、A、または不存在である;
X23はM、G、P、A、または不存在である;
X24はM、G、P、A、または不存在である;
X25はM、G、P、A、または不存在である;
X26はRまたは不存在であり、ここにX26が不存在の場合、X27は不存在である;
X27はQまたは不存在であり、ここにX27が不存在である場合、X26は不存在であり;
X28はDまたはEである;
X33はDまたはEである;ならびに
その生物学的に活性なフラグメント。
X1-X2-QNLSHRLWQL-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-SAPV-X25-PSSPHSY(配列番号:35)のアミノ酸配列を有する化合物を含みあるいはそれからなる活性領域を含む、
式中、
X1はQまたは不存在である;
X2はVまたは不存在である;
X13はM、G、P、A、または不存在である;
X14はM、G、P、A、または不存在である
X15はM、G、P、A、または不存在である;
X16はM、G、P、A、または不存在である;
X17はM、G、P、A、または不存在である、
X18はRまたは不存在であり、ここにX18が不存在である場合、X19は不存在であり;
X19はQまたは不存在であり、ここにX19が不存在である場合、X18は不存在であり;
X20はDまたはEである;
X25はDまたはEである;および
その生物学的に活性なフラグメント。
RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:36)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:37)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:38)
QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:39)
VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:40)
VQNLSHRLQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:41)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:42)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY(配列番号:43)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:44)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(配列番号:45)
TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:46)
TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:47)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:48)
TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:49)
TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:50)
TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:51)
GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:52)
VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:53)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:54)
VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:55)
VCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:56)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(配列番号:57)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY(配列番号:58)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:59)
GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:60)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:61)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:62)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:63)
GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:64)
GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(配列番号:65)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(配列番号:66)。
式中、
X1はLys、Argまたは不存在である;
X2はXaa6Xaa7Xaa8Xaa9(配列番号:68)またはZ-Xaa10SerThrであるが、但し、X2がZ-Xaa10SerThrである場合、X1およびXaa1は両方不存在である;
X3はAlaThr、AlaSer、SerMet、GluThrまたはValThrである;
X4はArgLeuAla、HisLeuAla、ArgIleAla、LysIleAla、ArgMetAla、HisMetAla、LysMetAlaまたはArgLeuThrである;
X5はPheLeu、PheIle、PheMet、TyrLeu、TyrIle、TyrMet、TrpIleまたはTrpMetである;
X6はArgSerSerGlyTyr(配列番号:69)、LysSerSerGlyTyr(配列番号:70)、HisSerSerGlyTyr(配列番号:71)、ProSerSerGlyTyr(配列番号:72)、ArgSerArgGlyTyr(配列番号:73)、ArgThrSerGlyTyr(配列番号:74)、ArgAlaSerGlyTyr(配列番号:75)、AlaSerSerGlyTyr(配列番号:76)、ArgSerAlaGlyTyr(配列番号:77)、HisSerAlaGlyTyr(配列番号:78)、ArgSerGlyTyr(配列番号:79)、ArgSer、LysSer、HisSer、ArgThr、ProSerまたはArgである;
Xaa1はCysまたは不存在である;
Xaa2はCysまたは Ala である;
Xaa3はGln、AlaまたはAsnである;
Xaa4はAsn、Ala またはGlnである;
Xaa5はVal、Ala 、Ile、Met、Leu、ペンチルGly、またはt-ブチルGlyである;
Xaa6はAsn、GlnまたはAspである;
Xaa7はThr、Ser、Met、Val、Ser LeuまたはIleである;
Xaa8は Ala またはValである;
Xaa9はThrまたはSerである;
Xaa10はLeu、Val、MetまたはIleである;
Zは約1ないし約8の炭素原子のアルカノイル基または不存在である;
およびその医薬上許容される塩。
Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32(配列番号:80)
式中、
Xaa1はA、C、hC(ホモCys)、D、E、F、I、L、K、hK(ホモLys)、R、hR (ホモArg)、S、Hse(ホモSer)、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp(ヒドロキシPro)、H、Vまたは不存在である;
Xaa3はA、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、M、または不存在である;
Xaa4はA、I、L、S、Hse、T、V、M、または不存在である;
Xaa5はA、S、T、Hse、Y、V、I、L、またはMである;
Xaa6はT、A、S、Hse、Y、V、I、L、またはMである;
Xaa8はA、V、I、L、F、またはMである;
Xaa9はL、T、S、Hse、V、I、またはMである;
Xaa10はG、H、Q、K、R、N、hK、またはhRである;
Xaa11はK、R、Q、N、hK、hR、またはHである;
Xaa12はL、I、V、F、M、W、またはYである;
Xaa13はA、F、Y、N、Q、S、Hse、またはTである;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、Q、R、H、hR、またはhKである;
Xaa15はA、D、E、F、L、S、Y、I、V、またはMである;
Xaa16はL、F、M、V、Y、またはIである;
Xaa17はH、Q、N、S、Hse、T、またはVである;
Xaa18はK、hK、R、hR、H、u(CIT)、またはn(ORN)である;
Xaa19はF、L、S、Hse、V、I、T、または不存在である;
Xaa20はH、R、K、hR、hK、N、Q、または不存在である;
Xaa21はT、S、Hse、V、I、L、Q、N、または不存在である;
Xaa22はF、L、M、V、Y、またはIである;
Xaa23はPまたはHypである;
Xaa24はP、Hyp、R、K、hR、hK、またはHである;
Xaa25はT、S、Hse、V、I、L、F、またはYである;
Xaa26はN、Q、D、またはEである;
Xaa27はT、V、S、F、I、またはLである;
Xaa28はGまたはAである;
Xaa29はS、Hse、T、V、I、L、またはYである;
Xaa30はE、G、K、N、D、R、hR、hK、H、またはQである;
Xaa31はA、T、S、Hse、V、I、L、F、またはYである; そして
Xaa32はF、P、Y、Hse、S、T、またはHypである;
