CN101415435A - 用于治疗精神疾病和病症的支链淀粉和支链淀粉激动剂 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗精神疾病和病症的方法和组合物。所提供的方法一般包括给对象施用支链淀粉或支链淀粉激动剂，以治疗精神疾病和病症以及与精神疾病和病症有关的症状。

Description

用于治疗精神疾病和病症的支链淀粉和支链淀粉激动剂
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2006年3月31日提交的国际专利申请PCT/US2006/012601的权益，在此其全部内容被引入，用于所有目的。
技术领域
[0002]本公开属于医学领域，并且特别涉及心理学和精神病学领域，以及健康、饮食和营养学领域。
背景
[0003]在资料如American Psychiatric Association(美国精神病协会)的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders或DSM-IV中描述了精神疾病和病症(也称为精神疾病或病症)。精神疾病的宽泛类别包括但不限于，心境障碍、焦虑症、精神分裂症和其它精神病病症、物质相关疾病、睡眠障碍、躯体病样精神障碍、进食障碍疾患。心境障碍的例子包括双相抑郁和抑郁。落入上述病症的较宽范畴内的其它症状可以在DSM-IV中见到，引入其全部作为参考。这些是影响数百万人的衰弱疾病，并且在治疗、失去生产力和情感服务方面包括巨大花费。
[0004]在2001年，National Institute of Mental Health公布了描述美国精神疾病患病率的统计总结。在该报告中，在给定年度估计有22.1％的18岁和以上的美国人患有可诊断的精神病症(Reiger等，(1993)Archieves of General Psychiatry 50:85094)。当应用到1998年的美国人口普查时，受到影响的人数是4.43千万。
[0005]抑郁症可以包括，严重抑郁症、情绪恶劣性障碍和双相抑郁以及其它抑郁症。美国18岁和以上年龄的人口中有大约9％至9.5％具有抑郁症状。已经报道，抑郁症的直接花费是大约800亿美元，其三分之二由商业承担。与抑郁症有关的非直接花费，如失去生产力，更加难以计算，原因在于诸如“赖工(presenteeism)”这样的情况，其被描述为在工作但是他们生产或参与的能力有限的人(Durso，Employee BenefitNews，Dec 2004)。
[0006]另外一种精神病症状是焦虑症。这些症状可以包括急性焦虑症、强迫性精神障碍、创伤后应激性障碍广泛性焦虑症和恐怖症。大约1.91千万年龄在18至54岁的美国成人(在给定年度在此年龄组中大约13.3％的人)患有焦虑症。
[0007]另一个常见的精神病症状是进食障碍病患。有三种主要类型，神经性厌食症、神经性贪食症和暴食症。这些精神病症状经常与关于身体形象的感知观念有关，并且通常不依赖于实际的体重或体重指数。据估计患有厌食症的人的死亡率每年在0.56％，或每十年大约5.6％，其比总人口中年龄在15-24岁的女性由于所有死亡原因的年死亡率高大约12倍(Sullivan(1995)American Journal of Psychiatry 152:1073-1074)。应该指出，精神疾病通常与其它的精神病症的因素一同存在。
[0008]另一种精神病症状是精神分裂症。在给定年度，超过二百万人被临床诊断有精神分裂症，并且美国人口中此种疾病的终生患病率为大约1％。精神分裂症是一种慢性的使人衰弱的疾病，其使估计75％的受治疗患者从未达到完全痊愈。用更新的(非典型的)抗精神病药治疗精神分裂症经常伴随有体重增加和可能的糖尿病的副作用发生。
[0009]精神分裂症的典型类型包括类偏狂型精神分裂症。这些人对其他人很怀疑并且在他们行为的核心经常具有迫害的大计划。幻觉以及更经常的错觉是该疾病的主要和共同部分。具有错乱型精神分裂症(青春型精神分裂症)的人言辞不连贯，并且可能具有不合时宜的情绪和情感。幻觉通常不与错乱型精神分裂症一起出现。紧张型精神分裂症是一个人极端孤独、消极和孤立的情况，并且具有显著的精神运动障碍。残余型精神分裂症是一个人目前没有遭受幻觉、错觉或错乱的言论和行为，但在日常生活中缺乏动力和兴趣的情况。情感分裂性精神障碍是一个人具有精神分裂症以及心境障碍如严重抑郁症、双相躁狂症或混合躁狂症的症状的情况。混合型精神分裂症是这样的情况：症状满足精神分裂症的一般诊断标准、但不符合上述亚型的任何一种，或具有一种以上亚型的特征而没有清楚显著的具体组别的诊断特征。
[0010]可以在任何年龄组中见到精神疾病和病症。因此，可以在年轻人和成年人(此处被定义为那些65岁或以下的人)以及婴儿、儿童、青少年和老年人(此处被定义为超过65岁的人)中见到这些病症。实际上，人群的某些年龄段可能特别倾向于具有某一病症，如在青少年和年轻人中的饮食障碍病患。老年人可能特别易患诸如抑郁症的病症。
[0011]目前的治疗包括心理社会疗法和行为疗法、电惊厥疗法、和/或药物疗法。精神疾病治疗的共同形式或至少一个治疗组分是药物的施用。本领域所需要的是这样的分子：(1)有效治疗对目前的抗抑郁剂(如，三环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂)有抗性的那些患者；(2)有效治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症或其它精神疾病或病症而没有目前药剂的不期望副作用；(3)具有更快的治疗作用启动，和/或(4)改善通常与例如抑郁症、焦虑症和精神分裂症(仅举几例)的精神病一同出现并且使得治疗这些精神病更加困难的身体合并症(如，糖尿病、疼痛、体重增加)。
[0012]本文引用的所用文献通过引用以其全部并入。
概述
[0013]在一个总的方面，所提供的方法包括使用治疗有效量的支链淀粉和其激动剂、类似物或衍生物治疗神经病症。在某些实施方式中，精神病症是心境障碍、焦虑症、精神分裂症或其它精神病症、物质相关疾病、睡眠障碍、躯体病样精神障碍和/或进食障碍。在某些实施方式中，精神病症是抑郁症或双相性精神障碍。在某些实施方式中，精神病症是强迫性精神障碍。在某些实施方式中，所提供的方法可以不包括治疗饮食障碍。在其它实施方式中，所提供的方式可以不包括治疗厌食症。在某些实施方式中，所提供的方法可以不包括躯体病样精神障碍。在某些实施方式中，支链淀粉和其激动剂、类似物或衍生物被用于治疗饮食障碍的隐伏的精神病状。在某些实施方式中，支链淀粉和其激动剂、类似物或衍生物被用于治疗躯体病样精神障碍的隐伏的精神病状。在某些实施方式中，支链淀粉激动剂可以不包括降钙素和/或降钙素基因相关肽(CGRP)。仍然在其它的实施方式中，支链淀粉可以不包括降钙素和/或CGRP的类似物。
[0014]仍在另一方面，所提供的方法包括治疗希望或需要治疗的对象中的精神病症，其包括向所述对象施用治疗有效量的支链淀粉、其激动剂、类似物或衍生物。在某些实施方式中，所述对象是超重的。在其它实施方式中，所述对象是肥胖的。仍在其它的实施方式中，所述对象瘦小、不超重或不肥胖。仍在其它实施方式中，所述对象具有代谢病症。而在其它实施方式中，所述对象患有糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良、或胰岛素抵抗。在其它实施方式中，支链淀粉和其激动剂、类似物或衍生物利用它们改变偏食或食物渴求的能力在辅助所述对象方面是有益的。
[0015]在另一个总的方面，此处所提供的方法包括与传统的精神疾病治疗方法联合，施用治疗有效量的支链淀粉或其激动剂、类似物或衍生物。在某些实施方式中，所述联合包括施用电惊厥疗法(ECT)。在其它实施方式中，所述联合包括另一种精神病药物的施用。仍在其它实施方式中，所述精神病药物是三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、中药抗抑郁药(如St John’s Wort或Hypericum)，或第二代抗精神病药(SGA)的一种或多种。
[0016]在另一个总的方面，此处所提供的方法包括治疗另一种精神病药物的不期望副作用，包含给需要治疗的对象施用治疗有效量的支链淀粉或其激动剂、类似物和衍生物。在某些实施方式中，其它精神病药物是第二代抗精神病药物。在某些实施方式中，其它精神病药物的不期望副作用是体重增加。在其它实施方式中，其它精神病药物的不期望副作用是糖尿病。
[0017]在另一个总的方面，所提供的方法包括治疗精神病症，包括施用治疗有效量的化合物，该化合物通过其对代谢途径或功能，包括但不限于葡萄糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢以及全部能量代谢的调节作用调节行为途径。在某些实施方式中，行为途径是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的至少一种组分的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)途径。在一个实施方式中，行为途径是多巴胺途径。在其它实施方式中，行为途径是5HT1A途径或包含5-羟色胺能系统的任何途径。在某些实施方式中，代谢或行为途径是葡萄糖调节、糖皮质激素反应或应激反应的任何一个。在某些实施方式中，所述化合物是支链淀粉或其激动剂、类似物或衍生物。
[0018]仍然在另一方面，所提供的方法包括通过施用治疗有效量的化合物治疗神经病症，所述化合物通过其对食物摄取的调节作用调节行为途径。在某些实施方式中，所述化合物是支链淀粉或其激动剂、类似物或衍生物。
[0019]在另一方面，本公开提供支链淀粉、其激动剂、类似物或衍生物在制备用于治疗此处所述的精神病和病症的药物中的用途。在另一方面，本公开提供支链淀粉、其激动剂、类似物或衍生物在制备用于治疗另一种精神病药物例如第二代抗精神病药物的不期望副作用的药物中的用途。
附图简述
[0020]图1A和1B是描述支链淀粉对应激-诱导摄食的影响的图。在这些图中，R表示受到束缚应激的动物而C表示没有受到束缚应激的对照动物。
[0021]图2是描述支链淀粉和对照试剂对小鼠中应激诱导的高热的影响的图。
[0022]图3是描述支链淀粉和对照试剂对大理石埋藏的影响的图。
[0023]图4是描述支链淀粉和载体对照对进行强迫游泳测试的动物的影响的图。
[0024]图5是描述支链淀粉和对照试剂对前脉冲抑制的影响的图。
[0025]图6是描述支链淀粉和对照试剂对苯环利定(PCP)诱导运动的影响的图。
[0026]图7A和7B是描述氯氮平对体重的影响的图。图7A中的图描述单独的氯氮平对体重的影响，图7B中的图描述氯氮平和支链淀粉联合对体重的影响。
[0027]图8是描述支链淀粉和对照试剂对新物体识别的影响的图。
详述
[0028]现在已经发现，支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物、支链淀粉激动剂类似物、支链淀粉衍生物、或它们的组合能够调节应激系统和/或CRF和/或糖皮质激素(GC)的作用，因而提供新的药物治疗选择。如此处所说明的，支链淀粉的施用表现出减少或保护免受应激及其影响(如，焦虑、强迫性行为、抑郁症、精神病、饮食行为的改变)。我们也在此说明，在具体的动物行为测试中，支链淀粉施用导致包括抗应激、抗焦虑、抗抑郁和抗精神病作用的行为效果。
[0029]在探索新的医学治疗中，指出：许多代谢病理(如糖尿病、肥胖)与行为功能障碍(如，严重抑郁症、精神分裂症)有关。虽然这些疾病一般被认为是合并症，但是最近有证据表明，在许多情况下行为和代谢改变是生理相关的(Laugero等，(2001)Endocrinology 142:2796-2804；Laugero等，(2002)Endocrinology 143:4552-4562；Dallman等，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:11696-11701；Laugero(2004)Vitamins and Hormones，Volume 68，Litwack(编辑))。这些似乎不相干的疾病状态之间的共同联系可以是慢性应激和脑CRF以及肾上腺皮质类固醇激素GC中的相关变化。
[0030]CRF和GC分子在正常和应激状态下调节行为的、神经内分泌的、自主的以及代谢的功能中发挥关键作用。慢性应激和这些分子的表达与活性的诱导与行为疾病如焦虑症和抑郁症高度相关，以及也与一些肥胖和糖尿病高度相关。存在这样的证据，其将CRF和肾上腺皮质异常与代谢综合征、自身免疫性炎症疾病、急性和慢性神经退行性变、睡眠障碍、慢性疼痛、进食障碍疾患、慢性焦虑症和严重抑郁症联系起来(Wong等，(2000)Proc.Natl.Acad. Sci.USA 97:325-330；Sarnyai等，(2001)Pharmacol.Rev.53:209-243；Heinrichs等，(1999)Baillieres Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab.13:541-554；Chrousos(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24:S50-S55；Peek等，(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.771:665-676；Grammatopoulos等，(1999)Lancet 354:1546-1549；Dallman等，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:11696-11701)。
[0031]如本文所说明，在行为测试中，支链淀粉显示出共有抗焦虑药、抗抑郁药和抗神经病药剂的性质。因此，现在已经发现，支链淀粉和支链淀粉激动剂可以具有意料不到的治疗精神病症的能力。可以被治疗的精神病病症包括心境障碍、焦虑症、精神分裂症和其它精神病病症、物质相关疾病、睡眠障碍、躯体病样精神障碍、进食障碍和人格障碍。这些化合物在治疗具有代谢紊乱因素的精神病症如进食障碍中，或在治疗具有精神病病症的患者或具有精神病病症并且也患有代谢紊乱的那些患者中特别有效。
[0032]可以在DSM-IV中见到上述病症的更多具体类型。下述仅仅是可以通过本文公开的方法治疗的病症的例子。例子包括可以包含抑郁症和双相精神障碍的心境障碍。它们可以进一步被表征为严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、I型双相精神障碍、II型双相精神障碍、循环情感性精神障碍、没有另外具体列出的双相精神障碍、由于医疗条件引起的心境障碍、物质诱导的心境障碍、或没有另外具体列出的心境障碍。焦虑症可以包括急性焦虑症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由于医疗条件引起的焦虑症、物质诱导的焦虑症和没有另外具体列出的焦虑症。
[0033]精神分裂症和其它精神病病症以一般特征的体征和症状——既阳性又阴性的——为特征。精神分裂症和其它精神病症的阳性症状表现为反映正常功能的过度发挥或扭曲，而阴性症状表现为反映正常功能的缩减或丧失。阳性症状包括但不限于，错觉、幻觉、错乱的思考或思维障碍、严重错乱的行为以及紧张型运动行为。阳性症状可以包括两个截然不同的层面：“精神病层面”包括错觉和幻觉，而“错乱层面”包括错乱的言语和行为。阴性症状包括但不限于，情感冷淡、精神性失语症和兴趣动机缺乏。情感冷淡一般表现为情感表达的范围和强度的限制。精神性失语症一般表现为思考和言论的流畅和效率的限制。兴趣动机缺乏一般表现为在目标导向行为的起始中的限制。
[0034]精神分裂症和其它精神病症包括精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、简短型精神障碍、共享型精神障碍、由于一般医疗条件引起的精神病症、物质诱导的精神病症和没有另外具体列出的精神病症。情感分裂性精神障碍包括精神分裂症和严重抑郁症、躁狂症、或混合抑郁和燥狂发作的特征症状。
[0035]物质相关疾病包括物质依赖、物质成瘾、物质诱导的焦虑症、以及物质诱导的心境障碍。物质依赖和成瘾可与各种物质一起出现，这些物质包括但不限于，酒精、烟碱、可卡因、类罂粟碱、麻醉药、迷幻剂、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质、吸入剂以及镇定剂。物质诱导的焦虑症可以在对物质——包括但不限于，咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质以及吸入剂反应时发生。物质诱导的心境障碍可以在对物质——包括但不限于，可卡因、迷幻剂、类罂粟碱、安非他明、苯环利定、苯环利定样物质以及吸入剂反应时发生。物质相关疾病可以在对一种物质或对物质的组合反应时发生，如多物质相关疾病的情况。
[0036]在一些实施方式中，所提供的方法包括药物诱导精神病症或由疾病的治疗产生的精神病症的的治疗。例如，快乐内环境稳定调节障碍是在经受多巴胺替代疗法的帕金森病患者中识别的一种神经心理行为障碍。这些患者中的多巴胺替代疗法似乎刺激中枢多巴胺能途径并且导致行为障碍，其与兴奋剂成瘾有关的症状有一些类似。Giovannoni等，(2000)J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 68:423-428。
[0037]进食障碍可以包括神经性厌食症和没有另外具体列出的进食障碍。这些进食障碍可以包括暴食症。在某些实施方式中，所提供的方法涉及与进食障碍有关的神经疾病的治疗。在其它实施方式中，所提供的方法不包括进食障碍的治疗。在某些实施方式中，所提供的方法不包括厌食症的治疗。在其它实施方式中，所提供的方法可以被用于治疗与厌食患者有关的神经疾病。在某些实施方式中，所提供的方法不包括暴食症的治疗。
[0038]在一些实施方式中，所提供的方法可以被用于治疗遭受间歇性超常行为(IEB)的对象。IEB表现为各种病症，包括：暴食、物质滥用、酒精中毒、异常性行为和强迫性赌博。IEB在偶尔的正常行为过度转变为反复的、间歇的、不良适应的行为过度时发生。Corwin(2006)Appetite 46:11-15。
在一些实施方式中，所提供的方法可以被用于治疗具有人格障碍的对象，所述人格障碍包括但不限于，精神分裂样人格障碍和精神分裂型人格病。具有精神分裂样人格障碍的个体也可能经受抑郁症和/或瞬时精神病发作的症状，尤其是在对应激反应时。具有精神分裂型人格病的个体也可能经受焦虑症、抑郁症和/或瞬时精神病发作的症状。
[0039]在某些实施方式中，所提供的方法可以不包括治疗躯体病样精神障碍。在某些实施方式中，所提供的方法可以包括躯体病样精神障碍但不包括身体疼痛的治疗。仍在其它实施方式中，所提供的方法可以包括与疼痛有关的精神疾病的治疗。
[0040]认知缺损通常伴随精神病和精神病症。例如，认知缺损可以是精神分裂症和双相精神障碍的特征，并且认知缺陷可以负面地影响这些病症的功能结果。Green(2006)J.Clin.Psychiatry 67 Suppl.9:3-8。与精神病症有关的认知缺损包括但不限于下述中的问题：注意力和/或警惕性、工作记忆、推理和/或解决问题、处理速度、视觉学习、言辞学习和社会认知。因此，在一些实施方式中，提供用于治疗与对象中的精神病有关的认知缺损或缺陷的方法，其中所属方法包括以有效改善认知缺损或缺陷的量，将支链淀粉或支链淀粉激动剂、类似物或衍生物施用到需要它的对象。用于测量认知缺损或缺陷的方法和用于测量认知功能改善的方法在本领域中是熟知的。支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物或支链淀粉衍生物也可以比一些其它的抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病药剂优良，因为它可以改善伴随原发性精神病的认知缺损症状。支链淀粉的这种性质可以导致被治疗精神病的患者的更大依从性。
[0041]在一个总的方面，考虑：减少或缓解紧张状态或调节应激途径的化合物作为药物治疗剂可以是有用的。在另一总的方面，考虑：能影响或调节代谢紊乱以及精神病的或行为过程的化合物作为药物治疗剂将是有用的。在另一总的方面，考虑：能减少或逆转代谢紊乱的化合物作为精神疾病或病症的药物疗法治疗将是有用的。考虑：在所提供的方法中有用的化合物可以是支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物和支链淀粉衍生物。在某些实施方式中，支链淀粉激动剂可以不包括降钙素和/或CGRP。
[0042]理论上，期望不仅治疗精神疾病而且减轻该疾病的身体合并症的药物将导致精神病患者中治疗反应和结果成功率的增加。身体合并症，如糖尿病，使伴随精神疾病发生的病态加剧并且导致治疗反应的降低。支链淀粉及其激动剂在本文所述的方法中可特别有用，因为其具有抗糖尿病、抗肥胖和抑制食欲的作用。支链淀粉及其激动剂进一步可利用它们改变偏食的能力在帮助对象方面是有益的，如在共同拥有的2005年3月31日提交的美国专利申请第60/666,681号和2006年3月31日提交的PCT申请代理人档案第0113-PCT-0号中所描述的，其每一个的全部内容被引入作为参考。这些作用可以提高某些患者人群中的治疗反应和结果成功率，所述某些患者人群遭受精神疾病并且表现出肥胖、肥胖相关疾病或进食障碍(如糖尿病、代谢综合征、肥胖、库欣氏症候群、库欣病、非典型严重抑郁症、精神分裂症、季节性情感障碍、多囊卵巢综合征、创伤后应激障碍、夜间进食综合征、神经性贪食症、暴食症和慢性疲劳综合征)。在某些实施方式中，所述方法不包括厌食症的治疗。在其它实施方式中，所述方法包括治疗与厌食症有关的精神疾病。
[0043]另一总的方面还包括使用天然存在的和末梢分泌的支链淀粉肽或支链淀粉激动剂、类似物或衍生物治疗精神病症。在一些实施方式中，提供用于对象中精神病症的方法，其中所述方法包括以有效治疗精神病症的量将支链淀粉或支链淀粉激动剂、类似物或衍生物施用到需要它的对象中。在一些情况下，所述精神病症具有自然的或未经确认的病因。在一些情况下，所述精神病症可由对不同疾病的药物或治疗引起。因此，在一些实施方式中，提供用于治疗对象中由药物诱导的精神疾病或由疾病的治疗引起的精神病症的方法，其中所述方法包括以有效治疗精神病症的量将支链淀粉或支链淀粉激动剂、类似物或衍生物施用到需要它的对象。因为支链淀粉肽是天然分泌的激素，它可以减少通常存在于接受当前精神病症处方治疗和药品的患者中的副作用概况。另外一个总的方面包括能够治疗存在于对象中的精神病症和代谢紊乱的化合物的用途。
[0044]支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物或支链淀粉衍生物也可以比其它一些抗抑郁剂、抗焦虑药和/或抗精神病剂优越，因为它们不促进体重增加，并且，实际上，可以引起体重降低。支链淀粉的这种性质可以导致受到精神病治疗的患者的更大依从性。
[0045]进一步考虑：支链淀粉或其激动剂、类似物或衍生物可以与其它的精神病药物或疗法联合使用，如常规用于治疗精神疾病的那些，例如，三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、中药抗抑郁剂(如St John’s Wort或Hypericum)、第二代抗精神病药物(SGA)、心理分析、认知行为疗法以及人际疗法。当与其它的精神病药物或疗法联合使用时，支链淀粉或支链淀粉激动剂的施用可以与其它的精神病药物或疗法同时发生或顺序发生。例如，支链淀粉或支链淀粉激动剂可以在其它精神病药物治疗的相同时间段内施用，在与其它精神病药物治疗重叠的时间段内施用，或在与其它精神病药物治疗的施用不重叠的时间段内施用。当联合或添加治疗时，支链淀粉或支链淀粉激动剂的有利性质可以消除或减轻目前可用的药物的一种或多种不期望的副作用，如体重增加、糖尿病。
