MX2013007884A - Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. - Google Patents

Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial.

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Alain D Baron
Martin R Brown
Christopher R G Jones
Nigel R A Beeley
Mark S Fineman
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Elcelyx Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial, que incluye diabetes, obesidad, y otras enfermedades, trastornos o condiciones metabólicas, administrando una composición que comprende un ligando del receptor quimiosensorial, tal como un ligando del receptor amargo. También proporcionadas en la presente están composiciones de ligando del receptor quimiosensorial, que incluye composiciones de ligando del receptor amargo, y métodos para la preparación de los mismos para uso en los métodos de la presente invención. También proporcionadas en la presente están composiciones que comprenden metformina y sales de la misma y métodos de uso.

Description

TERAPIAS A BASE DE LIGANDO DEL RECEPTOR QUIMIOSENSORIAL REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/430,914, presentada en Enero 7 de 2011, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A pesar de los grandes, masivos, esfuerzos para desarrollar tratamientos efectivos para diabetes, síndrome metabólico, obesidad, sobrepeso y condiciones metabólicas relacionadas, el número de personas alrededor del mundo quienes sufren de ellas está creciendo rápidamente. Estas condiciones resultan en numerosas complicaciones médicas, una baja calidad de vida, menor esperanza de vida, pérdida de productividad en el trabajo, un esfuerzo en sistemas médicos, y una carga en los proveedores de seguros médicos que se traduce en costos incrementan para todos. Adicionalmente, el mantenimiento de la salud, que incluye peso corporal sano y niveles de glucosa en sangre sana es deseable.
Los- tratamientos para diabetes Tipo II en uso o desarrollo están diseñados para disminuir los niveles de glucosa en sangre. Incluyen miméticos de GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón) , una hormona que juega un papel clave en la regulación de la insulina, glucosa y hambre. Ejemplos de miméticos son el agonista del receptor GLP-1, Exenátida (Byetta®) y el análogo de GLP-1 Liraglutida. Otros fármacos inhiben a DPP-IV, una enzima que degrada rápidamente el GLP-1 endógeno. La exenátida es un agonista del receptor GLP-1 que se degrada más lentamente por DPP-IV. Liraglutida, un análogo de GLP-1, se une a una molécula de ácido graso que se une a albúmina y reduce la velocidad de liberación de GLP-1 y. su degradación. (Véase, por ejemplo, Nicolucci, et al., 2008, "Incretin-based therapies: a new potential treatment approach to overeóme clinical inertia in type 2 diabetes," Acta Biomedica 79 (3): 184-91 y Patente Estadounidense No. 5,424,286 "Exendin-3 and exendin-4 polypeptides , and pharmaceutical compositions comprising same.") La metformina es un agente antihperglicémico el cual mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo II disminuyendo tanto la glucosa basal como post-pandrial en plasma. Sus mecanismos farmacológicos de acción son diferentes de otras clases de agentes antihiperglicémicos orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad de la insulina incrementando la absorción y utilización de glucosa periférica. Sin embargo, la metformina se reporta por ser sustancialmente excretada por el riñon, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica incrementa con el grado de deterioro de la función renal. Por ejemplo, en pacientes con función renal deteriorada sospechosa o conocida tales como aquellos con edad avanzada, la administración de metformina requiere monitoreo y titulación de dosis cercana para prevenir la acidosis láctica, una complicación metabólica potencialmente fatal. Pacientes con enfermedad cardiovascular o hepática concomitante, sepsis, e hipoxia también han incrementado el riesgo de acidosis láctica. De este modo, la metformina permanece como un tratamiento riesgoso y/o no disponible para ciertos grupos de pacientes debido a sus efectos secundarios.
Hasta muy recientemente, los tratamientos de obesidad incluyen dos fármacos aprobados por la FDA. Orlistat (Xenical®) reduce la absorción de grasa intestinal inhibiendo la lipasa pancreática. Sibutramina (Meridia®) , tomado del mercado en Europa y Estados Unidos, disminuye el apetito inhibiendo la desactivación de los neurotransmisores norepinefriña, serotonina y dopamina. Los efectos secundarios indeseables que incluyen efectos en la presión sanguínea, han sido reportados con estos fármacos. (Véase, por ejemplo, "Prescription Medications for the Treatment of Obesity, " NIH Publicación No. 07-4191, Diciembre 2007). Los tratamientos quirúrgicos que incluyen cirugía de derivación gástrica, y bandas gástricas, están disponibles, pero solamente en casos extremos. Estos procedimientos pueden ser peligrosos, y además pueden no ser opciones apropiadas para pacientes con metas de pérdida de peso más modestas.
Células Endocrinas y Ligandos del Receptor Quimiosensorial Ciertas células intestinales, células L, han sido reportadas por producir GLP-1 en respuesta a glucosa, estimulación de aminoácido y grasa. Estas y otras de tales "células enteroendocrinas" también producen según se informa otras hormonas involucradas en procesos que se refieren a glucosa y metabolismo combustible, que incluyen oxintomodulina, reportan aliviar la intolerancia a la glucosa y suprimir el apetito, PYY (péptido YY) , también se observa suprimen el apetito, CCK (colecistoquinina) , la cual según se informa estimula la digestión de grasa y proteina y también reduce la absorción de alimento, GLP-2, el cual según se informa induce la proliferación de células intestinales y GIP (polipéptido inhibidor gástrico, también llamado péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) , una incretina seleccionada de las células intestinales K se han observado por aumentar la secreción de insulina dependiente del aumento de glucosa. (Véase, por ejemplo, Jang, et al., 2007, "Gut-expressed gustducin ant taste receptors regúlate secretion of glucagon-like peptide-1," PNAS 10 ( 38 ): 15069-74 y Parlevliet, et al., 2007, "Oxintomodulina ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet, " Am J Physiol Endocrinol Metab 29 ( 1 ) : E142-7 ) . La guanilina y uroguanilina son péptidos de 15- y 16- aminoácidos de longitud, respectivamente, que son según se informa secretados por células epiteliales intestinales como prohormonas y requieren conversión enzimática en hormonas activas. Recientemente, se ha reportado que la uroguanilina puede tener una función de inducir saciedad. (Véase Seeley & Tschop, 2011, "Uroguaniline: how the gut got another satiety hormone," J Clin Invest 121 (9) : 3384-3386; Valentino et al., 2011, "A Uroguaniline-GUCY2C Endocrine Axis Regulates Feeding in Mice," J Clin Invest doe : 10.1172/JCI57925. ) También se ha reportado que existen elementos similares al receptor del sabor presentes en las células-L y células-K en el intestino (Hofer, et al., 1996, "Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin" Proc Nati Acad Sci USA 93:6631-6634). Por ejemplo, los receptores del sabor dulce son heterodimeros de GPCRs T1R2 y T1R3 y han sido propuestos por ser idénticos a aquellos receptores del sabor dulce encontrados en las papilas gustativas. Los receptores umami o gustoso son reportados por ser heterodimeros T1R1 y T1R3 (Xu, et al., 2004, "Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors," Proc Nati Acad Sci USA 101: 14258-14263 y Sternini, et al., 2008, "Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing, " Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78). La estimulación del sabor o receptores similares al sabor por nutrientes luminales ha resultado según se informa en secreción apical de productos de células-L tales como GLP-1, PYY, oxintomodulina y glicentina, y productos de células-K tales como GIP, y en la vena portal (Jang, et al., 2007, PNAS 104 (38 ): 15069-74 ) . En una manera dependiente de la glucosa, GLP-1 y GIP según se informa incrementa la liberación de insulina a partir de células beta (un efecto conocido como el efecto incretina) . Además, el GLP-1 según se informa inhibe la liberación del glucagón y vacio gástrico. El GLP-1, oxintomodulina y PYY 3-36 son considerados por ser señales de saciedad (Strader, et al., 2005, "Gastrointestinal hormones and food intake, " Gastroenterology 128: 175-191). Los receptores para ácidos grasos (por ejemplo, GPR40 y/o GPR120) (Hirasawa, et al., 2005, Free fatty acids regúlate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120, Nat Med 11: 90-94) y ácidos biliares (por ejemplo, Gpbarl/M-Bar/TGR5 ) ( aruyama, et al., 2006, "Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbarl/M-Bar) in mice." J Endocrinol 191: 197-205 y Kawamata, et al., 2003, "A G protein-coupled receptor responsive to bile acids," J Biol Chem 278: 9435-9440) también se reportan por estar presentes en lineas de células enteroendocrinas . También existe un gran número de más de 50 T2Rs junto con un gran número de haplotipos los cuales han sido propuestos por comprender los receptores amargos. Los receptores salinos y amargos putativos, los cuales pueden incluir canales iónicos, no han sido completamente caracterizados en humanos. Véase, por ejemplo, Chandrashekar et al., 2010, "The cells and peripheral representation of sodium taste in mice," Nature 464(7286): 297-301. Aunque se ha propuesto que la ablación de ciertas células del sabor resulta en la pérdida de la respuesta de comportamiento a solamente estimulo amargo, no se realizaron pruebas de comportamiento del sabor especificas. De este modo, el estado de identificación de un receptor amargo no es claro. Véase, por ejemplo, Shin et al., "Greline is produced in taste cells and greline receptor nuil mice show reduced taste responsivity to salty (NaCl) and sour (citric acid) taste," 2010, PLoSONE 5(9): el2729. GP120, un GPCR que corresponde a un receptor de ácido graso, también ha sido identificado en las papilas gustativas de ratones, y, además, los ácidos grasos co3 han sido mostrados por mediar los efectos anti-inflamatorios e invertir la resistencia a insulina en ratones obesos via sus acciones en GP120 presente en macrófagos. Véase, por ejemplo, Oh et al., "GPR120 Is an Omega-3 Fatty Acid Receptor ediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects," 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, "Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils," 2010, Cell 142(5): 672-674; también véase Matsumura et al., "Colocalization of GPR120 with phospholipase Cbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice, " 2009, Neurosci Lett 450: 186-190.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Proporcionadas en la presente están composiciones que tienen al menos un ligando del receptor amargo y método de tratamiento usando las composiciones. Condiciones, trastornos o enfermedades a ser tratadas con las composiciones se proporcionan aquí con trastornos o condiciones asociadas con receptores quimiosensoriales . En ciertas modalidades, los métodos comprenden modular las concentraciones hormonales en un sujeto que tiene un trastorno o condición asociada con el receptor quimiosensorial . En ciertas modalidades, los métodos comprenden modular las concentraciones hormonales en un sujeto que tiene un trastorno o condición asociada con un receptor quimiosensorial seleccionado de síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo . II, obesidad, comer compulsivamente, antojos de alimentos no deseados, adicción a los alimentos, un deseo por reducir el consumo de alimentos o para perder peso o mantener la pérdida de peso, deseo por mantener el peso sano, deseo por mantener el metabolismo normal de glucosa en sangre, anorexia, pre-diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus gestacional (GDM) , glicemia en ayunos alterada, (IFG), hiperglicemia post-pandrial, vacío gástrico acelerado (síndrome de evacuación) , vacío gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia post-pandrial, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, post-hipertrigliceridemia , resistencia a la insulina, ' trastornos de pérdida ósea, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de desgaste muscular, trastornos degenerativos musculares, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFL) , estatohepatitis no alcohólica (NASH) , trastornos inmunes del intestino, (por ejemplo, enfermedad celiaca) , irregularidad intestinal, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que incluye, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino delgado y neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética) .
En ciertas modalidades, los métodos comprenden modulación de concentraciones hormonales en un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado con un receptor quimiosensorial en el cual la enfermedad o trastorno es tristeza, estrés, pena, ansiedad, trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social o un trastorno de humor (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, trastorno distimico y trastorno ciclotimico) . En ciertas modalidades, los métodos comprenden métodos para inducir trastornos de felicidad, bienestar o satisfacción en sujetos administrando una composición que comprende un modulador del receptor quimiosensorial que modula las concentraciones de una o más hormonas en un sujeto.
Adicionalmente, las composiciones y métodos de la modalidad de la presente pueden ser usados para el manejo de dieta de las condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial listado anteriormente. Por ejemplo, trastornos tales como fragilidad, anorexia, caquexia, pérdida de masa corporal magra, náuseas inducidas por alimento o asociadas con alimento y vómito, alergias a alimentos, las reacciones negativas asociadas con alimento pueden ser tratadas con los antagonistas del receptor quimiosensorial.
Las composiciones descritas en la presente pueden ser adaptadas para liberarse al intestino superior o delgado, al intestino inferior o grueso, o ambos. Para ciertas indicaciones, las composiciones descritas en la presente pueden ser adaptadas para liberarse en el estómago. La administración de las composiciones en el intestino es via cualquier método conocido que incluye oral.
En un aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de absintina, artemorina, amorogentina, arglabina, azatioprina, azepinona, benzoina, crucina, canfor, cascarilina, clorhexidina, N, ' -dietiltiourea, herbólido A, isohumulona, noscapina, papaverina, partenólido, picrotoxinina, arborescina, o ( - ) -a-thuj one, que incluye pero no se limita a derivados adecuados, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de compuestos estructuralmente relacionados con absintina, arglabina, arborescina, artemorina, noscapina, o partenólido que tienen la Fórmula estructural I en donde X es 0 u S; Y se selecciona de: 0-, S-, NH-, y N-alquilo; Ri y R2 se unen en conjunto para formar: un anillo cicloalquilo sustituido o insustituido, un anillo heterocicloalquilo sustituido o insustituido donde el ¦ heteorciclo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, un sistema alicíclico sustituido o insustituido, un anillo arilo sustituido o insustituido, o un anillo heteroarilo sustituido o insustituido donde el heteorciclo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, y N; y R3 se selecciona de: H, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, 0-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 ; alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , cicloalquilo C3~C7, heterocicloalquilo C2-Ce, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquxlheteroarilo sustituido o insustituido; en donde el enlace adyacente a R3 es un enlace único o doble; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula I, Y se selecciona de: 0-, S-, NH-, y N-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( X-CQ) , 0-, S-, NH-, N-cicloalquilo (C3-C7) y O-, S-, NH-, N-alquilcicloalquilo (Cj-Cs) ; y R3 se selecciona de: 0-alquilo seleccionado de 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( Ci -C8 ) , 0-cicloalquilo seleccionado de 0-cicloalquilo ( C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (C -C8) , 0-acilo seleccionado de 0-éster y 0-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxígeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C -Ci0 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con 0-alquilo, alquilo de cadena-recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada 1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Co sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, iso'xazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado dé alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de andrografolido, antazolina, amorogentina, artemorine, cloruro de berberina, brucina, canfor, y cascarilina, que incluye pero no se limita a derivados adecuados en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural II, en donde X es 0 u S; Y se selecciona de: 0-, S-, NH-, y N-alquilo; Z es CR4R5 en cada caso en donde el enlace adyacente a (Z)n es un enlace único o doble; Ri se selecciona de: H, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, 0-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea; R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , cicloalquilo C3-C8, un sistema aliciclico, heterocicloalquilo C2 a C7, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados, de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; R3 es en cada caso seleccionado independientemente de : Halógeno, N02, CN, 0R6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, C0R6, S02NR5R7, 0OCR4, CR4R5OH, R40H y A; R4, R5, R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , cicloalquilo C3-C8, un sistema aliciclico, heterocicloalquilo C2 a C7, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-Cio, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; o R6 y R7 se unen en conjunto para formar un heteroarilo sustituido o insustituido o un sistema heterocicloalquilo; A se selecciona de: 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-alquilcicloalquilo, O-acilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C7-12, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; m es un número entero desde 0 hasta 4; y n es un número entero desde 1 hasta 5; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula II, Y se selecciona de: 0-, S-, NH-, y N-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-C8) , 0-, S-, NH-, N-cicloalquilo (C3-C7) y 0-, S-, NH-, N-alquilcicloalquilo (C4-C8) ; y Ri se selecciona de: 0-alquilo seleccionado de 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Ce) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (Cj-Cs) , 0-acilo seleccionado de 0-éster y 0-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Cj-Cio sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo; R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Cj-Cio sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada Ci-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C -Cio sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH2, .alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-CiO heteroalquinilo de cadena recta o ramificada Cj-Cio sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo -de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, ariló sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido; R4, R5, R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C -Cio sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido; y A se selecciona de: O-alquilo seleccionado de O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-C8) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (C -C8) , 0-acilo seleccionado de O-éster y O-tioéster, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1 -C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Cj.-Cio sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C 1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftiló sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o ins'ustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de andrografolido, antazolina, amorogentina, artemorina, cloruro de berberina, brucina, canfor, y cascarilina, que incluye pero no se limita a derivados adecuados, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de ácido 1, 8-naftaldehido, ácido 1-naftoico, 1-nitronaftaleno, picrotina, picrotoxinina, ácido piperonilico, benzoato de sodio, (-) -a-thujone, partenólido, herbólido A, acetato de herbólido D, hidroxil-8 -partenólido, pseudo-artabsina, que incluye pero no se limita a derivados adecuados, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural III, Ri se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8, y M en donde M es un catión seleccionado de Li+, Na+, K+, NH4+, Ba2+, Ca2+, Mg2+, y Al3+; y R2 3Í y R son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, 0-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4 -Ci0 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; o R2 y R3, y/o R3 y R se unen en conjunto para formar: un anillo cíclico de 3-10 elementos sustituido o insustituido, un anillo arilo de 5-6 elementos sustituido o insustituido, un anillo heterocíclico de 3-10 elementos sustituido o insustituido donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, un anillo heteroarilo de 5-6 elementos sustituido o insustituido donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula III, 2, R3,. y R4 son cada uno seleccionados independientemente de: 0-alquilo seleccionado de 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci~C8) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo ( C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (C4-C8) , O-acilo seleccionado de O-éster y O-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxígeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-CiO heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1 -C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1 -C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci -Cio sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci -Cio sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido ' o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o ' insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o. insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural IV, R se selecciona de: éster de acilo, tioéster de acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, un sistema aliciclico, cicloalquilo C3-C-7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C -C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula IV, R se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con . OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con 0-alquilo, alquilo de ' cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S- alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Cj-Cio sustituido con H2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-.C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada Cj-Cio sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula IV se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural V, Ri se selecciona de: H, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, O-acilo, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-alquilcicloalquilo, S-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci~C1Q, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula V, Ri se selecciona de: O-alquilo seleccionado de O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cs) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (d-Ca) , 0-acilo seleccionado de O-éster y O-tioéster, S-alquilo seleccionado de S-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cg) , S-cicloalquilo seleccionado de S-cicloalquilo (C3-C7) , .
S-alquilcicloalquilo seleccionado de S-alquilcicloalquilo (C -C8) S-acilo seleccionado de S-éster y S-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena' recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido-, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural VI, R2, R3r y R4 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena 'recta o cadena ramificada C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto [ de Fórmula VI, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con H2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta, o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10; heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C 1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural VII, en donde Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, CO-fenilo sustituido, CO-naftilo, CO-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y C0-ferruloilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula VII, Ri y R2 son seleccionados independientemente de: CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cs) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) - En algunas modalidades, un compuesto de fórmula VII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en resente comprenden un ligando del receptor ama eleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural VIII, en dónde Rx y R2 son seleccionados independientemente de: Ri y R2 son seleccionados independientemente de: H, beta-Glc, beta-Glc-beta-Glc ( 2->l ) , beta-Glc[beta-Glc(3->1) ] -beta-Glc (2->l) , beta-Glc-alfa-Rha (2->l) , beta-Glc [beta-Glc (3->l) ] -alfa-Rha (2->l) , beta-Glc [beta-Glc ( 3->1) ] -alfa-Xyl (2->l) en donde Glc es glucosa, Rha es ramnosa y Xyl es xilosa; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad, terapéuticamente efectiva del ligando a una, o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural IX, i R2 R3, y R' son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, O-acilo, acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; o R2 y R3 o R3 y R4 se unen en conjunto para formar: un anillo cíclico de 3-10 elementos sustituido o insustituido, un anillo arilo de 5-6 elementos sustituido o insustituido, un anillo heterociclico de 3-10 elementos sustituido o insustituido donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, un anillo heteroarilo de 5-6 elementos sustituido o insustituido donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula IX, Ri, R2 R3, y R4 son seleccionados independientemente de O-alquilo seleccionado de O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cs) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (C4-C8) , O-acilo seleccionado de O-éster y O-tioéster, acilo seleccionado de ácido carboxilico, aldehido, cetona, éster y tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ci0 sustituido con S- alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ^ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxígeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxígeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido,' alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula IX se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural X, en donde Ri, R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce cicloalquilo C3-C7 y alquilcicloalquilo C4-C8; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula X se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XI, en donde Ri, R2, R3, R , y R5 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, 0-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo hetérociclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamató o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; X se selecciona de: 0, S, NH, y NR donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ci0; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XI, ¦ Rif R2Í R3, R<w y R5 son cada uno seleccionados independientemente de: 0-alquilo seleccionado de 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cg) , 0-cicloalquilo seleccionado de 0-cicloalquilo ( C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (Cj-Ce) , 0-acilo seleccionado de O-éster y 0-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con 0-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido ¦ con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10/ heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada Ci-'Cio sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada Ci-Cio sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada Ci-Cio sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido; y R se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada x-Cí0 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada CI-CJO sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XI se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XII, en donde Ri, R2, R3, 4, R5, 6r y 7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, 0- alquilcicloalquilo, 0-acilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno está en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; con la condición de que cuando uno de Ri o í es sustituido, el otro de Ri y R2 debe ser hidróqeno o Ri y R2 se combinan para representar un grupo carbonilo (C=0) , un grupo tiocarbonilo (C=S), un grupo imino (C=NH) .o un grupo imino sustituido (C=NR) ; y en donde el enlace adyacente a R7 puede ser ya sea un enlace único CC o un enlace doble CC; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XII, Ri ¾f R3, R4, 5, Re, y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: O-alquilo seleccionado de O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-C8) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0- •alquilcicloalquilo (Cj-Cs) , 0-acilo seleccionado de 0-éster y 0-tioéster, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena, recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con 0-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta . o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10/ heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C -Cio sustituido con 0-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , eteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquinilo de cadena recta o ramificada C1 -C10 sustituido con azufre, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con OH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con O-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con S-alquilo, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH2, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XIII, (XIII), en donde Ri y son cada uno seleccionados ndependientemente H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, y alquilcioloalquilo C4-C8; X y Y son seleccionados independientemente de: 0 y S; R3, R4 y R5 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8 y arilo sustituido o insustituido; R6 se selecciona de: H, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo y O-alquilcicloalquilo; R7 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C7 a C12, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C7 a C12, y alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C7 a C12 y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula ???G, R3, R4 y ' R5 son cada uno seleccionados independientemente de: arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido; R6 se selecciona de: O-alquilo seleccionado de O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Ce) , O-cicloalquilo seleccionado de O-cicloalquilo (C3-C7) , y O-alquilcicloalquilo seleccionado de 0-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XIII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en presente comprenden un ligando del receptor amai seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XIV, (XIV), en donde Ri se selecciona de: H, residuo de 6-desoxi carbohidrato, un polímero de 2-20 residuos de 6-desoxi carbohidratos, residuo de 2,6-didesoxi carbohidrato, un polímero de 2-20 residuos de 2,6-didesoxi carbohidrato, residuo de glucosa, un polímero de 2-20 residuos de glucosa y un polímero de 2-20 subunidades que consisten de una combinación de residuos de 6-desoxi carbohidrato, residuos de 2,6-didesoxi carbohidrato, y residuos de glucosa; R2 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, ' cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-Ci0, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo . sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido, tigloilo, aroilo y alcoilo sustituido o insustituido; y R3 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S,- y N; y en donde las lineas punteadas indican la presencia opcional de ya sea un enlace doble C4-C5 o un enlace doble C5-C6; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XIV, R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 ' sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con 0-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, aroilo sustituido o insustituido seleccionado de benzoilo sustituido o insustituido; y R3 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo.