XおよびYは、結合を作り出すことができ、独立して、互いに化学的に結合して、ジスルフィド結合;アミド結合;環状ラクタムを形成し得るアルキル酸およびアルキルアミン;縮合しおよび還元されてアルキルアミンまたはイミン架橋を形成し得るアルキルアルデヒドまたはアルキルハライドおよびアルキルアミン;または結合してアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテルまたはチオエーテル結合を形成し得る側鎖のような分子間架橋を形成する側鎖を有する残基から選択される。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 g s Xaa30 Xaa31 Xaa32(配列番号:81)
式中、
Xaa1はA、C、D、F、I、K、S、T、または不存在である;
Xaa2はC、D、S、または不存在である;
Xaa3はA、D、N、または不存在である;
Xaa4はA、L、T、または不存在である;
Xaa5はAまたはSである;
Xaa6はT、A、S、またはVである;
Xaa7はC、K、またはAである;
Xaa8はA、V、LのorMである;
Xaa9はLまたはTである;
Xaa10はG、H、またはQである;
Xaa11はK、R、Q、またはhArgである;
Xaa12はL、W、またはYである;
Xaa13はA、F、N、Q、S、またはTである;
Xaa14はA、D、E、G、N、K、Q、またはRである;
Xaa15はA、D、E、F、L、S、またはYである;
Xaa16はL、またはFである;
Xaa17はH、Q、S、またはVである;
Xaa18はK、R、hArg、u(Cit)、またはn(Orn)である;
Xaa19はF、L、S、または不存在である;
Xaa20はH、Q、または不存在である;
Xaa21はT、N、または不存在である;
Xaa22はF、L、M、V、またはYである;
Xaa24はPまたはRである;
Xaa27はTまたはVである;
Xaa30はE、G、K、またはNである;
Xaa31はAまたはTである; そして
Xaa32はF、P、またはYである。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 T Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 l Xaa13 Xaa14 Xaa15 L Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32、(配列番号:82)
式中、
Xaa1はA、C、F、I、K、S、または不存在である;
Xaa2はC、D、またはSである;
Xaa3はA、DまたはNである;
Xaa4はA、LまたはTである;
Xaa5はAまたはSである;
Xaa7はCまたはKである;
Xaa8はAまたはVである;
Xaa9はLまたはTである;
Xaa10はG、H、またはQである;
Xaa11はK、R、またはhArgである;
Xaa13はA、F、N、S、またはTである;
Xaa14はA、D、E、G、N、Q、またはRである;
Xaa15はA、E、F、L、S、またはYである;
Xaa17はH、S、またはVである;
Xaa18はK、R、hArg、u(Cit)、またはn(Orn)である;
Xaa19はF、L、またはSである;
Xaa20はHまたはQである;
Xaa21はTまたはNである;
Xaa22はF、L、M、V、またはYである;
Xaa24はPまたはRである;
Xaa27はT、またはVである;
Xaa30はE、G、K、またはNである;
Xaa31はA、またはTである; そして
Xaa32はF、P、またはYである。
[00172]有用なアミリンアゴニストはまた方式VIIIでアミノ酸順序を含むLHCのペプチドを含むかもしれない: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 g s Xaa30 Xaa31 Xaa32(配列番号:83)
Xaa1はa、c、d、f、k、T、または不存在である;
Xaa2はa、c、d、s、または不存在である;
Xaa3はa、d、n、または不存在である;
Xaa4はa、l、T、または不存在である;
Xaa5はaまたはsである;
Xaa6はa、s、T、またはvである;
Xaa7はa、c、またはkである;
Xaa8はa、l、m、またはvである;
Xaa9はlまたはTである;
Xaa10はg、h、またはqである;
Xaa11はk、q、またはrである;
Xaa12はl、w、またはyである;
Xaa13はa、n、q、s、またはTである;
Xaa14はa、d、e、g、k、n、q、またはrである;
Xaa15はa、d、e、f、l、s、またはyである;
Xaa16はfまたはlである;
Xaa17はh、q、sまたはvである;
Xaa18はk、またはrである;
Xaa19はf、l、s、または不存在である;
Xaa20はh、k、q、または不存在である;
Xaa21はq、T、または不存在である;
Xaa22はf、l、またはyである;
Xaa24はpまたはrである;
Xaa27はTまたはvである;
Xaa30はe、kまたはnである;
Xaa31はaまたはTである; そして
Xaa32はf、y、または不存在である。
(1-7 hアミリン)(18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:86);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg22Leu 8-27sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:87);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg24Pro 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:88);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-24 sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号:89);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(27-37 rアミリン)(配列番号:90);
(8Val9Leu10Gly 1-15hアミリン)(18Arg 16-27 sCT)(31-37 hアミリン)(配列番号:91);
(1Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:92);
(3Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:93);
(4Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:94);
(6Ala 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:95);
(2Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:96);
(イソキャップ-7Ala11,18Arg 5-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:97);
(4Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:98);
(5Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:99);
(6Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:100);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:101);
(13Ser14Gln15Glu 1-16 hアミリン)(17Arg30Asn32Tyr 17-32 sCT)(配列番号:102);
(3Ala11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:103);
(アセチル2,7Agy11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:104);
(アセチル2,7Agy 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:105);
(イソキャップ-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:106);
(イソキャップ-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-24sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号:107);
(イソキャップ-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-22 sCT)(28,29Pro 28-37のhアミリン)(配列番号:108);
(イソキャップ-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-21 sCT)(28,29Pro 27-37のhアミリン)(配列番号:109);
(1-7 hアミリン)(LLQQWQKLLQKLKQ(配列番号:110))(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:111);
(1-7 hアミリン)(LLQQLQKLLQKLKQY(配列番号:112))(28Pro29Arg32Thr 28-37 hアミリン)(配列番号:113);
(6Ser 1-7h アミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:114);
(6Val 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:115);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:116);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:117);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-16 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:118);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-15sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:119);