[0046]例如，SGA是治疗与精神分裂症和相关精神病状态有关的症状的有效疗法。不论精神病治疗中的这些进展如何，积累的临床数据显示了SGA的应用和体重增加、糖尿病和血脂障碍之间的关系(American Diabetes Association等(2004)Diabetes Care 27:596-601)。体重增加可能是患者不依从其药物的一个起作用因素。因此，与任何药物治疗一样，它没有给没有服用该药物和没有正确服用该药物的患者提供任何益处。示例性的SGA如氯氮平和奥氮平已经被确定为有可能引起体重增加；此外，这两种SGA也与糖尿病和血脂障碍的风险增加有关。支链淀粉有效降低由氯氮平治疗引起的体重增加的能力被显示在本文实施例3中。此外，支链淀粉和支链淀粉激动剂也能在糖尿病和血脂障碍的治疗中进行治疗或协助治疗。支链淀粉激动剂，普兰林肽已经被FDA批准为糖尿病(I型和II型)治疗中胰岛素的辅助疗法。因此，当与其它的精神病药物一起使用时，支链淀粉和支链淀粉激动剂不仅可以提供额外的精神病治疗，而且也能消除那些其它精神病药物治疗的至少一种负面副作用。
[0047]如本文所用的，“对象”可以包括任何哺乳动物，包括人。“对象”也可以包括宠物(如狗、猫、马)以及其它动物。对象可以具有本文所述的精神病症的至少一种。从本文所公开的方法受益的对象可以是超重或肥胖的；然而，它们也可以是瘦的。它们可以具有除精神病症以外的代谢紊乱或症状。示例性的代谢紊乱包括糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂障碍。对象可以是任何年龄。因此，这些病症可以在年轻人和成年人(此处被定义为65岁或以下的那些)以及婴儿、儿童、青少年和老年人(此处被定义为超过65岁)中发现。实际上，人群中的某些年龄段可能特别倾向于具有特定的症状，如在青少年和年轻人中的进食障碍。老年人可能特别容易患如抑郁症的疾病。
[0048]如本文所用的，并且在本领域是熟知的，“治疗”是获得有益的或期望的结果——包括临床结果的方法。“治疗”或“减轻”疾病、病症或症状表示，与未治疗病症的相比，病症或疾病状态的病况程度、不期望临床表现或二者得以减少，和/或进程的时程得以减缓或延长。为了本文公开的方法的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于，一种或多种症状的缓和或改善、病症程度的降低、病症状态的稳定(即，不恶化)、病症进展的延缓或减缓、病症的改善或减轻以及好转(无论部分或全部)，不管是可检测的还是无法检测的。“治疗”也可以表示与如果不接受治疗的预期生存期相比，延长了生存期。此外，治疗不一定通过施用一种剂量发生，而是常常在施用一系列剂量时发生。因此，治疗有效量，足以减轻疾病的量，或足以治疗疾病、病症或症状的量可以在一次或多次给药中被施用。
[0049]如此处所用的，除非另外指明或从上下文明显可见，单数形式“一个”“一种”和“该”包括复数指代。例如，从上下文将明显可见，“一种”支链淀粉激动剂可以包括一种或多种支链淀粉激动剂。
[0050]不希望束缚于理论，支链淀粉可以通过调节GC-应答位点(如脑)和影响通常由GC(如CFR)表达和活性、行为、自主神经系统活性、神经内分泌作用以及代谢调节的功能，发挥其精神病的/行为的作用。不希望束缚于理论，支链淀粉、其激动剂、类似物或衍生物可以阻止或减少GC、脑CRF或慢性应激的行为(如焦虑、抑郁)和代谢作用(如摄取食物、致肥胖的)的影响。此外，支链淀粉可以具有一些与其抗糖尿病或抗肥胖活性没有直接关系的抗抑郁、抗焦虑、和/或抗精神病活性。又，不希望束缚于理论，支链淀粉可以，部分地，通过调节，或以另外的方式影响应激途径和/或CRF和/或GC调节作用而发挥作用——该作用针对应激介导的行为的、自主的、神经内分泌的以及代谢的响应。
[0051]应激、GC和CRF在心理和代谢功能中似乎具有错综复杂的关系。应激对人和动物中的神经内分泌(如下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴)、自主的、行为的(如焦虑、抑郁、物质滥用、进食)以及代谢(如脂肪沉积、能量利用)功能具有显著的作用(Dallman等(2002)Hormones，Brain，and Behavior pp 571-631，San Diego，CA USA:Academic Press)。所有这些作用由GC调节。神经肽CRF介导许多应激诱导的反应，包括食物摄取和焦虑的急性抑制(Krahn等(1986)Brain Research Bulletin17:285-289；Dunn等(1990)Brain Res.Brain Res.Rev.15:71-100；Smagin等(1999)Am.J.Physiol.276:R1461-1468；Koob(1999)Biol.Psychiatry46:1167-1180)。GC和CRF是紧密地相互依赖的，并且共同构成功能性的以及清楚描述的生理系统，该系统控制行为的、自主的、神经内分泌和代谢的功能(Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:11696-11701)。
[0052]GC和CRF的关系的破坏，如由应激引起的那些破坏，可以对健康具有显著的影响。通过慢性升高的糖皮质激素(人类中的皮质醇、啮齿动物中的皮质脂酮)的中枢作用，慢性应激促进适口摄食(如单糖、脂肪)。当适口食物可得时，由于其在现代社会中丰富存在，慢性应激增加了所消费适口卡路里的比例(Pecoraro等(2004)Endocrinology145:3754-3762；Laugero(2004)Vitamins and Hormones，Volume 68.Ed.Gerald Litwack；Laugero等(2002)Endocrinology 143:4552-4562)。在升高GC的情况下，这种反应的意义是，在腹部或躯干区域增加了脂肪沉积((Dallman等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:11696-11701)，其是心血管疾病发展的重要和独立的风险因子(Bjorntorp(1993)ObesityResearch 1:206；Carr等(2004)Diabetes 53:2087-2094)。事实上，内源性GC升高，如在库欣氏病患者中，或通过外源性施用，如在患有狼疮的患者中，引起代谢综合征(躯干肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症)(Stewart(2003)The Adrenal Cortex，Williams Textbook ofEndocrinology，第10版，Saunders Publishing，U.S.)。而且，躯干肥胖以升高的糖皮质激素活性为特征，并且已假定，通过肾上腺皮质合成和GC分泌的活化作用，慢性应激在躯干肥胖和代谢综合征的发展中发挥了重要作用(Bjorntorp(2001)Obes.Rev.2:73-86；Rosmond等(2000)Obes.Res.8:445-450；Bjorntorp(1997)Nutrition 13:795-803；(Dallman M.F.，2002)。
[0053]皮质醇过多或皮质醇过少也是被很好地描述的精神病的特征，并且患有代谢综合征的患者显示异常的皮质醇分泌迹象并且更可能与精神病如严重抑郁症一起出现。慢性应激和相关的中枢CRF活性的升高被认为在临床抑郁、焦虑症、物质滥用、进食障碍和代谢综合征的发展中起着关键作用(Chrousos等，(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24:S50-S55；Koob(1999)Biol.Psychiatry 46:1167-1180)。事实上，现在正在对小分子CRF拮抗剂在患有严重抑郁症、一般焦虑症、进食障碍以及其它应激相关病状的患者中的治疗作用进行研究。
[0054]支链淀粉是从胰腺β细胞与胰岛素一起共分泌的激素，其具有多种包括葡萄糖调节作用在内的代谢效应。支链淀粉的葡萄糖调节作用与其对胃排空、不适当的餐后糖原分泌升高的抑制以及食物摄取的抑制的作用有关(Young(1997)Curr.Opin.in Endocrinology and Diabetes4:282-290)。正在开发用于治疗I型和II型糖尿病的支链淀粉激动剂类似物，普兰林肽(Baron等，(2002)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2:63-82)并且最近被FDA批准用于此类用途。由于具有抗糖尿病作用，支链淀粉也是治疗代谢综合征的良好侯选物。而且，由于其对动物体重的作用，支链淀粉是用于人的侯选抗肥胖药物(Mack等(2003)Diabetes 52(Suppl.1)A389)。
[0055]支链淀粉激动剂包括支链淀粉激动剂类似物，其例子在美国专利5,686,411；美国专利6,610,824；美国专利5,998,367；美国专利6,087,334；2004年8月10日提交的美国临时申请第60/617,468号；和PCT申请第PCT/US2005/004631号中被描述，在此引入其全部作为参考。在某些实施方式中，所提供的方法可以不包括降钙素的使用。在某些实施方式中，降钙素是鲑鱼降钙素。在其它实施方式中，所提供的方法可以不包括CGRP的使用。仍在其它实施方式中，所提供的方法可以不包括CGRP或降钙素的类似物的使用。因此，考虑所提供的方法可以包括排除CGRP、降钙素或它们的类似物的前提条件。
[0056]“支链淀粉”表示被称为支链淀粉并且从胰腺β细胞分泌的人肽激素，和其变种，其例子被描述在美国专利第5,234,906中，在此引入其内容作为参考。更具体地，支链淀粉是37个氨基酸的多肽激素，通常与胰岛素一起由胰腺β细胞在响应营养摄入时共分泌(见，例如Koda等(1992)Lancet 339:1179-1180)。在这个意义上，“支链淀粉”、“野生型支链淀粉”和“天然支链淀粉”即未修饰的支链淀粉，可交互使用。支链淀粉有时也被称为“IAPP”。
[0057]“激动剂”表示诱发支链淀粉的生物学活性的化合物，例如，在通过本领域已知的测量法——如本文所述的受体结合/竞争研究评价时，其具有比支链淀粉更好的效价或与支链淀粉相比在5个数量级(之上或之下)内，例如4、3、2或1个数量级。
[0058]在一个实施方式中，术语激动剂指可诱发与天然支链淀粉相似的生物学效应的化合物，例如化合物(1)：在食物摄取、胃排空、胰腺分泌或体重减少分析中具有与天然人参照肽相似的活性(2005年2月11日提交的PCT申请第PCT/US2005/004631号，引入作为参考)，和/或化合物(2)：其在参照受体分析或在竞争结合分析中与支链淀粉特异地结合。在一个实施方式中，激动剂在这样的分析中将以优于1μM的亲和性结合，而在另一实施方式中，以优于1-5nM的亲和性结合。这样的激动剂可以包括含有支链淀粉的活性片段或小化学分子的多肽。在一些实施方式中，激动剂是肽，而不是小的化学分子。然而，考虑：在某些实施方式中，鲑鱼降钙素、降钙素、CGRP、和/或它们各自的类似物可以用附带条件措词从支链淀粉激动剂的范围中排除。在某些实施方式中，支链淀粉激动剂不是小的化学分子并且小的化学分子可以用附带条件措词从支链淀粉激动剂的范围中排除。
[0059]激动剂包括支链淀粉类似物和支链淀粉衍生物。“类似物”表示这样的肽，其序列衍生自支链淀粉的序列，包含插入、置换、延伸和/或缺失，与支链淀粉或支链淀粉肽的区域具有至少一些氨基酸同一性。类似物可以与天然支链淀粉具有至少50％或55％的氨基酸序列同一性，或与天然支链淀粉具有至少70％、80％、90％或95％的氨基酸序列同一性。在一种实施方式中，这样的类似物可以包括保守的或非保守的氨基酸置换(包括非天然氨基酸以及L和D型)。支链淀粉激动剂类似物是如本文所述的并且作为支链淀粉激动剂行使功能的类似物。
[0060]“衍生物”被定义为这样的分子：具有天然支链淀粉或类似物的氨基酸序列、但额外具有其一个或多个氨基酸侧基、α-碳原子、末端氨基或末端羧酸基团的化学修饰。化学修饰包括但不限于，添加化学部分、产生新键和除去化学部分。在氨基酸侧基的修饰包括，不限于，赖氨酸ε-氨基的酰化；精氨酸、组氨酸或赖氨酸的N-烷基化；谷氨酸或天冬氨酸羧酸基团的烷基化；和谷氨酸或天冬氨酸的脱酰胺作用。末端氨基的修饰包括，不限于，去氨基、N-低碳烷基、N-二低碳烷基、约束的烷基(如，支链的、环状的、稠合的、金刚烷基)和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括，不限于，酰胺、低碳烷基酰胺、约束的烷基(如，支链的、环状的、稠合的、金刚烷基)烷基、二烷基酰胺和低碳烷基酯修饰。低碳烷基是C1-C4烷基。而且，一个或多个侧基或末端基团，可以由合成化学领域普通技术人员已知的保护基保护。氨基酸的α-碳可以被单烷基化或二烷基化。
[0061]人支链淀粉(hAmylin或h-amylin)具有下述氨基酸序列：Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-GlnArg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO:1)。大鼠支链淀粉(rAmylin)具有下列序列：KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO:2)。来自任何种的支链淀粉的应用被考虑。
[0062]在本文公开的方法的应用中考虑的支链淀粉激动剂包括在美国专利第5,686,411、6,114,304和6,410,511以及PCT申请公布号第WO 93/10146中描述的那些，其内容全部在此被引入作为参考。这样的化合物包括具有下列式I的那些：
1A1-X-Asn-Thr-5Ala-Thr-Y-Ala-Thr-10Gln-Arg-Leu-B1-Asn-15Phe-Leu-C1-D1-E1-20F1-G1-Asn-H1-Gly-25I1-J1-Leu-K1-L1-30Thr-M1-Val-Gly-Ser-35Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO:3)
其中A1是Lys、Ala、Ser或氢；
B1是Ala、Ser或Thr；
C1是Val、Leu或Ile；
D1是His或Arg；
E1是Ser或Thr；
F1是Ser、Thr、Gln或Asn；
G1是Asn，Gln或His；
H1是Phe，Leu或Tyr；
I1是Ala或Pro；
J1是Ile、Val、Ala或Leu；
K1是Ser、Pro、Leu、Ile或Thr；
L1是Ser、Pro或Thr；
M1是Asn、Asp或Gln；
X和Y是独立选择的氨基酸残基，其具有相互化学键合、形成分子内连接的侧链。
[0063]C-末端部分可以是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基或羧基。用于X和Y的合适的侧链包括来源于下述的基团：可以形成二硫键的烷基巯基；可以形成环内酰胺的烷基酸和烷基胺；可以缩合并且被还原形成烷基胺桥的烷基醛或烷基卤化物和烷基胺；或可以被连接形成烷基、链烯基、炔基、醚或硫醚键的侧链；优选的烷基链包括具有大约1个至大约6个碳原子的低碳烷基。
[0064]本文所提供的应用的另外的方面、组合物和方法涉及没有被桥连的SEQ ID NO:3的激动剂类似物，并且其中X和Y独立地选自Ala、Ser、Cys、Val、Leu和Ile或烷基、芳基、或芳烷基酯以及Ser或Cys的醚。
[0065]示例性的化合物包括但不限于，des-1Lys-人支链淀粉(SEQID NO:4)、28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:5)、25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQID NO:6)、18Arg25，28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:7)和des-1Lys18Arg25，28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:8)，其在治疗的测试动物中全部都表现支链淀粉活性(如引起显著的高乳酸血症随后是高血糖)。除了具有支链淀粉的活性特征，与人支链淀粉相比时，发现本文提供的某些化合物也具有更理想的溶解性和稳定性特征。这些化合物的例子包括25Pro26Val28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:9)、25，28，29Pro-人支链淀粉和18Arg25，28Pro-人支链淀粉。
[0066]其它的化合物包括18Arg25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ IDNO:10)、  des-1Lys18Arg25，28，29Pro-人支链淀粉  (SEQ ID NO:11)、des-1Lys25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:12)、25Pro26Val28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:13)、23Leu25Pro26Val28，29Pro-人支链淀粉(SEQ IDNO:14)、23Leu25Pro26Val28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:15)、des-1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:16)、18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:17)、18Arg23Leu25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:18)、18Arg23Leu25，28Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:19)、17Ile23Leu25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ IDNO:20)、17Ile25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:21)、des-1Lys17Ile23Leu25，28，29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:22)、17Ile18Arg23Leu-人支链淀粉(SEQ ID NO:23)、17Ile18Arg23Leu26Val29Pro-人支链淀粉(SEQ ID NO:24)、17Ile18Arg23Leu25Pro26Val28，29Pro-人支链淀粉(SEQ IDNO:25)、13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-人支链淀粉(SEQ IDNO:26)、13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-人支链淀粉(SEQ ID NO:27)、des-1Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp-人支链淀粉(SEQ ID NO:28)、13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-人支链淀粉  (SEQ ID NO:29)、13Thr18Arg21His23Leu28，29Pro31Asp-人支链淀粉(SEQ ID NO:30)和13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28，29Pro31Asp-人支链淀粉(SEQ IDNO:31)。
[0067]在本文公开的方法的应用中考虑的支链淀粉激动剂包括支链淀粉家族多肽-6(AFP-6))类似物，如在美国临时申请第60/617,468和PCT申请第PCT/US05/036456中所描述的，在此引入其全部作为参考。成熟的AFP-6肽，也已知为垂体中间叶激素，具有下述氨基素序列：
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY  (SEQ ID NO:32)。AFP-6或AFP-6类似物在C-末端可以酰胺化或不酰胺化。这样的AFP-6类似物包括具有式II的那些：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-QVQNLSHRLWQL-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-SAPV-X33-PSSPHSY(SEQ ID NO:33)其中X1为不存在、TQAQLLRVG(SEQ ID NO:34)、SEQ ID NO:34的一个或多个连续氨基酸的任何一个、N-芳基、或具有选自C1-C18烷基、取代的烷基或杂芳基部分的取代基的N-酰基；
X2是M、S、C、取代的L、K、D、或E，其中侧链可以通过酰胺键或能够与X8形成键如二硫键或酰胺键的任何氨基酸连接；
X3是V、D、L、G、N、A、或S；
X4是V、D、L、G、N、A、S或T；
X5是V、D、L、G、N、A、或S；
X6是V、D、L、G、N、A、S、或不存在；
X7是T、S、Hse(高丝氨酸)、Ahb((S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸)或(Ahp)(2R，3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸；
X8是M、S、C、取代的L、K、D、或E、或能够与X2形成键例如二硫键或酰胺键的任何氨基酸；
X21是M、G、P、A、或不存在；
X22是M、G、P、A、或不存在；
X23是M、G、P、A、或不存在；
X24是M、G、P、A、或不存在；
X25是M、G、P、A、或不存在；
X26是R或不存在，其中当X26不存在时，X27不存在；
X27是Q或不存在，其中当X27不存在时，X26不存在；
X28是D或E；
X33是D或E；和
其生物活性片段。
[0068]在其它实施方式中，AFP-6类似物包括下述化合物，或活性区域由下述化合物组成——具有式(III)的氨基酸序列的化合物：
X1-X2-QNLSHRLWQL-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-SAPV-X25-PSSPHSY(SEQ ID NO:35)其中
X1是Q或不存在；
X2是V或不存在；
X1是M、G、P、A、或不存在；
X14是M、G、P、A、或不存在；
X15是M、G、P、A、或不存在；
X16是M、G、P、A、或不存在；
X17是M、G、P、A、或不存在；
X18是R或不存在，其中当X18不存在时，X19不存在；
X19是Q或不存在，其中当X19不存在时，X18不存在；
X20是D或E；
X25是D或E；和
其生物活性片段。
[0069]在本公开的方法中使用的示例性AFP-6类似物的氨基酸序列包括：
RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:36)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQID NO:37)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQID NO:38)
QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:39)
VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:40)
VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:41)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:42)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:43)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO:44)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:45)
TQAQLLRVGCSNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:46)
TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:47)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:48)
TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:49)
TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:50)
TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:51)
GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:52)
VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO:53)
RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ ID NO:54)
VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO:55)
V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO:56)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY(SEQ IDNO:57)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO:58)
TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO:59)
GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO:60)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ ID NO:61)
VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:62)
GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:63)
GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:64)
GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:65)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY(SEQ IDNO:66)
[0070]在本文公开的方法的应用中考虑的支链淀粉激动剂包括在美国专利第6,087,334号中确定的类似物，在此引入其内容作为参考。这种有用的支链淀粉激动剂包括式IV的类似物：X1-Xaa1-X2-Xaa2-X3-Xaa3-X4-Xaa4-X5-Xaa5-X6(SEQ ID NO:67)其中
X1是Lys、Arg或不存在；
X2是Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9(SEQ.ID.NO.68)或Z-Xaa10SerThr，条件是如果X2是Z-Xaa10SerThr，则X1和Xaa1都不存在；
X3是AlaThr、AlaSer、SerMet、GluThr或ValThr；
X4是ArgLeuAla、HisLeuAla、ArgIleAla、LysIleAla、ArgMetAla、HisMetAla、LysMetAla或ArgLeuThr；
X5或PheLeu、PheIle、PheMet、TyrLeu、TyrIle、TyrMet、TrpIle或TrpMet；
X6是ArgSerSerGlyTyr(SEQ ID NO:69)、LysSerSerGlyTyr(SEQ IDNO:70)、HisSerSerGlyTyr(SEQ ID NO:71)、ProSerSerGlyTyr(SEQ IDNO:72)、ArgSerArgGlyTyr(SEQ ID NO:73)、ArgThrSerGlyTyr(SEQ IDNO:74)、ArgAlaSerGlyTyr(SEQ ID NO:75)、AlaSerSerGlyTyr(SEQ IDNO:76)、ArgSerAlaGlyTyr(SEQ ID NO:77)、HisSerAlaGlyTyr(SEQ IDNO:78)、ArgSerGlyTyr(SEQ ID NO:79)、ArgSer、LysSer、HisSer、ArgThr、ProSer或Arg；
Xaa1是Cys或不存在；
Xaa2是Cys或Ala；
Xaa3是Gln、Ala或Asn；
Xaa4是Asn、Ala或Gln；
Xaa5是Val、Ala、Ile、Met、Leu、戊基Gly、或叔丁基Gly；
Xaa6是Asn、Gln或Asp；
Xaa7是Thr、Ser、Met、Val、Leu或Ile；
Xaa8是Ala或Val；
Xaa9是Thr或Ser；
Xaa10是Leu、Val、Met或Ile；
Z是大约1至大约8个碳原子的烷酰基或不存在；
和其药学上可接受的盐。
[0071]应当指出，整个申请中的可选物被书写为马库什基团，例如，每一个氨基酸位置包含超过一个的可能氨基酸。特别考虑马库什基团的每一成员应当被独立考虑，因此包括另一个实施方式，并且马库什基团不被理解为单一单位。
[0072]在本文公开的方法的应用中考虑的支链淀粉激动剂包括在PCT申请第PCT/US2005/004631号中描述的支链淀粉家族肽和类似物，在此引入该申请的全部作为参考。这种有用的支链淀粉激动剂包括含有式V的氨基酸序列的类似物：Xaa1 X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9Xaa10 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQID NO:80)其中
Xaa1是A、C、hC(高半胱氨酸)、D、E、F、I、L、K、hK(高赖氨酸)、R、hR(高精氨酸)、S、Hse(高丝氨酸)、T、G、Q、N、M、Y、W、P、Hyp(羟脯氨酸)、H、V或不存在；
Xaa3是A、D、E、N、Q、G、V、R、K、hK、hR、H、I、L、M、或不存在；
Xaa4是A、I、L、S、Hse、T、V、M、或不存在；
Xaa5是A、S、T、Hse、Y、V、I、L、或M；
Xaa6是T、A、S、Hse、Y、V、I、L、或M；
Xaa8是A、V、I、L、F、或M；
Xaa9是L、T、S、Hse、V、I、或M；
Xaa10是G、H、Q、K、R、N、hK、或hR；
Xaa11是K、R、Q、N、hK、hR、或H；
Xaa12是L、I、V、F、M、W、或Y；
Xaa13是A、F、Y、N、Q、S、Hse、或T；
Xaa14是A、D、E、G、N、K、Q、R、H、hR、或hK；
Xaa15是A、D、E、F、L、S、Y、I、V、或M；
Xaa16是L、F、M、V、Y、或I；
Xaa17是H、Q、N、S、Hse、T、或V；
Xaa18是K、hK、R、hR、H、u(Cit)或n(Orn)；
Xaa19是F、L、S、Hse、V、I、T、或不存在；
Xaa20是H、R、K、hR、hK、N、Q、或不存在；
Xaa21是T、S、Hse、V、I、L、Q、N、或不存在；
Xaa22是F、L、M、V、Y、或I；
Xaa23是P或Hyp；
Xaa24是P、Hyp、R、K、hR、hK、或H；
Xaa25是T、S、Hse、V、I、L、F、或Y；
Xaa26是N、Q、D、或E；
Xaa27是T、V、S、F、I、或L；
Xaa28是G或A；
Xaa29是S、Hse、T、V、I、L、或Y；
Xaa30是E、G、K、N、D、R、hR、hK、H、或Q；
Xaa31是A、T、S、Hse、V、I、L、F、或Y；和
Xaa32是F、P、Y、Hse、S、T、或Hyp；
其中X和Y能够形成键并且是独立选择的残基，该残基具有可互相化学键合形成分子内连接的侧链，如二硫键；酰胺键；可以形成环状内酰胺的烷基酸和烷基胺；可以缩合并还原而形成烷基胺或亚胺桥的烷基醛或烷基卤化物和烷基胺；或可以连接而形成烷基、链烯基、炔基、醚或硫醚键的侧链。
[0073]烷基链可以包括具有大约1个至大约6个碳原子的低碳烷基。在某些实施方式中，分子内连接可以是二硫键、酰胺键、亚胺键、胺键、烷基键或烯键。在某些实施方式中，X和Y独立地选自Ser、Asp、Glu、Lys、Orn、或Cys。在某些实施方式中，X和Y是Cys和Cys。在其它实施方式中，X和Y是Ser和Ser.。仍在其它实施方式中，X和Y是Asp和Lys或Lys和Asp。
[0074]有用的支链淀粉激动剂也可以包括含有式VI的氨基酸序列的类似物：Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 PXaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQ ID NO:81)，其中
Xaa1是A、C、D、F、I、K、S、T、或不存在；
Xaa2是C、D、S、或不存在；
Xaa3是A、D、N、或不存在；
Xaa4是A、L、T、或不存在；
Xaa5是A或S；
Xaa6是T、A、S、或V；
Xaa7是C、K、或A；
Xaa8是A、V、L orM；
Xaa9是L或T；
Xaa10是G、H、或Q；
Xaa11是K、R、Q、或hArg；
Xaa12是L、W、或Y；
Xaa13是A、F、N、Q、S、或T；
Xaa14是A、D、E、G、N、K、Q、或R；
Xaa15是A、D、E、F、L、S、或Y；
Xaa16是L或F；
Xaa17是H、Q、S或V；
Xaa18是K、R、hArg、u(Cit)、或n(Orn)；
Xaa19是F、L、S、或不存在；
Xaa20是H、Q、或不存在；
Xaa21是T、N、或不存在；
Xaa22是F、L、M、V、或Y；
Xaa24是P或R；
Xaa27是T或V；
Xaa30是E、G、K、或N；
Xaa31是A或T；和
Xaa32是F、P或Y。
[0075]有用的支链淀粉激动剂也可以包括含有式VII的氨基酸序列的类似物：Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 T Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 LXaa13 Xaa14 Xaa15 L Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T NXaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQ ID NO:82)，其中
Xaa1是A、C、F、I、K、S、或不存在；
Xaa2是C、D、或S；
Xaa3是A、D或N；
Xaa4是A、L或T；
Xaa5是A或S；
Xaa7是C或K；
Xaa8是A或V；
Xaa9是L或T；
Xaa10是G、H、或Q；
Xaa11是K、R、或hArg；
Xaa13是A、F、N、S、或T；
Xaa14是A、D、E、G、N、Q、或R；
Xaa15是A、E、F、L、S、或Y；
Xaa17是H、S、或V；
Xaa18是K、R、hArg、u(Cit)、或n(Orn)；
Xaa19是F、L、或S；
Xaa20是H或Q；
Xaa21是T或N；
Xaa22是F、L、M、V、或Y；
Xaa24是P或R；
Xaa27是T或V；
Xaa30是E、G、K或N；
Xaa31是A或T；以及
Xaa32是F、P、或Y。
[0076]有用的支链淀粉激动剂也可以包括含有式VIII的氨基酸序列的类似物：  Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 PXaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32(SEQ ID NO:83)，其中
Xaa1为A、C、D、F、K、T、或不存在；
Xaa2为A、C、D、S、或不存在；
Xaa3为A、D、N、或不存在；
Xaa4为A、L、T、或不存在；
Xaa5为A或S；
Xaa6为A、S、T、或V；
Xaa7为A、C或K；
Xaa8为A、L、M、或V；
Xaa9为L或T；
Xaa10为G、H或Q；
Xaa11为K、Q或R；
Xaa12为L、W或Y；
Xaa13为A、N、Q、S或T；
Xaa14为A、D、E、G、K、N、Q或R；
Xaa15为A、D、E、F、L、S、或Y；
Xaa16为F或L；
Xaa17为H、Q、S或V；
Xaa18为K或R；
Xaa19为F、L、S、或不存在；
Xaa20为H、K、Q、或不存在；
Xaa21为Q、T、或不存在；
Xaa22为F、  L或Y；
Xaa24为P或R；
Xaa27为T或V；
Xaa30为E、K或N；
Xaa31为A或T；和
Xaa32为F、Y、或不存在。
[0077]在一个总的方面，式V、VI、VII、或VIII的序列进一步包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个置换、插入、缺失、延伸和/或衍生修饰。在某些实施方式中，式V、VI、VII、或VIII的序列包括在24位的缺失。在某些实施方式中，式V、VI、或VII的序列包括22位和23位氨基酸之间插入的Val。在其它实施方式中，式V、VI、或VII的序列包括22位和23位氨基酸之间插入的Gln。仍在其它实施方式中，式V、VI、或VII的序列包括22位和23位之间的Gln-Thr-Tyr序列。而在另外的实施方式中，式V、VI、或VII的序列包括22位和23位之间的Leu-Gln-Thr-Tyr序列(SEQ ID NO:84)。在另一个总的方面，式V、VI、或VII的修饰可以在N-末端。在某些实施方式中，式V、VI、或VII的N-末端部分具有添加的辛基甘氨酸。在其它实施方式中，式V、VI、或VII的N-末端部分具有添加的异构帽。其它的实施方式在PCT申请第PCT/US2005/004631中被描述并且引入作为参考。
[0078]关于人支链淀粉(SEQ ID NO:1；人支链淀粉)、大鼠支链淀粉(SEQ ID NO:2；大鼠支链淀粉)以及鲑鱼降钙素(sCT)CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO:85)所述的示例性化合物——其在指明的位置(一个或多个)被修饰——包括：(1-7人支链淀粉)(18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:86)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg22Leu 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:87)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg24Pro 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:88)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-24sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:89)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-21sCT)(27-37大鼠支链淀粉)(SEQ IDNO:90)；
(8Val9Leu10Gly 1-15人支链淀粉)(18Arg 16-27sCT)(31-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:91)；
(1Ala 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:92)；
(3Ala 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:93)；
(4Ala 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:94)；
(6Ala 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:95)；
(2Ala11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:96)；
(异构帽-7Ala11，18Arg 5-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:97)；
(4Ala11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:98)；
(5Ala11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:99)；
(6Ala11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:100)；
(1-7人支链淀粉)(11Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:101)；
(13Ser14Gln15Glu 1-16人支链淀粉)(17Arg30Asn32Tyr 17-32sCT)(SEQID NO:102)；
(3Ala11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:103)；
(乙酰基-2，7Agy11，18Arg 1-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:104)；
(乙酰基-2，7Agy 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:105)；
(异构帽-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:106)；
(异构帽-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-24sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:107)；
(异构帽-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-22sCT)(28，29Pro 28-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:108)；
(异构帽-7Ala10Aib11Lys(For)17Aib18Lys(For)5-21sCT)(28，29Pro 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:109)；
(1-7人支链淀粉)(LLQQWQKLLQKLKQ(SEQ ID NO:110))
(28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:111)；
(1-7人支链淀粉)(LLQQLQKLLQKLKQY(SEQ ID NO:112))
(28Pro29Arg32Thr 28-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:113)；
(6Ser 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:114)；
(6Val 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:115)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:116)；
(1-7人支链淀粉)(11Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:117)；
(1-7人支链淀粉)(11Arg 8-16 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:118)；
(1-7人支链淀粉)(11Arg 8-15 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:119)；
(1-7人支链淀粉)(11Arg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:120)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Lys(For)8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:121)；
(6D-Thr 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:122)；
(乙酰基-1-7人支链淀粉)(11，18Lys(PEG5000)8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:123)；
(乙酰基-1Ala 1-7人支链淀粉)(11Lys(PEG5000)18Arg 8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:124)；
(乙酰基-1Ala 1-7人支链淀粉)(11Arg18Lys(PEG5000)8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:125)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-21sCT)(19-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:126)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:127)；
(1-7人支链淀粉)(8-27sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:128)；
(5Ser 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:129)；
(1-12人支链淀粉)(18Arg 13-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:130)；
(1-12人支链淀粉)(18Arg 13-24 sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:131)；
(5Ser15Glu18Arg 1-18人支链淀粉)(19-24 sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:132)；
(6Hse 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:133)；
(6Ahb 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:134)；
(6Ahp 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:135)；
6Thr(OPO3H2)1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:136)；