En algunas modalidadés, un compuesto de fórmula XIV se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un ácido pinolénico en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, el ácido pinolénico es En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XV, en donde R;w í y R3 son seleccionados independientemente de: H, CO-alquilo, CO-cicloalquilo> C0-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, CO-fenilo sustituido, CO-naftilo, CO-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, y CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y CO-ferruloilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XV, Ri, R2 y R3 son seleccionados independientemente de: CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-C8) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (c3-c7), y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO-alquilcicloalquilo (C4-Cs) · En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XV se selecciona de las siguientes estructuras, modalidades , un compuesto de fórmula XV selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la resente comprenden un ligando del receptor amargo eleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XVI, en donde X se selecciona de: 0, S, NH, y NR donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-Ci0 o CO-alquilo; Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C I -C20 Í cicloálquilo C3 -C7 , heterocicloalquilo C2 - C 6 , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; CO-alquilo, C0-cicloálquilo, CO-alquilcicloalquilo, C0-arilo sustituido o insustituido seleccionado de C0-fenilo, C0-fenilo sustituido, C0-naftilo, C0-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, y CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y C0-ferruloilo; y en donde el enlace adyacente al anillo heterocíclico es un enlace único o doblé; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XVI, R se selecciona de: CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) ; Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20/ heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con N¾, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH-alquilo, aril'o sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C22) , CO-alquenilo seleccionado de CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C22) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XVII, en donde X se selecciona de: 0, S, NH, y NR donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10, o CO-alquilo; y Y se selecciona de: CHO, COOH y COOZ donde Z es alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a C10, cicloalquilo C3 a C7, alquilcicloalquilo C4 a Cw o CO-alquilo, R2 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C20f cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; CO-alquilo, C0-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, CO-fenilo sustituido, CO-naftilo, CO-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, y CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinaraoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y CO-ferruloilo; y y en donde el enlace adyacente al anillo heterociclico es un enlace único o doble; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XVII, R se selecciona de: CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( Cx-Cio ) Z se selecciona de: CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) ; R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C 1 -C20 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C20 sustituido con silicio, heteroalquilo de .. cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con S-alquilo, - alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido' o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C22) CO-alquenilo seleccionado de CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C22)/ CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de C0-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XVI o Formula XVII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la resente comprenden un ligando del receptor amargo eleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XVIII, (XVIII), en donde X es un anión orgánico o inorgánico; o X es un zwitterión interno cuando Ri es H; Ri se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido; CO-alquilo, C0-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido, y C0-alquenilarilo sustituido o insustituido; y R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20/ cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XVIII, X se selecciona de: F, Cl, Br, acetato o sulfato; Ri se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o, heteroalquilo de cadena recta "o cadena ramificada C1-C20 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido; y R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C20 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20" sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadéna recta o cadena ramificada C1 -C20 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C 1-C20 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C20 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada CJ.-C20 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci~C2o sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C2o sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 sustituido con NH-alquilo.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XVIII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor' amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XIX, en donde Ri, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3~C7, heterocicloalquilo C2-C6 donde el eteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido, CO-alquilo, C0-alquenilo, CO-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, CO-fenilo sustituido, CO-naftilo, CO-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y CO-ferruloilo; y R4, R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , O-cicloalquilo (C3-C7) , 0-heterocicloalquilo (C2-C6) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-alquilcicloalquilo (C4-C10) , O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-CO-alquilo, 0-CO-alquenilo, 0-CO-cicloalquilo, O-CO-alquilcicloalquilo, 0-CO-alquilcicloalquilo, 0-CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-C0-fenilo, 0-C0-fenilo sustituido, 0-C0-naftilo, 0-C0-naftilo sustituido, 0-CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-C0-alquilfenilo, O-CO-alquilfenilo sustituido, 0-CO-alquilnaftilo, O-CO-alquilnaftilo sustituido, 0-CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-CO-alquenilfenilo, 0-CO-alquenilfenilo sustituido, 0-CO-alquenilnaftilo, 0-CO-alquenilnaftilo sustituido, 0-CO-cinamoilo, 0-C0-cumaroilo, 0-C0-cafeoilo, y 0-CO-ferruloilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XIX, Ri , R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci -C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2 , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, ¦ alquilfuranilo sustituido o insustituido, ' alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , CO-alquenilo seleccionado de CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y ¦ CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO- alquilcicloalquilo (C4-C8) ; y R4, R5 y Re son cada uno seleccionados independientemente de: O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con oxigeno, O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-C10) sustituido con silicio, O- heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con azufre, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1 -C10 ) sustituido con OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con O-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con SH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con S-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio ) sustituido con NH2, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con NH-alquilo, O-CO-alquilo seleccionado de O-CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , O-CO-alquenilo seleccionado de O-CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , O-CO-cicloalquilo seleccionado de O-CO-cicloalquilo (C3-C7) , y O-CO-alquilcicloalquilo seleccionado de O-CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XIX se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XX, (XX), en donde Ri, R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-Ci0r alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido, C0-alquilo, C0-alquenilo, CO-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, C0-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, C0-fenilo sustituido, CO-naftilo, C0-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y CO-ferruloilo; y R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , O-cicloalquilo (C3-C7) , 0-heterocicloalquilo (C2-C6) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-alquilcicloalquilo (C4-C10) , O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-CO-alquilo, 0-CO-alquenilo, 0-CO-cicloalquilo, 0-CO-alquilcicloalquilo, 0-CO-alquilcicloalquilo, 0-CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-C0-fenilo, 0-C0-fenilo sustituido, 0-C0-naftilo, 0-C0-naftilo sustituido, 0-CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-C0-alquilfenilo, O-CO-alquilfenilo sustituido, 0-CO-alquilnaftilo, O-CO-alquilnaftilo sustituido, 0-CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-C0-alquenilfenilo, 0-C0-alquenilfenilo sustituido, 0-CO-alquenilnaftilo, 0-CO-alquenilnaftilo sustituido, 0-CO-cinamoilo, 0-CO-cumaroilo, O-CO-cafeoilo, y 0-CO-ferruloilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XX, Ri, R2 y 3 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH2, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituido seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de piridilo sustituido o insustituido, furanilo sustituido o insustituido, tiofenilo sustituido o insustituido, pirrolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, isoxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , CO-alquenilo seleccionado de CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) ; y R , R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente de: O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-ClO) , O-heteroalquilo de cadena . recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con oxigeno, O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con silicio, O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con azufre, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con 0-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cip) sustituido con SH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con S-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) sustituido con NH2, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con NH-alquilo, 0-CO-alquilo seleccionado de O-CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , 0-CO-alquenilo seleccionado de O-CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , 0-CO-cicloalquilo seleccionado de O-CO-cicloalquilo (C3-C7) , y O-CO-alquilcicloalquilo seleccionado de O-CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XX se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXI, en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo 2~ e, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, arilo sustituido o insustituido, alquilarilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido y alquilheteroarilo sustituido o insustituido, CO-alquilo, CO-alquenilo, CO-cicloalquilo, CO-alquilcicloalquilo, CO-arilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-fenilo, CO-fenilo sustituido, CO-naftilo, CO-naftilo sustituido, CO-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquilfenilo, CO-alquilfenilo sustituido, CO-alquilnaftilo, CO-alquilnaftilo sustituido, CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de CO-alquenilfenilo, CO-alquenilfenilo sustituido, CO-alquenilnaftilo, CO-alquenilnaftilo sustituido, CO-cinamoilo, CO-cumaroilo, CO-cafeoilo, y CO-ferruloilo; y R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) , O-cicloalquilo (C3-C7) , O- heterocicloalquilo (C2-C6) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-alquilcicloalquilo (C4-C10) , O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-CO-alquilo, 0-CO-alquenilo, 0-C0-cicloalquilo, 0-CO-alquilcicloalquilo, 0-CO-alquilcicloalquilo, 0-C0-arilo sustituido o insustituido seleccionado de ?-CO-fenilo, O-CO-fenilo sustituido, O-CO-naftilo, 0-C0-naftilo sustituido, 0-C0-alquilarilo sustituido o insustituido seleccionado de O-CO-alquilfenilo, 0-C0-alquilfenilo sustituido, 0-CO-alquilnaftilo, 0-CO-alquilnaftilo sustituido, 0-CO-alquenilarilo sustituido o insustituido seleccionado de 0-CO-alquenilfenilo, 0-CO-alquenilfenilo sustituido, 0-CO-alquenilnaftilo, O-CO-alquenilnaftilo sustituido, 0-CO-cinamoilo, 0-CO-cumaroilo, 0-C0-cafeoilo, y 0-CO-ferruloilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, para un compuesto de Fórmula XXI, Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 , heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con oxigeno, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 sustituido con silicio, heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con azufre, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con O-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con SH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con S-alquilo, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio sustituido con N¾, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 sustituido con NH-alquilo, arilo sustituido o insustituidó seleccionado de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, alquilarilo sustituido o insustituidó seleccionado de alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido, heteroarilo sustituido o insustituidó seleccionado de piridilo sustituido o insustituidó, furanilo sustituido o insustituidó, tiofenilo sustituido o insustituidó, pirrolilo sustituido o insustituidó, oxazolilo sustituido o insustituidó, isoxazolilo sustituido o insustituidó, tiazolilo sustituido o insustituidó, diazolilo sustituido o insustituido, pirazolilo sustituido o insustituido, triazolilo sustituido o insustituido, y alquilheteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de alquilpiridilo sustituido o insustituido, alquilfuranilo sustituido o insustituido, alquiltiofenilo sustituido o insustituido, alquilpirrolilo sustituido o insustituido, alquiloxazolilo sustituido o insustituido, alquilisoxazolilo sustituido o insustituido, alquildiazolilo sustituido o insustituido, alquilpirazolilo sustituido o insustituido, y alquiltriazolilo sustituido o insustituido, CO-alquilo seleccionado de CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , CO-alquenilo seleccionado de CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci-Cio) , CO-cicloalquilo seleccionado de CO-cicloalquilo (C3-C7) , y CO-alquilcicloalquilo seleccionado de CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) ; y R3, R4 y R5 son cada uno seleccionados independientemente de: O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) , O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) sustituido con oxigeno, O-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1 -C10 ) sustituido con silicio, 0-heteroalquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C 1-C10 ) sustituido con azufre, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con O-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con SH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con S-alquilo, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con NH2, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) sustituido con NH-alquilo, O-CO-alquilo seleccionado de O-CO-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , O-CO-alquenilo seleccionado de O-CO-alquenilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) , O-CO-cicloalquilo seleccionado de O-CO-cicloalquilo (C3-C7), y O-CO-alquilcicloalquilo seleccionado de O-CO-alquilcicloalquilo (C4-C8) .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXI se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXII, en donde Ri, y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena- ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, O- [alquilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido, O- [alquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido, O- [alquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXIII, (XXIII), en donde Ri, y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Cio, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Cio, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alfa o beta glucosilo, alfa o beta fructosilo, alfa o beta manosilo, alfa o beta galactosilo, alfa o beta fucosilo; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXIII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXIV, (XXIV), en donde X es C=0 o CHOH; y Ri, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXIV se selecciona de las siguientes estructuras, 113 En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXV, en donde Ri/ R2, R3 y R son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXV se selecciona de las siguientes estructuras, En algunas modalidades, la composición que comprende un compuesto de fórmula XXIV además comprende compuestos de extracto turmérico, beta-caroteno, compuestos de extracto de palmito enano, compuestos de jugo de noni fermentado, ácido L-ascórbico, compuestos de aloe vera, compuestos de extracto de Solanum Dulcamara, Celastrol, compuestos de extracto de pericarpio Garcinia mangostana L (Guttiterae) , rutina, quercetina, compuestos de extracto de ginko biloba, compuestos de extracto de ocimun sanctum, compuestos de extracto de romero, compuestos de extracto de arándanos, compuestos de extracto de Withania somnífera Dunal, compuestos de extracto de Rhodiola, compuestos de extracto de baya Schizandra, raíz de astálago, Coenzima Q10, aceite de canela (sabor) , glicerina derivada de plantas (solubilizador) , o una combinación de los mismos.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXVI o XXVII, (XXVI) (XXVII), en donde Ri í 2; R3 y R son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, -C (O) - (alquilo de cadena recta ó cadena ramificada sustituido o insustituido Cx -Cio ) , - C( 0)-(arilo sustituido o insustituido) con particular preferencia para los ésteres de ácido gálico; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de las siguientes estructuras, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXVIII, (XXVIII), en donde Ri í R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de . cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido) ; R3, R4 , R5, Re , 9, y Rio son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , -0- (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido); y R11 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Cior -C- (0) - (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, -C- (0) - (arilo sustituido o insustituido) ; y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXVIII se selecciona de las siguientes estructuras, En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de un compuesto de la Fórmula estructural XXIX, en donde Rif R2 , R-z, R4 R5 / 7 y e son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-CiO alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , -O- (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido); R9 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Cio r -C- (O) - (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , -C- (O) - (arilo sustituido o insustituido) ; y Rio y R11 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Cl-CiO; . o Rio y n tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 3 a 8 elementos que contiene opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0, y S; y en donde la comosicion es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XXIX se selecciona de las siguientes estructuras, En cualquiera de las modalidades, en ciertos casos, en donde el ligando del receptor amargo comprende un compuesto que tiene un centro o centros asimétricos, el compuesto es una mezcla racémica, una mezcla diastereoisomérica, un enantiómero único, un diastereómero enantiomérico, un compuesto meso, un epimero puro, o una mezcla de epímeros de los mismos.
En cualquiera de las modalidades, en ciertos casos, en donde el ligando del receptor amargo comprende un compuesto que tiene uno o más enlaces dobles, el compuesto es un isómero cis/trans, E/Z o geométrico del mismo.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de planta seleccionado del grupo que consiste de Genciana (Gentiana lútea) , Lewisia (Lewisia rediviva), Flores de Azafrán (Crocus sativus), Hojas de Sena (Cassia Senna) , Maná (Fraxinus ornus) , Myirra (Commiphora molmol) , Raíz de Angélica (Angélica archanelica) , Raíz de saúco enano (Sambucus ebulus), Alcanfor (Cinnamomum camphora) , Gentiana Japonesa (Gentiana scabra) , Raíz de ruibarbo chino (Rheum palmatum) , .Raíz de pimpinela saxífraga (Theriac véneziam) , Raíz de ceodaria (Cúrcuma zedoaria) , Raíz de cardo Carlina (Carlina acaulis) y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, el extracto de planta es un extracto de raíz.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende fruto de hinojo, Ruibarbo, Regaliz, Felodendron, Cedoaria, madera amarga Japonesa, Manzanilla, Geranio, Zanahoria, cáscara de naranja seca, Raíz de Escuteria, corteza de Magnolia, Borei, rizoma de Cyperus, Campanilla, corteza de lila de china y Cnidium en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende canela (Canelaum verum) y melón amargo (Momordica charantia) , en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, la composición además comprende maltitol, manteca de cacao, polvo de cacao, grasa de leche, licor de chocolate, lecitina de soya, extracto de vainilla, carbonato de calcio y/o ácido graso Omega-3.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado del grupo que consiste de Tiamina, Cromo, Vanadio,. Ácido alfa-lipoico, L-carnosina, Extracto de corteza de canela, Extracto de hoja de plátano, ácido Boswélico, extracto de hoja de fruta milagrosa (Gymnema sylvestre) , extracto de Melón amargo (Momordica charantia) y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado del grupo que consiste de Extracto de Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum) , extracto de Té verde (Camellia sinensis) , Extracto de espino chino (Crataegus pinnatifida) , extracto de Melón amargo (Momordica charantia) , extracto de morera (especies de Moras) y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado del grupo que consiste de dextromorfano, clorhexidina, guaifenesina,. pseudoefedrina, cafeína, peróxido, atorvastatina, aspirina, acetaminofeno, difenhidramina, doxilamina, citrato de sildenafilo, loperamida y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando á una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado del grupo que consiste de Acteósido, Adhumulona, Adlupulona, Aesculetina, Aesculina, L-Alanina, L-alanil-L-alanil-L-Alanina, L-alanil-L-isoleucil-Alanina L-, L-valil-L-valil-Amarogentina, Amaropanina Amaroswerina, Amigdalina, Angustifolina, Antiacetilhumulona, Antiisohumulona, Arginina, L-Arginil Leucina, Arginil Leuci Leucina, Arginil Prolina, Asaronaldehído, Aspartil Ácido Aspártico, Asparasaponina I, Atropina, Bencil beta-D-arabinósido, Bencil beta-L-arabinósido, Bencil beta-D-fructósido, Bencil beta-D-galactósido, Bencil alfa-D-glucósido, Bencil beta-D- glucósido, Bencil alfa-D-manósido, Péptidos Amargos, Péptidos Amargos de Proteínas de Soya, Butil alfa-D-glucósido, Butil beta-D-glucósido, Cafeína, Carnosiflósido II, Camosiflósido III, Camosiflósido IV, Catequina, Epicatequina, Galato de Epicatequina, Chaconina, alfa-chaconina, beta2-Cloranfenicol, Ácido Cólico, Cicoriina, Cohumulona, Colupulona, Ácido Criptoclorogénico, gama-lactona, Cucurbitacina B, Cucurbitacina D, Ciclo Alanina-glicina, Ciclo Alanina-fenilalanina, Ciclo Alanina-valina, Ciclo (L-arginilglicil-L-prolil-L-prolil-L-fenilalanil-L-isoleucil-L-valil) , Ciclo Asparagina-fenilalanina, Ciclo Glicina-fenilalanina, Cicloheximida Ciclo Lucina-Triptofano, Ciclopent (b) azepin-8 (1H) -ona, 7-Metil-2, 3, 6, 7-Tetrahidro-Ciclopent (b) azepin- 8 (1H) -ona, 2,3,6, 7-tetrahidro-7-hidroxi-7-métil-Ciclopent-2-en-l-ona, 2 , 5-dihidroxi-5-metil-3- ( 1-piperidinyl ) -Ciclopent-2-en-l-ona, 2, 5-dihidroxi-5-metil-3- ( 1-pirrolidinil ) Ciclopent-2-en-l-ona, 2, 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-hidroxi-5-metil-2, 3-di-l-piperidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-hidroxi-5-metil-2, 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-1-ona, '5-metil-2, 3-di^l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-metilen-2, 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 3-metil-2- ( 1-pirrolidinil ) -Ciclo Fenilalanina-ácido aspártico, Ciclo Prolina-alanina, Ciclo Prolina-asparagina, Ciclo Prolina-glicina, Ciclo Prolina-isolucina, Ciclo Prolina-leucina, Ciclo Prolina-metionina, Ciclo Prolina-fenilalanina, Ciclo Prolina-prolina, Ciclo Prolina-valina, Ciclo Valina-fenilalanina, Cinaratriol, Cinaropicrina, Cinaropicrina, Daidzeina, Daidzina, Durrina, Ácido Dihidroxibenzoico,- Ácido 2, 3-Dihidroxibenzoico, 2,4-Etil b-L-arabinósido, Etil alfa-D-Glucósido, Etil beta-D-Glucósido, Eustomorósido, Eustomósido, Ácido Gálico, Gaudichaudiósido F, Gelidósido, Genisteina, Genistina, Gentiopicrósido, Ácido Gentistico, Gentomósido, Geshoidina, 6 ' -O-beta-D-Glucosilgentiopicrósido, ucozaluzanina C, Ácido Glutamil aspártico, Ácido Glutamil Glutámico, Glicil Leucina, Goitrina, Gramina, Grosemina, Hematoxilina Tetrametil Éter Helicina, Heptadeca-16-eno, 1-Acetoxi-2, -Dihidroxi-Heptadeca-16-eno, 1, 2, 4-Trihidroxi- Histidina, L-Hulupona, Humulinona, Humulona, Ácido Hidroxibenzoico, 4-Himenósido ?, Himenósido B, Himenósido C, Himenósido D, Himenósido E, Himenósido F, Isohumulona, cis-Isohumulona, trans-Isoleucina, L-lsolupanina, Isosparteina, beta-Isosparteina, 10, 17-Dioxo-beta-Isosparteina, 10-oxo-beta-Lactucina, L-Leucina,. L-alanil-L-alanil-L-Leucina,'N-[ (2R) -6-amino-2- [ (4S) -2, 5-dioxo-4- ( fenilme-til ) -1-imidazolidinil] -1-oxohexil] -L-leucil-L-metionil-N-metil-L-fenil-alanil-, (4-1) -lactama, L-Leucina, Glicil-L-alanil-Leucina, L-L-Leucina, N- (?-2-L-leucil-L-glutaminil ) -L- Leucina, N- (N-L-leucil-L-a-glutamil ) -L-Leucina, N- [N2- [N2- [N-( 1-L-leucil-L-prolil ) -L-fenilalanil ] -L-asparaginil] -L-gluta-minil] -L-Leucina, N- [N2- [N- [N- ( 1-L-leucil-L-prolil ) -L- fenilalanil] -L-seril] -L-glutaminil ] --L-Leucina, L-leucil-L-valil-Leuci Leucina, Leucil Fenilalanina, Lumonina, Limoninmonolactona, Unamarina, Lotaustralina , Lupina, Lupanina, 13-Hidroxi-Lupanina, 7-hidroxi-Lupinina, Epilupinina Lupoxos B, Lupoxos C, Lupulona, Luputriona, Meleina, ß-Metoxi- etionina, L-Metil alfa-L-arabinósido, Metil beta-L-arabinósido, Metil beta-D-Glucósido, Metil alfa-D-Glucósido 2, 3-Di-isoleucina, Metil alfa-D-Glucósido 2,3-Di-leucina, Metil alfa-D-Glucósido 2 , 3-Di-L-fenilalanina , Metil alfa-D-Glucósido 2, 3-Di-treonina, Metil alfa-D-Glucósido 2,3-Di-tirosina, Metil a-D-manósido, Metil beta-L-xilopiranósido, Metil alfa-D-xilósido, Naringina, Ácido Neoclorogénico, gamma-Lactona, Neohesperidina, Nuezhenida, Oleonuezhenida, Oleuropeina, Olivierósido A, Olivierósido B, Olivierósido C, Perrotenina H, Fenilalanina, L-Fenil alfa-D-galactósido, Fenil alfa-D-glucósido, Fenil beta-D-glucósido, Feniltiourea, Flomisósido II, Piperidina-2-ácido carboxilico, 4-[(2-carboxi-2-hidroxietil ) tio] -Piperidina ácido carboxilico-2, [ (2-carboxi-2-hidroxietil) tio] -Prehumulona, Prelupulona, Propil beta-D-fructósido, Propil alfa-D-glucósido, Propil beta-D-glucósido, Ácido Protocatéhuico, Prunasina, Pulcherrimina, Quinidina, Quinina, Quinolizinio-7-olato, Ranitidina, Rebaudiósido C, Salicina, Salidrósido, Ecabrásido, Escandenósido R5, Esclareólido, Escopolina, Septenfidósido, Seril Lisil Glicil Leucina, Sinapina, Solanina, alfa-Esparteína, Esparteina, 17-oxo-Estevisaliósido A, Estriqunina, Suaviósido Cl, Suaviósido D2, Suaviósido F, Octaacetato de Sacarosa, Eswerósido, Eswertiamarina, Eswertiapunimarina, Taxifilina, TFI (Furostan, beta-D-galactopiranósido) , Teaflavina, Glato de Teaflavina A, Galato de Teaflavina B, Tomatidina, Tomatina, alfa- Triciclodeshidroisohumulona, Triflorosido, Ácido Trihidroxibenzoico, 2 , , 6-Triptofano, L-Uracilo, 6-propil-2-tio-L-Valina, L-arginilglicil-L-prolil-L-prolil-L-fenilalanil-L-isoleucil- (BPla) Valina-, L-Yohimbina y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una. cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado del grupo que consiste de acesulfame K, acetaminofeno, 21 acetilpirazina, aloina, ácido amino-2-norbornano-carboxilico, amigdalina, andrografolido, p-Arbutina, ácido aristolócico, Atropina, brucina, 4-bencilpiperidina, cafeína, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, cicloheximida, ciclooctanona , dexametasona, clorhidrato de diltiazem, diisobutilamina, dimetilbiguanida, 2, 6-dimetilpiperidina, doxepina, maleato de enalaprilo, edrofonio, enoxacina, (-) epicatequina, (-) eritromicina, etilpirazina, famotidina, gabapentina, Ginkgólido A, goitrina, gliceriléter de guayacol, HC1 de labetalol, linamarina, lomefloxacina, (-) lupinina, N-metiltiourea, l-raetil-2-quinolinona, metilprednisona, nitronaftaleno, nitrosacarina, ofloxacina, oleuropeína, omeprazol, cloruro de oxibutinina, HBr de oxifenomio, péptido-LPFSQL, Péptido-YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, péptido-PVLGPVRGFPIIV, péptido-PVRGPFPHV, péptido-RGPFPI IV, 1 -etil-N ' 5-fenilurea, 2-picolina, ácido picrico, diclorhidrato de pirenzepina, prednisona, ' HCl-procainamida, Cuasina, Quinacrina, quinina, ranitidina, sacarina, salicina, pentahidrato sulfato de esparteina, Octaacetato de Sacarosa, estriqunina, sulfametoxazol, teobromina, tioacetanilido, tiocarbanilido, tolazolina tolilurea, trapidil, trimetoprim, L-triptofano y combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende unos amargos seleccionados del grupo que consiste de Amargos Alomo, Appenzeller Alpenbitter, Amargo Vallet, Amaro Cora, Amaro Erbes, Amaro Jannamico, Amaro Lucano, Amaro Montenegro, Amer Picón, Amaro Quintessentia, Aperol, Araucano, Arnbitter, Averna, Becherovka, Beerenburg, Amargos Ancianos, Boonekamp's, Borsci San Marzano, Cappellano Chinato, Campari, Carpano Antica, Cío Ciara, Cocchi Chinato, Cock Drops, Naranja Collins, Cinar, Demánovka, Dimitri, China Martini, Echt Stonsdorfer, Fernet Branca, Fernet Stock, Fernet 1882, Gammel Dansk, ^ Amargo Gran Clásico, Naranja Hoppe, Killepitsch, Kuemmerling, Lauterbacher Tropfen, Licor Beirao, Luxardo Amaro, Amargos Luxardo, Luxardo Fernet, Marcarini Chinato, Meletti, Nardini Amaro, Nijmeegs Neutje, Par-D-Schatz , Pelinkovac, Pimm's No. 1, . Quinquina, Ramazzotti, Ratzeputz, Riemerschmid Angostura, Riga Black Balsam, Santa María al Monte Amaro, Schrobbeler, Schwartzhog, St . Vitus, Sirop de Picón, Sommer, Suze, Amargos Suecos, Tilus, Torani, Underberg, Unicum, Versinthe La Blanch'e, Wurzelpeter, Naranja Amarga Wurzelpeter, Amargo eisflog, Zueca, Amargo Chuncho, Amargos angostura, Amargos de Naranja Angostura, Bittermens (que incluye Amargos Xocolatl Mole, Amargos de Toronja, Amargos ^lemakule Tiki, Boston "Bittahs") , Amargos The Bitter Truth (que incluyen Amargos Aromáticos, Amargos de Naranja, Amargos de Limón, Amargos de Apio, Amargos Criollos. Amargos de Toronja, Amargos Chocolate, y Amargos Jerry Thomas), Amargos Fee Brothers (aromático, naranja, menta, limón y durazno) , amargos aromáticos que contienen corteza de Anostura y/o contienen glicerina; Amargos del Dr. Adam Elmegirab' s Boker's, Amargos Dandelion & Burdock, Amargos Español Edición Limitada, Naranja Hermes, Hermes Regular, Amargos Peychaud, Amargos de Naranja Regans No. 6, Urban Moonshine (amargos de cítricos y maple) , Appenzeller, Boker's, Amargos de Calisaya, Amargos de Naranja Pálida Gordon & Co., Hartwig-Kantorowicz, Hostetter's, Malórt, Kabánes, Kina Lillet, Amargos Maraschino, Amargos Meinhard's, Amargos angostura del Dr. Teodoro Meinhard's, Amargo Meyer's, Flimm's, Amargo Reichs-Post, Amargos West Indies, Amargos New York, Amargos Boston, Amargos St Louis, Amargos Frisco, Amargos Lupulins, Amargos Dr Grants, Amargos Philadelphia , Amargos Kent, Amargos Dixons, Amargos Milwaukee, Amargos Gippsland, Amargos Utica, Amargos Steanes, Amargos Ralays, Bairnsdale, McDonalds, Amargo eisflog, Amargos Bradley's, Amargo KAs, Chino, Crodino, Fanta Chinotto, Gioia, Sanbittér, y Stirrings Blood Orange, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un polifenol seleccionado de antocianinas, antroquinonas , chalconas, lignanos, naftoquinonas, neolignanos, piroantocianinas, taninos pigmentados, taninos, xantonas, o combinaciones de los mismos, en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
- En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto herbal, de planta, flor, fruto, vegetal, raíz o alga o combinaciones de los mismos que proporciona un sabor amargo y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, la' cantidad del ligando es al menos 100 veces inferior que una cantidad NOAEL.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende feniltiocarbamida en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una flavanona, una flavona, un flavono, un flavano, un flavonoide fnólico, una isoflavona, una aglicona limonoide, un glucosinolato o producto de hidrólisis del mismo y un isotiocianato orgánico.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una mezcla de raices de extracto de genciana (Gentiana scabra) y extracto de melón amargo (Momordica charantia) en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de Salacia oblonga en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un lúpulo ácido seleccionado del grupo que consiste de (+) -tetrahidro-a-ácidos , (+ ) -trans-tetrahidro-iso-a-ácidos, (-) -cis-tetrahidro-iso-a-ácidos , (+) -transhexahidro-iso-a-ácidos, (-) -cis-hexahidroiso-oí-ácidos, y mezclas de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de 3-Epi-ll, 13-dihidrodesacilcinaropicrina, Subexpinatina, 11, 13-Dihidrodesacilcinaropicrina, llbeta, 13-Dihidrocinaropicrina, isoamberboina, 3 , 11 , 13-Trihidroxi-10 { 1 ) -guayen-12 , 6-ólido, Deshidrocinaropicrina, Sibtorpina, 8-Desoxi-ll , 13-dihidroxigrosheimina, lsolipidiol, 8-Hidroxi-3-oxo-4{15), 10{ 14) guayadien-12, 6-ólido, 3 , 8-Dihidroxi-l O { 1 ) 11 (13) -guayadien-12, 6-ólido, Grosheimina, integrifolina, 8beta-Hidroxideshidrozaluzanina C, Muricatina, Cinaropicrina, 13-Cloro-3, ll-dihidroxi-4 ( 15 ) , 10{14)-guayadien-12 , 6-ólido, 3-Acetil-13-cloro-13-desoxisolstitialina, Cinarósido A 8-Desoxi-ll-hidroxi-13-clorogrosheimina, Cinarascolósido A Cinarascolósido 8, Cinarascolósido C, Cianirina A, y Cianirina 8 en donde la composición es adaptada . para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo seleccionado de Benzoato de denatonio, Sacárido de denatonio, Sal de amonio de ácido glicirrícico, Epigalocatequina, Galato de epigalocatequina, hiperforina, cloruro de coptisina, alil metil sulfuro, roterlina, cucurmina, ácido elágico y embelina en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende es un extracto de cáscara de manzana rico en quercetina (QAE) o un extracto de cáscara de manzana rico en triterpeno (TAE) en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de Artemisia absinthium, Acer tegmentosum Maxim, Crinum asiaticum y Ganoderma Lucidum en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de fruto de Vitis vinifera, fruto de Emblica officinalis, fruto de Phoenix dactilífera, cualquier parte de Cichorium intybus, caña de Andrographis paniculata y caña de Phillantus amarus en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de Andrographis paniculata, Cúrcuma longa, Glycyrrhiza glabra y Terminalia chebula en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto hojas de oliva en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de Andrographis paniculata, Cúrcuma longa, Glycyrrhiza glabra y Terminalia chebula en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de Garcinia mangostana L, Myristica fragrans, Zizyphus Jazeiro y combinaciones de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, la composición además comprende un extracto de orégano, magnolia, arándano agrio, romero, Camelia, morina, zingiber officinale, Myristica fragans, Púnica granatum, Zizyphus Joazeiro, Jabara, Azadirachta indica, Acacia, té de olong, Juglans regia, Zanthoxilum alantum, imusops elengi, Hibiscus abelmoschus, yurvedic, Carapa procera, Khaya senegalensis, Salvadora pérsica, Cucurbitaceae (Citrullus olocynthis) , Acacia catechu, Acacia nilotica, Achyrathes áspera, Azadirachta indica, ristolochia bracteolate, Cinnamomum camphora, Cinnamomum verum, Cúrcuma Zanga, Eucalyptus globulus, Ficus bengalensis, Juglans regia, adhuca longifolia, Mimusops elengi, cimum sanctum, Té de oolonga, Hojas de Piper betel, Piper longum, Piper nigrum, Potentilla ulgens, Syzygium aromaticum, Spilanthes calva, Vaccinium macrocarpon, Zanthoxilum rmatum, y mezclas de los mismos.