(1-7 hアミリン)(11Arg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hアミリン)(配列番号:120);
(1-7 hアミリン)(11,18Lys(For)8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:121);
(6DThr 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:122);
(アセチル1 7 hアミリン)(11,18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:123);
(アセチル1Ala 1-7 hアミリン)(11Lys(PEG5000) 18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:124);
(アセチル1Ala 1-7 hアミリン)(11Arg18Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:125);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:126);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:127);
(1-7 hアミリン)(8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:128);
(5Ser 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:129);
(1-12 hアミリン)(18Arg 13-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:130);
(1-12 hアミリン)(18Arg 13-24 sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号:131);
(5Ser15Glu18Arg 1-18hアミリン)(19-24 sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号:132;
(6Hse 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:133);
(6Ahb 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:134);
(6Ahp 1-7hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:135);
6Thr(OPO3H2) 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:136);
(7Ala11,18Arg 5-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:137);
(1-7 hアミリン)(11,18Orn 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:138);
(1-7 hアミリン)(11,18Cit 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:139);
(1-7 hアミリン)(11,18ホモLys 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:140);
(L-オクチルグリシン-1-7hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:141);
(N-3,6-ジオキサオクタノイル-1-7-hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:142);
(シクロ(1-7)-1Asp7Lys11,18Arg 1-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:143);
(シクロ(2-7)-2Asp7Lys 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:144);
(シクロ(2-7) hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:145);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン-9Anc)(配列番号:146);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン-L-オクチルグリシン)(配列番号:147);
(N-イソカプロイル-1-7-hアミリン)(11,18Arg 8-27sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:148);
(1-7 hアミリン)(11,18ホモArg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:149);
(1Phe 1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCT)(33-37 hアミリン)(配列番号:150);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37のhアミリン)(配列番号:151);
(1-7 hアミリン)(11,18Arg 8-27 sCt)(33-37 hアミリンlin)(配列番号:152);
(15Glu18Arg 1 - 18 hアミリン)(19-24 sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号:153);
(13Ala14Asp15Phe 1-18 hアミリン)(19-23 sCT)(30-37 hアミリン)(配列番号: 154);および
(2-18 hアミリン)(19-23 sCT)(30-36 hアミリン)(配列番号:155)。上記したもののような本願明細書に記載する組成物および方法に有益ペプチドは、酸またはアミドの形態となり得る。
KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:156)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY(配列番号:157)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY(配列番号:158)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(配列番号:159)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY(配列番号:160)
KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:161)
ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:162)
KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:163)
KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:164)
CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:165)
イソカプロイル-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:166)
CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:167)
CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:168)
CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:169)
KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:170)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP(配列番号:171)
CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:172)
AC(Agy) SNLST(Agy) VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY 配列番号::: 173)
ac-K(Agy) NTAT(Agy) VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:174)
イソカプロイル-STAVL(Aib) RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP(配列番号:175)
イソカプロイル-STAVLG [k(For)]LSQELH [k(For)]LQTYPRTNTGSGTP(配列番号:176)
イソカプロイル-STAVL(Aib) [k(For)]LSQEL(Aib) [k(For)]LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:177)
イソカプロイル-STAVL(Aib) [k(For)]LSQEL(Aib) [k(For)]LQTYPRTNVGSNTY(配列番号:178)
KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY(配列番号:179)
KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:180)
KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:181)
KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY(配列番号::: 182)
KCNTATCVLG [k(For)]LSQELH [k(For)l] QTYPRTNTGSNTY(配列番号:183)
KCNTA(dThr) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:184)
KCNTA(dAh) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:185)
ACACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:186)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:187)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:188)
KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:189)
KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:190)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:191)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(配列番号:192)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(配列番号:193)
KCNTA(hse) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:194)
KCNTA(Ahb) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:195)
KCNTA(Ahp) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:196)
KCNTAT(OPO3H2) CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:197)
KCNTATCVLG(orn) LSQELH(orn) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:198)
KCNTATCVLG(Cit) LSQELH(Cit) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:199)
KCNTATCVLG(hK) LSQELH(hK) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:200)
L-オクチルグリシンKCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:201)
N-3,6-ジオキサオクタノイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(配列番号:202)
KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:203)
DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:204)
KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:205)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:206)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)(配列番号:207)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-octylglycine)(配列番号:208)
N-イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:209)
KCNTATCVLG(hR) LSQELH(hR) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:210)
FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:211)
KCNTATCVLGRLSQELH(Cit) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:212)
KCNTATCVLGRLSQELH(orn) LQTYPRTNTGSNTY(配列番号:213)
ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:214)
1-オクチルグリシン-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:215)
イソカプロイル-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:216)
KCNTATCVLG(Cit) LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:217)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(配列番号:218)
イソカプロイル-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(配列番号:219)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF(配列番号:220)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF(配列番号:221)
KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:222)
KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:223)
KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:224)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT(配列番号:225)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY(配列番号:226)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF(配列番号:227)
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:228)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF(配列番号:229)
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY(配列番号:230)
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:231)
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:232)
SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:233)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY(配列番号:234)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(配列番号:235)
KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:236)
SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:237)
KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:238)
KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:239)
KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:240)
KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:241)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY(配列番号:242)
KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY(配列番号:243)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP(配列番号:244)
CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:245)
KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:246)
KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号:247)
k CNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:248)
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:249)
CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:250)
KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:251)
CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:252)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:253).