(7Ala11，18Arg 5-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:137)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Orn 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:138)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Cit 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:139)；
(1-7人支链淀粉)(11，18高赖氨酸8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:140)；
(L-辛基甘氨酸-1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:141)；
(N-3，6-二氧杂辛酰基-1-7-人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:142)；
(环(1-7)-1Asp7Lys11，18Arg 1-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:143)；
(环(2-7)-2Asp7Lys 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:144)；
(环(2-7)人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:145)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉-9Anc)(SEQID NO:146)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉-L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO:147)；
(N-异己酰基-1-7-人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:148)；
(1-7人支链淀粉)(11，18高精氨酸8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:149)；
(1Phe 1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCT)(33-37人支链淀粉)(SEQID NO:150)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37人支链淀粉)(SEQID NO:151)；
(1-7人支链淀粉)(11，18Arg 8-27 sCt)(33-37人支链淀粉)(SEQ IDNO:152)；
(15Glu18Arg 1-18人支链淀粉)(19-24 sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQID NO:153)；
(13Ala14Asp15Phe 1-18人支链淀粉)(19-23 sCT)(30-37人支链淀粉)(SEQ ID NO:154)；和
(2-18人支链淀粉)(19-23 sCT)(30-36人支链淀粉)(SEQ IDNO:155)。在本文提供的组合物和方法中有用的肽，如上述的那些，可以是酸或酰胺的形式。
[0079]也在本文提供的组合物和方法中使用的示例性肽包括：
KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:156)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:157)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY(SEQ ID NO:158)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:159)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY(SEQ ID NO:160)
KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:161)
ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:162)
KCNAATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:163)
KCNTAACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:164)
CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:165)
异己酰基-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:166)
CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:167)
CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:168)
CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:169)
KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:170)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO:171)
CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:172)
Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO:173)
Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO:174)
异己酰基-STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP(SEQ IDNO:175)
异己酰基-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP(SEQ ID NO:176)
异己酰基-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:177)
异己酰基-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY(SEQ IDNO:178)
KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:179)
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KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:181)
KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:182)
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KCNTA(d-Thr)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ  IDNO:184)
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Ac-ACNTATCVLGRLSQELHK(PEG5000)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:186)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLQTYPRTNTGSNTY(SEQ  IDNO:187)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:188)
KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:189)
KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:190)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:191)
KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:192)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:193)
KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:194)
KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:195)
KCNTA(Ahp)CVLGRLS QELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:196)
KCNTAT(OPO3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQID NO:197)
KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:198)
KCNTATCVLG(Cit)LSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:199)
KCNTATCVLG(hK)LSQELH(hK)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:200)
L-辛基甘氨酸KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:201)
N-3，6-二氧杂辛酰基-CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:202)
KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:203)
DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:204)
KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:205)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:206)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(9Anc)(SEQ IDNO:207)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO:208)
N-异己酰基-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:209)
KCNTATCVLG(hR)LSQELH(hR)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:210)
FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:211)
KCNTATCVLGRLSQELH(Cit)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:212)
KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:213)
ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:214)
1-辛基甘氨酸-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:215)
异己酰基-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:216)
KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:217)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(SEQ IDNO:218)
异己酰基-KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(4ABU)(SEQ ID NO:219)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF(SEQ ID NO:220)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF(SEQ ID NO:221)
KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:222)
KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:223)
KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:224)
CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT(SEQ ID NO:225)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQNFVPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:226)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF(SEQ ID NO:227)
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:228)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF(SEQ ID NO:229)
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:230)
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:231)
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:232)
SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:233)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:234)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:235)
KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:236)
SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:237)
KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:238)
KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:239)
KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:240)
KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:241)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:242)
KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:243)
KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP(SEQ ID NO:244)
CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:245)
KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:246)
KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:247)
KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:248)
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:249)
CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:250)
KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY(SEQ ID NO:251)
CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:252)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ IDNO:253)。
[0080]在一些实施方式中，包含氨基酸序列KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(SEQ ID NO:253)的化合物在所公开的方法中特别有用。
[0081]激动剂和类似物的衍生物也包括在所提供的方法内，其中在一个或多个特异性位点，各个氨基酸的立体化学可以从(L)/S转化为(D)/R。也包括在所提供的方法内的是通过Asn、Ser和/或Thr残基的糖基化修饰的激动剂和类似物。在所提供的方法中有用的化合物也可以是本文描述的肽(天然的、激动剂、类似物和衍生物)的生物活性片段。
[0082]含较少肽性状的支链淀粉的激动剂和类似物被包括在所提供的方法之内。这样的肽模拟物可以包括，例如，一种或多种--CO--NH--酰胺键的下述置换：酯肽(--CO--O--)、亚氨基亚甲基(--CH2--NH--)、反式-链烯(--CH＝CH--)、β-烯氨基腈(--C(＝CH--CN)--NH--)、硫代酰胺(--CS--NH--)、硫代亚甲基(--S--CH2-或--CH2--S--)、亚甲基(--CH2--C2--)和反酰胺(--NH--CO--)。
[0083]在提供的方法中使用的化合物与各种无机和有机酸以及碱形成盐。这种盐包括用有机和无机酸如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸和樟脑磺酸制备的盐。用碱制备的盐包括，例如，铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如钙盐和镁盐)。在某些实施方式中，化合物形成乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
[0084]在本文提供的组合物和方法中有用的支链淀粉激动剂可以包括如上面所述的支链淀粉和其类似物的片段以及在EP 289287中描述的那些物质，在此引入该专利内容作为参考。支链淀粉激动剂类似物也可以是与SEQ ID NO:1有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的氨基酸序列同一性的化合物，或者是本文具体描述的具有支链淀粉活性的支链淀粉类似物的任何一个。支链淀粉激动剂也包括小化学分子和非肽分子，例如基于小分子化学的那些分子。在一些实施方式中，支链淀粉激动剂不是小化学分子。
[0085]如本文使用的，“支链淀粉活性”可以包括如下描述的本领域已知的活性的至少一种。支链淀粉活性也可以包括支链淀粉在体内调节应激反应、影响GC和/或影响CFR活性的能力。期望的支链淀粉激动剂或支链淀粉类似物可以具有本文实施例2和3中使用的抗精神病药剂、抗抑郁剂和抗焦虑药剂所共有的至少一种性质。支链淀粉激动剂类似物也包括在SEQ ID NO:1或本文具体描述的支链淀粉类似物的任何一个的至少一个或多个氨基酸位置中的插入、缺失、延伸、平截和/或置换。氨基酸插入、缺失或置换的数量可以是至少5个、10个、15个、20个或25个氨基酸插入、缺失或置换。氨基酸插入、缺失、或置换的数量可以不超过5个、10个、15个、20个、25个或30个氨基酸插入、缺失、或置换。可以用其它天然的氨基酸、合成氨基酸、肽模拟物、或其它化合物进行插入、延伸、或置换。考虑：在某些实施方式中，在某些实施方式中有用的支链淀粉激动剂可以不包括降钙素和/或CGRP。例如，在某些实施方式中，可以将降钙素和/或CGRP从治疗心境障碍、焦虑症或物质相关病的支链淀粉激动剂的范围中排除。然而，降钙素和/或CGRP可以被包括在用于其它症状如睡眠障碍或进食障碍的支链淀粉激动剂的范围内。同样地，在某些实施方式中，在所提供的方法中有用的支链淀粉激动剂可以不包括降钙素和/或CGRP类似物。
[0086]一般地，支链淀粉激动剂或支链淀粉激动剂类似物被认为是指这样的化合物，其通过直接地或间接地与一种或多种受体相互作用或结合，模拟支链淀粉的作用。它们也被称为支链淀粉模拟物。
[0087]通过进行各种筛选检测，包括伏隔核受体结合分析、比目鱼肌分析、胃排空分析，或通过在哺乳动物中诱导低血钙或减少餐后高血糖的能力，确定和量化支链淀粉激动剂和/或类似物的活性。测试化合物的支链淀粉活性的方法在本领域内是已知的。用于测试支链淀粉激动剂的示例性筛选方法和分析在美国专利第5,264,372和5,686,411中被描述，其被引入本文作为参考。
[0088]受体结合分析法是竞争分析法，其测量化合物特异结合到膜结合支链淀粉受体的能力。在分析中使用的膜制备物的优选来源是基底前脑，其包括来自伏核及其周围区域的膜。被分析的化合物与125I BoltonHunter大鼠支链淀粉竞争而结合到这些受体制备物上。竞争曲线，其中以结合量(B)作为配体浓度的对数的函数作图，用计算机进行分析，其应用针对4参数逻辑方程的非线性回归分析(INPLOT程序，GraphPADSoftware，San Diego，CA或DeLean等人的ALLFIT软件(ALLFIT，2.7版(NIH，Bethesda，Md.  20892))。  Munson等，  (1980)Anal.  Biochem.107:220-239。
[0089]可以使用以前描述的方法(Leighton等，(1988)Nature335:632-635；Cooper等，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:7763-7766)，在比目鱼肌中进行支链淀粉激动剂/类似物的生物活性分析，其中可以通过测量胰岛素-刺激的糖原合成的抑制评价支链淀粉激动剂的活性。简短地说，示例性的方法包括从禁食12小时的雄性Wistar大鼠中制备的比目鱼肌带。在系到不锈钢夹子之前，肌肉腱被结扎。在含有3.5mlKrebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液、7mM pH7.4的N-2-羟乙基-哌嗪-N’-2-乙烷-磺酸和5.5mM丙酮酸盐的Erlenmeyer瓶中预先温育肌肉带。密封瓶子并用比例为19：1(v/v)的O2和CO2持续充气。在此培养液中的肌肉在震荡水浴中37℃下预温育30分钟后，该肌肉带被转移到相似的含有同样培养液(丙酮酸盐除外)并添加[U-14C]葡萄糖(0.5μCi/ml)和胰岛素(100μU/ml)的小瓶中。密封瓶子并且在1小时温育的最初15分钟再充气。在温育的最后时期，肌肉被印迹并且在液N2中迅速冷冻。分光光度测定温育培养液中的乳酸盐浓度并且测量糖原中[U-14C]葡萄糖掺入量。