En otro- aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una hierba seleccionada de Asparagus , Gossypium, Foeniculum, Lepidium, Clorophytum, Ipomoea, Withania y Leptadenia . En algunas modalidades, un' ligando del receptor amargo es una hierba seleccionada de Asparagus racemosus, Gossypium arboretum (herbaceum) , Foeniculum vulgare, Lepidium sativum, Clorophytum borivilianum, Ipomoea digitata , Withania somnífera y Leptadenia reticulate en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una mezcla de extractos seleccionados de Emblica officinalis, Tinospora cordifolia, Embelia basaal, Cyperus rotunduns, Asparagus racemosus y Lepidium sativum en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una mezcla de extractos seleccionados de Acanthopanax sessiliflorum, Cervi cornu, garlic, Cassia tora L., Rehmannia glutinosa, Cornus officinalis, Ganoderma lucidum, Schizandra chinensis Baill, Zizyphus jujuba var y Chínese yam en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un jugo, aceite, puré, o extracto de Morinda citrifolia en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de isoxantohumol, xantohumol, clorfeniramina, dapsona, difenidol, falcarindiol , helicona, sacarina, cromolina, cnicina, crispólido, hidrocortisona y orfenadrina en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de Coptidis Rhizoma, Pharbitidis Semen o mezclas de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando . del receptor amargo que comprende un extracto de Muscari comosum, Aloe Vera barbadensis, o mezclas de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto .
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando . del receptor amargo que comprende un extracto de hojas de Du-Zhong secas (Eucommia ulmoides) en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de Auklandia (Raíz de Costus) en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de una planta del género Hemerocallis en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de lúpulo de conos de plantas de lúpulo del género Humulus en donde la composición es adaptada para liberar uña cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende desoxinoj irimicina, fagomina o combinaciones de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende pteroestilbeno en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de pimienta negra, comino, jengibre, cúrcuma, canela, escaramujo y azafrán en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto .
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de una planta del género Gynostemma en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando¦ del receptor amargo que comprende un extracto de Colocasia antiquorum var stems en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de una planta de la familia Escofulariaceae en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende polvo de trigo sarraceno amargo en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto seleccionado de Chrysanthemum zawadskii, Artemisia capillaries, y Hongos Maitake en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende Makkoli en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de omordica charantia o Sohporae tonkinesis radix en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de Guaraná, Paraguay, Kola, Buchu, Vervain, Damiana y Ginseng en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de melón amargo, lignanos de semilla de sésamo y mezclas de los mismos en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de semillas de fenogreco en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto/ las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de semillas de fenogreco en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende una humulona en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende un extracto de una planta usada en medicina ayurvédica en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del receptor amargo que comprende agmatina en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto.
En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente comprenden un ligando del recéptor amargo que comprende metformina o sal de la misma en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva del ligando a una o más regiones del intestino de un sujeto. En un aspecto adicional, las composiciones descritas en la presente comprenden una metformina o sal de la misma en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la metformina o sal de la misma a una o más regiones del intestino de un sujeto. En algunas modalidades, la sal de metformina es clorhidrato de metformina. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En aún otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1500 mg. En modalidades adicionales, la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1000 mg. En aún modalidades adicionales, la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg. En otras modalidades, la composición además comprende un inhibidor de DPP-IV.
¦ En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente son adaptadas para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente además liberan al menos algo del ligando del receptor amargo en el estómago. En ciertos casos, las composiciones liberan aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80% o aproximadamente 90% del ligando del receptor amargo en el estómago.
En algunas modalidades, las composiciones son adaptadas para liberarse en el duodeno, yeyuno, íleo, ciego, colon y/o recto. En otras modalidades, las composiciones son adaptadas para liberarse en el yeyuno, íleo, ciego, colon y/o recto. En algunas modalidades, la composición es formulada para liberarse en el intestino inferior. En modalidades adicionales, la composición es formulada para liberarse en el intestino superior. En todavía modalidades adicionales, la composición es formulada para liberarse en el intestino superior e intestino inferior.
En una modalidad, una composición libera un ligando del receptor amargo en un inicio de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 105 hasta aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 hasta aproximadamente 195 minutos o aproximadamente 225 hasta aproximadamente 255 minutos, o una combinación de tiempos de los mismos después de la administración oral a un sujeto.
En otras modalidades, una composición libera un ligando del receptor amargo en un inicio de aproximadamente pH 5.0, aproximadamente pH 5.5, aproximadamente pH 6.0, aproximadamente pH 6.5, aproximadamente pH 7.0, o una combinación de los mismos después de la administración oral a un sujeto.
También proporcionadas. en la presente están composiciones que comprenden ligandos del receptor amargo que además comprenden un potenciador del receptor quimiosensorial seleccionado del grupo que consiste de un potenciador del receptor dulce, . un potenciador del receptor amargo, un potenciador del receptor umami, un potenciador del receptor graso, un potenciador del receptor ácido y un potenciador del receptor de ácido biliar. En ciertas modalidades, el potenciador del receptor quimiosensorial es un potenciador del receptor umami que potencia el efecto de alimento en receptores umami en el intestino.
También proporcionadas en la presente están composiciones que comprenden ligandos del receptor amargo que además comprenden uno o más ligandos del receptor quimiosensorial seleccioandos de un ligando del receptor dulce,, un ligando del receptor umami, un ligando del receptor graso, un ligando del receptor de ácido biliar, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, la composición además comprende un ligando del receptor dulce. En otras modalidades, la composición además comprende un ligando del receptor umami. En otras modalidades, la composición además comprende un ligando del receptor dulce y un ligando del receptor umami.
Ligandos del receptor dulce incluyen glucosa, sucralosa, aspartame, Esteviósido, Rebaudiósido, Neotame, acesulfame-K, y sacarina. Ligandos del receptor umami incluyen sales de glutamato, glutaminas, acetil glicinas, o aspartame. Ligandos del receptor graso incluyen ácidos linoleicos, ácidos oleicos, palmitatos, oleoiletanolamidas, emulsión de ácido graso mezclada, ácidos grasos omega-3 y N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE) . Ligandos del receptor ácido incluyen ácido cítrico y ácido hidroxicítrico . Ácidos biliares incluyen ácidos desoxicólicos, ácidos taurocólicos y ácidos quenodesoxicólicos . En ciertas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial es no metabolizado . En ciertas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial es un agonista. En ciertas modalidades, el ligando del receptor quimiosensorial es un potenciador.
Las composiciones descritas en la presente pueden ser formuladas con un recubrimiento entérico. En algunas modalidades, la composición tiene un recubrimiento entérico. En otro aspecto, las composiciones descritas en la presente pueden ser formuladas con un sistema de liberación modificado. En aún otro aspecto, las composiciones descritas en la presente pueden ser formuladas con un. sistema de liberación con el tiempo. En un aspecto adicional, las composiciones descritas en la presente pueden ser formuladas con una liberación modificada y recubrimiento entérico. En aún un aspecto adicional, las composiciones descritas en la presente pueden ser formuladas con una liberación con el tiempo y recubrimiento entérico.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente al sujeto. En un aspecto, la composición comprende un ligando del receptor amargo seleccionado de cualquiera de los compuestos previamente descritos en la presente al sujeto y en donde la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del tracto gastrointestinal.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial en un sujeto administrando una composición que comprende al menos dos ligandos del receptor amargo al sujeto.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial en un sujeto administrando una composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo y un metabolito cognato. En algunas modalidades, el metabolito es administrado después de la administración del ligando del receptor amargo. En otra modalidad, el metabolito es co-administrado con el ligando del receptor amargo. En modalidades adicionales, el ligando del receptor amargo es co-administrado con la ingestión de alimento por el sujeto o el ligando amargo es administrado antes de que el sujeto ingiera alimento. En ciertos casos, el alimento mismo puede comprender uno o más ligandos del receptor amargo. En ciertos casos, el alimento mismo puede servir como un metabolito.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando una composición que tiene al menos un ligando del receptor amargo al -intestino inferior de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al intestino superior de un sujeto. En aún otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al intestino superior e intestino inferior de un sujeto. En ciertos casos, el ligando del receptor amargo en el intestino superior e intestino inferior es el mismo ligando del receptor amargo. En ciertos casos/ un ligando del receptor amargo en el intestino superior e intestino inferior son diferentes ligandos del receptor quimiosensorial.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando una composición que tiene al menos un ligando del receptor amargo al duodeno, yeyuno, íleo, ciego, colon y/o recto. En otras modalidades, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al duodeno de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al yeyuno de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al ileo de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al ciego de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al colon de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al recto de un sujeto. En otra modalidad, la composición que comprende al menos un ligando del receptor amargo es administrada al duodeno, yeyuno, íleo, ciego, colon y/o recto de un sujeto. En aún otra modalidad, la composición libera al menos algo del ligando del receptor amargo en el estómago.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando una o más composiciones del ligando del receptor amargo que liberan en un inicio aproximadamente 5 hasta aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 105 hasta aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 hasta aproximadamente 195 minutos, aproximadamente 225 hasta aproximadamente 255 minutos o una combinación de tiempos de los mismos después de la administración oral a un sujeto.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando una o más composiciones del ligando del receptor amargo que tiene un inicio de liberación a aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 240 minutos o una combinación de tiempos de los mismos después de la administración oral a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 10 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 30 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 120 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 180 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 240 minutos después de la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición se libera en un inicio de aproximadamente 10 minutos, 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos después de la administración oral a un sujeto.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando a una o más composiciones del ligando del receptor amargo que tiene un inicio de liberación a aproximadamente pH 5.5, aproximadamente pH 6.0, aproximadamente pH 6.5, y/o aproximadamente pH 7.0.
Proporcionado en la presente está un método para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial administrando una o más composiciones que tienen al menos un ligando del receptor amargo en donde las composiciones se liberan en un inicio de dos diferentes rangos de pH, en donde tales dos rangos de pH son seleccionados de aproximadamente pH 5.0 hasta aproximadamente pH 6.0, aproximadamente pH 6.0 hasta aproximadamente pH 7.0 y aproximadamente pH 7.0 hasta aproximadamente pH 8.0.
Proporcionados en la presente están métodos para modular las concentraciones de circulación de una o más hormonas, que incluyen pero no se limitan a GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, insulina, C-péptido y uroguanilina, administrando una composición que comprende al menos un ligando amargo descrito en la presente a un sujeto. Proporcionados en la presente están métodos para modular el perfil hormonal del intestino inferior administrando una composición que tiene al menos un ligando del receptor amargo al intestino inferior de un sujeto. En una modalidad, el perfil hormonal es aquel de GLP-1, oxintomodulina, y PYY.
Proporcionados en la presente están métodos para modular el perfil hormonal del intestino superior administrando una composición que tiene al menos un ligando del receptor amargo al intestino superior de un sujeto. Én una modalidad, el perfil hormonal es aquel de GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, PYY, GIP, C-péptido, glucagón, insulina, CCK, o cualquier combinación de los mismos.
Además proporcionados en la presente están métodos para sensibilizar los receptores quimiosensoriales intestinales inferiores estimulando los receptores amargos en el intestino superior.
Proporcionados en la presente están métodos para tratar condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial con las composiciones descritas en la presente. Condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial incluyen síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, atracones, antojos de alimentos indeseados, adicción al alimento, un deseo por reducir la ingesta de alimento o perder peso o mantener la pérdida de peso, deseo para mantener el peso sano, deseo para mantener el metabolismo de glucosa en sangre normal, anorexia, pre-diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus gestacional (GD ) , glicemia en ayunas deteriorada (IFG), hiperglicemia post-pandrial, vacío gástrico acelerado, síndrome de descarga, vacío gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia post-pandrial, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, post-hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, trastornos de pérdida ósea, osteopenia, osteoporosis , enfermedad de desgaste muscular, trastornos degenerativos musculares, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFL) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , trastornos inmunes del intestino, (por ejemplo, enfermedad celiaca) , irregularidad intestinal, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que incluye, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto, y neuropatía periférica, por ejemplo, neuropatía diabética. En algunas modalidades, la condición es obesidad. En otras modalidades, la condición es diabetes. En modalidades adicionales, el sujeto ha sufrido cirugía bariátrica. En aún otras modalidades, los métodos proporcionados en la presente además incluyen administrar un fármaco para diabetes o obesidad.
En ciertas modalidades, la condición o trastorno asociado con un receptor quimiosensorial es tristeza, estrés, aflicción, ansiedad, trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social o un trastorno del humor (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, trastorno distímico y trastorno ciclotímico) . En ciertas modalidades, las composiciones descritas en la presente pueden ser usadas para inducir sensaciones de felicidad, bienestar o satisfacción .
Adicionalmente, las composiciones descritas en la presente pueden ser usadas para el manejo de dieta de las condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial listado anteriormente. Por ejemplo, trastornos tales como fragilidad, anorexia, caquexia, pérdida de masa . corporal magra, náuseas y vómito inducidos por alimento o asociados con alimento, alergias a alimentos, reacciones adversas asociadas con alimento pueden ser tratadas con antagonistas del receptor quimiosensorial.
También proporcionados en la presente están métodos para tratar una enfermedad, trastorno o defecto en homeostasis de energía en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para tratar sobrepeso en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para tratar obesidad en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para reducir la absorción de alimento en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para tratar tipo II diabetes en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionadas en la presente están métodos para mantener el peso corporal sano en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para tratar pre-diabetes en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es. adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para incrementar la concentración de GLP-1 en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
También proporcionados en la presente están métodos para incrementar la concentración de PYY en un sujeto que comprende administrar una composición descrita en la presente. En un aspecto, la composición es adaptada para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligando del receptor amargo a una o más regiones del intestino.
En algunas modalidades de los métodos proporcionados en la presente, previo a la administración de la composición, el sujeto es prescrito por niveles del receptor quimiosensorial endógeno y tipos para uso ajustando la cantidad de la composición para administración.
También proporcionadas en la presente están formas de dosificación farmacéuticas que comprenden (a) un componente de liberación inmediata entéricamente recubierto a pH 6.5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un componente de liberación extendida entéricamente recubierto a pH 6.5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y en donde la cantidad combinada de metformina de ambos componentes es menos de 400 mg y en donde la metformina tiene Cmax de plasma sub-terapéutico y AUC de plasma sub-terapéutico.
En algunas modalidades, la proporción de clorhidrato de metformina en el componente de liberación inmediata al clorhidrato de metformina en el componente de liberación retardada es aproximadamente 20/80, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55 o 50/50. En otras modalidades, la forma de dosificación presenta un perfil de liberación de disolución de 20-50% de cantidad de clorhidrato de metformina en aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60 minutos después de la administración oral y 80-100% de cantidad de clorhidrato de metformina después de 60 minutos después de la administración oral.
En algunas modalidades, el Cmax de plasma sub-terapéutico y AUC de plasma sub-terapéutico que resulta de la administración de la forma de dosificación es 50% o menos que el AUC y Cmax de plasma que resulta de la administración de una dosis única de GLU ETZA 500 mg.
En algunas modalidades, la forma de dosificación además comprende un inhibidor de DPP-IV en (a), (b) o ambos. En otras modalidades, la forma de dosificación además comprende un agente antidiabético o antiobesidad.
En algunas modalidades, la forma de dosificación además comprende (c) un componente de liberación inmediata que comprende clorhidrato de metformina . En algunos casos, el (c) componente de liberación inmediata tiene un recubrimiento entérico a pH 5.0. En algunos casos, la cantidad combinada de metformina de los componentes (a) -(c) es menos de 600 mg.
En algunas modalidades, el excipiente en el componente de liberación extendida se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma de xantano, alginato de sodio, polisorbato-80 y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, la cantidad combinada de clorhidrato de metformina es aproximadamente 250 mg.
En algunas modalidades, la forma de dosificación una tableta bi-capa. En otras modalidades, la forma de dosificación es una cápsula con los dos componentes como mini-tabletas encapsuladas .
También proporcionadas en la presente están formas de dosificación farmacéuticas que comprenden (a) un componente de liberación inmediata entéricamente recubierto a pH 6.5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) un componente de liberación extendida entéricamente recubierto a pH 6.5 que comprende clorhidrato de metformina y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y en donde el clorhidrato de metformina tiene biodisponibilidad promedio reducida.
En algunas modalidades, la biodisponibilidad promedio es menor que la biodisponibilidad promedio de una formulación de metformina de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente de metformina. En otras modalidades, la biodisponibilidad promedio es menos de 15%.
En algunas modalidades, la cantidad combinada de clorhidrato de metformina es menos de 400 mg.
INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación están en la presente incorporadas por referencia en la misma extensión como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra las concentraciones hormonales en plasma, PYY (total) y GLP-1 (activo) en respuesta a la infusión gástrica de ligandos del receptor amargo.
La Figura 2 muestra el índice de células-L de la infusión de los ligandos del receptor amargo compardos con el control de agua.
DESCRIPCIÓN DETALLADA. DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial, por ejemplo, condiciones metabólicas que incluyen obesidad y diabetes, usando un ligando o combinación de ligandos que estimulan los receptores quimiosensoriales presentes en células que revisten el intestino. La unión del (los) ligando (s) a estos receptores quimiosensoriales modula la síntesis, secreción y/o almacenamiento de hormonas, por ejemplo, GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, PYY, GIP, insulina, péptido-C, glicentina, glucagón, amilina, grelina, uroguanilina y/o CCK que son reguladores clave de procesos metabólicos y energéticos tales como metabolismo de glucosa. La(s) hormona (s) específica (s) producidas varían dependiendo del (los) receptor (es) estimulados. Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen ligandos del receptor que son metabolizables o pueden ser metabolizados como una fuente de energía, por ejemplo, alimento o metabolitos, así como también ligandos del receptor que son no metabolizados, por ejemplo, estimulantes del gusto. Ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados, como se usa en la presente, incluyen ligandos que son sustancialmente no metabolizados, es decir, ligandos que tienen valor calórico insignificante.
En algunas modalidades, uno o más ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados son usados para modular la secreción de moléculas hormonales y regular procesos metabólicos. En otras modalidades, ligando (s) del receptor quimiosensorial no metabolizados se combinan con ligando8s) del receptor quimiosensorial metabolizados o metabolizables . Se contempla que la adición de uno o más ligandos del receptor quimiosensorial metabolizados junto con la activación de los receptores quimiosensoriales de células enteroendocrinas por ligando (s) del receptor quimiosensorial no metabolizados, puede resultar en la estimulación potenciada de liberación hormonal.
Las presentes modalidades descritas en la presente adicionalmente contemplan la administración objetivo de ligandos del receptor quimiosensorial a sitios específicos a través del intestino. Células enteroendocrinas, por ejemplo, células L, células K y células I, que cada una secretan una diferente serie de hormonas metabólicas en respuesta a estimulación quimiosensorial, ocurren a través de la longitud del intestino. Las concentraciones y proporciones de estos tipos celulares enteroendocrinos son diferentes en los varios segmentos intestinales, y, como se observa anteriormente, cada tipo celular tiene un perfil de expresión hormonal metabólico diferente. La administración dirigida de las composiciones de la invención a segmentos intestinales específicos, por ejemplo, a través del uso de formulaciones diseñadas para liberación dentro de uno o más segmentos deseados del estómago y/o intestino, proporciona un nivel adicional de control sobre el efecto de tales composiciones, por ejemplo, en la modulación de hormonas involucradas en el metabolismo .
Las presentes modalidades descritas en la presente de este modo incluyen un nuevo procedimiento para dirigir importantes condiciones asociadas al receptor quimiosensorial mediante, por ejemplo, modulando la secreción de hormonas metabólicas a través de la activación del receptor quimiosensorial enteroendocrino . Las modalidades además incluyen la capacidad para seleccionar terapias de combinación ajustadas a las necesidades especificas de individuos que tienen perfiles hormonales variantes.
Receptores Quimiosensoriales Receptores quimiosensoriales de mamífero y ligandos se discuten, por ejemplo, en las Publicaciones de Solicitudes de Patente Estadounidenses Nos. 2008/0306053 y 2008/0306093, ambas tituladas "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith," y Patente . Estadounidense No. 7,105,650, titulada "T2R taste receptors and genes encoding same." Complete or partial sequences of numerous human and other eukaryotic chemosensory receptors are currently kno n (véase, por ejemplo, Pilpel, Y. et al., Protein Science, 8:969 77 (1999); ombaerts, P., Annu. Rev. Neurosci., 22:487 50 (1999); EP0867508A2; Patente Estadounidense No. 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282).
Receptores dulces y umamis o gustosos: En humanos, diferentes combinaciones del TIRs, una familia de receptores acoplados a la proteina G clase C, responden a estímulos de sabor umami y dulce. T1R2 y T1R3 según se informa reconocen estímulos del sabor dulce. Las subunidades T1R que comprenden los receptores del sabor dulce y umami heteroméricas se describen mediante, por ejemplo, Xu, et al., 2004, Proc Nati Acad Sci USA 101: 14258-14263. Xu, et al., reportan que el aspartame y neotame requieren el dominio extracelular N-terminal de T1R2, el acoplamiento de la proteína G requiere la mitad C-terminal de T1R2, y que ciclamato y lactisol, un inhibidor del receptor dulce, requiere el dominio de la transmembrana de T1R3. Sus resultados sugieren la presencia de sitios de interacción endulzante múltiple en este receptor .
T1R1 y T1R3 reconocen estímulos del sabor umami de L-glutamato. Esta respuesta es mejorada según se informa por 5' ribonucleótidos (Xu, et al., 2004).
Receptores Amargos: Se detectaron químicos amargos por aproximadamente 50 miembros de la familia del receptor T2R (GPCR) (Adler et al., 2000, Cell 100:693-702; Chandrashekar et al., 2000, Cell 100:703-711; Matsunami et al., 2000, Nature 404:601-604). Ciertos T2Rs y métodos para expresarlos se describen en, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2008/0306053 y Patente Estadounidense No. 7,105,650. Haplotipos de muchos de los receptores amargos también han sido identificados los cuales confieren resistencias en la sensibilidad de individuos a estimulantes del gusto amargo particulares (Pronin et al., 2007, Current Biology 17(6): 1403-1408).
Receptores Biliares: Existen múltiples receptores del ácido biliar. El receptor del ácido biliar que tiene subunidades Gpbarl y -Bar está involucrado según se informa en la influencia de ácidos biliares en la solubilización de grasa, mantenimiento del colesterol, y homeostasis del ácido biliar (Maruyama, et al., 2006, J. Endocrinol. 191, 197-205). Maruyama, et al., reporta un posible papel para Gpbar en hemostasis de energía. Kawamata, et al. ("A G protein-coupled receptor responsive to bile acids" J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003) , reporta un posible papel para el receptor del ácido biliar TGR5 en la supresión de la función de macrófagos.
Receptores del Sabor Agrio y Salado: Un número de receptores candidatos y mecanismos de transducción ,para percibir sabor agrio y salado han sido propuestos (Miyamoto et al., 2000, Prog. Neurobiol. 62:135-157). Por ejemplo, el canal-2 iónico que percibe ácido (ASIC2) se propone por funcionar como un receptor agrio en la rata (Ugawa et al., 2003, J. Neurosci. 23:3616- 3622; Ugawa et al., 1998, Nature 395:555-556). HCN1 y HCN4, miembros de canales de compuerta de nucleótido cíclico activados por hiperpolarización (HCNs) son también canales del receptor agrio candidatos (Stevens et al., 2001, Nature 413:631-635). Entre las familias del canal TRP, los miembros de la familia PKD (enfermedad renal poliquística, también llamada TRPP o policistinas ) han sido reportados por poseer propiedades únicas (Delmas et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322:1374-1383; Nauli and Zhou, 2004, Bioessays 26:844-856). Dos miembros del canal TRP, PKD 1L3 (Accesos a Genbank Nos. AY1 64486, murina, ácido nucleico, AA032799 murina, aminoácido, AY1 64485, humano, ácido nucleico, y AA032798, humano, aminoácido) , y PKD2L1 (Accesos a Genbank Nos. NM_181422, murina, ácido nucleico, NP_852087, murina, aminoácido, NM_016112, humano, ácido nucleico y NP_057196, humano, aminoácido, son expresados según se informa específicamente en un sujeto de células receptoras del sabor que no corresponden a células de percepción amargas, dulces o umami . Las proteínas están localizadas en la punta apical de células del sabor donde son detectados estimulantes del gusto. La formación del heterómero PKD1L3 y PKD2L1 se requiere para expresión de la superficie celular funcional y siempre que PKD1L3 y PKD2L1 son expresados en células heterólogas son activados por soluciones agrias. Por lo tanto, se contempla que PKD 1L3 y PKD2L1 funciones en conjunto como receptores del sabor agrio en mamíferos, aunque el entendimiento del mecanismo no es necesario para practicar la presente invención y la presente invención no está limitada a cualquier mecanismo de acción particular .
Receptores de grasa: El receptor de grasa o receptor de ácido graso como se usa en la presente significa cualquier receptor transportador u otra molécula que se une a grasas y/o ácidos grasos que son ingeridos. Receptores quimio sensoriales para grasa no han sido bien caracterizados, aunque existe involucramiento posible de proteínas del transporte de ácido conocidas por estar presentes en el tracto gastrointestinal. La proteína transportadora de ácido graso de ratón CD36 se ha reportado por ser un receptor del sabor graso potencial (Laugerette, et al., 2005, VCD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions," Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84). En rata, el CD36 se ha encontrado por ser expresado a niveles superiores en la mucosa proximal que intestinal distal (Chen, et al., 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acid transport in rat enterocytes , " Ám J Physiol Endocrinol etab. 281 ( 5) : E916-23) . Más recientemente, un número de GPCRs los cuales fueron previamente clasificados como receptores de orfan han sido mostrados por responder a ligandos lipidos, que incluyen ácidos grasos y varios han sido identificados como candidatos para receptores grasos en el sabor.
Cuando un ligando se une a un GPCR, el receptor presumiblemente sufre un cambio conformacional que conduce a activación de la proteina G. Las proteínas G están comprendidas de tres subunidades: una guanil nucleótido que se une a la subunidad OÍ, una subunidad ß, y una subunidad ?. Los ciclos de proteínas G entre dos formas, dependiendo de si GDP o GTP se une a la subunidad a. Cuando GPD se une, la proteína G existe como un heterotrímero : el complejo ?aß?. Cuando se une GTP, la subunidad se disocia del heterotrímero, conduciendo a un complejo G y. Cuando un complejo ?aß? se asocia operativamente con un Receptor Acoplado a la Proteína G activada en una membrana celular, la velocidad de intercambio de GTP para unión a GDP se incrementa y la velocidad de disociación de la subunidad GOÍ unida a partir del complejo 6aß? se incrementa. La subunidad Go¡ libre y el complejo ?ß? son de este modo capaz de transmitir una señal a elementos corriente abajo de una variedad de trayectorias de transducción de señal. Estos eventos forman las bases para una multiplicidad de diferentes fenómenos de señalización celular, que incluyen por ejemplo, los fenómenos de señalización que son identificados como percepciones sensoriales neurológicas tales como sabor y/u olor. (Véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,691, 188.) GP120, un GPCR que corresponde a un receptor del ácido graso, también ha sido identificado en las papilas gustativas del ratón y, además, ácidos grasos omega-3 se han mostrado por mediar los efectos anti-inflamatorios e invertir la resistencia a la insulina en ratones obeso vía sus interacciones en GP120 presente en macrófagos (Oh et al., 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, Cell 142(5): 672-674; también véase Matsumura et al., 2009, Neurosci Lett 450: 186-190) .