アミリンおよびアミリンペプチド作用物質は、標準ポリペプチド合成方法を使用して合成できる。このような方法については、以下および参照によってその全体を本明細書に援用する米国特許第6,610,824号および5,686,411号で述べられる。
食物嗜好を修正するアミリンの能力を動物モデルで調べた。オスのスプラーグドーリー(Sprague−Dawley)(登録商標)ラットに糖禁断パラダイムを施して、糖摂取量に対するストレスの効果について観察した。簡単に述べると、ラットにビヒクルまたはラットアミリン(300μg/kg/日)を含有するALZET(登録商標)浸透圧ポンプを移植した。全てのラットに標準固形飼料、水、および30%スクロース飲料への自由なアクセスを提供する。引き続いてスクロース飲料を除去し、ラットの半数に毎日3時間の穏やかな拘束ストレスを3日間連続して施した。3日後、スクロースが提供され、その1日当たり平均消費量を4日間にわたり測定した。固形飼料摂取量もまた3日間の禁断およびストレス、およびそれに続くスクロースが再度導入された4日にわたり測定する。スクロース再導入中の4日間は、拘束はしなかった。アッセイ結果を図1(A〜D)に示し、*はANOVAおよびFisher LSD post−hoc分析によりP<0.05である。
食物嗜好を修正するアミリンの能力を動物モデルで調べた。麻酔下で肩甲骨間領域に皮下移植されたカリフォルニア州クパチーノのデュレクト・コーポレーション(Durect Corporation(Cupertino,CA))からの浸透圧ポンプ(#2ML4)を通じて、成体オスラット(490g)をラットアミリン(300μg/kg/日)で11週間治療した。動物は(ウィスコンシン州マディソンのハーランテックラッド(Harlan Teklad(Madison,WI))からの低脂肪固形飼料(6%脂肪kcal、54%コーンデンプンkcal、#7012)、およびニュージャージー州ニューブランズィックのリサーチ・ダイエッツ(Research Diets(New Brunswick,NJ))からの高脂肪固形飼料(「美味な固形飼料」)(58%脂肪kcalおよび26%スクロースkcal、#D12311)の双方にアクセスを有した。食物摂取量および体重を毎週測定した。テキサス州ヒューストンのエコーMRI(EchoMRI(Houston,TX))からのMRI(ラット用Echo MRI)によって、治療の直前および治療の終わりに脂肪および除脂肪組織量(100gの体重あたりの組織として表される)を測定した。
摂食行動を制御し、またはそれに影響するアミリン作用物質プラムリンチドの能力をヒト被験者で調べた。アセスメントのために、単純盲検でプラセボを対照とする研究において、24時間食物摂取量(FI、不断給餌)、体重、空腹感および満腹感、および多食症(過食症尺度、BES)を測定した。プラムリンチドまたはプラセボによる6週間の治療のために、摂食障害のない肥満の被験者(50/50%女性/男性、BMI 35.61±3.98kg/m2、平均±SD)を無作為化した。6週間にわたりプラムリンチド(180μg)を食事に先だって毎日3回(TID)皮下投与し、生活習慣介入は提供しなかった(TID評価可能N=59、プラセボ評価可能N=25)。研究の別の部門において、6週間にわたる50μg/時間の連続の皮下輸液(CSI)を通じてプラムリンチドを投与し、生活習慣介入は提供しなかった(CSI評価可能N=53、プラセボ評価可能N=22)。被験者の経過観察評価を治療休止の4週間後に実施した。食物摂取量および体重の測定に加えて、被験者を治療前日、治療の1日目、および43日目に、12時間観察期間にわたり空腹感および満腹感についても評価した。研究中に、総BESスコアに基づいて被験者を軽度、中度、または重度の多食重篤性で分類した。
重量およびウエスト回りおよび腰回りなどの人体計測パラメーターに影響する、アミリン作用物質プラムリンチドの能力をヒト被験者で調べた。無作為化二重盲検プラセボ対照研究において、肥満(BMI≧30kg/m2〜≦50kg/m2)非糖尿病者、および非インシュリン治療されるタイプII真性糖尿病肥満者へのプラムリンチド投与に対応した、体重および人体計測パラメーターの変化、ならびに血糖コントロール指標(例えばHbA1c)、血清脂質、およびグルコース耐性を評価した。研究は204人の被験者と、120μg、180μg、または240μgのプラムリンチドTIDのプラムリンチド用量と、1週間のプラセボ導入期間、16週間の薬物適用期間、および8週間の薬物不使用の経過観察期間の研究期間とから構成された。