[0090]测量胃排空率的方法在例如Young等(1995)Diabetologia38:642-648中被公开。在酚红方法中，有知觉的大鼠通过灌胃接受含有甲基纤维素和酚红指示剂的acoloric凝胶。灌胃20分钟后，使用三氟溴氯乙烷使动物麻醉，使胃暴露并且在幽门和食管下括约肌处夹紧，除去并且打开到碱性溶液中。胃内容物量可以来自碱性溶液中酚红的强度，其通过560nm波长的吸收率测量。在用氚示踪的的葡萄糖方法中，用水中的含氚葡萄糖给有知觉的大鼠灌胃。轻微地限制大鼠的尾巴，用利多卡因麻醉其尾尖。在不同的时间点收集从尾巴血液中分离的血浆中的氚并且在β计数器中检测。测试化合物通常在灌胃前大约1分钟被施用。
[0091]支链淀粉激动剂化合物可以在受体结合分析中表现出大约小于约1至5nM的活性，在一些实施方式中，小于大约1nM而在一些实施方式中小于大约50pM。在比目鱼肌肉分析中，支链淀粉激动剂化合物可以显示大约小于约1至10微摩尔的EC50值。在胃排空分析中，支链淀粉激动剂化合物显示大约小于100μg/大鼠的ED50值。
[0092]在制备化合物的一个示例性方法中，可以应用标准固相肽合成技术，例如应用自动或半自动的肽合成仪，制备本文提供的化合物。典型地，应用这样的技术，在室温下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷中，在偶联剂如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在的情况下，在碱如二异丙基乙胺存在下，α-N-氨基甲酰保护的氨基酸和连接到树脂上的增长肽链的氨基酸偶合。使用试剂如三氟乙酸或哌啶，从获得的肽-树脂中除去α-N-氨基甲酰保护基团，而重复进行偶合反应使下一个期望的N-保护的氨基酸添加到肽链。在本领域，合适的N-保护基团是熟知的，而叔丁酯基(tBoc)和芴基甲酯基(Fmoc)在此处是优选的。其它合成或表达支链淀粉和支链淀粉激动剂以及纯化它们的方法对于普通技术人员来说是已知的。
制剂/施用/剂量
[0093]支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物和支链淀粉衍生物(在本文中的此部分称为“化合物”)以单剂量或多剂量，可以被单独施用或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合施用。按照常规技术，如E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Sciences中公开的那些，可以用药学上可接受的载体或赋形剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂配制这些药物化合物。也参见Wang等，(1988)Journal of ParenteralScience and Technology Technical Report No.10，Supp.42:2S。
[0094]一般地，化合物可以被配制成给患者施用的稳定的、安全的药物组合物。考虑在本文描述的方法中使用的药物制剂可以包括大约0.01％至0.06％(w/v)、或0.05％至1.0％的化合物；大约0.02％至0.05％(w/v)的乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸缓冲液，使最终组合物的pH为大约3.0至大约7.0；大约1.0至10％(w/v)的碳水化合物或多元醇张度剂和任选地，大约0.005至1.0％(w/v)的防腐剂，该防腐剂选自间甲酚、苯甲醇、甲基-对羟基苯甲酸酯、乙基-对羟基苯甲酸酯、丙基-对羟基苯甲酸酯和丁基-对羟基苯甲酸酯以及苯酚。如果所配制的肽被包括在多用途产品中，则这种防腐剂一般被包含。
[0095]在具体的实施方式中，药物制剂可以包含化合物的一系列浓度，如，在此实施方式中，在大约0.01％至大约98％(w/v)之间、或大约1至大约98％(w/v)之间、或80％和90％(w/v)之间、或大约0.01％至大约50％(w/v)之间、或大约10％至大约25％(w/v)之间。用于注射的足量的水可以被用于获得期望的溶液浓度。
[0096]如果需要，另外的张度剂如氯化钠，以及其它已知的赋形剂，也可以被提供。在一些情况下，这种赋形剂在维持制剂的总体张度中是有用的。赋形剂可以被包含在各种浓度的所述制剂中。例如，赋形剂可以以大约0.02％至大约20％(w/w)、大约0.02％至0.5％(w/w)、大约0.02％至大约10％(w/w)、或大约1％至大约20％(w/w)的浓度范围被包含。此外，与本制剂本身相似，赋形剂可以以固体(包括粉状的)、液体、半固体或凝胶形式被包含。
[0097]如本文所述，各种液体载体适合用在本肽制剂中，例如，水或含水/有机溶剂混合物或悬浮液。药物制剂可以被制成各种形式，如，固体、半固体或液体。如本文所用的，术语“固体”表示包括本术语的所有通常用途，例如，粉末和冻干的制剂。目前描述的制剂可以是冻干的。
[0098]术语缓冲、缓冲液和缓冲溶液，在涉及氢离子浓度或pH使用时，是指体系、特别是水溶液，在加入酸或碱，或在用溶剂稀释时抵抗pH变化的能力。在酸或碱加入时pH发生很小变化的缓冲溶液的特征是存在弱酸和弱酸盐的任一种或存在弱碱和弱碱盐的任一种。前者体系的例子是乙酸和乙酸钠。只要加入的水合氢离子或氢氧根离子的量不超过中和它的缓冲体系的能力，则pH的变化是轻微的。
[0099]在处于液体形式时，通过使制剂的pH保持在大约3.0至大约7.0的范围内，来增强肽制剂的稳定性。在一个实施方式中，制剂的pH被保持在大约3.5至大约5.0，或大约3.5至大约6.5，或大约3.7至大约4.3，或大约3.8至大约4.2的范围内。具体的pH可以是大约4.0。虽然不寻求束缚于此理论，应理解，在一些实施方式中，当药物制剂的pH超过5.5时，肽的化学降解可能加速，使其贮藏寿命小于大约2年。
[00100]在一些实施方式中，在本方法的实践中使用的缓冲液是醋酸盐缓冲液(典型地，从大约1-5mM如1.5mM至大约60mM的最终制剂浓度)、磷酸盐缓冲液(典型地，从大约1-5mM如1.5mM至大约30mM的最终制剂浓度)或谷氨酸缓冲液(典型地，从大约1-5mM如1.5mM至大约60mM的最终制剂浓度)。在一个实施方式中，缓冲液是从大约5mM至大约30mM的最终制剂浓度的醋酸盐。
[00101]稳定剂可以包含在本制剂中，但是，并且重要地，其不是必需的。然而，如果被包含，在本制剂的实践中有用的稳定剂是碳水化合物或多元醇。在本方法的实践中有用的合适稳定剂是大约1.0至10％(w/v)的碳水化合物或多元醇。多元醇和碳水化合物在它们的主链中共有相同的特征，即-CHOH-CHOH-，其负责稳定蛋白质。多元醇包括这样的化合物，如山梨醇、甘露醇、甘油以及聚乙二醇(PEG)。这些化合物是直链分子。碳水化合物，如甘露糖、核糖、蔗糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、肌醇和乳糖，在另一方面，是可含有酮基或醛基的环状分子。已经显示这两类化合物在稳定蛋白质、抵抗由温度升高和由冻融或冷冻干燥过程引起的变性方面是有效的。在对象患有糖尿病的实施方式中，合适的碳水化合物包括：半乳糖、阿拉伯糖、乳糖或对糖尿病患者没有不利影响的任何其它碳水化合物，即，碳水化合物在血液中不代谢形成不可接受的高浓度葡萄糖。对于适合于糖尿病，这样的碳水化合物在本领域是熟知的。蔗糖和果糖适合在非-糖尿病对象中与化合物一起使用。
[00102]在某些实施方式中，如果稳定剂被包含，可用多元醇如山梨醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚丙烯/乙二醇共聚物以及分子量为200、400、1450、3350、4000、6000和8000的各种PEG，稳定化合物。具体的多元醇的例子是甘露醇。本文描述的冻干制剂的另外一个有用的特征是用维持它们稳定性的同样制剂组分保持冻干制剂的张度。甘露醇是用于此目的的具体的多元醇。
[00103]美国药典(USP)规定必须以抑菌或抑真菌浓度将抗菌剂加入到包含在多剂量容器中的制备物中。它们必须以使用时足以抑制微生物繁殖的浓度存在，所述微生物是在用皮下注射针和注射器取出部分内容物，或使用其它用于输送的侵入性途径如笔注射器时被无意引入到制备物中的。应该评价抗菌剂以确保其与制剂的所有其它组分的相容性，并且应在全部配方中评价它们的活性以保证在一种制剂中有效的具体试剂在另一种制剂中不是无效的。很少见到一种具体的抗菌剂在一种制剂中有效但在另一种制剂中无效。
[00104]防腐剂，在通常的药学意义上，是这样一种物质，其防止或抑制微生物生长并且可以被加入到药物制剂中，用于避免随后发生的制剂由于微生物而腐败的目的。虽然防腐剂的量不大，然而其可能影响肽的整体稳定性。
[00105]虽然用在药物组合物中的防腐剂的范围可以是0.005到1.0％(w/v)，但是对于每一种防腐剂，单独使用或与其它物质组合，其范围是：苯甲醇(0.1-1.0％)，或间甲酚(0.1-0.6％)，或苯酚(0.1-0.8％)，或其与下述物质的组合：甲基-对羟基苯甲酸酯(0.05-0.25％)和乙基-对羟基苯甲酸酯或丙基-对羟基苯甲酸酯或丁基-对羟基苯甲酸酯(0.005％-0.03％)。对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸的低碳烷基酯。每一种防腐剂的详细描述被列于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”以及Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1卷，第2版，Avis等编辑，Mercel Dekker，New York，N.Y.(1992)。
[00106]普兰林肽，25，28，29Pro-人支链淀粉，在液体形式时，在玻璃容器中没有吸附到玻璃上的倾向，因此不需要表面活性剂来进一步稳定药物制剂。然而，对于在液体形式时具有此种倾向的化合物，应该在它们的制剂中使用表面活性剂。然后这些制剂可以被冻干。表面活性剂经常引起蛋白质的变性，通过疏水作用破坏和盐桥分开引起。相对低浓度的表面活性剂可以具有潜在的变性活性，原因在于表面活性剂部分和蛋白质上的反应位点之间的相互作用强大。然而，正确使用这种相互作用可以稳定蛋白质，抵抗界面或表面的变性。能够进一步稳定肽的表面活性剂可以任选地以总制剂的大约0.001至0.3％(w/v)的范围存在，并且可以包括聚山梨醇80(即聚氧化乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)、
Figure A200680054122D00441
(即3-[(3-胆酰氨丙基)二甲氨基]1-丙磺酸酯)、
Figure A200680054122D00442
(如Brij35，其是聚氧化乙烯(23)十二烷基醚)、泊咯沙姆或另外一种非离子表面活性剂。
[00107]也期望加入氯化钠或其它盐来调节药物制剂的张度，其取决于所选择的张度剂。然而，这是可选的并且取决于所选择的具体制剂。肠胃外制剂一般可以是等渗的或是基本等渗的。
[00108]合适的肠胃外产品的载体是水。用于肠胃外施用的合适质量的水可以通过蒸馏或通过反渗透制备。注射用水是在可注射药物制剂中使用的优选水性载体。
[00109]其它的成分可能在药物制剂中存在。这种额外的成分可以包括，如润湿剂、乳化剂、油、抗氧化剂、填充剂、张度改性剂、螯合剂、金属离子、油质载体、蛋白质(如人血清白蛋白、明胶或蛋白质)以及两性离子(如氨基酸，例如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。另外，聚合物溶液，或具有聚合物的混合物为肽的控释提供了机会。这种额外的成分，当然，不应对本文提供的药物制剂的整体稳定性产生不利影响。
[00110]容器也是注射制剂的完整部分并且可以被认为是一个组分，因为不存在完全惰性的容器，或者没有容器不以某种方式影响其包含的液体，特别是所述液体为水性时。因此，用于具体注射的容器的选择必须基于这样的考虑：容器的组成以及溶液的组成和其要经受的处理。如果必要，通过使用硼硅玻璃，例如，Wheaton I型硼硅玻璃#33(Wheaton类型I-33)或其等效物(Wheaton Glass Co)，也可以使肽对瓶子玻璃表面的吸附最小化。可接受用于制造的类似硼硅玻璃小瓶和药筒的其它供应商包括Kimbel Glass Co.、West Co.、Bünder Glas GMBH和Forma Vitrum。可以通过在5％甘露醇和0.02％吐温80存在下，在Wheaton Type I-33硼硅酸盐血清瓶中，配制和冻干化合物至0.1mg/ml和10mg/ml的终浓度，使化合物的生物和化学性质稳定。
[00111]为了使皮下注射器针进入到多剂量小瓶中并且在针退出时尽快重新密封，每一个小瓶的开口端一般用铝带固定在一定位置的橡胶塞子封闭物进行密封。玻璃小瓶的塞子，如West 4416/50、4416/50(Teflonfaced)和4406/40、Abbott 5139或任何同等的塞子可以被用作注射药物的封闭物。这些塞子与肽以及制剂的其它组分相容。当采用患者使用方式被测试时，这些塞子通过了塞子完整性测试，如塞子可以经得住至少大约100次注射。可选地，肽可以在小瓶、注射器或药筒中冻干，以后重建。本文提供的液体制剂可以被装入一个或两个带小室的药筒或一个或两个小室的注射器中。
[00112]上述药物制剂的每一种组分在本领域是已知的并且描述在Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1卷，第2版，Avis等编辑，Mercel Dekker，New York，N.Y.1992中，在此引入其全部作为参考。
[00113]上述液体制剂的制造方法一般涉及混合、无菌过滤和填充步骤。混合程序涉及成分以特定的顺序溶解(例如，防腐剂，然后稳定剂/张度剂、缓冲液和肽)或同时溶解。
[00114]可选的制剂，如，非肠胃外的，可能不需要灭菌。然而，如果灭菌是需要的或必要的，在开发本文提供的肽药物制剂中可以使用任何合适的灭菌方法。典型的灭菌方法包括过滤、蒸(湿热)、干热、气体(如环氧乙烷、甲醛、二氧化氯、环氧丙烷、β-丙醇酸内酯、臭氧、硝基氯仿、过氧乙酸甲基溴和类似物)、暴露于辐射源和无菌处理。过滤是本文描述的用于液体制剂灭菌的示例性方法。无菌过滤涉及通过0.45μm和0.22μm(1或2)的过滤，其可以是串接。过滤后，溶液被装到合适的瓶子或容器中。
[00115]在一个实施方式中，液体药物制剂拟用于肠胃外施用。合适的施用途径包括肌内、静脉内、皮下、真皮内、关节内、鞘内等。皮下施用途径是一种具体的途径。粘膜输送也特别合适。这些粘膜途径包括但不限于，口、鼻、舌下、肺和颊的途径，其可以包括液体、半固体或固体形式的肽的施用。经由这些途径的施用需要更多的肽以获得期望的生物学效果，原因在于，与肠胃外输送相比，生物可利用率降低。此外，可以通过形成聚合物微胶囊、基质、溶液、植入物和装置并且肠胃外施用它们或通过外科方法，实现肠胃外控释输送。在美国专利6,368,630、6,379,704和5,766,627中描述了控释制剂的例子，其被引入作为参考。由于一些肽被包埋聚合物基质或装置中，这些剂量形式可能具有较低的生物可利用率。见，例如美国专利第6,379,704、6,379,703和6,296,842号。
[00116]化合物可以以剂量单位形式被提供，所述剂量单位包含以一个或多个剂量将有效治疗或辅助治疗精神病和/或精神病治疗/药物治疗的不期望副作用的化合物量。如本领域技术人员将要认识到的，治疗剂的有效量将随着包括患者年龄和体重、患者身体状态、要治疗的病状和其它因素的诸多因素而改变。
[00117]然而，典型的剂量可以包括每天大约1μg、5μg、10μg、50μg至100μg的下限到大约100μg、500μg、1mg、5mg、10mg、50mg和100mg的上限的药物化合物。也考虑的是其它剂量范围如每剂量0.1μg至1mg化合物。因此，示例性的剂量可以是每剂量30、60、120、140或360μg的化合物。每天剂量可以离散单位剂量输送或在24小时期间或在该24小时期间的任何时间持续提供。每天的剂量数目可以每天1到大约4剂量，但可以更多。可以以持续输注的形式持续输送。示例性的剂量和输注速率包括每离散剂量0.005nmol/kg至大约20nmol/kg，或在持续输注中大约0.01/pmol/kg/min至  大约  10pmol/kg/min。可以通过静脉内施用(i.v.)或皮下施用(s.c.)输送这些剂量和输注液。静脉内施用的药物组合物的示例性总剂量/输送可以是每天大约2μg至大约8mg，而皮下施用的药物组合物的总剂量/输送可以是每天大约6μg至大约16或24mg。
[00118]提供下列实施例用以说明，但不是限制本发明。
实施例
实施例1
[00119]将雄性
Figure A200680054122D00461
大鼠进行糖停喂方案并观察应激对糖摄入的影响。简而言之，将大鼠植入包含载体或大鼠支链淀粉(300μg/kg/d)的
Figure A200680054122D00462
渗透泵。所有大鼠自由采食标准食物、水和30％的蔗糖饮料。随后，移走蔗糖饮料，将一半大鼠每日进行3小时轻度限制性应激，连续进行3天。3天后，提供蔗糖并测定每日的平均消耗4天。在停喂和应激的3天以及在再引入蔗糖时的4天期间也测定食物摄入。再引入蔗糖的4天期间没有应用限制。该测定结果示于图1中，其中*为P<0.05，由ANOVA和Fisher LSD此后分析。
[00120]在这个模型中，慢性应激促进了以糖摄入的总卡路里的比例。如图1A所示，与没有应激诱导的对照消耗(盐水，C)相比，由限制诱导的应激显著提高了平均的蔗糖与食物消耗的比率(作为基线的％)(盐水，R)。图1A也显示，施用支链淀粉防止了预期由限制诱导的应激引起的平均蔗糖与食物消耗比率的增加。比较了施用支链淀粉应激诱导的大鼠(支链淀粉，R)和施用支链淀粉非应激对照大鼠(支链淀粉，C)之间蔗糖与食物比率(表示为基线的百分数)。也比较了施用支链淀粉应激诱导大鼠(支链淀粉，R)和施用对照载体(盐水)应激诱导大鼠(盐水，R)之间蔗糖与食物比率。如所示，施用支链淀粉降低了这种应激诱导反应。因此，显示施用支链淀粉降低或保护免于应激和其作用。
[00121]图1B说明了与食物消耗不同视点的限制性应激测定的相同结果。据认为，虽然应激增加了适口喂养(例如，单糖)，但是应激降低了对应激的一般反应的较不适口食物(例如，标准食物)的消耗。与这种认为相同，没有施用支链淀粉的应激显著降低了经历限制性应激的动物的食物消耗。例如，图1B中比较了盐水处理的动物、限制的动物和盐水处理的对照动物之间的食物消耗。如图1B中的食物摄入数据中所表明，施用支链淀粉也保护免于对应激的这种行为反应。
[00122]如前面所述，应激对食物摄入的急性作用由中枢CFR途径介导(Smagin等人(1999)Am.J.Physiol.276:R1461-1468)。这个结果可具有行为含义，原因在于被施用到动物脑中的CRF引起焦虑(Dunn等人(1990)Brain Res.Brain Res.Rev.15:71-100)，并认为慢性应激和相关的中枢CRF活性的增加在临床抑郁和焦虑症的发展中起决定性作用(Chrousos(2000)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.24:S50-S55；Koob(1999)Biol.Psychiatry 46:1167-1180)。因此，支链淀粉表现出影响已知介导行为状态如抑郁和焦虑的中枢应激途径，并且可以用作治疗抑郁和焦虑的行为状态的治疗剂。
实施例2
[00123]为确定实施例1下面概述的结果的解释，进行了多种动物行为分析以测试支链淀粉施用的抗焦虑、抗抑郁和抗精神病作用。进行的行为分析使用本领域接受的动物模型，其说明各临床症状的性质特征(例如，焦虑、抑郁、精神分裂症、强迫性精神障碍)，并且因此显示表面效度。已知这些具体的行为测试对抗焦虑、抗抑郁或抗精神病药物敏感。对于这些分析，以0.1至10mg/kg的剂量范围，腹膜内或通过皮下植入含有载体或大鼠支链淀粉的渗透泵给小鼠施用大鼠支链淀粉，并评价它们在测试中的性能。
应激诱导的体温过高
[00124]在人类中体温和情绪状态密切相关，小鼠中应激诱导的体温过高(SIH)被认为对某些人焦虑/应激障碍具有预测效度。SIH分析评价抗焦虑剂或者测试药剂对应激诱导体温过高的作用并测定这些药物对动物的中心体温的内在作用。参见，例如Zethof等，(1994)Physiol.Behav.55:109-115。抗焦虑剂减弱体温升高，或者减弱高热反应，及之后的应激暴露。在分析前60分钟用大鼠支链淀粉(0.1、1.0或10mg/kg)或对照剂(载体或10mg/kg利眠宁)处理动物。将小鼠隔10分钟进行两次连续的直肠温度测量。来自第一测量的应激诱导体温过高，所述体温过高由第二次温度测量测定出。两次温度之间的差异(ΔT)为应激诱导的体温过高。这个分析的结果示于图2中，其中*为P<0.05。如图2所示，如抗焦虑剂阳性对照利眠宁(CDP)，施用支链淀粉减弱了SIH反应。SIH测试结果证实，施用支链淀粉的抗焦虑活性。也可以通过皮下植入泵以300g/kg/d缓慢施用支链淀粉，并将动物进行SIH测试。如以10mg/ml/d缓慢输注CDP相同，在施用1周和4周时，缓慢支链淀粉输注均显著减弱SIH反应。大理石埋藏[00125]大理石埋藏被用作焦虑和强迫性精神障碍的模型。参见，例如，Chaki等(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304:818-826。抗焦虑剂抑制大理石埋藏行为。在测试前15～30分钟，将小鼠注射测试剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠支链淀粉，20/kg丁螺环酮或载体)。然后将小鼠单独置于含有5-cm硬木垫料和20个5个一排平均间隔的大理石子的清洁笼子中。记录30分钟埋藏大理石子的数目。该测定结果示于图3，其中*为P<0.05。如图3所示，如施用抗焦虑阳性对照、丁螺环酮一样，施用支链淀粉减少了埋藏的大理石子的数目。对于10mg/kg支链淀粉和20mg/kg丁螺环酮，埋藏大理石子数目的减少在统计学上是显著的。丁螺环酮是部分的5-HT1A激动剂和已知的抗焦虑剂。大理石埋藏分析结果显示了施用支链淀粉的抗焦虑活性和抗强迫性活性。
强迫游泳测试
[00126]强迫游泳测试(FST)是评价药物的抗抑郁活性的常规使用模式。这个测试基于测定动物在充满水的槽中的漂浮时间。当强迫大鼠或小鼠在温水的深圆筒中游泳时，它们几乎不动并停止，试图逃跑。认为这种特征性不动姿势反映了抑郁样状态并且易于受多种抗抑郁剂的影响。参见，例如Hédou等人(2001)Pharmacol.，Biochem.Behav.70:65-76，Chaki等人(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304:818-826，和Porsolt等人(1977)Nature 266:730-732。抗抑郁剂减少FST中的不动时间。在FST之前，通过皮下植入渗透泵向小鼠持续输送大鼠支链淀粉或载体两周。第1天，在游泳期间之前，将小鼠置于水槽中15分钟。第2天，将小鼠又放回到水槽中，用于在5分钟的试验期评价攀缘、游泳和不动。FST的结果示于图4中，其中*为P<0.05。如图4所示，施用大鼠支链淀粉显著减少不动状态花费的时间。因此，FST结果证实施用支链淀粉的抗抑郁活性。
前脉冲抑制
[00127]前脉冲抑制(PPI)试验测定对外部施加的听觉刺激的反射性响应(听觉惊恐反应)，并且与精神分裂症中所见的感觉-运动门控能力缺乏相关。听觉惊恐反应是对强外感受性刺激的非常基本的反应，并被广泛用于评价动物和人的感觉运动反应性。在强听觉刺激(120dB)前给予的弱听觉刺激(前脉冲，74-82dB)削弱了惊恐反应。这种惊恐反应的削弱称为前脉冲抑制。参见，例如，Conti等(2005)Behavioral Neuroscience119:1052-1060。抗精神病剂提高了前脉冲刺激削弱对强刺激的惊恐反应的能力。一些拟精神病剂，如苯环利定(PCP)和氯胺酮可实际上降低前脉冲抑制百分数，并且刺激动物的可以被抗精神病剂拮抗的精神病样状态。