Hormonas Las modalidades descritas en la presente incluyen composiciones y métodos para modular las concentraciones de hormonas celulares enteroendocrinas de circulación, que incluyen, pero no se limitan a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, péptido-C, grelina, amilina, uroguanilina, etc., tales composiciones y métodos comprenden administrar al menos un ligando del receptor quimiosensorial a un sujeto para tratar una condición asociada con un receptor quimiosensorial. La modulación hormonal se puede lograr administrando una composición que comprende un ligando del receptor quimiosensorial, que incluye un agonista, antagonista, modificador, intensificador o combinación de los mismos actuando en un receptor de sabor dulce, un receptor de sabor gustoso o umami, un receptor de sabor amargo, un receptor de ácido graso y/o un receptor de ácido biliar.
En modalidades particulares, una combinación de dos o más agonistas de los receptores del sabor dulce, umami, amargo, ácido graso libre y ácido biliar simularán la liberación sincrónica de hormonas importantes y señales neurales a partir de las células enteroendocrinas y de este modo facilitar la asimilación y disposición de nutrientes de la comida. En modalidades adicionales, una combinación de uno o más agonistas de los receptores del sabor dulce, umami, amargo, ácido graso libre y ácido biliar suprimen la síntesis, actividad o acción de grelina, o su modificación post-traduccional (Actividad de Grelina Octonoil Acil Transferasa o GOAT) y/o secreción de grelina o liberación de células oxinticas en el estómago. Es importante notar que algunas de estas hormonas · pueden no presentar efectos principales cuando se administran solas pero pueden funcionar aditivamente y/o sinergisticamente cuando se liberan juntas. Por ejemplo, PYY 3-36 como una terapia única ha decepcionado en la clínica (Nastech Press Reléase) . Por lo tanto, en modalidades la invención proporciona liberación coordinada y sincrónica de hormonas intestinales en conjunto mientras no se adscribe una actividad especifica a solamente una hormona única. La estimulación de células enteroendocrinas (por ejemplo, células L, células K y células I) por nutrientes según se informa, altera la liberación de una o más de las siguientes hormonas conocidas: GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, insulina, glucagón, péptido-C, glicentina, grelina, amilina y uroguanilina . Los nutrientes también pueden alterar la liberación de hormonas aún para ser caracterizadas liberadas de células enteroendocrinas. Esta modulación en la liberación hormonal pueden resultar en efectos terapéuticos benéficos, por ejemplo, mejor control de glucosa en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados (prediabetes , enfermedad de ovario poliquístico) , trastornos inflamatorios intestinales, daño intestinal y osteoporosis (por ejemplo, a través de la liberación de GLP-2), disminuyendo los lipidos de circulación en el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso y consumo de alimento reducido y la regulación dé homeostasis de energía en el tratamiento de obesidad (pérdida de peso) . La administración de una combinación de uno o más agonistas de los componentes receptores del sabor dulce, umami, amargo, ácido graso libre, y ácido biliar junto con un inhibidor de DPP-IV puede incrementar el efecto terapéutico, puesto que GLP-1, PYY, GLP-2 y GIP son rápidamente eliminados por DPP-IV.
Los resultados in vivo consistentes con el uso de receptores del sabor dulce, ümami, ácido graso libre y ácido biliar para incrementar las concentraciones de GLP-1 incluyen : La liberación de GLP-1 se reportó durante el suministro de glucosa intraduodenal en humanos. (Véase, por ejemplo, Kuo, et al.,' 2008, "Transient, early reléase of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucosa delivery, " Regul Pept 146, 1-3.) Un incremento en niveles GLP-1 post-prandial se observó después de la administración del inhibidor alfa-glucosidasa miglitol en humanos. (Véase, por ejemplo, Lee, et al., '2002, "The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese tipo 2 diabetics," Diabetes Obes Metab 4, 329-335.) En ratas, el incremento en GLP-1 después de la administración de miglitol fue sinergistico con la administración de un inhibidor de DPP-IV (Goto et al., 2008, Poster P-470 ADA) .
Los fructanos de tipo inulina (polímeros de fructuosa no digerible) según se informa la secreción de GLP-1. (Véase, por ejemplo, Delzenne, et al., 2007, "Modulation of glucagón-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose : experimental data," J Nutr 137, 2547S-2551S y Niness, et al., 1999, "Inulin and oligofructose : what are they?" J Nutr 129, 1402S-1406S .· ) .
La administración de glutamato, un agonista umami, para ratas resultó en ganancia de peso disminuida y grasa abdominal reducida. (Véase, por ejemplo, Kondoh, et al., 2008, "MSG intake suppresses weight gain, fat deposition, and plasma leptin levéis in male Sprague-Dawley rats," Physiol Behav 95, 135-144. ) La administración oral de ácidos grasos libres a ratones resultó en concentraciones de GLP-1 sistémicas y portales incrementadas. (Véase, por ejemplo, Hirasawa, et al., 2005, "Free fatty acids regúlate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120," Nat ed 11, 90-94. ) .
Los ratones deficientes del recepto 1 de ácido biliar acoplado a la proteina G muestran . acumulación de grasa significantemente superior y ganancia de peso con relación a ratones de control. (Véase, por ejemplo, Maruyama, et al., 2006, citado anteriormente.) Estudios in vivo con yeyuno de rata perfundido con sucralosa y glutamato mostraron que receptores dulces y umamis regulan la absorción de glucosa, péptido y glutamato. (Véase, por ejemplo, Mace, et al., 2008, "An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine, " J Physiol.) Los ácidos biliares proporcionados a humanos via la administración rectal causan liberación de PYY. (Véase, por ejemplo, Adrián, et al., 1993, "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY ánd enteroglucagon from the human colon," Gut 34 (9) : 1219-24. ) Mientras existen reportes de ligandos metabolizados a los varios receptores quimiosensoriales que tienen efectos para liberar hormonas, se ha reportado que ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados pueden no efectuar la liberación de la hormona intestinal. Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells." Int Dairy J. 2010 April; 20(4): 236-242. doi: 10.1016/j . idairyj .2009.11.014.
Por ejemplo, la instilación de sucralosa (un endulzante no metabolizado) en el duodeno de humanos según se informa no tiene efecto en la liberación de la hormona intestinal mientras la instilación de azúcares metabolizados si. Ma J, et al., "Effect of the artificial sweetener, sucralosa, on gastric emptying and incretin hormone reléase in healthy subjects," CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr ; 296 ( 4 ) : G735-9. Epub 2009 Feb 12. Otros estudios en rata según se informa no muestran efecto de los endulzantes no metabolizados, sucralosa y estevia, para causar liberación de la hormona intestinal, mientras la dextrona no tiene un efecto. Fujita Y, et al., "Incretin Reléase from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by Sweeteners In Vivo," Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub ahead of print] ; Reimann F. , et al . , "Glucose sensing in L-cells: a primary cell study, " Cell Metabolism. 2008;8:532-539. Otros reportes en humanos no reportaron alteraciones de hormonas intestinales en la circulación después de la administración de estevia o rebaudiósida A, amas de las cuales son endulzantes no metabolizados . Gregersen, S., et al., "Antihyperglycemic Effects of Stevioside in tipo 2 diabetic subjects," 73 Metabolism, Vol 53, No 1 (Enero), 2004: pp 73-76.
Adicionalmente, reporta en humanos o animales han sugerido que endulzantes no nutritivos pueden no causar pérdida peso, y pueden aún resultar en ganancia de peso. Véase por ejemplo, Maki, K.C., et al., "Chronic consumption of rebaudiósido A, a steviol glycoside, in men and women," Food Chem Toxicol. 2008 Jul;46 Suppl 7:S47-53. Epub 2008 Mayo 16; Yang, Q. "Gain weight by ^going diet?'" Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings," Neuroscience 2010. Yale J Biol Med. 2010 Jun; 83 (2 ) : 101-8; Ludwig, DS, "Artificially sweetened beverages: cause for concern," JAMA. 2009 Dic 9; 302 (22) : 2477-8) ; Richard Mattes. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol. 47, pp. 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans .
Ligandos del Receptor Quimiosensorial Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen ligandos del receptor quimiosensorial metabolizados que pueden ser metabolizados como una fuente de energía, por ejemplo, alimento o metabolitos, así como también ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados que no son metabolizados como una fuente de energía, por ejemplo, estimulantes del gusto. El término ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados, como se usa en la presente, incluye ligandos del receptor quimiosensorial que son metabolizados a un grado menor pero no son metabolizados sustancialmente . Es decir, ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado incluye ligandos que tienen valor calórico insignificante. Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen agonistas, antagonistas, modificadores e intensificadores así como también otros compuestos que modulan los receptores quimiosensoriales . Muchos ligandos del receptor quimiosensorial se conocen en la técnica y han sido reportados en la literatura.
Ejemplos no limitantes de ligandos del receptor umami incluyen sales de glutamato, glutaminas, acetil glicinas, y aspartame. Un ligando del receptor umami ejemplar es monofosfato de ácido glutámico. Los ligandos del receptor umami no están limitados a ligandos con calidad umami intrínseca sino también incluyen ligandos reportados por ser intensificadores los cuales potencian la señal a partir dé un ligando umami sin tener algunas propiedades de sabor discernibles en su propio derecho. Tales ligandos son IMP (monofosfato de inosina) , GMP (monofosfato de guanosina) y similares. Muchos más ligandos del receptor umami distintos de aquellos listados en la presente y en ios manuscritos citados, se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente.
En algunas modalidades, un ligando del receptor umami se selecciona de compuestos de sabor o gusto descritos en la presente o conocidos en la técnica.
Ejemplos no limitantes de ligandos del receptor graso incluyen ácidos linoleicos, ácidos oleicos, palmitatos, oleoiletanolamidas, ácidos grasos omega-3, emulsión de ácido graso mezclada, y N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE) , ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido alfa-linolínico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, y ácido docosahexaenoico . Muchos más ligandos del receptor graso distintos de aquellos listados en la presente y en los manuscritos citados, se conocen por aquellos expertos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente. Ácidos biliares incluyen ácidos cólicos, ácidos desoxicólicos, ácidos taurocólicos y ácidos quenodesoxicólicos . Muchos más ligandos del receptor de ácido biliar distintos de aquellos listados en la presente y en los manuscritos citados, se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente.
Ligandos del receptor amargo no limitantes incluyen flavanonas, flavonas, flavonoles, flavanos, flavonoides fenólicos, isoflavonas, limonoide agliconas, glucosinolatos o productos de hidrólisis de los mismos, cafeína, quinina, extractos de Momordica charantia (melón amargo) , e isotiocianatos . Ciertos estimulares del gusto amargo se describen, por ejemplo, en Drewnowski and Gomez-Carneros, American Journal of Nutrition, 72 (6): 1424 (2000). Muchos más ligandos del receptor amargo distintos de aquellos listados en la presente y en los manuscritos citados, se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente. Fitonutrientes amargos ejemplares en alimentos vegetales comunes que pueden ser ligandos del receptor amargo son listados en la siguiente tabla.
Ligandos del receptor amargo no limitantes incluyen flavanonas, flavonas, flavonoles, flavanos, flavonoides fenólicos, isoflavonas, limonoide agliconas, glucosinolatos o productos de hidrólisis de los mismos, cafeína, quinina, metformina, clorhidrato de metformina, extractos de Momordica charantia (melón amargo), e isotiocianatos . Ciertos estimulares del gusto amargo se describen, por ejemplo, en Drewnowski and Gomez-Carneros , American Journal of Nutrition, 72 (6): 1424 (2000). Muchos más ligandos del receptor amargo distintos de aquellos listados en la presente y en los manuscritos citados, se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente. Fitonutrientes amargos ejemplares en alimentos vegetales comunes que pueden ser ligandos del receptor amargo son listados en la siguiente tabla.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de compuestos de sabor o gusto descritos en la presente o conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de compuestos descritos en la Solicitud Estadounidense Serie No. 12/593,479 (publicada como U.S. 2010/0130498); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/593,398 (publicada como U.S. 2010/0184796); U.S. Pat . No. 7,829,299; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/578,013 (publicada como U.S. 2010/0056621); Patente Estadounidense No. 7,416,867; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/455,693 (publicada como U.S. 2007/0037212); Solicitud Estadounidense Serie No. 13/059,730 (publicada como U.S. 2011/0143376), Solicitud Estadounidense Serie No. 12/996,670 (publicada como U.S. 2011/0311991), Patente Estadounidense No. 7,811,788; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/182,942 (publicada como U.S. 2006/0019346); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/993,542 (publicada como U.S. 2011/0086138), Solicitud Estadounidense Serie No. 12/373,235 (publicada como U.S. 2010/0055209); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/IL2007/000454 (publicada como WO 2007/116404); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/472,056 (publicada como U.S. 2004/0138189); Patente Estadounidense No. 5,891,919; Patente Estadounidense No. 6,376,657; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/554,982 (publicada como U.S. 2007/0104805); Solicitud Estadounidense Serie No. 11/926,745 (publicada como U.S. 2008/0108604); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/CA2009/001688 (publicada como WO 2010/060198); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/735,557 (publicada como U.S. 2010/0330205); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/CA2007/001066 (publicada como WO 2008/000063); Solicitud Estadounidense Serie No. 11/438,204 (publicada como U.S. 2006/0269617); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/563,713 (publicada como U.S. 2006/0172020);. Solicitud Estadounidense Serie No. 10/902,352 (publicada como U.S. 2006/0024335); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/538,038 (publicada como U.S. 2006/0275765), Solicitud Estadounidense Serie No. 11/555,617 (publicada como U.S. 2008/0187936); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/739,264 (publicada como U.S. 2010/0316736); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/215,609 (publicada como U.S. 2009/0042813); Solicitud Estadounidense Serie No. 11/893,088 (publicada como U.S. 2008/0050499); Patente Estadounidense No. 7,807,204; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/811,166 (publicada como U.S. 2008/0003268); Patente Estadounidense No. 6,376,657; Solicitud Internacional Serie No. PCT/US2011/041183 (publicada como WO 2011/163183) ; Solicitud Internacional Serie No. PCT/EP2011/059814 (publicada como WO 2011/157692); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/790,292 (publicada como U.S. 2011/0293753); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/JP2009/071700 (publicada como WO 2010/076879) ; Solicitud Estadounidense Serie No. 13/032,530 (publicada como U.S. 2011/0217394); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/EP2011/000110 (publicada como WO 2011/085979) ; Solicitud Internacional Serie No. PCT/US2010/058467 (publicada como WO 2011/068814); Solicitud Estadounidense Serie No. 13/060,996 (publicada como U.S. 2011/0152361); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/09,253 (publicada como- U.S. 2011/0124609); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/687,962 (publicada como U.S. 2011/0119499); y Solicitud Internacional Serie No. PCT/EP2010/004623 (publicada como WO 2011/012298); cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de absintina, artemorina, amorogentina, arglabina, azatioprina, azepinona, benzoina, crucina, canfor, cascarilina, clorhexidina, ?,?'- dietiltiourea, herbólido A, isohumulona, noscapina, papaverina, partenólido, picrotoxininaa, arborescina, o (-)- a-thujone, que incluye pero no se limita a derivados adecuados. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, relacionados con absintina, arglabina, arborescina, artemorina, noscapina, o partenólido que tienen la Fórmula estructural I: en donde X es 0 u S; Y se selecciona de: 0-, S-, NH-y N-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8) ; Ri y R2 se unen en conjunto para formar: un anillo cicloalquilo (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , un anilloheterocicloalquilo (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , donde el heteorciclo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, un sistema aliciclico (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido), un anillo arilo (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , o un anillo heteroarilo (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) donde el heteorciclo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S, y N; R3 se selecciona de: OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta, o cadena ramificada Ci-Cs) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ásteres, tioésteres ) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de' NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos); y en donde el enlace adyacente a R3 es un enlace único o doble.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de andrografolido, antazolina, amorogentina, artemorina, cloruro de berberina, brucina, canfor, y cascarilina, que incluye pero no se limita a derivados adecuados. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural II: en donde X es 0 u S; Y se selecciona de: O-, S-, NH-y N-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta, o cadena ramificada Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8) ; Z es CR4R5 en cada caso en donde el enlace adyacente a (Z)n es un enlace único o doble; Ri se selecciona de: H, OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , O-acilo (que incluye pero no se limita a esteres, tioésteres) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo 02-06, donde el eteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos ¦ seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede, estar en la forma de una amida, carbamato o urea; R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C8, un sistema aliciclico, heterocicloalquilo C2-C7, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilf-enilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) ; R3 es en cada caso seleccionado independientemente de : halógeno, N02, CN, OR6, NR5R7 , COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, COR6, S02NR6R7, OOCR4, CR4R5OH, R4OH y A; R4, R5, R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ci0 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C8, un sistema aliciclico, heterocicloalquilo C2-C7, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-Ci0, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) ; or en donde, en algunas modalidades Re y R7 se unen en conjunto para formar a heteroarilo sustituido o insustituido o un sistema heterocicloalquilo sustituido o insustituido; A se selecciona de: O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Cs) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas ¦ alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C8, un sistema aliciclico, heterocicloalquilo C2-C7, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) ; m es un número entero desde 0 hasta 4; y n es un número entero desde 1 hasta 5.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de ácido 1, 8-naftaldehido, ácido 1-naftoico, 1-nitronaftal'eno, picrotina, picrotoxinina, ácido piperonílico, benzoato de sodio, (-) - -thujone, partenólido, herbólido A, acetato de herbólido D, hidroxil-8a-partenólido, pseudo-artabsina, que incluye pero no se limita a derivados adecuados. Las fórmulas estructurales de estos compuestos se muestran abajo, En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural III: en donde Ri se selecciona de: H , alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cs cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8, y M en donde M es un catión (que incluye pero no se limita a Li+, Na+, K+, NH4+,Ba2+, Ca +, Mg2+ y Al3+) ; R2, R3, y R4 son seleccionados independientemente de : H, OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cg) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3~C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Ce) , 0-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos); o R2 y R3, y/o R3 y R4 pueden ser unidos en conjunto en algunas modalidades para formar: un anillo cíclico de 3-10 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , un anillo arilo d 5-6 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , un anillo heterociclico de 3-10 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, o un anillo heteroarilo de 5-6 elementos (el cual puede o no puede ser sustituido) donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural VI : en donde R se selecciona de: acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres ) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , un sistema aliciclico, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo ¦ sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula IV se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural V: en donde Ri se selecciona de: H, OH, .
O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cs) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres) , SH, S-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cs) , S-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , S-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) / S-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres ) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C i-Cio (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, · donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10 , alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxa'zolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) .
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural VI: en donde R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo,¦ NH2, NHalquilo), cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo 02-06, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso- de la presencia de NH en el anillo heterocíclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido), alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) .
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural VII: en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de: H, CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C8) , CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula VII se selecciona de las siguientes estructuras: En algunos casos, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural VIII: en donde Ri y R2 son residuos seleccionados independientemente de: H, beta-Glc, beta-Glc-beta-Glc (2->l)-, beta-Glc [beta-Glc (3->l) ] -beta-Glc (2->l) , beta-Glc-alfa-Rha (2->l) , beta-Glc [beta-Glc ( 3->l ) ] -alfa-Rha ( 2->l ) , y beta-Glc [beta-Glc (3->l) ] -alfa-Xil (2->l) ; y en donde Glc es glucosa, Rha es ramnosa y Xil es xilosa.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XI: en donde Ri/ 2Í R3f y R4 son cada uno seleccionados independientemente de H, OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres ) , acilo (que incluye pero no se limita a ácido carboxílicos, aldehidos, cetonas, ésteres, tioésteres) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Cj-Cio (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ci0 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) ; o R2 y R3 o R3 y R4 se unen en conjunto en algunas modalidades para formar: un anillo cíclico de 3-10 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , un anillo arilo de 5-6 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) , un anillo heterocíclico de 3-10 elementos (el cual puede ser ya sea sustituido o insustituido) donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, o un anillo heteroarilo de 5-6 elementos (el cual puede o no puede ser sustituido) donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N.
En algunos casos, un compuesto de fórmula IX se selecciona de las siguientes estructuras: En algunos casos, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural X: en donde Ri, R2 y 3 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cg, cicloalquilo C3-C7, y alquilcicloalquilo C4-C8.
En algunos casos, un compuesto de fórmula X se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo' se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural (XI), en donde Ri, R2, R3, R , y 5 son seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cs) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Ce) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres ) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (qué incluye pero . no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido), heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazoliío, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazoliío, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos); y X se selecciona de: 0, S, H, y NR, donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XI se selecciona de las siguientes estructuras: 230 En otras modalidades, un ando del receptor amargo se selecciona de un compuesto tiene una Fórmula estructural XII: en donde Rií r3Í R4A R5 R6> y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C8) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Cs) , O-acilo (que incluye pero no se limita a ésteres, tioésteres) , alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-Q10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH-, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-CÉ, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N y en el caso de la presencia de NH en el anillo heterociclico, el átomo de nitrógeno puede estar en la forma de una amida, carbamato o urea, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , y alquilheteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos); con la condición de que cuando uno de Ri y R2 es sustituido, el otro de Ri y R2 debe ser hidrógeno, o Ri y R2 se combinan para representar un grupo carbonilo (C=0) , un grupo tiocarbonilo (C=S) , un grupo imino (C=NH) o un grupo imino sustituido (C=NR) ; y en donde el enlace adyacente a R7 puede ser ya sea un enlace único CC o un enlace doble CC.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XIII: en donde Ri y R2 son seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cg, cicloalquilo C3-C7, y alquilcicloalquilo C4-C8; X y Y son seleccionados independientemente de: 0, y S; R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C8, y arilo (que incluye pero no se limita a fenilo nilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) ; R6 es seleccionado de: . ¦ H' OH, 0-alquilo (que incluye pero no se limita a alquil cadena recta o cadena ramificada Ci-Ce) , O-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3~C7) , y O-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Cs; R7 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C7-C12, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C7-C12, y alquinilo de cadena recta o cadena ramificada C7-Ci2.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XIII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XIV: en donde Ri se selecciona de: H, uno o más residuos de 6-desoxi carbohidratos, uno o más residuos de 2,6-didesoxi carbohidratos, uno o más residuos de glucosa, y combinacionesde residuos de 6-desoxi carbohidratos, y/o residuos de 2,6-didesoxi carbohidratos, y/o residuos de glucosa; R2 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazólilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos . los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazólilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , tigloilo, aroil (que incluye benzoilo sustituido e insustituido) , y alcoilo (que incluye cualquier éster orgánico) ; y R3 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con- oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, O-alquilo, SH, S-alquilo, NH2, NH-alquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno ó dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N) , y en donde las lineas punteadas indican la presencia opcional de ya sea un enlace doble C4-C5 o un enlace doble C5-C6 (es decir, nomenclatura de anillo esteroidal estándar) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XIV se selecciona de las siguientes estructuras: En algunos casos, un ligando del receptor amargo es un ácido pinolénico. En ciertos casos, el ácido pinolénico tiene la siguiente estructura: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XV: en donde Rlf R2 y R3 son seleccionados independientemente de: H, CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-C8) , CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Cg) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XV se selecciona de las siguientes estructuras: En otros casos, un compuesto de fórmula XV se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XVI: (XVI), X se selecciona de: 0, S, NH, y NR donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10 o CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) ; y Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos), CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C22) > CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C22 que contiene entre 1 y 5 enlaces dobles), CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , CO-alquilcicloalquil'o (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Ce) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) ; y en donde el enlace adyacente al anillo heterociclico puede ser un enlace único o un enlace doble.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XVII: en donde X se selecciona de: 0, S, NH, y NR donde R es alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10 o CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a Cío) ; Y se selecciona de: CHO, COOH, y COOZ donde Z es alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10, cicloalquilo C3-C7, alquilcicloalquilo C4-C10 o CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a Cío) y R2 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a-piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a C22) , CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a C22 que contiene entre 1 y 5 enlaces dobles) , CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C -C8) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) ; y en donde el enlace adyacente al anillo heterocíclico puede ser un enlace único o un enlace doble.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XVI o XVII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XVIII: (XVIII), en donde X se selecciona de cualquier especie orgánica o inorgánica adecuada capaz de ser un anión, que incluye pero no se limita a: F, Cl, Br, Acetato, y Sulfato; o X es un zwitterión interno cuando Ri es H; Ri se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , y alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos); y R2 se selecciona de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C20 (que incluye pero no se limita a cadenas hetero.alquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, y alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XVIII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XIX: en donde Ri, R2 y 3 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo. contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirroliló, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirroliló, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o . cadena ramificada Ci a Cío) , CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci a Cío) , CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3 a C7) , CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4 a Ce), CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquenilarilo ' (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) ; y R-4, R5 y .Re son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (C1-C10) (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , O-cicloalquilo (C3-C7) , O-heterocicloalquilo (C2-C6) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, O-alquilcicloalquilo (C4-C10) r O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, 0-CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) , 0-CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) , 0-CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , 0-CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo Cj-Cs) , O-CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , 0-CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y 0-CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XIX se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XX: en donde Ri, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de 0, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no ' se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos), CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio) , CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio) , CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C-7) , CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo 04-0ß) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) ; y R4, R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, O-alquilo de cadena recta o cadena ramificada ( C1-C10 ) (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , O-cicloalquilo (C3-C7) , O-heterocicloalquilo ( C2-C6) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, O-alquilcicloalquilo (C4-C10 ) , O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, O-CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 ) , O-CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1 -C10 ) , O-CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , O-CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-C8) , O-CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , 0-CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y 0-CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XX se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona · de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXI: en donde Ri y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10 (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con. oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C2-C6, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, alquilcicloalquilo C4-C10, alquilheterocicloalquilo C3-C9, donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, arilo (que incluye pero no se limita a fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido) , alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilfenilo, alquilfenilo sustituido, alquilnaftilo, alquilnaftilo sustituido) , heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos ) , alquilo heteroarilo (que incluye pero no se limita a piridilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo todos los cuales pueden ser ya sea sustituidos o insustituidos), CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) , CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada Ci-Cio) , CO-cicloalquilo- (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3-C7) , CO-alquilcicloalquilo ' (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo Cj-Cs) , CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo ; R3, R4 y R5 son cada uno seleccionados independientemente de: H, OH, 0-alquilo de cadena recta o cadena ramificada (Ci a Cío) (que incluye pero no se limita a cadenas heteroalquilo sustituidas con oxigeno, silicio, azufre y cadenas alquilo sustituidas con OH, Oalquilo, SH, Salquilo, NH2, NHalquilo) , O-cicloalquilo (C3-C7) , O-heterocicloalquilo (C2-C6) , donde el eteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, O-alquilcicloalquilo (C9-C10) , O-alquilheterocicloalquilo (C3-C9) , donde el heteorciclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N, 0-CO-alquilo (que incluye pero no se limita a alquilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) , 0-CO-alquenilo (que incluye pero no se limita a alquenilo de cadena recta o cadena ramificada C1-C10) , O-CO-cicloalquilo (que incluye pero no se limita a cicloalquilo C3~C7) , 0-CO-alquilcicloalquilo (que incluye pero no se limita a alquilcicloalquilo C4-Cs) , 0-CO-arilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , O-CO-alquilarilo (que incluye pero no se limita a alquilo fenilo, alquilo fenilo sustituido, alquilo naftilo, alquilo naftilo sustituido) , y 0-CO-alquenilarilo (que incluye pero no se limita a alquenilfenilo, alquenilfenilo sustituido, alquenilnaftilo, alquenilnaftilo sustituido, cinamoilo, cumaroilo, cafeoilo, ferruloilo) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXI se selecciona de las siguientes estructuras: En algunos casos, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de planta seleccionado del grupo que consiste de Genciana (Gentiana lútea) , Lewisia (Lewisia rediviva), Flores de Azafrán (Crocus sativus), Hojas de Sena (Cassia Senna) , Maná (Fraxinus ornus) , Myirra (Commiphora molmol) , Raíz de Angélica (Angélica archanelica) , Raíz de saúco enano (Sambucus ebulus) , Alcanfor (Cinnamomum camphora) , Gentiana Japonesa (Gentiana scabra) , Raíz de ruibarbo chino (Rheum palmatum) , Raíz de pimpinela saxífraga (Theriac veneziam) , Raíz de ceodaria (Cúrcuma zedoaria) , Raíz de cardo Carlina (Carlina acaulis) y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el extracto de planta es un extracto de raíz.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es una mezcla de fruto de hinojo, Ruibarbo, Regaliz, Felodendron, Cedoaria, madera amarga Japonesa, Manzanilla, Geranio, Zanahoria, cáscara de naranja seca, Raíz de Escuteria, corteza de Magnolia, Borei, rizoma de Cyperus, Campanilla, corteza de lila de china y Cnidium.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es una mezcla de canela (Canelaum verum) y melón amargo (Momordica charantia) . En algunos casos, la mezcla adicionalmente además comprende que comprende maltitol, manteca de cacao, polvo de cacao, grasa de leche, licor de chocolate, lecitina de soya, extracto de vainilla, carbonato de calcio y/o ácido graso Omega-3.