スプラーグドーリーラットにおける食餌誘発性肥満症(DIO)は、肥満症およびエネルギー恒常性制御の研究に役立つモデルである。マサチューセッツ州ウィルミントンのチャールス・リバー・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド(Charles River Laboratories,Inc.(Wilmington,MA))からの同系交配DIO(レビン(Levin))易発性ラット(n=6/群)を使用して、アミリン投与の効果を研究した。薬剤治療に先だって、ラットをリサーチ・ダイエッツ(Research Diets)からの中度高脂肪食(脂肪から32%kcal、D1226B)の不断給餌におよそ6週間保った。肥育期間終了時に、それらは約550gの平均体重を有した。全てのラットは、22℃、12/12時間明暗サイクルで、1匹ずつ箱型ケージ内で飼育した。カリフォルニア州のデュレクト・コーポレーションからの皮下浸透圧ミニポンプによってアミリンを投与した。カリフォルニア州トランスのペプチシンサ(Peptisyntha(Torrance,CA))からのラットアミリンを滅菌水中の50%DMSOに溶解し、100mg/kg/日(約23nmol/kg/日)の速度で注入した。14日目にミニポンプを除去して、ビヒクルに含有するポンプに置き換えた。体組成について、薬剤治療前そして実験終了時に、ラットをエコー・メディカル・システムズ(Echo Medical System)からの専用齧歯類NMR機器内でスキャンし、それによって脂肪および除脂肪組成物の%変化計算(例えば処理後体脂肪%−ベースラインでの体脂肪%=体脂肪%の変化)が可能であった。
食物への強い欲求に対するアミリンおよびアミリン作用物質の効果は、次のようにして研究してもよい。無作為化盲検プラセボ対照研究デザインを使用する。およそ180人の肥満ヒト被験者を研究に参加させ、3分の1を無作為にプラセボに、および3分の2を無作為にプラムリンチドなどのアミリンアナログ作用物質に分けてもよい。研究は、ベースライン食物摂取量、摂食パターン、満腹/空腹、食物快楽度、食物への強い欲求、過食症、体重、体組成などを評価するための最初の1週間の入院期間を伴う。次に研究は、5週間の通院期間に移行し、その間に体重、体組成、および摂食制御アンケートの全てを使用して様々なパラメーターを評価してもよい。次に2〜3日の入院期間で、研究の積極的治療期間を終了し、経過観察食物摂取量、摂食パターン、満腹/空腹、食物快楽度、食物への強い欲求、過食症、体重、体組成など評価する。一般に研究全体を通じて、ストレス条件は誘発せず、生活習慣および/または食餌変化または抑制は実行しない。モニターする研究終点としては、体重、体組成(例えばウエスト回り、体脂肪量、無脂肪量)、食物摂取量、空腹/満腹、食物への強い欲求、満腹効率、過食症などが挙げられる。
最初に、ポリペプチドをアッセイで使用して、アミリン、カルシトニン、およびCGRP受容体への結合能力を判定できる。アミリン受容体、カルシトニン受容体、およびCGRP受容体との相互作用を判定するための結合アッセイについては、例えば参照によってその全体を本明細書に援用するU.S. Pat. No. 5,264,372で述べられる。
メスNIH/スイスマウス(8〜14週齢)を12:12時間の明暗サイクルで集団飼育した。断りのある場合を除き、水および標準ペレットマウス固形飼料食餌を不断給餌した。動物を実験の1日前におよそ1500時間絶食させた。
1匹ずつ飼育したオススプラーグドーリー(登録商標)ラット(350g、12時間の明暗サイクル)を高脂肪食餌(脂肪から58%kcal)で4週間維持した。肥育期間終了時に、デュレクト・コーポレーションからの14日間浸透圧ポンプを麻酔下で肩甲骨間に移植した。ラットは2.9nmol/kg/日の用量で、ビヒクル(50%DMSO)またはポリペプチドを連続的に送達するポンプを受け入れた。食物摂取量および体重の測定を毎週行った。図12Aおよび12Bは、ポリペプチド化合物3、化合物4、または化合物5が、14日間の試験期間全体を通じて、カロリー摂取量および体重増加の低下をそれぞれ生じたことを示す(*P<0.05、それぞれのビヒクル−高脂肪群との比較)。表5はいくつかの化合物について、1および2週間目の%体重減少を示す。