[00128]测试前15天，将小鼠注射测试剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠支链淀粉，或载体)，或在测试前30分钟，将小鼠注射1mg/kg的氟派啶醇。将小鼠置于动物固定器并将固定器置于隔音室的换能器平台上。在强听觉刺激(120dB)前给予74、78和82dB的弱听觉刺激(前脉冲)。记录动物对强刺激的“反应”的量。PPI测定的结果示于图5中，其中*为P<0.05。如图5所示，如施用抗精神病剂阳性对照氟派啶醇相似，在所有测试的前脉冲水平(74、78和82dB)，以10mg/kg施用支链淀粉，显著增强了前脉冲抑制百分数。氟派啶醇是多巴胺受体拮抗剂和第一代抗精神病剂。PPI测试结果证实了施用支链淀粉的抗精神病作用。
苯环利定(PCP)诱导的运动
[00129]PCP诱导的运动测试使用开放的户外活动室，并用于在安非他明/PCP诱导条件下测定运动、饲养和定型化活动。该测试对一些用安非他明和PCP所见的机能亢进和定型行为正常化的抗精神病药物具有预测效应。参见，例如Williams等(2006)Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry30:239-243。在注射5mg/kg的PCP前15～30分钟，将小鼠注射测试剂(0.1、1.0或10mg/kg的大鼠支链淀粉、3mg/kg氯氮平(CZP)、或载体)。然后将动物置于开放场地的中央并记录活动60分钟。这个测定的结果示于图6中，其中*为P<0.05。如图6所示，如施用抗精神剂阳性对照CZP一样，PCP诱导的运动测试中，施用支链淀粉显著减小了行进通过所有评价类型(总体、中央和外周)的总距离。如CZP一样，支链淀粉减少了饲养活动和PCP诱导的饲养活动。单独施用支链淀粉不影响基线活性，而单独施用CPZ影响基线活性。CZP是具有混合受体模式包括多巴胺受体的非典型的第二代抗精神病药物。CPZ具有极好的抗精神病活性，运动副作用较小。PCP诱导运动测试结果证实施用支链淀粉的抗精神病活性。
实施例3
[00130]考查了施用支链淀粉对由第二代抗精神剂氯氮平诱导的体重增加的作用。在成年雄性
Figure A200680054122D00501
大鼠(饮食＝58％来自脂肪的千卡热量)肩胛间区，皮下植入持续输送载体或药物4周的渗透泵。在一个实验中，将大鼠用载体或氯氮平(0.025和0.25mg/kg/天)处理。在第二个实验中，将大鼠用氯氮平(0.25mg/kg/天)或氯氮平(0.25mg/kg/天)结合大鼠支链淀粉(10μg/kg/天)处理。图7A显示与载体处理的大鼠比较，氯氮平处理的大鼠增重的增加。图7B显示了当支链淀粉与氯氮平共施用时，支链淀粉防止了单独用氯氮平处理的大鼠中所观察到的体重增加。
实施例4
由于认知缺损与精神病相关，考查了施用支链淀粉对新目标识别的作用。新目标识别任务用于测定工作记忆。参见，例如Miyamoto等人(2005)J.Neuroscience 25:1826-1835。一般而言，当以前出现的目标和新目标一起出现时，动物用花费较少的时间用以探索以前出现的目标，而花费较多的时间探索新目标。在训练期前30分钟，向小鼠IP注射测试剂(1.0或10mg/kg大鼠支链淀粉，0.1mg/kg咯利普兰，或载体)。在训练中，允许小鼠探索置于开放场地中央的两个新目标。记录探索每个目标的时间。所述目标的颜色、形状和质地不同。训练期24小时后，将小鼠放回同一开放场地，其中现在熟悉的在训练期使用的目标之一被新目标替换。再记录然探索每个目标花费的时间。记忆指数(或鉴别指数)为探索新目标花费的时间对探索新目标和熟悉目标花费的总时间(乘以100)。该测定结果示于图8中，其中*为对于载体P<0.05。如图8中所示，如阳性对照咯利普兰一样，施用支链淀粉增强了探索新目标的相对时间(28％上述载体)。这些结果证实施用支链淀粉增强了记忆和认知性能。
[00131]虽然用提供用于阐明目的的实施例，上述说明公开了本发明，但是应该理解，本发明的实施包含所有在要求保护的发明的范围内的通常改变、改进或修改。因此，不应将说明书和实施例解释为限制由所附权利要求书描述的本发明范围。
序列表
<110>安米林药品公司
<120>用于治疗精神疾病和病症的支链淀粉和支链淀粉激动剂
<130>0110WO2
<140>PCT/US2006/038919
<141>2006-10-04
<150>PCT/US2006/012601
<151>2006-03-31
<160>253
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>37
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
Figure A200680054122Q00521
<210>2
<211>37
<212>PRT
<213>鼠某种(Rattus sp.)
<400>2
Figure A200680054122Q00522
<210>3
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Lys，Ala，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>可变氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>可变氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala，Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>Val，Leu或Ile
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>His或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>Ser，Thr，Gln或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21).，(21)
<223>Asn，Gln或His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(23)..(23)
<223>Phe，Leu或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(25)..(25)
<223>Ala或Pro
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>Ile，Val，Ala或Leu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>Ser，Pro，Leu，Ile或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(29)..(29)
<223>Ser，Pro或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>Asn，Asp或Gln
<220>
<223>置换和优选实施方式的详细说明，参见提交的说明书
<400>3
Figure A200680054122Q00551
<210>4
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>4
<210>5
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>5
Figure A200680054122Q00561
<210>6
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>6
Figure A200680054122Q00562
<210>7
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>7
Figure A200680054122Q00571
<210>8
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>8
Figure A200680054122Q00572
<210>9
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>9
Figure A200680054122Q00581
<210>10
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>10
Figure A200680054122Q00582
<210>11
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>11
Figure A200680054122Q00591
<210>12
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>12
<210>13
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>13
Figure A200680054122Q00601
<210>14
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>14
Figure A200680054122Q00602
<210>15
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>15
Figure A200680054122Q00611
<210>16
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>16
Figure A200680054122Q00612
<210>17
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>17
<210>18
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>18
Figure A200680054122Q00622
<210>19
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>19
Figure A200680054122Q00631
<210>20
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>20
Figure A200680054122Q00632
<210>21
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>21
Figure A200680054122Q00641
<210>22
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>22
Figure A200680054122Q00642
<210>23
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>23
Figure A200680054122Q00651
<210>24
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>24
<210>25
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>25
Figure A200680054122Q00661
<210>26
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>26
<210>27
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>27
Figure A200680054122Q00671
<210>28
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>28
Figure A200680054122Q00672
<210>29
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>29
Figure A200680054122Q00681
<210>30
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>30
Figure A200680054122Q00682
<210>31
<211>37
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>31
Figure A200680054122Q00691
<210>32
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>32
Figure A200680054122Q00692
<210>33
<211>48
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(9)
<223>可以存在或可以不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Met，Ser，Cys，substituted Leu，Lys，Asp或Glu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Val，Asp，Leu，Gly，Asn，Ala或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>Val，Asp，Leu，Gly，Asn，Ala，Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Val，Asp，Leu，Gly，Asn，Ala或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Val，Asp，Leu，Gly，Asn，Ala，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Thr，Ser，Hse，Ahb或Ahp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>Met，Ser，Cys，substituted Leu，Lys，Asp或Glu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(29)..(33)
<223>Met，Gly，Pro，Ala或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(34)..(34)
<223>Arg或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(35)..(35)
<223>Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(36)..(36)
<223>Asp或Glu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(41)..(41)
<223>Asp或Glu
<220>
<223>置换和优选实施方式的详细说明，参见提交的说明书
<400>33
Figure A200680054122Q00711
<210>34
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>34
Figure A200680054122Q00722
<210>35
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Val或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(17)
<223>Met，Gly，Pro，Ala或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Arg或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>Asp或Glu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(25)..(25)
<223>Asp或Glu
<220>
<223>置换和优选实施方式的详细说明，参见提交的说明书
<400>35
<210>36
<211>41
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>36
Figure A200680054122Q00732
Figure A200680054122Q00741
<210>37
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>37
Figure A200680054122Q00742
<210>38
<211>38
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>38
Figure A200680054122Q00743
<210>39
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>39
Figure A200680054122Q00752
<210>40
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>40
Figure A200680054122Q00753
<210>41
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>41
<210>42
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>42
Figure A200680054122Q00762
<210>43
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>43
Figure A200680054122Q00771
<210>44
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>44
Figure A200680054122Q00772
<210>45
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>45
Figure A200680054122Q00781
<210>46
<211>48
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>46
<210>47
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>47
Figure A200680054122Q00791
<210>48
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>48
Figure A200680054122Q00792
<210>49
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>49
Figure A200680054122Q00801
<210>50
<211>48
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>50
<210>51
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>51
Figure A200680054122Q00811
<210>52
<211>39
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>52
Figure A200680054122Q00812
<210>53
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>53
Figure A200680054122Q00821
<210>54
<211>42
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>54
Figure A200680054122Q00822
<210>55
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>55
Figure A200680054122Q00831
<210>56
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>56
Figure A200680054122Q00832
<210>57
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>57
Figure A200680054122Q00841
<210>58
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>58
Figure A200680054122Q00842
<210>59
<211>47
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>59
Figure A200680054122Q00851
<210>60
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>60
Figure A200680054122Q00852
<210>61
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>61
Figure A200680054122Q00861
<210>62
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>62
<210>63
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>63
Figure A200680054122Q00871
<210>64
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>64
Figure A200680054122Q00872
<210>65
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>65
Figure A200680054122Q00881
<210>66
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>66
Figure A200680054122Q00882
<210>67
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Lys，Arg或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Cys或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Asn，Gln，Asp或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Thr，Ser，Met，Val，Leu或Ile