En aún otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de Tiamina (que incluye pero no se limita a mononitrato de tiamina como la fuente de tiamina) , Cromo (que incluye pero no se limita a picolinato de cromo como la fuente de cromo) , Vanadio (que incluye pero no se limita a sulfato de vanadilo como la fuente de vanadio) , ácido alfa lipoico, L-carnosina, Extracto de Corteza de Canela (que incluye concentrados de polímeros de metilhidroxichlacona) , extracto de Hoja de Plátano (que incluye concentrados de ácido corosólico) , ácido Boswélico, extracto de la hoja del fruto milagroso (Gymnema silvestre) , extracto de Melón amargo (Momordica charantia) y combinaciones de los mismos.
En modalidades adicionales, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de Extracto de Jiaogulan (Gynostemma pentaphillum) , extracto de Té verde (Camellia sinensis) , Extracto de espino chino (Crataegus pinnatifida) , extracto de Melón amargo (Momordica charantia) , extracto de morera (especies de Moras) y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un fármaco o ingrediente farmacéutico activo que tiene cantidades de sabor amargo. Ejemplos de fármaco o ingrediente farmacéutico activo que tiene cualidades de sabor amargo incluyen, pero no se limitan a, dextromorfano, clorhexidina, guaifenesina, pseudoefedrina, cafeína, peróxido, atorvastatina, aspirina, acetaminofeno, difenhidramina, doxilamina, citrato de sildenafilo, loperamida y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de Acteósido, Adhumulona, Adlupulona, Aesculetina, Aesculina, L-Alanina, L-alanil-L-alanil-L-Alanina, L-alanil-L-isoleucil-Alanina L-, L-valil-L-valil-Amarogentina, Amaropanina Amaroswerina, Amigdalina, Angustifolina, Antiacetilhumulona, Antiisohumulona, Arginina, L-Arginil Leucina, Arginil Leuci Leucina, Arginil Prolina, Asaronaldehído, Aspartil Ácido Aspártico, Asparasaponina I, Atropina, Bencil beta-D-arabinósido, Bencil beta-L-arabinósido, Bencil beta-D-fructósido, Bencil beta-D-galactósido, Bencil alfa-D-glucósido, Bencil beta-D-glucósido, Bencil alfa-D-manósido, Péptidos Amargos, Péptidos Amargos de Proteínas de Soya, Butil alfa-D-glucósido, Butil beta-D-glucósido, Cafeína, Carnosiflósido II, Camosiflósido III, Camosiflósido IV, Catequina, Epicatequina, Galato de Epicatequina, Chaconina, alfa-chaconina, beta2-Cloranfenicol , Ácido Cólico, Cicoriina, Cohumulona, Colupulona, Ácido Criptoclorogénico, gama-lactona, Cucurbitacina B, Cucurbitacina D, Ciclo Alanina-glicina, Ciclo Alanina-fenilalanina, Ciclo Alanina-valina, Ciclo (L-arginilglicil-L-prolil-L-prolil-L-fenilalanil-L-isoleucil-L-vali-1) , Ciclo Asparagina-fenilalanina, Ciclo Glicina-fenilalanina, Cicloheximida Ciclo Lucina-Triptofano, Ciclopent (b) azepin-8 ( 1H) -ona, 7- etil-2 ,3,6, 7-Tetrahidro- Ciclopent (b) azepin-8 ( 1H) -ona, 2,3,6, 7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-Ciclopent-2-en-l-ona, 2, 5-dihidroxi-5-metil-3- (1-piperidinil) -Ciclopent-2-en-l-ona, 2, 5-dihidroxi-5-metil-3-( 1-pirrolidinil ) Ciclopent-2-en-l-ona, 2, 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-hidroxi-5-metil-2 , 3-di-l-piperidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-hidroxi-5-metil-2 , 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-metil-2, 3-di-l-pirrolidinil-Ciclopent-2-en-l-ona, 5-metilen-2, 3-di-l-pirrolidinil—Ciclopent-2-en-l-ona, 3-metil-2- ( 1- pirrolidinil) -Ciclo Fenilalanina-ácido aspártico, Ciclo Prolina-alanina, Ciclo Prolina-asparagina, Ciclo Prolina-glicina, Ciclo Prolina-isolucina, Ciclo Prolina-leucina, Ciclo Prolina-metionina, Ciclo Prolina-fenilalanina, Ciclo Prolina-prolina, Ciclo Prolina-valina, Ciclo Valina-fenilalanina, Cinaratriol, Cinaropicrina, Cinaropicrina, Daidzeina, Daidzina, Benzoato de denatonio, Denatonium saccharide, Durrina, Ácido Dihidroxibenzoico, Ácido 2,3-Dihidroxibenzoico, 2,4-Etil b-L-arabinósido, Etil alfa-D-Glucósido, Etil beta-D-Glucósido, Eustomorósido, Eustomósido, Ácido Gálico, Epigalocatequina, Galato de epigalocatequina, Gaudichaudiósido F, Gelidósido, Genisteina, Genistina, Gentiopicrósido, Ácido Gentistico, Gentomósido, Geshoidina, 6 ' -O-beta-D-Glucosilgentiopicrósido, ucozaluzanina C, Ácido Glutamil aspártico, Ácido Glutamil Glutámico, Glicil Leucina, Goitrinaa, Gramina, Grosemina, Hematoxilina Tetrametil Éter Helicina, Heptadeca-16-eno, l-Acetoxi-2 , 4-Dihidroxi- Heptadeca-16-eno, 1, 2, -Trihidroxi-Histidina, L-Hulupona, Humulinona, Humulona, Ácido Hidroxibenzoico, 4-Himenósido A, Himenósido B, Himenósido C, Himenósido D, Himenósido E, Himenósido F, Isohumulona, cis-Isohumulona, trans-Isoleucina, L-lsolupanina, Isosparteína, beta-Isosparteína, 10,17-Dioxo-beta-Isosparteina, 10-oxo-beta-Lactucina, L-Leucina, L-alanil-L-alanil-L-Leucina, - [ (2R) -6-amino-2- [ (4S) -2 , 5-dioxo-4- ( fenilme-til ) -1-imidazolidinil] -1-oxohexil] -L-leucil-L- metionil-N-metil-L-fenil-alanil- , ( 4-1 ) -lactama, L-Leucina, Glicil-L-alanil-Leucina, L-L-Leucina, N- (?-2-L-leucil-L-glutaminil) -L-Leucina, N- (N-L-leucil-L-a-glutamil ) -L-Leucina, N- [N2- [N2- [N- (1-L-leucil-L-prolil) -L-fenilalanil] -L-asparaginil] -L-gluta-minil] -L-Leucina, N- [N2- [N- [N- ( 1-L-leucil-L-prolil ) -L-fenilalanil] -L-seril] -L-glutaminil] --L-Leucina, L-leucil-L-valil-Leuci Leucina, Leucil Fenilalanina, Lumonina, Limoninmonolactona, Unamarina, Lotaustralina, Lupina, Lupanina, 13-Hidroxi-Lupanina, 7-hidroxi-Lupinina, Epilupinina Lupoxos B, Lupoxos C, Lupulona, Luputriona, Meleina, 6-Metoxi- etionina, L-Metil alfa-L-arabinósido, Metil beta-L-arabinósido, Metil beta-D-Glucósido, Metil alfa-D-Glucósido 2 , 3-Di-isoleucina, Metil alfa-D-Glucósido 2,3-Di-leucina, Metil alfa-D-Glucósido 2 , 3-Di-L-fenilalanina, Metil alfa-D-Glucósido 2 , 3-Di-treonina, Metil alfa-D-Glucósido 2,3-Di-tirosina, Metil a-D-manósido, Metil beta-L-xilopiranósido, Metil alfa-D-xilósido, Naringina, Ácido Neoclorogénico, gamma-Lactona, Neohesperidina, Nuezhenida, Oleonuezhenida, Oleuropeina, Olivierósido A, Olivierósido B, Olivierósido C, Perrotenina H, Fenilalanina, L-Fenil alfa-D-galactósido, Fenil alfa-D-glucósido, Fenil beta-D-glucósido, Feniltiourea, Flomisósido II, Piperidina-2-ácido carboxilico, 4-[(2-carboxi-2-hidroxietil ) tio] -Piperidina ácido carboxílico-2 , [ (2-carboxi-2-hidroxietil) tio] -Prehumulona, Prelupulona, Propil beta-D-fructósido, Propil alfa-D-glucósido, Propil beta-D-glucósido, Ácido Protocatéhuico, Prunasina, Pulcherrimina, Quinidina, Quinina, Quinolizinio-7-olato, Ranitidina, Rebaudiósido C, Salicina, Salidrósido, Ecabrásido, Escandenósido R5, Esclareólido, Escopolina, Septenfidósido, Seril Lisil Glicil Leucina, Sinapina, Solanina, alfa-Esparteína, Esparteina, 17-oxo-Estevisaliósido A, Estriqunina, Suaviósido Cl, Suaviósido D2, Suaviósido F, Octaacetato de Sacarosa, Eswerósido, Eswertiamarina, Eswertiapunimarina, Taxifilina, TFI (Furostan, beta-D-galactopiranósido) , Teaflavina, Glato de Teaflavina A, Galato de Teaflavina B, Tomatidina, Toraatina, alfa-Triciclodeshidroisohumulona, Triflorósido, Ácido Trihidroxibenzoico, 2 , 4 , 6-Triptofano, L-Uracilo, 6-propil-2-tio-L-Valina, L-arginilglicil-L-prolil-L-prolil-L-fenilalanil-L-isoleucil- (BPla) Valina-, L-Yohimbina y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de acesulfame K, acetaminofeno, 2 ' acetilpirazina, aloina, ácido amino-2-norbornano-carboxilico, amigdalina, andrografolido, p-Arbutina, ácido aristolócico, Atropina, brucina, 4-bencilpiperidina, cafeína, cloranfenicol, cloroquine, ciprofloxacin, clarithromicina, clindamicina, cicloheximida, ciclooctanone, benzoato de denatonio, dexmethasone, diltiazem hidrochloride, diisobutilamina, dimetilbiguanida, 2,6- dimetilpiperidina, doxepina, maleato de enalaprilo, edrofonio, enoxacina, (-) epicatequina, (-) eritromicina, etilpirazina, famotidina, gabapentina, Ginkgólido A, goitrina, gliceriléter de guayacol,. HC1 de labetalol, linamarina, lomefloxacina, (-) lupinina, N-metiltiourea, 1- metil-2-quinolinona, metilprednisona, nitronaftaleno, nitrosacarina, ofloxacina, oleuropeina, omeprazol, cloruro de oxibutinina, HBr de oxifenomio, péptido-LPFSQL, Péptido-' YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, péptido-PVLGPVRGFPIIV, péptido- PVRGPFPHV, péptido-RGPFPI IV, N ' -etil-N ' 5-fenilurea, 2- picolina, ácido picrico, diclorhidrato de pirenzepina, prednisona, HCl-procainamida, Cuasina, Quinacrina, quinina, ranitidina, sacarina, salicina, pentahidrato sulfato de esparteina, Octaacetato de Sacarosa, estriqunina, sulfametoxazol, teobromina, tioacetanilido, tiocarbanilido, tolazolina tolilurea, trapidilo, trimetoprim, L-triptofano y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un "amargo." Un "amargo" es en general cualquier compuesto amargo digestivo, alcohólico, cóctel o no alcohólico o mezcla que es típicamente derivada de extractos de plantas. Amargos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, Amargos Alomo, Appenzeller Alpenamargo, Amargo Vallet, Amaro Cora, Amaro Erbes, Amaro Jannamico, Amaro Lucano, Amaro Montenegro, Amer Picón, Amaro Quintessentia, Aperol, Araucano, Arnamargo, Averna, Becherovka, Beerenburg, Amargos Ancianos,- Boonekamp's, Borsci San Marzano, Cappellano Chinato, Campari, Carpano Antica, Ció Ciara, Cocchi Chinato, Cock Drops, Naranja Collins, Cinar, Demanovka, Dimitri, China Martini, Echt Stonsdorfer, Fernet Branca, Fernet Stock, Fernet 1882, Gammel Dansk, Amargo Gran Clásico, Naranja Hoppe, Killepitsch, Kueminerling, Lauterbacher Tropfen, Licor Beir o, Luxardo Amaro, Amargos Luxardo, Luxardo Fernet, Marcarini Chinato, Meletti, Nardini Amaro, Nijmeegs Neutje, Par-D-Schatz, Pelinkovac, Pimm's No. 1, Quinquina, Ramazzotti, Ratzeputz, Riemerschmid Angostura, Riga Black Balsam, Santa Maria al Monte Amaro, Schrobbeler, Schwartzhog, St. Vitus, Sirop de Picón, Sommer, Suze, Amargos Suecos, Tilus, Torani, Underberg, Unicum, Versinthe La Blanche, urzelpeter, Naranja Amarga Wurzelpeter, Amargo Weisflog, Zueca, Amargo Chuncho, Amargos angostura, Amargos de Naranja Angostura, Amargomens (que incluye Amargos Xocolatl Mole, Amargos de Toronja, Amargos ^Elemakule Tiki, Boston "Bittahs"), Amargos The Amargo Truth (que incluye Amargos Aromáticos, Amargos de Naranja, Amargos de Limón, Amargos de Apio, Amargos Criollos. Amargos de Toronja, Amargos Chocolate, y Amargos Jerry Thomas) , Amargos Fee- Brothers (aromático, naranja, menta, limón y durazno) , amargos aromáticos que contienen corteza de Anostura y/o contienen glicerina; Amargos del Dr. Adam Elmegirab's Boker's, Amargos Dandelion & Burdock, Amargos Español Edición Limitada, Naranja Hermes, Hermes Regular, Amargos Peychaud, Amargos de Naranja Regans No. 6, Urban Moonshine (amargos de cítricos y maple) , Appenzeller, Boker's, Amargos de Calisaya, Amargos de Naranja Pálida Gordon & ' Co., Hart ig-Kantorowicz, Hostetter's, Malort, Kabánes, Kina Lillet, Amargos Maraschino, Amargos Meinhard's, Amargos angostura del Dr. Teodoro Meinhard's, Amargo Meyer's, Flimm's, Reichs-Post Amargo, West Indies Amargos, New York Amargos, Boston Amargos, St Louis Amargos, Frisco Amargos, Lupulins Amargos, Dr Grants Amargos, Philadelphia Amargos, Kent Amargos, Dixons Amargos, Mil aukee Amargos, Gippsland Amargos, Utica Amargos, Steanes Amargos, Ralays, Bairnsdale, McDonalds, Amargo Weisflog, Amargos Bradley's, Amargo KAs, Chino, Crodino, Fanta Chinotto, Gioia, Sanbittér, Stirrings Blood Orange y similares.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un polifenol seleccionado de antocianinas, antroquinonas, chalconas, lignanos, naftoquinonas, neolignanos, piroantocianinas , taninos pigmentados, taninos, xantonas, o combinaciones de los mismos. En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un ácido clorogénico, cafestol, kahweol, trigonelina, catequina, flavanoide, resveratrol y derivados de los mismos. Las catequinas incluyen, por ejemplo, Galato de epigalocatequina (EGCG) , epicatequina (EC) , galato de epicatequina (EGG) , y epigalocatequina (EGG) y otros compuestos en tés.
Otros ligandos del receptor amargo incluyen cualquier extracto herbal, de plantas, flores, frutos, vegetales, raíz o algas o combinaciones de los mismos que proporciona un sabor amargo. En algunos casos, el extracto herbal, de planta, flores, frutos, vegetales, raíz o algas o combinaciones de los mismos es al menos 100 veces inferior que un NOAEL ("Evento de Nivel Adverso No Observable") .
En modalidades adicionales, un ligando del receptor amargo es feniltiocarbamida .
En modalidades adicionales, un ligando del receptor amargo es una mezcla de raices de extracto de genciana (Gentiana scabra) , extracto de melón amargo {Momordica charantia) .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Salacia oblonga. En algunos casos, un extracto de Salacia oblonga contiene inhibidores de alfa-glucosidasa. Inhibidores de álfa-glucosidasa de un extracto de Salacia oblonga incluye, pero no se limita a, salacinol, cotalanol y mangiferina 9.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXII: en donde Ri, y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, 0- [alquilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido, 0- [alquenilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido, O- [alquinilo de cadena recta o ramificada C1-C10] sustituido o insustituido.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXIII: en donde Ri, y R2 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alfa o beta glucosilo, alfa o beta fructosilo, alfa o beta manosilo, alfa o beta galactosilo, alfa o beta fucosilo.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXIII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula .estructural XXIV: en donde X es C=0 o CHOH; y Ri, R2 y R3 son cada uno seleccionados independientemente de: alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXIV se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un lúpulo ácido seleccionado del grupo que consiste de (+) -tetrahidro-a-ácidos, (+) -trans-tetrahidro-iso-a-ácidos, (-) -cis-tetrahidro-iso-a-ácidos, (+ ) -transhexahidro-iso-a-ácidos, (- ) -cis-hexahidroiso-a-ácidos, y mezclas de los mismos .
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXV: en donde Ri, R2, 3 y 4 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Cio · En algunos casos, un compuesto de fórmula XXV se selecciona de las siguientes estructuras: En algunos casos, un compuesto de fórmula XXV comprende al menos un componente secundario está compuesto de extracto turmérico, beta-caroteno, compuestos de extracto de palmito enano, compuestos de jugo de noni fermentado, ácido L-ascórbico, compuestos de aloe vera, compuestos de extracto de Solanum Dulcamara, Celastrol, compuestos de extracto de pericarpio Garcinia mangostana L (Guttiterae) , rutina, quercetina, compuestos de extracto de ginko biloba, compuestos de extracto de ocimun sanctum, compuestos de extracto de romero, compuestos de extracto de arándanos, compuestos de extracto de Withania somnífera Dunal, compuestos de extracto de Rhodiola, compuestos de extracto de baya Schizandra, raíz de astálago, Coenzima Q10, aceite de canela (sabor) , glicerina derivada de plantas (solubilizador) , o una combinación de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, un ligando del recept amargo se selecciona de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras las cuales incluyen Aucubina, Catalpol, Amarogentina y Gentiopicrina : En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una lactona sesquitepeno triciclica encontrada en plantas de la subclase Asterides . En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una lactona sesquitepeno triciclica encontrada en plantas de la familia Asteraceae. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una lactona sesquitepeno triciclica encontrada en plantas de la familia Asteraceae que tienen el género de Achilea, Acroptilon, Agranthus, Ainsliaea, Ajania, Amberboa, Andryala, Artemisia , Aster, Bisphopanthus, Brachilaena , Galea, Calycocorsus, Cartolepsis , Centaurea , Cheirolophus, Chrysanthemum , Cousinia , Crepis , Cinara, Eupatorium, Greenmaniella , Grossheimia , Hemistaptia , lxeris, Jurinea, Lapsana , Lasiolaena, Liatris, Lychnophora , Macroclinidium, Mikania, Otanthus, Pleiotaxis , Prenanthes , Pseudostifftia, Ptilostemon , Rhaponticum , Santo/ina , Saussurea , Serratilla , Sonchus, Stevia, Taeckholmia , Tanacetum, Tricholepis, Vernonia, Volutarella , y Zaluzania . Especies ejemplares incluyen Achillea clypeolata , Achillea col/ina, Acroptilon repens, Agrianthus pungens , Ainsliaea fragrans, Ajania fastigiata , . Ajania fruticulosa , Amberboa Iippi, Amberboa muricata , Amberboa ramose, Amberboa tubuliflora y otras Amberboa spp, Andryala integrifolia , Andryala pinnatifida, Artemisia absinthium, Artemisia cana, Artemisia douglasiana , Artemisia fastigiata , Artemisia franserioides, Artemisia montana, Artemisia silvática , Artemisia tripartita , Aster auriculatus , Bishopanthus soliceps , Brachilaena nereifolia , Brachilaena perrieri , Galea jamaicensis, Galea solidaginea , Calycocorsus stipitatus, Cartolepsis intermedia, Centaurea babilónica , Centaurea bella, Centaurea canariensis , Centaurea clementei, Centaurea conicum, . Centaurea dealbata, Centaurea declinata-. Centaurea glastifolia , Centaurea hermanii , Centaurea hyrcanica, Centaurea intermedia , Centaurea janeri, Centaurea kalscyi, Centaurea kandavanensis, Centaurea kotschyi , Centaurea linifolia , Centaurea macrocephala , Centaurea musimomum , Centaurea nicolai, Centaurea pabotii , Centaurea pseudosinaica , Centaurea repens, Centaurea salonitana , Centaurea scoparia , Centaurea sinaica, Centaurea solstitialis , Centaurea tweediei y otras Centaurea spp. , Cheirolophus uliginosus , Chrysanthemum boreale, Cousinia canescens , Cousinia conifera , Cousinia picheriana , Cousinia piptocephala , Crepis capillaris,, Crepis conyzifolia, Crepis crocea, Crepis japónica , Crepis pirenaica , Crepis tectorum, Crepis virens,' Crepis zacintha, Cinara alba, Cinara algarbiensis , Cinara auranitica , Cinara baetica , Cinara cardunculus , Cinara cornígera , Cinara cyrenaica , Cinara humilis, Cinara hystrix, Cinara syriaca, Cinara scolymus, Cinara sibthorpiana y otras Cinara spp. , Eupatorium anomalum, Eupatorium chínense, Eupatorium lindleyanum, Eupatorium mohrii, Eupatorium rotundifolium, Eupatorium semialatum, Greenmaniella resinosa , Grossheimia macrocephala y otras Grossheimia spp., Hemisteptia lyrata, lxeris chinensis, lxeris debilis, lxeris dentata, lxeris repens, lxeris stolonifera, Jurinea carduiformis, Jurinea derderioides, Jurinea máxima, Lapsana capillaris, Lapsana communis, Lasiolaena morii, Lasiolaena santosii , Liatris chapmanii , Liatris gracilis , Liatris pycnostachya , Lychnophora blanchetii , Macroclinidium trilobum, Mikania hoehneí, Otanthus maritimus, Pleiotaxis rugosa, Prenanthes acerifolia , Pseudostifftia kingii, Ptilostemon diacanthus , Ptilostemon gnaphaloides , Rhaponticum serratuloides , Santo/ina jamaicensis , Saussurea affinis, Saussurea elegans, Saussurea involucrata , Saussurea Janiceps, Saussurea neopulchel/a y otras Sauusurea spp., Serratula strangulata, Sonchus arbórea, Stevia sanguínea, Taeckholmia arbórea, Taeckholmia pinnata, Tanacetum fruticulosum , Tanacetum parthenium, Tricholepis glaberrima y otras Tricholepsis spp., Vernonia arkansana, Vernonia nitidula , Vernonia noveboracensis , Vernonia profuga , Vernonia sublutea , Volutarel/a divaricata , Zaluzania resinosa .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de 3-Epi-ll, 13-dihidrodesacilcinaropicrina, Subexpinatina, 11, 13-Dihidrodesacilcinaropicrina, 11 beta, 13- Dihidrocinaropicrina, isoamberboina , 3,11, 13-Trihidroxi-10 { 14 ) -guayen-12 , 6-ólido, Deshidrocinaropicrina, Sibtorpina, 8-Desoxi-ll, 13-dihidroxigrosheimina, lsolipidiol, 8-Hidroxi-3-oxo-4{15), 1 0{14)guayadien-12, 6-ólido, 3 , 8-Dihidroxi-l 0{14), 11 (13) -guayadien-12, 6-ólido, Grosheimina, integrifolina, 8beta-Hidroxideshidrozaluzanina C, Muricatina, Cinaropicrina, 13-Cloro-3, ll-dihidroxi-4 ( 15 ) , 1 0{14)-guayadien-12 , 6-ólido, 3-Acetil-13-cloro-13-desoxisolstitialina, Cinarósido A 8-Desoxi-ll-hidroxi-13-clorogrosheimina, Cinarascolósido A Cinarascolósido 8, Cinarascolósido C, Cianirina A, y Cianirina 8.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de Benzoato de denatonio, Sacárido de denatonio, Sal de amonio de ácido glicirricico, Epigalocatequina, Galato de epigalocatequina, hiperforina, cloruro de coptisina, alil metil sulfuro, roterlina, cucurmina, ácido elágico y embelina.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un extracto de manzana rico en quercetina (QAE) o un extracto de cáscara de manzana rico en triterpeno (TAE) . Se conocen "muchos tipos diferentes de manzanas, que incluyen pero no se limitan a Ambrosia, Arkansas black, Braeburn, Cortland, Empire, Fuji, Jonathon, Golden delicious, Granny smith, Gala, Gravenstein, Honeycrisp, idared, Mcintosh, Newtown pippin, Northern spy, Pink lady, Red delicious, Rome beauty, Russet, Snow, Spartan y Winesap. Se contempla que los extractos de QAE y TAE descritos en la presente pueden ser preparados de cualquier tipo de manzana deseada.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un extracto de Artemisia absinthium, beta-glucooligosacáridos y un extracto de cinchona. En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Acer tegmentosum Maxim. En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Crinum asiaticum. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto o café de Ganoderma Lucidum.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto seleccionado de fruto de Vitis vinifera, fruto de Emblica officinalis, fruto de Phoenix dactilífera, cualquier parte de Cichorium intybus, caña de Andrographis paniculata y caña de Phillantus amarus. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto seleccionado de Andrographis paniculata, Cúrcuma longa, Glycyrrhiza glabra y Terminalia chebula.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto hojas de oliva. En algunos casos, un ligando del receptor amargo es un compuesto o clase de compuesto encontrada en un extracto de ojas de oliva de Olea europaea . Compuestos y clases de compuesto incluyen hidroxitirosol glicol, hiroxitirosol glucósido, hidroxitirosol, derivados de hidroxitirosol, derivados de ácido cinámico, oleósido (glucósido del ácido demetil elenólico) , diglucósido del ácido demetil elenónico, glucósido del ácido elenólico, ácido elenólico, derivados de lucósido, derivados de ácido cafeico, derivados de ácido p-cumárico, verbascósido, vitexina, iglucósido, diglucósido de Luteolina, rutina, Luteolina 7-0-glucósido, Quercetina 3-0-glucósido, Apigenina 7-0-glucósido, Apigenina 7-0-rutinósido, Luteolina 41 -O-glucósido, Crisoeriol 7-0-glucósido, Demetiloleuropeina, 10 OH-oleuropeina glucósido, Oleuropeina, derivados de Oleuropeina y Ligustalósido B.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto seleccionado de Andrographis paniculata, Cúrcuma longa, Glycyrrhiza glabra y Terminalia chebula .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Garcinia mangostana L. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de calabaxantona, demetilcalabaxantona, 6-desoxi-y -mangostina, 1-isomangostina, 3-somangostina, hidrato de 1-isomangostina, hidrato de 3-isomangostina, gartanina, 8-desoxigartanina, arcinona A, garcinona B, garcinona C, garcinona D, garcinona E, mangostanol (prenil antona) , mangostanol (xantona polioxigenada) , amangostina, P-mangostina, y-angostina, mangostinona, 1, 5-dihidroxi-2- (3-metilbut-2-enil ) -3-metoxixantona , 1, 7-ihidroxi-2- ( 3-metilbut-2-enil ) -3-metoxixantona, 1, 5-dihidroxi-3-metoxi-2- (3-metilbut-2-enil) xantona, 1, 7-dihidroxi-3-metoxi-2- ( 3-metilbut-2-enil) xantona, 5, 9-ihidroxi-2 , 2-dimetil-8-metoxi-7-(3-metilbut-2-enil) -2H, 6H-pirano [-3, 2b] xanten-ona, 2-( . gamma . , . gamma . -dimetilalil) -1 , 7-dihidroxi-3-metoxixantona, 2.7-di- (3-etilbut-2-enil) -1, 3, 8-trihidroxi-4-metilxantona, 2.8-Di- (3-metilbut-2-enil) -7-arboxi-l, 3-dihidroxixantona, normangostina (v-mangostina) , 1 , 5, 8-trihidroxi-3-metoxi- ( 3-metil-2-butenil) xantona, 1, 7-dihidroxi-2-isoprenil-3-metoxixantona, xantona, Brxantona ?, BR-xantona B (2,4,5-trihidroxi-l-metoxixantona) , garcinona B, angostanol, mangostenol, mangostenona A, mangostenona B, tovofilina, y rapezifolixantona . En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es curainone. En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un tetrahidrocurcuminoide . En otras modalidades, un ligando del receptor amargo es un rutina (quercertin-3-rutinósido) .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de yristica fragrans. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de canfenos, limonenos, a-y ß-pinenos, eugenol, metil eugenol, iso eugenol, butil enzoato, miristina, elemicina, oí-terpineol , ß felandreno, ácido mirístico, butil dodecanoato, -alcohol cariofileno, geranilacetona, y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Zizyphus Jazeiro. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de ácido betulinico, ácido ursólico y ácido alfitólico, ácido 7ß- (4-hidroxibenzoiloxi) -betulinico, ácido 7ß- (4-hidroxi-3 'metoxibenzoiloxi) -etulinico, y ácido 27- (4-hidroxi-3 ' -etoxibenzoiloxi) -betulinico y saponinas de tipo damarano. En algunos casos una saponina es 16, 22-epoxi-24-metilidenedamaran-3p, 15a, 16a, 20 -tetrol.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto seleccionado de Zingiber officinale y Púnica granatum.