1匹ずつ飼育したオススプラーグドーリー(登録商標)ラット(420g、12時間の明暗サイクル)高脂肪食餌(脂肪から58%kcal)で4週間維持した。肥育期間終了時に、デュレクト・コーポレーションからの14日間浸透圧ポンプを麻酔下で肩甲骨間に移植した。ラットは70nmol/kg/日の用量で、ビヒクル(50%DMSO)または化合物1を連続的に送達するポンプを受け入れた。動物を12日目に殺処分した。死体を即座に凍結し、ウィスコンシン州マディソンのコーヴァンス・ラボラトリーズ(Covance Laboratories(Madison,WI))による化学分析によって、体組成(脂肪およびタンパク質)を測定した。図13は、化合物1で処理したラットにおいて総体重の%として、対照と比べて脂肪含量が低下したことを示す。さらに化合物1は、除脂肪含量%を増大させた。
胃管投与トリチウム化グルコースの血漿中への出現を測定して、胃内容排出をモニターした。対象は、意識のあるオスのスプラーグドーリー(登録商標)ラット(7〜9週齢、12:12時間明暗サイクル)であり、実験開始まで食物および水を不断給餌した。投与に先だって、食物および水を除去した。−5分の時点で、ペプチドまたはビヒクル(200μL食塩水)を皮下投与した。0分の時点で、デラウェア州ウィルミントンのデュポン(Dupont(Wilmington,DE))からの5μCiD−[3−3H]グルコースを含有する1mL滅菌水溶液を口咽頭管によって投与した。20分の時点で、局所麻酔剤(ハリケーン(Hurricaine)(登録商標)、20%ベンゾカイン液体)を尾部先端に塗布した。t=40分の時点で尾部先端を小刀で結紮し、約250μLの血液をヘパリン治療試験管内に収集した。次にマサチューセッツ州メドフィールドのチバ/コーニング・インコーポレーテッド(Ciba/Corning Inc.(Medfield,MA))からのチバ/コーニング(Ciba/Corning)634Ca/pH分析器を使用して、血漿を即座にイオン化カルシウムについてアッセイした。0.5mLの水+カリフォルニア州コスタメサのICN(ICN(Costa Mesa,CA))からの2mLのエコライト(Ecolite)シンチレーションカクテルの調製されたシンチレーションバイアルに、10μLの血漿サンプルをピペットで移し、ボルテックスして、メリーランド州ゲーサーズバーグのLKB−ワラック(LKB−Wallac(Gaithersburg,MD))からのβカウンター(1209ラックβ(Rack−beta))内で、バイアル毎に1分間カウントした。
チャールス・リバー・ラボラトリーズ(Charles Rivers Labs)から同系交配DIO易発性ラットを得た。これらのラットは、比較的高脂肪高エネルギーの食餌によって肥満になりやすいCrl:CD(登録商標)(SD)BRラット系統から開発された(レビン(Levin)1997)。ラットは、22℃、12/12時間明暗サイクルで1匹ずつ箱型ケージ内で飼育した。薬剤治療に先だって、ラットをリサーチ・ダイエッツ(Research Diets)からの中度高脂肪食(脂肪から32%kcal、D1226B)不断給餌におよそ6週間保った。肥育期間終了時に、それらは典型的に約500gの平均体重を有した。次にラットを治療群毎に分けて、デュレクト・コーポレーションからの2個の皮下ミニポンプを移植した。1個のポンプはビヒクル(水中の50%DMSO)またはアミリン(100μg/kg/日)のどちらかを含有するのに対し、もう一方のポンプは滅菌水またはシブトラミン(3mg/kg/日)のどちらかを含有した。