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>Ala，Val或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Thr或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Cys或Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>Ala，Ser，Glu或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>Thr，Ser或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Gln，Ala或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Arg，His或Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>Leu，Ile或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Asn，Ala或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Phe，Tyr或Trp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>Leu，Ile或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>Val，Ala，Ile，Met，Leu，戊基甘氨酸或叔丁基甘氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Arg，Lys，His，Pro或Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Ser，Thr，Ala或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>Ser，Arg，Ala，Gly或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>Gly，Tyr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>Tyr或不存在
<220>
<223>置换和优选实施方式的详细说明，参见提交的说明书
<400>67
Figure A200680054122Q00911
<210>68
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Asn，Gln或Asp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Thr，Ser，Met，Val，Leu或Ile
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Ala或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Thr或Ser
<400>68
<210>69
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>69
Figure A200680054122Q00922
<210>70
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>70
Figure A200680054122Q00931
<210>71
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>71
Figure A200680054122Q00932
<210>72
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>72
<210>73
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>73
<210>74
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>74
Figure A200680054122Q00942
<210>75
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>75
Figure A200680054122Q00943
<210>76
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>76
Figure A200680054122Q00951
<210>77
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>77
Figure A200680054122Q00952
<210>78
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>78
Figure A200680054122Q00953
<210>79
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>79
Figure A200680054122Q00961
<210>80
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ala，Cys，高半胱氨酸，Asp，Glu，Phe，Ile，Leu，Lys，高赖氨酸，
     Arg，高精氨酸，Ser，Hse，Thr，Gly，Gln，Asn，Met，Tyr，
     Trp，Pro，Hyp，His，Val或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>可变氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Ala，Asp，Glu，Asn，Gln，Gly，Val Arg，Lys，高赖氨酸，
     高精氨酸，His，Ile，Leu，Met或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Ala，Ile，Leu，Ser，Hse，Thr，Val，Met或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>Ala，Ser，Thr，Hse，Tyr，Val，Ile，Leu或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Thr，Ala，Ser，Hse，Tyr，Val，Ile，Leu或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>可变氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>Ala，Val，Ile，Leu，Phe或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>Leu，Thr，Ser，Hse，Val，Ile或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Gly，His，Gln，Lys，Arg，Asn，高赖氨酸或高精氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys，Arg，Gln，Asn，高赖氨酸，高精氨酸或His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>Leu，Ile，Val，Phe，Met，Trp或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala，Phe，Tyr，Asn，Gln，Ser，Hse或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Ala，Asp，Glu，Gly，Asn，Lys，Gln，Arg，His，高精氨酸，
     或高赖氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Ala，Asp，Glu，Phe，Leu，Ser，Tyr，Ile，Val或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>Leu，Phe，Met，Val，Tyr或Ile
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>His，Gln，Asn，Ser，Hse，Thr或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys，高赖氨酸，Arg，高精氨酸，His，Cit或或n
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Phe，Leu，Ser，Hse，Val，Ile，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>His，Arg，Lys，高精氨酸，高赖氨酸，Asn，Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>Thr，Ser，Hse，Val，Ile，Leu，Gln，Asn或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>Phe，Leu，Met，Val，Tyr或Ile
<220>
<221>MOD_RES
<222>(23)..(23)
<223>Pro或Hyp
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>Pro，Hyp，Arg，Lys，高精氨酸，高赖氨酸或His
<220>
<221>MOD_RES
<222>(25)..(25)
<223>Thr，Ser，Hse，Val，Ile，Leu，Phe或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(26)..(26)
<223>Asn，Gln，Asp或Glu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>Thr，Val，Ser，Phe，Ile或Leu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>Gly或Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(29)..(29)
<223>Ser，Hse，Thr，Val，Ile，Leu或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>Glu，Gly，Lys，Asn，Asp，Arg，高精氨酸，高赖氨酸，His
     或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>Ala，Thr，Ser，Hse，Val，Ile，Leu，Phe或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(32)..(32)<223>Phe，Pro，Tyr，Hse，Ser，Thr或Hyp
<220>
<223>置换和优选实施方式的详细说明，参见提交的说明书
<400>80
Figure A200680054122Q01001
<210>81
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ala，Cys，Asp，Phe，Ile，Lys，Ser，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Cys，Asp，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Ala，Asp，Asn或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Ala，Leu，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>Ala或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Thr，Ala，Ser或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Cys，Lys或Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>Ala，Val，Leu或Met
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>Leu或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Gly，His或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys，Arg，Gln或高精氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(12)..(12)
<223>Leu，Trp或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala，Phe，Asn，Gln，Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Ala，Asp，Glu，Gly，Asn，Lys，Gln或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Ala，Asp，Glu，Phe，Leu，Ser或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>Leu或Phe
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>His，Gln，Ser或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys，Arg，高精氨酸，Cit或或n
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Phe，Leu，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>His，Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>Thr，Asn或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>Phe，Leu，Met，Val或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>Pro或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>Thr或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>Glu，Gly，Lys或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>Ala或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(32)..(32)
<223>Phe，Pro或Tyr
<400>81
Figure A200680054122Q01031
<210>82
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ala，Cys，Phe，Ile，Lys，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Cys，Asp或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Ala，Asp或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Ala，Leu或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>Ala或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Cys或Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>Ala或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>Leu或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Gly，His或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys，Arg或高精氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala，Phe，Asn，Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Ala，Asp，Glu，Gly，Asn，Gln或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Ala，Glu，Phe，Leu，Ser或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>His，Ser或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys，Arg，高精氨酸，Cit或或n
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Phe，Leu或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>His或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>Thr或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>Phe，Leu，Met，Val或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>Pro或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>Thr或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>Glu，Gly，Lys或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>Ala或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(32)..(32)
<223>Phe，Pro或Tyr
<400>82
Figure A200680054122Q01061
<210>83
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ala，Cys，Asp，Phe，Lys，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Ala，Cys，Asp，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>Ala，Asp，Asn或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Ala，Leu，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>Ala或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Ala，Ser，Thr或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Ala，Cys或Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(8)..(8)
<223>Ala，Leu，Met或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(9)..(9)
<223>Leu或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)
<223>Gly，His或Gln
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys，Gln或Arg
<220>
<221>MOD__RES
<222>(12)..(12)
<223>Leu，Trp或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Ala，Asn，Gln，Ser或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Ala，Asp，Glu，Gly，Lys，Asn，Gln或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(15)..(15)
<223>Ala，Asp，Glu，Phe，Leu，Ser或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(16)..(16)
<223>Phe或Leu
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>His，Gln，Ser或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(19)..(19)
<223>Phe，Leu，Ser或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(20)..(20)
<223>His，Lys，Gln或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(21)..(21)
<223>Gln，Thr或不存在
<220>
<221>MOD_RES
<222>(22)..(22)
<223>Phe，Leu或Tyr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(24)..(24)
<223>Pro或Arg
<220>
<221>MOD_RES
<222>(27)..(27)
<223>Thr或Val
<220>
<221>MOD_RES
<222>(30)..(30)
<223>Glu，Lys或Asn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(31)..(31)
<223>Ala或Thr
<220>
<221>MOD_RES
<222>(32)..(32)
<223>Phe，Tyr或不存在
<400>83
Figure A200680054122Q01101
<210>84
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>84
Figure A200680054122Q01102
<210>85
<211>32
<212>PRT
<213>鲑某种(Oncorhynchus sp.)