En algunos casos, un extracto de Garcinia mangostana L., Myristica fragrans, Zizyphus Jazeiro, Zingiber officinale y/o Púnica granatum se combina con extractos de orégano, magnolia, arándano agrio, romero, Camelia, morina, zingiber officinale, Myristica fragans, Púnica granatum, Zizyphus Joazeiro, Jabara, Azadirachta indica, Acacia, té de olong, Juglans regia, Zanthoxilum alantum, Mimusops elengi, Hibiscus abelmoschus, yurvedic, Carapa procera, Khaya senegalensis, Salvadora pérsica, Cucurbitaceae (Citrullus olocynthis) , Acacia catechu, Acacia nilotica, Achyrathes áspera, Azadirachta indica, ristolochia bracteolate, Cinnamomum camphora, Cinnamomum verum, Cúrcuma Zanga, ucalyptus globulus, Ficus bengalensis, Juglans regia, Madhuca longifolia, Mimusops elengi, cimum sanctum, Té de oolonga, Hojas de Piper betel, Piper longum, Piper nigrum, Potentilla ulgens, Syzygium aromaticüm, Spilanthes calva, Vaccinium macrocarpon, Zanthoxilum rmatum, y mezclas de los mismos.
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXVI o XXVII: (XXVI) (XXVII), en donde Ri, R2, 3 y 4 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, -C (O) - (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Cx-Cio) , - C(0)-(arilo sustituido o insustituido) con particular preferencia para los ésteres de ácido gálico.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una hierba seleccionada de Asparagus , Gossypium, Foeniculum, Lepidium , Clorophytum , Ipomoea , Withania y Leptadenia. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una hierba seleccionada de Asparagus racemosus, Gossypium arboretum (herbaceum) , Foeniculum vulgare, Lepidium sativum, Clorophytum borivilianum , Ipomoea digitata, Withania somnífera y Leptadenia reticulate . En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una mezcla de extractos seleccionados de Emblica officinalis, Tinospora cordifolia, Embelia basaal, Cyperus rotunduns, Asparagus racemosus y Lepidium sativum.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es una mezcla de extractos seleccionados de Acanthopanax sessiliflorum, Cervi cornu, ajo, Cassia tora L . , Rehmannia glutinosa, Cornus officinalis, Ganoderma lucidum, Schizandra chinensis Baill, Zizyphus jujuba var y Chínese yam.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un jugo, aceite, puré, o extracto de Morinda citrifolia. En algunos casos, un jugo, aceite, puré, o extracto de Morinda citrifolia además comprende una quercetina o rutina.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona del grupo que consiste de isoxantohumol, xantohumol, clorfeniramina, dapsona, difenidol, falcarindiol , helicona, sacarina, cromolina, cnicina, crispólido, hidrocortisona y orfenadrina.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es 2a-metil-19-nor-20 (S) -la, 25-dihidroxivitamin D3 o 2-metilen-19-nor-20 (S) -1, 25-dihidroxivitamin D3.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de las siguientes estructuras En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Coptidis Rhizoma, Pharbitidis Semen o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Muscari comosum, Aloe Vera barbadensis, o mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de hojas de Du-Zhong secas (Eucommia ulmoides) .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Auklandia (Raíz de Costus) . En algunos casos, un ligando del receptor amargo es seleccionado del grupo que consiste de Hepatadecatetraeno, 12-metoxi-dihidrocostunólido, 22-dihidrostigmasterol, ácido 3-isopropropilpentanoico-, ácido 3-metilbutirico- , ácido 4-etiloctanoico- , ácido 7-octenoico, ácido acético, Alcaloides, Alfa-humuleno, Alfa-felandreno, Alfa-costeno, ácido Alfaamorfénico, Alfa-amirin-estearato, Alfa-ionona, Aplotaxenp Beta-sitosterolbeta-selinina, Beta-costeno, Beta-ionona, Beta-elemeno, Beta-amirin-estearato, Betulina, Canfeno, Cariofileno, Cariofileno-óxido, Cedrene, Cedrol, Cis-dihidroionona, ácido Cóstico, Costol, Constunólido, ácido Costus, Costus-lactona, Deshidrocostus-lactona, Dihidrodeshidrocostus-lactona, Dihidroaplotaceno, ihidrocostunólido, Dihidrocostuslactona, EO, Friedelina, Guaya-3,9, ll-trieno-12-ácido, ácido heptanoico, ácido hexanoico, Inulina, lszaluzanina, Kushtina, Lactonas, Linalool, Leupeol, irceno, Naftalina, ácido Octanoico, ácido oleico, P-cimeno, ¦ ácido palmítico, Pentadec-l-eno, helandreno, Resinoids, Saussurina, Estigmasterol, Taninos, Taraxasterol , dihidrocostuslactona, dihidrocostunólido y alpotaxeno .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de una planta del género Hemerocallis. En ciertos casos, una planta del género Hemerocallis es Hemerocallis fulva var. sempervirens .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de lúpulo de conos de plantas de lúpulo del género Humulus.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es desoxinoj irimicina, fagomina o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es pteroestilbeno que tiene la siguiente estructura, En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de pimienta negra, comino, jengibre, cúrcuma, canela, escaramujo y azafrán.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de una planta del género Gynostemma. Plantas Gynostemma incluyen Gynostemma pentaphillum (sinónimos de Gynostemma pedatum, Vitis pentaphilla y otras) , G. burmanicum, G. ' cardiospermum, G. compressum, G. guangxienense, G. laxiflorum, G. laxum, G. longipes , G. microspermum , G. pallidinerve, G. pentagynum, G. pubescens , G. simplicifolium, y G. yixingense .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Colocasia antiquorum var stems.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de una planta de la familia Escofulariaceae . En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Picrorhiza kurrooa Roile, Picrorhiza scrophulariflora Eennell, Neopicrorhiza scrophulariiflora , o mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es polvo de trigo sarraceno amargo.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Chrysanthemum zawadskii. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Salvia plebeia. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Artemisia capillaries. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es cualquier parte de Hongos Maitake (Grifolafrondosa) .
En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXVIII: (XXVIII), en donde Ri, R2, R6 y R7 son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido) ; R3, R4, R5, Re, R9, y io son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , -0- (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido); y R11 se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, -C- (O) - (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10, -C- (O) - (arilo sustituido o insustituido) .
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXVIII se selecciona de las siguientes estructuras: En otras modalidades, un ligando del receptor amargo se selecciona de un compuesto que tiene una Fórmula estructural XXIX: en donde Ri í 2 , R3, R4, R5 R7 y í½ son cada uno seleccionados independientemente de: H, CN, F, Cl, Br, I, OH, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-Ci0, alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , -O- (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , COOH, COOalquilo, COO(arilo sustituido o insustituido); Rg se selecciona de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido Ci-C10, -C- (O) - (alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 / -C- (O) - (arilo sustituido o insustituido) ; y Rio y R11 son cada uno seleccionados independientemente de: H, alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 , alquenilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1 -C10 , alquinilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido o insustituido C1-C10 ; o Rio y Rn tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 3 a 8 elementos que contiene opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S.
En algunos casos, un compuesto de fórmula XXIX se selecciona de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es Makkoli (vino de arroz blanco Coreano) .
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Momordica charantia. En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Sohporae tonkinesis radix.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de Guaraná, Paraguay, Kola, Buchu, Vervain, Damiana y Ginseng.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de melón amargo, lignanos de semilla de sésamo y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, una mezcla de melón amargo y lignanos de semilla de sésamo extract además comprende ácido (-) -hidroxicitrico.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de semillas¦ de fenogreco. En algunos casos, extractos de semillas de fenogreco se combinan con metformina o glipizida.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un humulona. Las humulonas se encuentran, por ejemplo, en lúpulos y pueden incluir dihidro-isohumulona, dihidro-isocohumulona, dihidro-isoadhumulona, tetrahidro-isohumulona, tetrahidro-isocohumulona, tetrahidro-isoadhumulona, hexahidro-isohumulona, hexahidro-isocohumulona, hexahidro-isoadhumulona, y ácidos rho-isoalfa.
En algunas modalidades, un ligando del receptor amargo es un extracto de una planta usada en medicina ayurvédica . Tales plantas usadas en medicina Ayuvérica incluyen, pero no se limitan a Abies pindrow, Abrus precatorius , Abutilón indicum, Acacia arábica, Acacia catechu, Acacia farnesiana, Achillea millefolium , Achyranthes áspera, Acorus calamus, Adhatoda vasica, Aegle marínelos , Allium Sativum, Aloe vera, Alpinia galangal , Anacyclus pirethrum, Andrographis paniculata , Areca catechu, Argyeria speciosa , Asparagus adscendens, Asparagus racemosus, Azadirachta indica, Bacopa monnieri, Bambusa arundinacea, Bauhinia variegate, Berberís aristata , Bergenia ligulata , Boerhaavia diffusa, Boswellia serrata, Bryonia laciniosa , Butea monosperma, Caesalpinia bonducella, Caesalpinia digyna, Callicarpa macrophilla , Calotropis procera, Capparis Spinosa, Carum copticum , Casearia esculenta , Cassia angustífolia , Cassia fístula, Cassia occi'dentalis , Cassia tora, Cedrus deodara, Celastrus paniculatus , Cichorium intybus, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum zeilanicum, Citrullus colocynthís , Commiphora wightii, Convolvulus pluricaulis, Crataeva nurvula, Crocus sativus, Cuminum cyminum, Cúrcuma amada, Cúrcuma longa, Cúrcuma zedoaria , Cymbopogon citrates , Cymbopogon martini , Cyperus rotundus , Cyperus scariosus, Daemonorops draco, Datura metel, Didymocarpus pedicellata , Dolichos biflorus, Dysoxilum binectariferum, Eclipta alba, Elettaria cardamomum, Embelia ribes, Emblica officinalis, Eugenia jambolana , Evolvulus alsinoides , Fagonia crética, Férula assafoetida , Ficus bengalensis , Foeniculum vulgare, Garcinia cambogia , Gaultheria yunnanensis , Glycyrrhiza glabra, Gmelina arbórea, Gossypium herbaceum, Gymnema silvestre, Hajarala yahuda, Hebenaria intermedia , Hemidesmus indicus, Holarrhena antidysenterica , Hordeum vulgare, Indigofera tinctoria, Inula racemosa, Ipomoea digitata, Ipomoea nilo, Lavandula stoechas , Leucas cephalotes , Malaxis acuminate, Mangifera indica, Mentha piperita , Mesua férrea, Mimusops elengi, Momordica charantia , Moringa oleíf ra , Mucuna pruriens , Nigella sativa, Nardostachys jatamansi, Nelumbo nucífera , Nyctanthes arbortristis, Ocimum sanctum, Operculina turpethum , Orchis mascula , Oroxilum indicum, Pandanus tectorius , Phillanthus amarus, Phillanthus niruri, Picrorhiza kurroa, Pinus roxburghii, Piper chaba , Piper longum, Piper nigrum, Pistacia integerrima , Pluchea lanceolata , Plumbago zeílanica , Polygonatu verticillatum, Pongamia pinnata , Prunus amygdalus, Pseudarthria viscid, Psoralea corilifolia , Pterocarpus marsupium, Pterocarpus santalinus, Pueraria tuberosea , Púnica granatum, Putranjiva roxburghii , Quercus infectoria, Raphanus sativus, Rauwolfia serpentina , Ricinus communis, Rosa centifolia , Rosa damascena, Roscoea alpina, Rubia cordifolia, Rumex maritimus, Salvadora pérsica, Santalum álbum, Sapindus trifoliatus, Saraca asoca, Saraca indica, Saussurea lappa , Saxífraga lígulata , Sesamum indicum, Sida cordifolia , Solanum indicum (syn. Solanum anguivi) , Solanum nigrum, Solanum xantocarpum, Sphaeranthus indicus , Stereospermum suaveolens , Strychnos nuxvomica , Swertia chirata, Symplocos crataegoides (syn. Symplocos paniculata) , Syzygium aromaticum, Syzygium cumini, Tamarix galilea, Terminalia arjuna, Terminalia belerica , Terminalia chebula Retz, Thymus vulgaris , Tinospora cordifolia , Trachyspermum ammi , Tribulus terrestris , Trigonella foenum-graecum, Orarla lagopoides , Valeriana officinalis, Valeriana wallichii , Vanda roxburghii , Vernonia cinérea, Viola odorata, Vitex negundo, Withania somnífera , Zingiber officinale.
En modalidades adicionales, un ligando del receptor amargo es agmatina o (4-aminobutil) guanidina . En modalidades adicionales, un ligando del receptor amargo es metformina o una sal de la misma.
Metformina La metformina tiene baja biodisponibilidad en términos de concentraciones en sangre de circulación comaprada con muchos otros fármacos administrados oralmente. Por ejemplo, la metformina se reporta por tener una biodisponibilidad promedio de 30% a 60% mientras muchas moléculas comparablemente pequeñas tienen biodisponibilidad mayor de 60%. Véase, por ejemplo, Tucker et al., "Metformin kinetics in healthy subjeets and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235-246. Se ha reportado que la administración de metformina incrementa la liberación de GLP-1 a partir de las células L localizadas en el intestino. Sin embargo, la liberación de GLP-1 a partir de las células L (y activación de células enteroendocrinas ) es activada por las señales luminales del aspecto epitelial del intestino. No existen ejemplos conocidos de señales de circulación o llevadas en la sangre que puedan activar las células endocrinas para liberar sus contenidos hormonales. De este modo, sé contempla que la metformina causa activación de las células enteroendocrinas (por ejemplo, por unión a un receptor amargo en las células L u otras células enteroendocrinas) , que incluyen GLP-1 liberado de las células L a través de una interacción con el aspecto luminal o epitelial de las células L, no por su presencia en el plasma de circulación per se.
Proporcionadas en la presente, en ciertas modalidades, están composiciones de metformina o una sal de la misma adaptada para suministro a células enteroendocrinas, que incluyen células L, en el intestino. En algunas modalidades, las composiciones de metformina o una sal de la misma adaptadas para suministro a células enteroendocrinas descritas en la presente minimizan la absorción de metformina en plasma en un sujeto. En otras modalidades, las composiciones de metformina o una sal de la misma, minimizan los niveles Cmax y/o AUC de metformina en plasma. En otras modalidades, las composiciones de metformina o una sal de la misma tienen niveles de Cmax y/o AUC de absorción de metformina en plasma significante. En otras modalidades, los niveles de Cmax y/o AUC de metformina son considerados sub-terapéuticos para las composiciones descritas, comaprado con los niveles de Cmax y/o AUC reportados de formulaciones de metformina conocidas. Los niveles de Cmax y/o AUC de metformina significantes o sub-terapéuticos incluyen 50 %, 40 %, 30 %, 20 % y 10 % de niveles Cmax y/o AUC reportados de formulaciones de metformina conocidas (por ejemplo, GLUMETZA, GLUCOPHAGE, GLUCOPHAGE XR, RIOMET, FORTAMET, OBIMET, GLUFORMIN, DIANBEN, DIABEX, DIAFORMIN, Metformina IR, Metformina SR, y similares) . Por ejemplo, una formulación de metformina de liberación extendida conocida, GLUMETZA, tiene valores Cmax medios que son 473 ± 145, 868 ± 223, 1171 ± 297, y 1630 ± 399 ng/mL para dosis únicas de 500, 1000, 500, y 2500 mg, respectivamente. Para AUC, los valores medios para GLUMETZA son 3501 + 796, 6705 ± 1918, 9299 ± 2833, y 14161 ± 4432 ng«hr/mL para dosis únicas de 500, 1000, 1500, y 2500 mg, respectivamente (etiqueta de producto GLUMETZA) .
En modalidades adicionales, las composiciones de metformina o una sal de la misma tienen biodisponibilidad promedio reducida. La biodisponibilidad promedio reducida, en algunas modalidades, es biodisponibilidad promedio inferior comparada con una formulación de metformina de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente de metformina. En otras modalidades, la biodisponibilidad promedio reducida es cuando la biodisponibilidad promedio es menos de 30%, menos de 25%, menos de 15%, menos de 10% y menos de 5%. En ciertos casos, la biodisponibilidad promedio es menos de 15%.
Para lograr estos efectos, el suministro de metformina es diseñado para liberación modificada que, por ejemplo, es retenida en el tracto gastro-intestinal , se adhiere al lumen o capa epitelial del estómago y/o intestinos y/o libera dosificaciones de metformina en cantidades que minimizan la absorción en plasma. El suministro de metformina a las células enteroendócrinas es vía cualquier método conocido que incluye, por ejemplo, oral, rectal, tubo nasogástrico, inyección parenteral tal como inyección intestinal intraluminal . En algunos casos, el suministro es oral. Los suministros orales de composiciones de metformina se describen en la sección de formulaciones de liberación modificada e incluyen sistemas de liberación con el tiempo, recubrimientos entéricos y sistemas dependientes de pH, sistemas gastro-retentivos, sistemas de flotación, sistemas bioadhesivos , sistemas de hinchamiento y similares. En algunas modalidades, las composiciones de metformina descritas en la presente utilizan un sistema de componente múltiple donde la metformina es suministrada a varios lugares en el tracto gastrointestinal tal como el estómago, duodeno, yeyuno, íleo, intestino inferior o combinaciones de los mismos después de la administración. Por ejemplo, una composición de metformina puede suministrarse al estómago e intestino delgado por el uso de componentes de liberación retardada y con el tiempo (entéricos) y liberación inmediata. Los sistemas de componentes múltiples de composiciones de metformina pueden estar en formas de dosificación unitarias tales como tabletas de capas bi- o tri o múltiples o formas multi-particuladas tales como micro-tabletas encapsuladas o como formas de dosificación separadas, por ejemplo, tabletas separadas tomadas en conjunto o a un intervalo periódico.
En algunas modalidades, una composición de metformina o una sal de la misma adaptada para suministro a células enteroendocrinas comprende dos componentes para suministrar la metformina donde el primer componente es liberado inmediatamente y el segundo componente es una liberación con el tiempo o liberación inmediata cubierto con un recubrimiento entérico. El primer componente, entonces por ejemplo, libera metformina en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos o aproximadamente 30 minutos. El segundo componente libera después de un inicio de pH deseado, debido al recubrimiento entérico. Los pH contemplados incluyen aproximadamente pH 5.0, aproximadamente pH 5.5, aproximadamente pH 6.0, aproximadamente pH 6.5 y aproximadamente pH 7.0. Después de un inicio de un pH deseado, el segundo componente comienza a liberarse. Los segundos componenes que comprenden metformina de liberación inmediata en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 25 minutos o aproximadamente 30 minutos después del inicio del pH deseado, mientros los segundos componentes que comprenden liberación con el tiempo, extendida o lenta durante el curso de un periodo de tiempo prolongado tal como aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas o aproximadamente 8 horas. El sistema de suministro ejemplar de metformina de dos componentes puede ser, en algunas modalidades, una tableta bicapa. Tres, cuatro y componentes adicionales están contemplados dentro de las modalidades. Por ejemplo, un tercer o cuarto componente pueden incluir un componente gastro-retentivo o uno que suministra y libera metformina específicamente al intestino inferior.
Para composiciones que comprenden metformina o una sal de la misma, las dosificaciones de metformina pueden variar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1000 o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 500 mg por día. En algunos casos, la dosificación de metformina o una sal de la misma es aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 1500 aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 1 mg por dia. En algunas modalidades, la dosificación de metformina o una sal de la misma es menos de 400 mg. En algunas modalidades, la dosificación de metformina o una sal de la misma es 250 mg .
Las sales de metformina incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, fosfato, sulfato, bromhidrato, salicilato, maleato, benzoato, succinato, etansulfonato, fumarato, glicolato, pamoato, oratato, acetato, isobutirato, acetilsalicilato, ácido nicotinico, adamantoato, zinc-clorofilina, ácido carboxilico, ácido benzoico, ácido dicloroacético, teofilin-7-acetato, clofibrato, tartato, oxalato, tanato y sales de ácido hidroxilico. En ciertos casos, la sal de metformina es clorhidrato de metformina.
Las composiciones de metformina o una sal de la misma adaptada para suministro a células enteroendocrina, en algunas modalidades, son administradas o combinadas con agentes adicionales, tales como agentes anti-obesidad y/o anti-diabéticos descritos en la presente. Agentes notables para combinaciones con las composiciones de metformina descritas en la presente incluyen inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina, berberina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, y similares) , tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona, rivoglitazona, rosiglitazona, troglitazona, y similares) , sulfonilureas (por ejemplo, glipzida, glibenclamida (gliburida) , gliquidona, gliclopiramida, glimepirida, gliclazida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, y similares) , y agonistas PPAR Duales (aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar , y similares).
Otros Ligandos del Receptor Quimiosensorial Ligandos del receptor dulce no limitantes incluye azúcares metabolizados (glucosa, fructuosa, etc.) y endulzantes no metabolizados (sucralosa, aspartame, rebaudiósidas, esteviosidas (endulzantes naturales extraídos de la planta de estevia) , neotame, acesulfame-K, sacarina y similares). Los ligandos del receptor dulce pueden también afectar otros receptores quimiosensoriales . Por ejemplo, el aspartame se contempla por jugar un papel en respuestas con relación a tanto la activación del receptor dulce como metabolismo del aminoácido. Ligandos del receptor dulce adicionales se describen, por ejemplo, por Kim, et al., 2002, "Highly sweet compounds of plant origin, " Arch Pharm Res. 25(6):725-46 y Kinghorn, et al., 1989, "Intensely sweet compounds of natural origin," Medicinal Research Reviews 9(1): 91-115. Muchos más ligandos del receptor dulce distintos de aquellos listados en la presente y en los manuscritos citados, se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente. Ligandos del receptor dulce ejemplares de origen vegetal se listan en la siguiente tabla adaptada de Kim et al., 2002. aValores de dulzor relativos en una comparación en peso en base a sacarosa (= 1.0) bDerivado semisintético de producto natural.
N.S. = Potencia de dulzor no proporcionada. dDulzor relativo variado en la concentración de sacarosa . interiormente nombrado Momordica grosvenorii Swingle y Thladiantha grosvenorii (Swingle) C. Jeffrey (Kinghorn y Kennelly, 1995) .
£Identificado como un constituyente de sabor dulce de estas seis especies. Sin embargo, este compuesto tiene una distribución más amplia en el reino vegetal. gLa planta de. origen puede ser triturada o fermentada con el fin de generar filodulcina.
Muchos más ligandos del receptor quimiosensorial además de aquellos listados en la presente y los manuscritos citados se conocen por aquellos de habilidad en la técnica, y todavía más pueden ser identificados usando métodos conocidos en la técnica y descritos en la presente.
En algunas modalidades, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado, por ejemplo, un estimulante del gusto, se administra solo. En ciertos casos, la administración de uno o más ligandos quimiosensoriales no metabolizados pueden resultar en la modulación de una hormona descrita en la presente. Por ejemplo, la sucralosa se administra por si misma o en conjunto con sacarina.
En otras modalidades, ligando (s) del receptor quimiosensorial no metabolizados se co-administran con un ligando (s) del receptor quimiosensorial metabolizado, por ejemplo, un metabolito. Por ejemplo, una combinación del receptor estimulante del gusto dulce y un metabolito cognato podría ser sucralosa y glucosa. Otros ligandos del receptor dulce metabolizados incluyen, pero no se limitan a, fructuosa y galactosa.
Combinar un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado (por ejemplo, un estimulante del gusto) con un ligando receptor quimiosensor metabolizado (por ejemplo, un metabolito) puede en muchos casos mejorar la modulación resultante de una hormona. En modalidades relacionadas, combinar un ligando no metabolizando para un receptor con un ligando metabolizado para un receptor diferente potencia la modulación resultante de expresión hormonal. En algunas modalidades, estimular células L con diferentes combinaciones de ligandos no metabolizados y ligandos metabolizados resulta en diferentes perfiles de expresión hormonal. Ciertos perfiles son más deseables dependiendo de la condición a ser tratada o aún el individuo particular a ser tratado.
Los efectos deseados en el tratamiento de una condición o modulación de concentraciones hormonales pueden ser ajustados por el tipo y número de ligandos del receptor quimiosensorial administrados a un sujeto. En algunas modalidades, dos ligandos del receptor quimiosensorial son administrados a un sujeto. En ciertas modalidades, tres ligandos del receptor quimiosensorial son administrados a un sujeto. En aún otras modalidades, cuatro ligandos del receptor quimiosensorial son administrados a un sujeto. En aún otras modalidades, cinco ligandos del receptor quimiosensorial son administrados a un sujeto. En modalidades adicionales, seis o más ligandos del receptor quimiosensorial son administrados a un sujeto. Cuando ligandos múltiples son administrados a un sujeto, lis ligandos pueden estar en las mismas o diferentes composiciones. Ligandos múltiples del receptor quimiosensorial puede cada uno dirigir diferentes tipos del receptor o muchos o todos los ligandos pueden dirigir un tipo de receptor. Por ejemplo, en una composición cinco ligandos del receptor quimiosensorial, tres ligandos pueden dirigir el receptor dulce, un ligando para el receptor amargo, y un ligando para el receptor umami . Cualquier combinación se contempla en las modalidades de la presente.
En la mayoría de sistemas de células endocrinas (por ejemplo, la célula beta de la isleta de langerhans), para que ocurra un nivel secretor apropiado de una hormona la célula necesita percibir los estímulos (en caso de las células beta, glucosa) , y en el caso de liberación hormonal accionada por nutriente, el metabolismo del nutriente percibido se requiere para la activación secretora completa. Se reconoce que tanto la percepción como el metabolismo pueden estimular la liberación secretora de la hormona. Por ejemplo, en el caso de calcio, el cual no es un nutriente, la percepción es suficiente para liberación de la hormona paratiroides . De este modo, para toda la activación enteroendocrina puede ser importante que un nutriente sea tanto percibido por el receptor del sabor apropiado como metabolizado .
En ciertas modalidades, el agonismo del receptor dulce se logrará por coadmiríistración de una composición que comprende un agonista del receptor dulce (por ejemplo, sucralosa, aspartame o esteviósida, etc.) y una cantidad de D-glucosa, por ejemplo, entre 0.1 hasta 10 mg/kg/min. Dependiendo de la hormona de interés, la co-administración puede producir un efecto más pronunciado en la liberación hormonal que ya sea el estimulante del gusto o glucosa . solo .