チャールス・リバー・ラボラトリーズ(Charles Rivers Labs)から得られたDIO易発性ラットを22℃、12/12時間明暗サイクルで1匹ずつ箱型ケージ内で飼育した。薬剤治療に先だって、ラットをリサーチ・ダイエッツ(Research Diets)からの中度高脂肪食(脂肪から32%kcal、D1226B)不断給餌におよそ6週間保った。肥育期間終了時に、それらは典型的に約500gの平均体重を有した。次にラットを治療群毎に分けて、デュレクト・コーポレーションからの皮下ミニポンプを移植し、経口胃管を挿入した。ミニポンプがビヒクル(水中の50%DMSO)またはアミリン(100μg/kg/日)のどちらかを含有したのに対し、経口胃管では滅菌水または一連の用量のCB−1拮抗薬(0.1、0.3、1.0、3.0、10.0mg/kg/日)のどちらかが投与された。2週間後の体重変化を図17に示し、これらの組み合わせの2つ(囲み円)を図18Aおよび18Bにより詳細に明らかにする。
Claims (15)
- 対象による過食を制御または減少するのに有効な量のアミリンまたはアミリン・アゴニストを含む、対象における過食を制御するための医薬組成物であって、該対象が感情的に意気消沈している場合に過食を行う、および/または、該対象が不安症障害と診断されており、該アミリンまたはアミリン・アゴニストが配列番号:3−253のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、該医薬組成物。
- 対象による過食を制御または減少するのに有効な量が、医薬組成物を投与しない場合の過食スケール(BES)総スコアと比較して対象のBES総スコアを減少するのに有効な量である請求項1記載の医薬組成物。
- 対象による過食を制御または減少するのに有効な量が、医薬組成物を投与しない場合の過食スケール(BES)カテゴリーと比較して対象のBESカテゴリーを変化するのに有効な量であって、該BESカテゴリーが重度から中度に、重度から軽度にまたは中度から軽度に変化する請求項1記載の医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:3−127のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:16に記載のアミノ酸配列(プラムリンチド)を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 低脂肪食品に対する対象の好みを増加するかまたは高脂肪食品もしくは甘い食品に対する対象の好みを減少するのに有効な量のアミリンまたはアミリン・アゴニストを含み、該アミリンまたはアミリン・アゴニストが配列番号:3−253のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:3−127のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:3−9のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項6記載の医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:16に記載のアミノ酸配列(プラムリンチド)を含む、請求項6記載の医薬組成物。
- 対象の代謝速度を増大するのに有効な量でアミリンまたはアミリン・アゴニストを含む、対象の代謝速度をモデュレートするための医薬組成物であって、該アミリンまたはアミリン・アゴニストが配列番号:3−253のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、該医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:3−127のいずれか1に記載のアミノ酸配列を含む、請求項10記載の医薬組成物。
- 該アミリンまたはアミリン・アゴニストが、配列番号:16に記載のアミノ酸配列(プラムリンチド)を含む、請求項10記載の医薬組成物。
- 対象が、アミリンまたはアミリン・アゴニストを含まない場合と比較して減少したカロリー取り込みを有する請求項10記載の医薬組成物。
- 対象の体重およびウエスト周りが、アミリンまたはアミリン・アゴニストを含まない場合と比較して減少する請求項10記載の医薬組成物。
- 対象が肥満である請求項10記載の医薬組成物。
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