<400>85
Figure A200680054122Q01103
Figure A200680054122Q01111
<210>86
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>86
Figure A200680054122Q01112
<210>87
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>87
Figure A200680054122Q01113
<210>88
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>88
Figure A200680054122Q01121
<210>89
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>89
Figure A200680054122Q01122
<210>90
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>90
Figure A200680054122Q01131
<210>91
<211>34
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>91
Figure A200680054122Q01132
<210>92
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>92
Figure A200680054122Q01133
<210>93
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>93
<210>94
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>94
Figure A200680054122Q01143
<210>95
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>95
Figure A200680054122Q01151
<210>96
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>96
Figure A200680054122Q01152
<210>97
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异构帽-Ser
<400>97
Figure A200680054122Q01161
<210>98
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>98
Figure A200680054122Q01162
<210>99
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>99
Figure A200680054122Q01163
<210>100
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>100
Figure A200680054122Q01172
<210>101
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>101
<210>102
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>102
Figure A200680054122Q01181
<210>103
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>103
Figure A200680054122Q01182
<210>104
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰基-Cys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Agy
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Agy
<400>104
Figure A200680054122Q01191
<210>105
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰基-Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Agy
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Agy
<400>105
Figure A200680054122Q01201
<210>106
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异构帽-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>106
<210>107
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异构帽-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>107
Figure A200680054122Q01221
<210>108
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异构帽-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>108
<210>109
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异构帽-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>109
Figure A200680054122Q01241
<210>110
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>110
Figure A200680054122Q01242
<210>111
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>111
<210>112
<211>22
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>112
<210>113
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>113
<210>114
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>114
Figure A200680054122Q01253
Figure A200680054122Q01261
<210>115
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>115
Figure A200680054122Q01262
<210>116
<211>29
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>116
Figure A200680054122Q01263
<210>117
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>117
Figure A200680054122Q01271
<210>118
<211>27
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>118
Figure A200680054122Q01272
<210>119
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>119
Figure A200680054122Q01281
<210>120
<211>25
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>120
Figure A200680054122Q01282
<210>121
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys(For)
<400>121
Figure A200680054122Q01291
<210>122
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>D-Thr
<400>122
<210>123
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰基-Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys(PEG5000)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys(PEG5000)
<400>123
Figure A200680054122Q01301
<210>124
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰基-Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys(PE65000)
<400>124
Figure A200680054122Q01311
<210>125
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>乙酰基-Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys(PEG5000)
<400>125
Figure A200680054122Q01312
<210>126
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>126
<210>127
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>127
Figure A200680054122Q01322
<210>128
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>128
Figure A200680054122Q01331
<210>129
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>129
Figure A200680054122Q01332
<210>130
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>130
<210>131
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>131
Figure A200680054122Q01341
<210>132
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>132
<210>133
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Hse
<400>133
<210>134
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Ahb
<400>134
Figure A200680054122Q01352
<210>135
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Ahp
<400>135
<210>136
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Thr(OPO3H2)
<400>136
Figure A200680054122Q01362
<210>137
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>137
Figure A200680054122Q01371
<210>138
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Orn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Orn
<400>138
Figure A200680054122Q01372
<210>139
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Cit
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Cit
<400>139
Figure A200680054122Q01381
<210>140
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>高赖氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>高赖氨酸
<400>140
Figure A200680054122Q01391
<210>141
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>L-辛基甘氨酸
<400>141
Figure A200680054122Q01392
<210>142
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>N-3，6-二噁辛酰基-Lys
<400>142
Figure A200680054122Q01401
<210>143
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>143
<210>144
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>144
Figure A200680054122Q01411
<210>145
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>145
Figure A200680054122Q01412
<210>146
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>9Anc
<400>146
Figure A200680054122Q01421
<210>147
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>L-辛基甘氨酸
<400>147
Figure A200680054122Q01422
<210>148
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>N-异己酰基-Lys
<400>148
Figure A200680054122Q01431
<210>149
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>高精氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>高精氨酸
<400>149
Figure A200680054122Q01441
<210>150
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>150
Figure A200680054122Q01442
<210>151
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>151
<210>152
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>152
Figure A200680054122Q01451
<210>153
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>153
Figure A200680054122Q01452
<210>154
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>154
Figure A200680054122Q01461
<210>155
<211>29
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>155
<210>156
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>156
<210>157
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>157
Figure A200680054122Q01471
<210>158
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>158
Figure A200680054122Q01472
<210>159
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>159
Figure A200680054122Q01481
<210>160
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>160
Figure A200680054122Q01482
<210>161
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>161
Figure A200680054122Q01483
Figure A200680054122Q01491
<210>162
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>162
Figure A200680054122Q01492
<210>163
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>163
Figure A200680054122Q01493
<210>164
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>164
Figure A200680054122Q01501
<210>165
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>165
Figure A200680054122Q01502
<210>166
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Ser
<400>166
Figure A200680054122Q01511
<210>167
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>167
Figure A200680054122Q01512
<210>168
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>168
Figure A200680054122Q01513
Figure A200680054122Q01521
<210>169
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>169
<210>170
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>170
Figure A200680054122Q01523
<210>171
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>171
Figure A200680054122Q01531
<210>172
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>172
Figure A200680054122Q01532
<210>173
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ac-Agy
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Agy
<400>173
<210>174
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ac-Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(2)..(2)
<223>Agy
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Agy
<400>174
Figure A200680054122Q01542
Figure A200680054122Q01551
<210>175
<211>27
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<400>175
Figure A200680054122Q01552
<210>176
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>176
Figure A200680054122Q01561
<210>177
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>177
Figure A200680054122Q01571
<210>178
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(13)..(13)
<223>Aib
<220>
<221>MOD_RES
<222>(14)..(14)
<223>Lys(For)
<400>178
Figure A200680054122Q01581
<210>179
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>179
Figure A200680054122Q01582
<210>180
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>180
Figure A200680054122Q01591
<210>181
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>181
Figure A200680054122Q01592
<210>182
<211>29
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>182
Figure A200680054122Q01601
<210>183
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Lys(For)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys(For)
<400>183
Figure A200680054122Q01602
<210>184
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>D-Thr
<400>184
Figure A200680054122Q01611
<210>185
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>DAh
<400>185
Figure A200680054122Q01612
<210>186
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>Ac-Ala
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Lys(PEG5000)
<400>186
Figure A200680054122Q01621
<210>187
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>187
Figure A200680054122Q01622
<210>188
<211>36
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>188
Figure A200680054122Q01631
<210>189
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>189
Figure A200680054122Q01632
<210>190
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>190
Figure A200680054122Q01641
<210>191
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>191
Figure A200680054122Q01642
<210>192
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>192
Figure A200680054122Q01651
<210>193
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>193
Figure A200680054122Q01652
<210>194
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Hse
<400>194
Figure A200680054122Q01653
Figure A200680054122Q01661
<210>195
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Ahb
<400>195
<210>196
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Ahp
<400>196
<210>197
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)
<223>Thr(OPO3H2)
<400>197
Figure A200680054122Q01672
<210>198
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Orn
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Orn
<400>198
Figure A200680054122Q01681
<210>199
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Cit
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Cit
<400>199
Figure A200680054122Q01682
<210>200
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>高赖氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>高赖氨酸
<400>200
Figure A200680054122Q01691
<210>201
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>L-辛基甘氨酸
<400>201
Figure A200680054122Q01701
<210>202
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>N-3，6二噁辛酰基-Cys
<400>202
Figure A200680054122Q01702
<210>203
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>203
Figure A200680054122Q01711
<210>204
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>204
Figure A200680054122Q01712
<210>205
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>205
Figure A200680054122Q01721
<210>206
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>206
Figure A200680054122Q01722
<210>207
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>9Anc
<400>207
Figure A200680054122Q01723
Figure A200680054122Q01731
<210>208
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>L-辛基甘氨酸
<400>208
Figure A200680054122Q01732
<210>209
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>N-异己酰基-Lys
<400>209
Figure A200680054122Q01741
<210>210
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>高精氨酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>高精氨酸
<400>210
Figure A200680054122Q01742
<210>211
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>211
<210>212
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Cit
<400>212
Figure A200680054122Q01752
<210>213
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(18)..(18)
<223>Orn
<400>213
Figure A200680054122Q01761
<210>214
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>214
Figure A200680054122Q01762
<210>215
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>1-辛基甘氨酸
<400>215
Figure A200680054122Q01771
<210>216
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Cys
<400>216
<210>217
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(11)..(11)
<223>Cit
<400>217
Figure A200680054122Q01781
<210>218
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>4ABU
<400>218
Figure A200680054122Q01782
<210>219
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223>异己酰基-Lys
<220>
<221>MOD_RES
<222>(33)..(33)
<223>4ABU
<400>219
Figure A200680054122Q01792
<210>220
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>220
Figure A200680054122Q01801
<210>221
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>221
Figure A200680054122Q01802
<210>222
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>222
Figure A200680054122Q01811
<210>223
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>223
Figure A200680054122Q01812
<210>224
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>224
<210>225
<211>30
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>225
Figure A200680054122Q01821
<210>226
<211>33
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>226
<210>227
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>227
Figure A200680054122Q01831
<210>228
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>228
Figure A200680054122Q01832
<210>229
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>229
Figure A200680054122Q01833
<210>230
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>230
Figure A200680054122Q01841
<210>231
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>231
Figure A200680054122Q01842
<210>232
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>232
<210>233
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>233
Figure A200680054122Q01852
<210>234
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>234
Figure A200680054122Q01853
<210>235
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>235
Figure A200680054122Q01862
<210>236
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>236
Figure A200680054122Q01863
<210>237
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>237
Figure A200680054122Q01871
<210>238
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>238
Figure A200680054122Q01872
<210>239
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>239
<210>240
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>240
Figure A200680054122Q01882
<210>241
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>241
<210>242
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>242
Figure A200680054122Q01891
<210>243
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>243
Figure A200680054122Q01892
<210>244
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>244
Figure A200680054122Q01901
<210>245
<211>31
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>245
Figure A200680054122Q01902
<210>246
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>246
<210>247
<211>32
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：合成构建物
<400>247
Figure A200680054122Q01911
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Claims (13)

1.治疗对象的精神疾病或精神病症的方法，其包括以有效治疗所述疾病或病症的量，给需要的对象施用支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物或支链淀粉衍生物，其中所述疾病或病症是心境障碍、焦虑症或精神分裂症，并且其中所述支链淀粉激动剂不是降钙素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述支链淀粉激动剂不是降钙素基因相关肽(CGRP)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是焦虑症。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述焦虑症是强迫性精神障碍。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是抑郁症。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是精神分裂症。
7.根据权利要求1所述的方法，其中与所述疾病或病症有关的认知缺陷得到改善。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给所述对象施用至少一种另外的精神病药物。
9.治疗对象中精神病药物的副作用的方法，其包括以有效减轻所述副作用的症状的量，给需要的对象施用支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物或支链淀粉衍生物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述副作用是体重增加、糖尿病或血脂障碍。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述精神病药物是第二代抗精神病药剂。
12.治疗对象的精神病症的方法，包括以有效治疗所述病症的量给需要的对象施用支链淀粉、支链淀粉激动剂、支链淀粉类似物或支链淀粉衍生物，其中所述病症是物质相关疾病，并且其中所述支链淀粉激动剂不是降钙素。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述物质相关疾病是物质成瘾或物质诱发疾病。
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