En modalidades adicionales, un modificador del receptor quimiosensorial se administra con un ligando del receptor quimiosensorial para alterar o cambiar la actividad de un receptor hacia el ligando. En aún modalidades adicionales un intensificador del receptor quimiosensorial se administra con un ligando del receptor quimiosensorial para intensificar, potenciar o multiplicar el efecto del ligando. Por ejemplo, un intensificador del receptor dulce puede ser administrado con un ligando del receptor dulce, por ejemplo, sacarina, para incrementar la potencia del dulzor y/o intensificar la modulación hormonal.. En ciertos casos, modificadores y/o intensificadores son administrados previo a la administración de un ligando del receptor quimiosensorial para intensificar, potenciar o multiplicar el efecto del ligando. En otros casos, modificadores y/o intensificadores son administrados con un ligando del receptor quimiosensorial en conjunto para intensificar, potenciar o multiplicar el efecto del ligando. En aún modalidades adicionales, un intensificador del receptor quimiosensorial se administra junto con alimento o previo al alimento. El alimento sirve como una fuente de ligandos del receptor quimiosensorial que pueden tener sus efectos intensificados, potenciados o multiplicados. Por ejemplo, un intensificador del receptor dulce puede ser administrado previo a la ingestión de un alimento dulce tal como una barra de dulce. En otro ejemplo no limitante, las formulaciones sólidas orales descritas en la presente (por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas y similares) pueden ser recubiertas con potenciadores del receptor umami, tales como I P (monofosfato de inosina) para potenciar el efecto de un alimento sabroso en receptores umami en el intestino. Los potenciadores de receptores umami también pueden ser formulados como un polvo o espolvoreo. La modulación y mejoramiento de receptores quimiosensoriales por moduladores e intensificadores puede producir un efecto más pronunciado en la liberación hormonal que por un receptor quimiosensorial o alimento solo.
Moduladores -y potenciadores pueden ser específicos a un tipo de quimioreceptor y/o tipos de quimioreceptores múltiples. Moduladores y potenciadores de quimioreceptores específicos pueden incluir, pero no se limitan a, moduladores y potenciadores del receptor umami, moduladores y potenciadores del receptor dulce, moduladores y potenciadores del receptor amargo, moduladores y potenciadores del receptor graso, moduladores y potenciadores del receptor de ácido biliar, moduladores y potenciadores del receptor ácido y similares .
En algunas modalidades, un potenciador del receptor amargo se selecciona de compuestos potenciadores descritos en la presente o conocidos en la técnica. Potenciadores del receptor amargo incluyen, pero no se limitan a, ligandos del receptor dulce en cantidades sub-amargas, es decir, cantidades que no estimulan una respuesta al sabor amargo. En algunas modalidades, un potenciador del receptor amargo es una sal de plata. Las sales de plata incluyen acetato de plata y lactato de plata.
Identificación de Ligandos del Receptor Quimiosensorial Un número de ensayos conocidos en la técnica y descritos en la literatura pueden ser usados para ensayar para determinar la transducción del sabor. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 7,105,650, describe ensayos de enlace in vitro, ensayos de polarización de fluorescencia, ensayos de alto rendimiento solubles y de estado sólido, ensayos a base de computadora, ensayos de enlace a base de célula y ensayos usando animales transgénicos que expresan los receptores del sabor.
Las células gastrointestinales o membranas celulares pueden ser usadas para probar para determinar compuestos que interactúan con proteínas de señalización del sabor y/o hormonas de proteínas gastrointestinales, neurotransmisores , o mediadores solubles involucrados en el metabolismo, digestión o apetito ya sea directamente o indirectamente, por ejemplo, estimulantes del gusto, activadores, inhibidores, intensificadores, estimuladores, agonistas, antagonistas, moduladores y miméticos. Ensayos para modulación del sabor pueden ser usados en donde la(s) proteína (s) de señalización del sabor y/u hormona (s) de proteína gastrointestinal, neurotransmisor (es) , o mediador (es) solubles involucrados en el metabolismo, digestión o apetito actúan como una molécula reportera directa o indirecta para el efecto de un compuesto en la transducción de la señal. Las células gastrointestinales humanas o sus membranas pueden ser usadas para tales ensayos, por ejemplo, para medir o detectar cambios en concentraciones de una o más proteínas de señalización del sabor y/o una o más proteínas hormonales gastrointestinales, neurotransmisores o mediadores solubles o sintetizados o secretados por la célula, o para detectar o medir cambios en el potencial de la membrana, flujo de corriente, flujo iónico, transcripción, fosforilación, desfosforilación, transducción de señal, interacciones del ligando-receptor, concentraciones del segundo mensajero, etc.
Un modulador de la transducción de sabor puede ser identificado poniendo' en contacto una célula gastrointestinal humana o su membrana con un compuesto de prueba, en donde la célula o membrana comprende una o más proteínas de señalización del sabor, evaluando el efecto del compuesto en la transducción del sabor. Las células gastrointestinales humanas o sus membranas pueden ser usadas en un ensayo de reportero indirecto para detectar si un compuesto de prueba afecta la transducción del sabor y/o transducción de la señal de una o más hormonas de proteína gastrointestinal, neurotransmisores o mediadores solubles involucrados en el metabolismo (véase, por ejemplo, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64).
Las células gastrointestinales o sus membranas pueden ser usadas para ensayar el enlace de un compuesto de prueba que afecta la transducción de señal estudiando, por ejemplo, cambios en características espectroscópicas (por ejemplo, fluorescencia, absorbancia, índice refractivo) o hidrodinámica (por ejemplo, forma), cromatográfica o propiedades de solubilidad. Las células gastrointestinales humanas o. sus membranas pueden ser usadas para examinar el efecto de un compuesto en interacciones entre un receptor y una proteína G. Por ejemplo, el enlace de una proteína G a un receptor o liberación de la proteína G a partir del receptor, puede ser examinado. En la ausencia de GTP, un activador conducirá a la formación de un complejo hermético de las tres subunidades de la proteína G con el receptor. Este complejo puede ser detectado en una variedad de formas, como se indica anteriormente. Tal ensayo puede ser modificado para buscar inhibidores de transducción del sabor o inhibidores de la transducción de señal de una o más hormonas de la proteína gastrointestinal, neurotransmisores o mediadores solubles. Por ejemplo, un activador podría ser agregado al receptor y proteína G en la ausencia de GTP de manera que se forma un complejo hermético, el cual podría entonces ser seleccionado para inhibidores estudiando la disociación del complejo de la proteína del receptor-G. En la ausencia de GTP, la liberación de la subunidad alfa de la proteína G de las otras dos subunidades de la proteina G sirve como un criterio de activación.
Una proteina G inhibida o activada a su vez influenciará etapas corriente abajo de la trayectoria de transducción de señal,- afectando, por ejemplo, las propiedades de las enzimas objetivo, canales y otros eféctores. Ejemplos de etapas corriente abajo incluyen la activación de fosfodiesterasa cGMP por transducción en el sistema visual, adenilil ciclasa por la proteina G estimuladora, fosfolipasa C por Gq y otras proteínas G cognatas, y modulación de diversos canales por Gi y otras proteínas G. En algunas modalidades, las células gastrointestinales humanas o sus membranas pueden ser usadas para examinar el efecto de un compuesto o etapas intermedias de transducción de señal, tal como la generación de diacil glicerol e IP3 por fosfolipasa C y, a su vez, movilización de calcio por IP3. En algunas modalidades, el compuesto puede actuar directamente en, por ejemplo, la proteína G, afectando corriente bajo eventos indirectamente. En algunas modalidades, el compuesto puede afectar directamente el efector corriente abajo. Para una revisión general y métodos para ensayar la transducción de señal del sabor y transducción de señal de la hormona de proteína gastrointestinal, véase, por ejemplo, ethods in Enzymology, vols. 237 y 238 (1994) y volumen 96 (1983); Bourne et al., Nature, 10/ 117-27 (1991) ; Bourne et al., Nature, 348, 125- 32 (1990) ; Pitcher et al., Annu. Rev. Biochem. , 67, 653- 92 (1998) ; Brubaker et al . , Receptors Channels, 8, 179- 88 (2002) ; Kojima et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2, 665- 68 (2002) ; Bold et al . , Arch Surg. , 128, 1268-73 (1993) .
Los efectos de compuestos en señalización del sabor, polipéptidos y/u hormonas de proteínas gastrointestinales, neurotransmisores o mediadores solubles pueden ser examinados realizando ensayos descritos en la presente y conocidos en la técnica. Cualquier cambio fisiológico adecuado que afecta estas trayectorias de señalización puede ser usado para valorar la influencia de un compuesto en las células de esta invención.
Los efectos de los compuestos en la transducción de señal en cualquiera de los ensayos anteriores pueden ser detectados o medidos en una variedad de formas. Por ejemplo, se puede detectar o medir los efectos tales como liberación de transmisor, liberación de hormona, cambios transcripcionales para tanto marcadores genéticos no caracterizados como conocidos (por ejemplo, manchados northern) , cambios en el metabolismo celular tales como crecimiento celular o cambios de pH, flujo iónico, fosforilación, desfosforilación, y cambios en segundos mensajeros intracelulares, tales como Ca2+' IP3, DAG, PDE, cGMP o cAMP. Cambios en concentraciones de segundos mensajeros pueden ser opcionalmente medidos usando, por ejemplo, tintes indicadores de Ca2+ fluorescentes y formadores de imagen fluorométrica.
En algunas modalidades los efectos de un compuesto en receptores acoplados a la proteina-G pueden ser medidos usando células que son cargadas con tintes sensibles al voltaje o iónicos, los cuales reportan la actividad del receptor. Ensayos que examinan la actividad de tales proteínas también pueden usar agonistas y antagonistas conocidos para otros receptores acoplados a la proteina-G como controles negativos o positivos para valorar la actividad de un compuesto de prueba. Para modificar compuestos moduladores, cambios en el nivel de iones en el citoplasma o voltaje de membrana pueden ser monitoreados usando un indicador fluorescente de voltaje de membrana o sensible al ión, respectivamente. Entre los indicadores sensibles al ión y sondas de voltaje que pueden ser empleadas están aquellas vendidas por Molecular Probes o Invitrogen. Para receptores acoplados a la proteina-G, proteinas-G lax tales cómo Gal5 y Gal6 pueden ser usadas en el ensayo de elección (Wilkie et al., 1991, PNAS 88, 10049-53). Tales proteinas-G lax permiten el acoplamiento de un amplio rango de receptores.
Los efectos de un compuesto pueden ser medidos calculando cambios en concentraciones iónicas de calcio citoplásmico . En algunas modalidades, concentraciones de segundos mensajeros tales como IP3 pueden ser medidas para valorar la función del receptor acoplado a la proteina-G (Berridge & Irvine, 1984, Nature, 312, 315-21). Células que expresan tales receptores acoplados a la proteina-G pueden presentar concentraciones de calcio citoplásmico incrementada como un resultado de la contribución de tanto almacenes intracelulares como vía activación de canales iónicos, en tal caso puede ser deseable aunque no necesario conducir tales ensayos en amortiguador libre de calcio, opcionalmente suplementado con un agente quelante tal como EGTA, para distinguir respuesta de fluorescencia que resulta de liberación de calcio a partir de almacenes intestinales.
Los efectos de un compuesto pueden ser medidos determinando la actividad de proteínas las cuales, cuando se activan, resultan en un cambio en el nivel de nucleótidos cíclicos intracelulares, por ejemplo, cAMP o cGMP, activando o inhibiendo enzimas tales como adenilil ciclasa. Existen canales iónicos de compuerta de nucleótido cíclico, por ejemplo, canales de células fotorreceptoras de varilla y canales de neurona olfatora que son permeables para cationes después de la activación por enlace de cAMP o cGMP (véase, por ejemplo, Altenhofen et al., 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 88, 9868-72 y Dhallan et al., 1990, Nature, 347, 184-87). En casos donde la activación de la proteína resulta en una disminución en niveles de nucleótidos cíclicos, puede ser preferible exponer las células a agentes que incrementan los niveles de nucleótido cíclico intracelular, por ejemplo, forscolina, previo a agregar un compuesto a las células en el ensayo .
Los efectos de un compuesto pueden ser medidos calculando cambios en los niveles de cAMP o cGMP intracelulares usando inmunoensayos o bioensayos (Simón, 1995, J. Biol. Chem., 270, 15175-80; Felley-Bosco et al., 1994, Am. J. Resp. Cell y Mol. Biol., 11, 159-64; y Patente Estadounidense No. 4,115,538), o examinando hidrólisis de fosfatidil inositol (PI) de conformidad con, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,436,128.
Los niveles de transcripción también pueden ser calculados por transcripción. La célula humana o su membrana que contiene la proteína de interés pueden ser puestas en contacto con un compuesto por un tiempo suficiente para efectuar cualesquiera interacciones, y después el nivel de expresión del gen se mide. La cantidad de tiempo para efectuar tales interacciones puede ser determinada empíricamente, tal como corriendo un curso de tiempo y midiendo el nivel de transcripción como una función de tiempo. La cantidad de transcripción puede ser medida usando cualquier método conocido por aquellos de ' habilidad en la técnica por ser adecuados. Por ejemplo, la expresión de ARNm de la proteína de interés puede ser detectada usando manchados northern, o pueden ser identificados productos de polipéptido usando inmunoensayos o bioensayos.
Alternativamente, los ensayos a base de transcripción usando gen (es) reportero (s) pueden ser .usados como se describe en la Patente Estadounidense No. 5, 436, 128. El (los) gen (es) reporteros puede ser, por ejemplo, cloranfenicol acetiltransferasa, luciferasa de luciérnaga, luciferasa bacteriana, betagalactosidasa y fosfatasa alcalina. Además, la proteína de interés puede actuar como un reportero indirecto vía la unión a un segundo reportero tal como proteina fluorescente verde (véase, por ejemplo, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64).
La cantidad de transcripción es entonces comparada con la cantidad de transcripción en la misma célula en la ausencia de un compuesto. Alternativamente, la cantidad de transcripción puede ser comparada con la cantidad de transcripción en una célula sustancialmente idéntica que carece de la proteína de interés. Por ejemplo, una célula sustancialmente idéntica puede ser derivada de las mismas células a partir de las cuales se prepara la célula recombinante pero la cual no ha sido modificada por introducción de ADN heterólogo. Cualquier diferencia en la cantidad de transcripción indica que un compuesto tiene de alguna manera alterada la actividad de la proteína interés.
En algunas modalidades, un compuesto se administra en combinación con un agonista o antagonista de transcripción conocido, para determinar si un compuesto puede alterar la actividad del agonista o antagonista.
Los compuestos probados pueden ser cualquier compuesto químico pequeño, o un material o entidad biológica, tal como una proteína, aminoácido, azúcar, ácido nucleico o lípido. Alternativamente, los compuestos probados pueden ser variantes de proteínas de señalización del sabor. Típicamente, los compuestos serán moléculas y péptidos químicos pequeños. Esencialmente cualquier compuesto químico puede ser usado como un ligando del receptor quimiosensorial potencial en los ensayos de la invención aunque la mayoría de los compuestos a menudo disueltos en soluciones acuosas u orgánicas se usan. Los ensayos pueden ser usados para seleccionar bibliotecas químicas grandes automatizando las etapas del ensayo (por ejemplo, en formatos microtituladores en placas microtituladoras en ensayos robóticos) .
Concentraciones de Hormona Regional Las hormonas intestinales secretadas por células enteroendocrinas son liberadas de su aspecto basolateral en la circulación venosa mesentérica. Por lo tanto, estas hormonas a traviesan el área de la vena portal la cual drena todos el eflujo venoso mesentérico. Hormonas intestinales, típicamente péptidos, son a menudo también neurotransmisores y como tal pueden estimular terminales nerviosas aferentes que emanan del intestino y el hígado. Es bien reconocido que la CCK causa la activación vagal aferente y que sus efectos fisiológicos son debidos casi exclusivamente a su activación neural. Hormonas tales como GLP-1, oxintomodulina, PYY y GIP, y sus productos de rompimiento de degradación post DPP-IV pueden tener efectos fisiológicos al nivel de los nervios intestinales y pueden activar las trayectorias de señalización/receptor portal para causar activación de los aferentes hepáticos. La acción de GLP-1 para causar secreción de insulina dependiente de la glucosa se . piensa ocurre predominantemente vía activación neural como su degradación por DPP-IV después de la liberación comienza inmediatamente causando que su vida media de circulación sea menos de 2 minutos. Sin embargo, el gradiente portal : arterial para GLP-1 es grande (>2:1) de este modo haciendo su función endocrina en las células beta excesivamente ineficiente. Dado su gradiente portal a periférico y su acción como un neurotransmisor para activar los nervios aferentes intestinales, y su papel para causar la activación portal de aferentes hepáticos es pausible que las acciones fisiológicas y farmacológicas de GLP-1 puedan ser producidas en la ausencia de grandes fluctuaciones (y aún quizás alteraciones indetectables ) de concentraciones periféricas de circulación (arterial o post-venosa hepática) de GLP-1. Como tal, GLP-1 es acina a norepinefriña el cual es un neurotransmisor pero se vierte en la circulación; como GLP-1, la norepinefriña puede ser infundida periféricamente para actuar como una hormona para reproducir muchas de sus funciones fisiológicas. De este modo, en algunas modalidades, las composiciones y métodos proporcionados en la presente producen efectos saludables en glucosa en sangre y pérdida de peso mejorando las ' concentraciones portales de hormonas intestinales mientras se aumentan mínimamente las concentraciones periféricas.
Combinaciones Los ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser administrados solos o en combinación con cada uno de los otros. En ciertas modalidades, ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados o combinaciones de los mismos son administrados con uno o más ligandos del receptor quimiosensorial metabolizados, por ejemplo, metabolito (s ) . Dosificaciones para cada ligando del receptor quimiosensorial (es decir, ligandos los cuales se unen y/o modulan los receptores dulce, umami, amargo, graso, agrio y/o ácido biliar) pueden ser determinados vía métodos descritos en la presente y encontrados en los ejemplos. Dosis de respuesta máxima y dosis toleradas máximas pueden ser determinadas vía protocolos experimentales animales y humanos como se describe en la presente y encuentra en los ejemplos. Dosificaciones relativas adicionales, representadas como un porcentaje de respuesta máxima o de dosis máxima tolerada, son fácilmente obtenidas vía los protocolos.
En un experimento de respuesta de dosis ejemplar, ligandos del receptor quimiosensorial que corresponden a cinco de los receptores quimiosensoriales (por ejemplo, sucralosa, MSG, quinina, emulsión de ácido graso y ácido quinodesoxicólico) y glucosa son individualmente administrados en un modelo animal (por ejemplo, modelo de rata obesa o diabética) para determinar las dosis óptimas para cada ligando del receptor quimiosensorial. Ligandos del receptor quimiosensorial son administrados individualmente en cantidades incrementadas (mg/kg/min) , donde cada sujeto se administra una dosis fija de mg/kg/min y la dosis se mantiene a este nivel fijo por un periodo definido. Muestras de sangre son recolectadas a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada 1, 2, o 5 minutos) durante el periodo y sometidos a ensayo por concentraciones hormonales. Hormonas ensayadas incluyen CCK, GIP, GLP-1, oxintomodulina, PYY, insulina, péptido-C, y GLP-2. 50% de dosis de respuesta máxima y 50% de. la ddsis máxima tolerada son determinadas para cada ligando del receptor quimiosensorial.
En algunas modalidades, al menos un ligando del receptor quimiosensorial se administra a una concentración que es 50% de la dosis de respuesta, máxima. En otras modalidades, al menos un ligando del receptor quimiosensorial se administra a una concentración que es 50% de la dosis máxima tolerada. Ligandos del receptor quimiosensorial puede ser administrado como 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%, de la respuesta máxima o dosis tolerada máxima, inclusiva de todos los enteros en esta.
Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial descritos en la presente · pueden ser administrados por un rango de potencia ajustado o limite de los ligandos del receptor quimiosensorial a sus receptores respectivos. Por ejemplo, en la tabla referenciada anteriormente de ligandos del receptor dulce ejemplares de origen vegetal, la potencia de dulzor puede ser expresada como con relación al dulzor a una base de comparación en peso equivalente a sacarosa (=1.0). De este modo, por ejemplo en algunas modalidades, una composición que comprende un ligando del receptor dulce puede ser administrada a una dosificación diaria que es de al menos aproximadamente lOx, al menos aproximadamente lOOx, al menos aproximadamente 200x, al menos aproximadamente 300x, al menos aproximadamente 400x, al menos aproximadamente 500x, al menos aproximadamente 600x, al menos aproximadamente 700x, al menos aproximadamente 800x, al menos aproximadamente 900x, al menos aproximadamente lOOOx, al menos aproximadamente 1500x, al menos aproximadamente 2000x, al menos aproximadamente 2500x, al menos aproximadamente 3000x, al menos aproximadamente 4000x, al menos aproximadamente 5000x, al menos 7500x, o al menos lOOOOx el equivalente a la potencia del dulzor de sucrosa. En ciertas modalidades, una composición que comprende un ligando del receptor dulce puede ser administrada a una dosificación diaria que es de aproximadamente lOx hasta aproximadamente lOOx, aproximadamente lOOx hasta aproximadamente lOOOOx, aproximadamente 500x hasta 5000x, aproximadamente 700x hasta aproximadamente 4000x o aproximadamente lOOOx hasta aproximadamente 3000x el equivalente a la potencia del dulzor de sucrosa. Ligandos para otros receptores quimiosensoriales tales como ligandos de amargor, agrio o sal pueden ser dosificados en una manera similar de conformidad con una referencia de potencia de amargor, agrio o salado. Por ejemplo, la Escala de Magnitud Etiquetada permite la medición de una intensidad percibida o potencia de una sensación de sabor amargo o salado. Véase, por ejemplo, Green et al., 1996, Chemical Senses 2: 323-334. Esta intensidad medida puede entonces ser comparada con un estándar de referencia tal como sal de NaCl o quinina. La administración de dosis puede ser expresada en, por ejemplo, suministro de al menos aproximadamente lOOOx de potencia de dulzor de sucrosa, de al menos aproximadamente 2x de potencia de amargor de quinina, y similares. También, ligandos múltiples para un cierto receptor pueden ser usados para lograr una dosis de potencia deseada; por ejemplo, dos o más ligandos dulces pueden ser usados para lograr aproximadamente lOOOx de potencia de dulzor de sucrosa.
Alternativamente, ligandos del receptor quimiosensorial descritos en la presente pueden ser administrados por medición en peso. Por medio del ejemplo, ligandos del receptor dulce, umami y amargo (por ejemplo, sucralosa, glucosa, glutamato monosódico, quinina) pueden ser administrados en cantidades que varían desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, inclusive de todos los enteros en esta. Ligandos del receptor de grasa (por ejemplo, Intralipid®) pueden ser administrados como una emulsión/solución que tiene un rango de concentraciones desde aproximadamente 0.5 - aproximadamente 20% de solución suministrada a 0.5-10 ml/min. De manera similar, ligandos del receptor de ácido biliar (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico, o CDC) pueden ser administrados como una solución que tiene un rango de concentraciones desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mMol a un suministro de 1-10 ml/min. Metabolitos, que incluyen ejemplos no limitantes tales como glucosa y lutamatas, pueden ser administrados en cantidades que varían desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, inclusivas de todos los enteros en esta.
Otra administración de dosis en peso puede ser con base en el peso de un ligando del receptor quimiosensorial para lograr un cierto múltiplo de ligando natural tal como sucrosa (por ejemplo, una cantidad de dosificación de al menos tan dulce como 100 gramos de sucrosa) . Por ejemplo, en algunas modalidades, una composición que comprende un ligando del receptor dulce puede ser administrada a una dosificación que es equivalente a una potencia de dulzor de al menos 10 gramos, al menos 100 gramos, al menos 500 gramos, al menos 750 gramos, al menos 1000 gramos, al menos 1250 gramos, al menos 1500 gramos, al menos 1750 gramos, al menos 2000 gramos, al menos 2500 gramos, al menos 3000 gramos, al menos 4000 gramos, al menos 5000 gramos, o al menos 10000 gramos de sucrosa por día. En ciertas modalidades, una composición que comprende un ligando del receptor dulce puede ser administrada a una dosificación que es equivalente a la potencia del dulzor de aproximadamente 100 hasta 10000 gramos, aproximadamente 500 hasta 5000 gramos, aproximadamente 750 hasta aproximadamente 4000 gramos o aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 3000 gramos de sucrosa por día. Ligandos para otros receptores quimiosensoriales tales como ligandos del sabor amargo, agrio o salado pueden ser dosificados en una manera similar de conformidad con una referencia de potencia de sabor amargo, agrio o salado conocida. La administración de dosis puede ser expresada en, por ejemplo, suministro de una potencia de dulzor de al menos aproximadamente 1000 gramos de sucrosa, una potencia de sabor amargo de al menos aproximadamente 2 gramos de quinina, y similares. También, ligandos múltiples para un cierto receptor pueden ser usados para lograr una dosis de potencia deseada; por ejemplo, dos o más ligandos dulce pueden ser usados para lograr una potencia de dulzor equivalente hasta aproximadamente 1000 gramos de sucrosa.
Las combinaciones de ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser administradas en una composición única o en composiciones múltiples. Composiciones múltiples pueden ser administradas simultáneamente o en diferentes tiempos. Las composiciones pueden ser administradas en diferentes formas de suministro (es decir, tabletas, polvos, cápsulas, geles, líquidos, suplementos nutricionales , preparaciones alimenticias comestibles (por ejemplo, alimentos médicos, barras, geles, espolvorear, gomas, grageas, dulces, líquidos, etc.) y en cualquier combinación de tales formas.
En un ejemplo no limitante, una tableta que contiene al menos un ligando del receptor quimiosensorial se administra simultáneamente con otra tableta que contiene al menos un ligando del receptor quimiosensorial para proporcionar la dosificación deseada. En ,un ejemplo adicional, las dos tabletas son administradas a diferentes tiempos. En otro ejemplo no limitante, una tableta que contiene la combinación deseada de ligando (s) del receptor quimiosensorial se administra para proporcionar la dosificación completa. Cualquier combinación de formas de suministro, composiciones y tiempos de suministro están contempladas en la presente.
Los constituyentes de las composiciones proporcionadas por la invención pueden ser variados tanto con respecto a los constituyentes individuales como a proporciones relativas de los constituyentes. En modalidades, la proporción relativa de los constituyentes es optimizada para producir la actividad sinergística deseada de la combinación de fármaco. Por ejemplo, en una composición que comprende, o un método que comprende administrar, dos constituyentes, por ejemplo, dos ligandos del receptor quimiosensorial, los constituyentes pueden estar presentes en relaciones de o aproximadamente, por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000, etc. En una composición que comprende, o un método que comprende administrar, tres constituyentes, por ejemplo, dos ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados, y un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado, los constituyentes pueden estar presentes en relaciones de o aproximadamente, por ejemplo, 1:1:1, 2:1:1, 2:2:1, 3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1, 4:1:1, 4:4:1, 4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1, 5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1, etc.
En algunas modalidades, la invención proporciona tratamientos de combinación elegidos para imitar comidas mezcladas. Por ejemplo, uno o más carbohidratos (dulce), y uno o más proteínas (umami) pueden ser usados en combinaciones dobles y triples. Las combinaciones pueden ser evaluadas usando métodos de la invención y descritas en la presente. Por ejemplo, una combinación produce una liberación hormonal deseada, disminución de glucosa y supresión del apetito para la condición a ser tratada. En modalidades, ligandos adicionales (por ejemplo, estimulantes del gusto) que son específicos para otros receptores quimiosensoriales pueden ser evaluados e incluidos en las combinaciones como se determina apropiado usando los métodos de la invención. Si se consideran 5 estimulantes del gusto T1-T5 (dulce, amargo, umami, ácidos biliares y grasos, respectivamente) existe 1 combinación de los 5 estimulantes del gusto (T1T2T3T4T5) ; existen 5 combinaciones posibles de estimulantes cuádruples de las combinaciones del gusto (T1T2T3T4, T1T2T3T5, T1T2T4T5, T1T3T4T5, T2T3T4T5) ; 10 combinaciones triples potenciales (T1T2T3, T1T2T4, T1T2T5, T1T3T4, T1T3T5, T1T4T5, T2T3T4, T2T3T5, T2T4T5, T3T4T5) y 10 dobles potenciales (T1T2,T1T3,T1T4,T1T5,T2T3,T2T4,T2T5,T3T4,T3T5,T4T5) .
En algunas modalidades, uno o más ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados se administran solos o en combinación con otros ligandos de receptores quimiosensoriales no metabolizados. En ciertas modalidades, uno o más ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados se proporciona en combinación con uno o más ligandos de receptores quimiosensoriales metabolizados. En algunas modalidades, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado se administra previo a un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado. En ciertas modalidades, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado se administra después de un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado. En aún otras modalidades, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado se administra al mismo tiempo como un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado. En ciertos casos, uno o más ligandos de receptores quimiosensoriales metabolizados son alimentos o derivados de alimentos. En ciertos aspectos, una combinación deseada intensifica y amplifica la señalización hormonal y secreción que resulta de la ingestión de alimento. Un ejemplo no limitante de una combinación es una administración de sucralosa previo a, después de, o simultáneamente con una administración de un azúcar. En algunos aspectos, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado se suministra al intestino inferior y un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado se suministra al intestino superior. El ligando del receptor quimiosensorial metabolizado puede o no puede también estar en el intestino inferior. En otros aspectos, un ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado se suministra al mismo segmento gastrointestinal como un ligando del receptor quimiosensorial metabolizado.
Cuando más de un ligando del receptor quimiosensorial se usa en combinación con al menos otro ligando o compuesto, se entiende que el régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los cuales la administración de un compuesto se inicia previo a, durante, o después del tratamiento con un segundo o adicional agente en la combinación, y continúa hasta cualquier tiempo durante el tratamiento con cualquier otro agente en la combinación o después de la terminación del tratamiento con cualquier otro agente. Los regímenes de tratamiento también incluyen aquellos en los cuales los agentes siendo usados en combinación son administrados simultáneamente o a diferentes veces y/o a intervalos disminuidos o incrementados durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye tratamientos periódicos que se inician y detienen en varios tiempos para ayudar con el manejo clínico de un paciente.
Indicaciones Los métodos de las modalidades proporcionadas en la presente son indicados para tratamiento de condiciones o trastornos asociados con un receptor quimiosensorial, que incluye un receptor amargo. Específicamente, estas condiciones incluyen aquellas en las cuales la modulación de las hormonas metabólicas reguladas por la estimulación del receptor quimiosensorial produce un efecto deseado. Entre las condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial que están contempladas para tratamiento usando las condiciones y métodos de las modalidades de la presente están el síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, comer compulsivamente, antojos de alimentos no deseados, adicción a los alimentos, un deseo por reducir el consumo de alimentos o para perder peso o mantener la pérdida de peso, deseo para mantener el peso sano, deseo por mantener el metabolismo normal de glucosa en sangre, anorexia, pre-diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus gestacional (GDM) , glicemia en ayunos alterada, (IFG), hiperglicemia post-pandrial, vacío gástrico acelerado (síndrome de evacuación), vacío gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia post-pandrial, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, post-hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, trastornos de pérdida ósea, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de desgaste muscular, trastornos degenerativos musculares, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFL) , estatohepatitis no alcohólica (NASH) , trastornos inmunes del intestino (por ejemplo, enfermedad celiaca) , irregularidad intestinal, síndrome del intestino irritable (IBS), o enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), que incluye, por ejemplo, colitis ulcerativa, Enfermedad de Crohn, y síndrome del intestino delgado, neuropatía periférica- (por ejemplo, neuropatía diabética) . En ciertas modalidades, los métodos comprenden modulación de concentraciones hormonales en un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado con un receptor quimiosensorial en el cual la enfermedad o trastorno es tristeza, estrés, pena, ansiedad, trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social o un trastorno de humor (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, trastorno distímico y trastorno ciclotímico) . En ciertas modalidades, los métodos comprenden métodos para inducir trastornos de felicidad, bienestar o satisfacción en sujetos administrando una composición que comprende un modulador del receptor quimiosensorial que modula las concentraciones de una o más hormonas en un sujeto.
Adicionalmente, las composiciones y métodos descritos en la presente pueden ser usados para el manejo de dieta de condiciones asociadas con un receptor quimiosensorial , que incluye aquellos listados anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones y métodos proporcionados en la presente están indicados para el tratamiento, prevención y/o mantenimiento de un trastorno, enfermedad o defecto metabólico. Trastornos, enfermedades o defectos metabólicos pueden incluir trastornos, enfermedades o defectos en homeostasis de energía y trastornos, enfermedades o defectos en la homeostasis de combustible.
En ciertas modalidades, las composiciones y métodos proporcionados en la presente están indicados para el tratamiento, prevención y/o mantenimiento de trastornos, enfermedades y defectos asociados con homeostasis de energía. La homeostasis de energía en general se refiere a las trayectorias de señalización, moléculas y hormonas asociadas con el consumo de alimento y gasto de energía. Trastornos, enfermedades y defectos asociados con homeostasis de energía incluyen pero no se limitan a diabetes tipo I, diabetes tipo II, prediabetes, glicemia alterada en ayunos (IFG) , glucosa post-prandial alterada, y diabetes gestacional. En algunos casos las composiciones y métodos proporcionados en la presente están indicados para el tratamiento, prevención y/o mantenimiento de diabetes tipo I o tipo II.
En ciertas modalidades, las composiciones y métodos proporcionados en la' presente están indicados para el tratamiento, prevención y/o mantenimiento de trastornos, enfermedades y defectos asociados con homeostasis de combustible. Trastornos, enfermedades y defectos asociados con homeostasis de combustible incluyen pero no se limitan a enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFL) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , hiperlipidemia, post hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina y síndrome del ovario poliquístico (PCOS) .
Las modalidades también proporcionan composiciones y métodos útiles para tratar condiciones . en las cuales un incremento en la secreción de insulina o control de concentraciones de glucosa que resultan de la modulación de hormonas de células enteroendocrinas (por ejemplo, GLP-1 o GIP) podría ser benéfico. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, síndrome metabólico, diabetes tipo 1, diabetes tipo II, diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa, y condiciones relacionadas que incluyen aquellas en las cuales los pacientes sufren de intolerancia a la glucosa.
Las modalidades también proporcionan composiciones y métodos para modular el crecimiento (proliferación) , y/o generación (neogénesis) , y/o prevención de muerte celular (apoptosis) de células que secretan y producen insulina (células Beta) a través de la liberación de señales hormonales y neurales que emanan del intestino en respuesta a la estimulación sensorial luminal. Las hormonas intestinales tales como GLP-1, PYY, GLP-2 y gastrina han sido todas implicadas en los procesos de preservación de células, beta o expansión de masa de células beta. En un aspecto, la estimulación quimiosensorial proporciona una señal hormonal acoplada a una señal neural. La señal hormonal puede ocurrir antes, después de o en marcos de tiempo similares como la señal neural.
Las modalidades también proporcionan composiciones y métodos para tratar condiciones en las cuales la supresión del apetito que resulta de modulación de, por ejemplo, PYY, oxintomodulina, y/o CCK, podría ser benéfica. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, obesidad, comer compulsivamente, antojos de alimentos no deseados, un deseo por reducir el consumo de alimentos o para perder peso o mantener la pérdida de peso, y condiciones relacionadas.
Además se proporcionan composiciones y métodos para tratar condiciones en las cuales proliferación de células intestinales que resultan de modulación de, por ejemplo, GLP-2, podría ser benéfica, tal como, síndrome del intestino delgado, Enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, y otras condiciones que resultan en daño intestinal, que incluyen osteoporosis .
MÉTODOS DE TRATAMIENTO Trastornos del Metabolismo de Glucosa Las modalidades descritas en la presente proporcionan composiciones y métodos para tratar y prevenir trastornos del metabolismo de glucosa y sus condiciones asociadas.
Por ejemplo, proporcionados en la presente están métodos para tratar sujetos mamíferos con diabetes, que incluyen diabetes esencial primaria tales como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II (NIDDM) y diabetes no esencial secundaria, que comprenden administrar al sujeto al menos un ligando del receptor quimiosensorial como se describe en la presente. De conformidad con el método de esta invención un síntoma de diabetes o la oportunidad de desarrollar un síntoma de diabetes, tal como aterosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración del pie y cataratas, cada uno de tales síntomas siendo asociado con la diabetes, puede ser reducido.
Los métodos y composiciones proporcionados por la invención son útiles para prevenir o aliviar enfermedades y síntomas asociados con hiperglicemia y resistencia a la insulina o concentraciones bajas de insulina. Mientras un agrupamiento de signos y síntomas asociados puede coexistir en un paciente individual, en muchos casos solamente un síntoma puede dominar, debido a diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por resistencia a la insulina. No obstante, puesto que la hiperglicemia y resistencia a la insulina son principales contribuyentes a muchas condiciones de enfermedad, agentes que atienden estos defectos celulares y moleculares son útiles para la prevención o alivio de virtualmente cualquier síntoma en cualquier sistema de órgano que puede ser debido a, o exacerbado por hiperglicemia y resistencia a la insulina.
El síndrome metabólico es un agrupamiento de anormalidades metabólicas que incluye obesidad abdominal, resistencia a la insulina, . intolerancia a la glucosa, diabetes, hipertensión y dislipidemia . Estas anormalidades se conocen por estar asociadas con un riesgo incrementado de eventos vasculares.
Además de los trastornos metabólicos relacionados con resistencia a la insulina indicados anteriormente, síntomas de enfermedad secundarios a hiperglicemia también ocurren en pacientes con NIDDM. Estos incluyen nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades, y consecuencias de glicosilación no enzimática de proteína, por ejemplo, daño al colágeno y otros tejidos conectivos. La atenuación de hiperglicemia reduce la relación de comienzo y severidad de estas consecuencias de diabetes. Debido a que las composiciones y métodos de la invención ayudan a reducir la hiperglicemia en diabetes, son útiles para la prevención y alivio de complicaciones hiperglicemia crónica Concentraciones elevadas de triglicéridos y ácidos grasos libres en sangre afectan una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para aterosclerosis e infarto miocardial. Proporcionados en la presente están composiciones y métodos útiles para reducir los ácidos grasos libres y triglicéridos de circulación en pacientes hiperlipidémicos . Pacientes hiperlipidémicos a menudo también tienen elevadas concentraciones de colesterol en sangre, las cuales también incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Fármacos que disminuyen el colesterol tales como inhibidores de reductasa HMG-CoA ( "estatinas" ) pueden ser administrados a pacientes hiperlipidémicos además de composiciones del ligando del receptor quimiosensorial de la invención, opcionalmente incorporado en la misma composición farmacéutica.
Una fracción sustancial de la población es afectada por la enfermedad de hígado graso, también conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ; la NASH está a menudo asociada con la obesidad y diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotitas de triglicéridos con hepatocitos, predispone al hígado a inflamación crónica (detectada en muestras de biopsia como infiltración de leucocitos inflamatorios), lo cual puede conducir a fibrosis y cirrosis. La enfermedad de hígado graso es en general detectada por observación de concentraciones elevadas en suero de enzimas específicas del hígado tales como las transaminasas ALT y AST, las cuales sirven como índices de lesión de hepatocitos, así como también por presentación de síntomas los cuales incluyen fatiga y dolor en la región del hígado, a pesar del diagnóstico definitivo a menudo se requiere una biopsia. El beneficio anticipado es una reducción en la inflamación del hígado y contenido de grasa, que resultan en atenuación, obstrucción o inversión del progreso de NASH hacia fibrosis y cirrosis .
La hipoinsulinemia es una condición en donde cantidades inferiores que las normales de insulina circulan a través del cuerpo y en donde la obesidad en general no está involucrada. Esta condición incluye diabetes Tipo I.
La Diabetes Tipo 2 o metabolismo de glucosa anormal puede ser causado por una variedad de factores y puede manifestar síntomas heterogéneos. Previamente, la Diabetes Tipo 2 fue considerada como una entidad de enfermedad relativamente distinta, pero el entendimiento actual ha revelado que la Diabetes Tipo 2 (y su hiperglicemia o disglicemia asociada) es a menudo una manifestación de un trastorno fundamental mucho más amplio, el cual incluye el síndrome metabólico como se indicó anteriormente. Este síndrome es algunas veces referido como Síndrome X, y es un agrupamiento de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular que, además de intolerancia a la glucosa, incluye hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, visceral obesidad, hipercoagulabilidad, y microalbuminuria .
También proporcionados en la presente están composiciones y métodos para tratar obesidad, que comprenden administrar al sujeto al menos un ligando del receptor quimiosensorial como se describe en la presente en una cantidad efectiva para tratar la condición. El agente puede ser administrado oralmente, y alternativamente, otras rutas - de administración que pueden ser usadas de conformidad con esta invención incluyen rectalmente, y parenteralmente, por inyección (por ejemplo, por inyección intestinal intraluminal) .
Sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos pueden ser tratados de conformidad con los métodos de esta invención. En modalidades, la presente invención proporciona composiciones y métodos para prevenir o tratar diabetes en un amplio rango de sujetos mamíferos, en particular, un paciente humano que tiene, ha tenido, es sospechoso de tener, o quien está predispuesto a desarrollar diabetes. La diabetes mellitus se selecciona del grupo que consiste de diabetes mellitus dependiente de la insulina (diabetes IDDM o tipo I) y diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes NIDD , o tipo II). Ejemplos de trastornos relacionados con la diabetes mellitus han sido descritos e incluyen, pero no se limitan a, tolerancia alterada a la glucosa (IGT); diabetes juvenil de comienzo en la madurez (MODY) ; leprechaunismo (mutación del receptor de insulina) , diabetes tropical, diabetes secundaria a una enfermedad pancreática o cirugía; diabetes asociada con un síndrome genético (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi ) ; pancreatitis; diabetes secundaria a endocrinopatías ; adipositas; y síndrome metabólico (Síndrome X) .
Sujetos diabéticos apropiados para tratar usando las composiciones y métodos proporcionados por la invención pueden ser fácilmente reconocidos por el especialista, y son caracterizados mediante, por ejemplo, hiperglicemia en ayunas, tolerancia alterada a la glucosa, hemoglobina glicosilada, y, en algunos casos, cetoacidosis asociada con trauma o males. La hiperglicemia o azúcar alta en sangre es una condición en la cual una cantidad excesiva, de glucosa circula en el plasma sanguíneo. Esto es en general un nivel de glucosa en sangre de 10+ mmol/L, pero síntomas y efectos pueden no iniciar para llegar a ser notables hasta los números posteriores tales como 15-20+ mmol/L. Pacientes con NIDDM tienen una concentración de glucosa en sangre anormalmente alta cuando es en ayunas y absorción celular retardada de glucosa después de comidas o después de una prueba diagnóstica conocida como la prueba de tolerancia a la glucosa. La NIDDM es diagnosticada con base en el criterio reconocido (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Tipo I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Tipo II) Diabetes, 1988). La dosis óptima de una composición del ligando del receptor quimiosensorial particular para un sujeto particular puede ser determinada en las instalaciones clínicas por un clínico especialista.
Enfermedad Renal Crónica, Nefropatía Diabética, Degeneración Macular y Condiciones Asociadas con la Diabetes Las composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden ser usados para prevenir o tratar enfermedades renales. La diabetes es la causa más común de enfermedad renal crónica e insuficiencia renal, contando por casi 44 por ciento de nuevos casos. Aún cuando la diabetes es controlada, la enfermedad puede conducir a enfermedad renal crónica e insuficiencia renal. La mayoría de las personas con diabetes no desarrollan enfermedad renal crónica que es bastante severa para progresar en insuficiencia renal. Casi 24 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes, y casi 180,000 están viviendo con insuficiencia renal como un resultado de diabetes. La alta presión en sangre, o hipertensión, es un factor principal en el desarrollo de problemas renales en personas con diabetes.
La acumulación de la matriz extracelular mesangial glomerular (ECM) que conduce a glomeruloesclerosis es un hallazgo común en nefropatia diabética y otras enfermedades renales crónicas. Varias lineas de evidencia indican que la acumulación de ECM en tales enfermedades renales crónica resultan de tanto síntesis incrementada como degradación disminuida de componentes de ECM y es ampliamente aceptado que la degradación de ECM en glomérulos y células glomerulares es mediada por una cascada de metaloproteinasa-2 de activador-plasmina-matriz de plasminógeno (MMP)-2. Además, una variedad de estudios han reportado actividad activadora del plasminógeno disminuida (PA), actividad de plasmina disminuida, o concentraciones incrementadas de inhibidor 1 de PA (PAI-1; el principal inhibidor de PA) , en glomérulos obtenidos de animales con lesiones glomerulares experimentalmente inducidas conocidas por resultar en la acumulación de la matriz mesangial (Baricos, et al., "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
La degeneración macular (AMD) es la pérdida de fotorreceptores en la porción de la retina central, llamada la mácula, responsable de la alta agudeza visual. La degeneración de la mácula está asociada con la deposición anormal de componentes de la matriz extracelular y otros desechos en la membrana entre el epitelio del pigmento retinal y el coroide vascular. Este material similar al desecho es llamado drusas. Las drusas se observan con un examen de fondo de ojo. Los ojos normales pueden tener máculas libres de drusas, aún las drusas pueden ser abundantes en la periferia retinal. La presencia de drusas blandas en la mácula, en la ausencia de cualquier pérdida de visión macular, es considerada una etapa temprana de AMD.
La neovascularización coroidal (CNV) comúnmente ocurre en la degeneración macular además de otros trastornos oculares y está asociada con la proliferación de células endoteliales coroidales, sobreproducción de matriz extracelular, y formación de una membrana subretinal fibrovascular . La proliferación de células epiteliales del pigmento retinal y producción de factores angiogénicos parece efectuar la neovascularización coroidal.
La retinopatia diabética (DR) es un trastorno ocular que se desarrolla en diabetes debido al espesor de las membranas de basamento capilar y carece de contacto entre los pericitos y células endoteliales de los capilares. La pérdida de pericitos incrementa la fuga de los capilares y conduce a rompimiento de la barrera retinal-sanguinea.
La vitrenoretinopatia proliferativa está asociada con la proliferación celular de membranas celulares y fibróticas dentro de las membranas vitreas y en las superficies de la retina. La proliferación de células del epitelio del pigmento retinal y migración es común con este trastorno ocular. Las membranas asociadas con la vitroretinopatia proliferativa contienen componentes de la matriz extracelular tales como colágeno tipos I, II, y IV y fibronectina, y llegan a ser progresivamente fibróticos.
Composiciones de las modalidades descritas en la presente pueden ser, como sea necesario, administradas en combinación con uno o más tratamientos ¦ terapéuticos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, para tratamiento de nefropatia diabética, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en combinación con, por ejemplo, inhibidores ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARBS) o cualquier otra terapia convencional tal como, por ejemplo, manejo de glucosa.
Obesidad y Trastornos Alimenticios Además proporcionados en la presente están composiciones y métodos que pueden ser usados para pérdida de peso o prevenir o tratar obesidad. La obesidad central, caracterizada por su alta relación cintura a cadera, es un riesgo importante para síndrome metabólico. El síndrome metabólico, como se describe anteriormente, es una combinación de trastornos médicos los cuales a menudo incluyen diabetes mellitus tipo 2, alta presión sanguínea, altas concentraciones de triglicéridos y colesterol en sangre (Grundy S (2004), J. Clin. Endocrinol . Metab. 89(6): 2595-600) . La obesidad y otros trastornos alimenticios se describen en, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2009/0062193, "Compositions and Methods for the Control, Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders".
"Sobrepeso" y "obesidad" son ambas etiquetas para rangos de peso que. son mayores de lo que en general se considera sano para una altura dada. Los términos también identifican rangos de peso que han sido mostrados por incrementar la probabilidad de ciertas enfermedades y otros problemas de salud. Un adulto quien tiene un B I de entre 25 y 25.9 es en general considerado con sobrepeso. Un adulto quien tiene un BMI de 30 o superior es en general considerado obeso. Sin embargo, cualquiera que necesite o desee reducir el peso corporal prevenir la ganancia de peso corporal puede ser considerado por ser de sobrepeso u obeso. La obesidad mórbida típicamente se refiere a un estado en el cual el BMI es 40 o mayor. En modalidades de los métodos descritos en la presente, sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 40. En modalidades de los métodos descritos en la presente, sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 35. En modalidades de los métodos descritos en la presente, sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 35 pero mayor de aproximadamente 30. En otras modalidades, sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 30 pero mayor de aproximadamente 27. En otras modalidades, sujetos tienen un BMI de menos de aproximadamente 27 pero mayor de aproximadamente 25. En modalidades, el sujeto puede estar sufriendo de o ser susceptible a una condición asociada con alimentación tales como comer compulsivamente o antojos de alimentos .
Condiciones, trastornos o enfermedades que se refieren a salud mental, tales como tristeza, estrés, pena, ansiedad, trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social o un trastorno de humor (por ejemplo, depresión, trastorno bipolar, trastorno distimico y trastorno ciclotimico) , pueden ser diagnosticados por profesionales de la salud mental. De manera similar, las mediciones de sensación de felicidad, bienestar o satisfacción pueden ser elaboradas por profesionales de la salud mental.
Un "sujeto" puede incluir cualquier mamífero, que incluye humanos. Un "sujeto" también puede incluir otros mamíferos mantenidos como mascotas o ganado (por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, cabras) . Sujetos quienes pueden beneficiarse de los métodos proporcionados en la presente pueden ser de sobre peso u obesos; sin embarqo, pueden también ser delgados. Sujetos quienes pueden beneficiarse de los métodos proporcionados en la presente pueden estar deseosos de pérdida de peso o pueden tener un trastorno alimenticio, tal como comer compulsivamente, o una condición alimenticia, tal como antojos de alimentos. Sujetos quienes pueden beneficiarse de los métodos proporcionados en la presente pueden estar deseosos de modificar las preferencias alimenticias. Pueden tener un trastorno o condición metabólica además de estas condiciones. Trastornos metabólicos ejemplares incluyen diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, y dislipidemia . Los sujetos pueden ser de cualquier edad. Por consiguiente, estos trastornos pueden encontrarse en adultos jóvenes y en adultos (por ejemplo, aquellos de 65 años o más) así como también infantes, niños, adolescentes y ancianos (por ejemplo, aquellos de más de 65 años).
Por "velocidad metabólica" significa la cantidad de energía liberada/gastada por unidad .de tiempo. El metabolismo por unidad de tiempo puede ser estimado por consumo de alimento, energía liberada como calor u oxígeno usado en procesos metabólicos. Es en general deseable tener una velocidad metabólica superior cuando uno desea perder peso.
Por ejemplo, una persona con una alta velocidad metabolica puede ser capaz de gastar más energía (y quemar más calorías) para realizar una actividad que una persona con una velocidad metabolica baja para tal actividad.
Como se usa en la presente, "masa magra" o "masa corporal magra" se refiere a músculo y hueso. La masa corporal magra no necesariamente indica masa libre de grasa. La masa corporal magra contiene un pequeño porcentaje de grasa (apenas 3%9 dentro del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), médulas de huesos, y órganos internos. La masa corporal magra es medida en términos de densidad. Los métodos para medir la masa grasa y masa magra incluyen, pero no se limitan a, peso bajo el agua, pletismógrafo de desplazamiento de aire, rayos-X, barrido de absorciometría de rayos-X de energía dual (DEXA) , barridos MRI y CT. En una modalidad, la masa grasa y masa magra se mide usando peso bajo el agua.
Por "distribución de grasa" significa la ubicación de depósitos de grasa en el cuerpo. Tales ubicaciones de deposición de grasa incluyen depósitos de grasa subcutánea, ectópica y visceral.
Por "grasa subcutánea" significa el depósito de lípidos justo por debajo de la superficie de la piel. La cantidad de grasa subcutánea en un sujeto puede ser medida usando cualquier método disponible para la medición de grasa subcutánea. Métodos para medir la grasa subcutánea son conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 6,530,886.
Por "grasa visceral" significa el depósito de grasa como tejido adiposo intra-abdominal . La grasa visceral rodea órganos vitales y puede ser metabolizada por el hígado para producir colesterol en sangre. La grasa visceral ha sido asociada con riesgos incrementados de condiciones tales como síndrome del ovario poliquístico, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares.
Por "almacenaje de grasa ectópica" significa depósitos lípidos dentro y alrededor de tejidos y órganos que constituyen la masa corporal magra (por ejemplo, músculo esqueleto, corazón, hígado, páncreas, ríñones, vasos sanguíneos) . En general, el almacenamiento de grasa ectópica es una acumulación de lípidos fuera de los depósitos de tejido adiposo clásicos en el cuerpo.
La masa grasa puede ser expresada como un porcentaje de la masa corporal total. En algunos aspectos, la masa grasa se reduce por al menos 1%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, o al menos 25% durante el curso de un tratamiento. En un aspecto, la masa magra del sujeto no se disminuye durante el curso de un tratamiento.
En otro aspecto, la masa magra del sujeto se mantiene o incrementa durante el curso de un tratamiento. En otro aspecto, el sujeto está en una dieta de calorías reducidas o dieta restringida. Por "dieta de caloría reducida" significa que el sujeto está ingiriendo menos calorías por día comparado con la misma dieta normal del sujeto. En un caso, el sujeto está consumiendo al menos 50 calorías menos por día. En otros casos, el sujeto está consumiendo al menos 100, 150 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 calorías menos por día. En algunas modalidades, el método involucra el metabolismo de grasa visceral o grasa ectópica o ambos a una relación de al menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, o 50%, mayor que para la grasa subcutánea. En un aspecto, los métodos resultan en una distribución de grasa favorable. En una modalidad, la distribución de grasa favorable es una relación incrementada de grasa subcutánea a grasa visceral, grasa ectópica, o ambos. En un aspecto, el método involucra un incremento en masa corporal magra, por ejemplo, como un resultado de un incremento en la masa celular muscular. En una modalidad, la cantidad de grasa subcutánea se reduce en un sujeto por al menos aproximadamente 5%. En ciertas modalidades, la cantidad de grasa subcutánea se reduce por al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, o 50% comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor quimiosensorial .
Los métodos descritos en la presente pueden ser usados para reducir la cantidad de grasa visceral en un sujeto. En una instancia, la grasa visceral se reduce en un sujeto por al menos aproximadamente 5%. En otros casos, la grasa visceral se reduce en un sujeto por al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, o 50% comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor quimiosensorial . La grasa visceral puede ser medida a través de cualesquiera medios disponibles para determinar la cantidad de grasa visceral en un sujeto. Tales métodos incluyen, por ejemplo, tomografia abdominal por medio de barrido CT y RI . Otros métodos para determinar la grasa visceral se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,864,415, 6,850,797, y 6,487,445.
En una modalidad, se proporciona un método para prevenir la acumulación de grasa ectópica o reducir la cantidad de grasa ectópica en un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del ligando del receptor quimiosensorial efectiva para prevenir la acumulación de grasa ectópica o reducir la cantidad de grasa ectópica en el sujeto. Se entiende que un tratamiento puede ser una serie de dosis individuales, o un régimen de tratamiento, proporcionada al sujeto durante un periodo de tiempo. En una instancia, la cantidad de grasa ectópica se reduce en un sujeto por al menos aproximadamente 5% comparado con el sujeto no tratado.
En otros casos, la cantidad de grasa ectópica se reduce por al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, o 50%. Alternativamente, la cantidad de grasa ectópica es proporcionalmente reducida 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100% en comparación con la grasa subcutánea en un sujeto. Las grasas ectópicas pueden ser medidas en un sujeto usando cualquier método disponible para medir la grasa ectópica.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para alterar los parámetros antropométricos, por ejemplo, circunferencia de la cintura, circunferencia de la cadera, y relación cintura a cadera. La circunferencia de la cintura es una medida de obesidad abdominal. En una modalidad, se proporcionan métodos para reducir circunferencia de la cintura de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad efectiva reducir la circunferencia de la cintura del sujeto. En una modalidad, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 1%. En ciertas modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. 9% o 10% comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor del ligando quimiosensorial proporcionados en la presente. En una modalidad, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 1 cm. En ciertas modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, o 6 cm comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor quimiosensorial .
En otra modalidad, se proporcionan- métodos para reducir la circunferencia de la cadera de un sujeto, en donde el método comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del ligando del receptor quimiosensorial proporcionada en la presente en una cantidad efectiva reducir la circunferencia de la cadera del sujeto. En una modalidad, la circunferencia de la cadera del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 1%. En ciertas modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, o 6% comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor quimiosensorial. En una modalidad, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 1 cm. En otras modalidades, la circunferencia de la cintura del sujeto se reduce por al menos aproximadamente 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, o 6 cm comparado con el sujeto previo a la administración de una composición del ligando del receptor quimiosensorial.
También se proporcionan métodos para reducir peso en un sujeto mórbidamente obeso reduciendo primero el peso del sujeto a un nivel por debajo de aquel de ser mórbidamente obeso, después administrar una cantidad efectiva de una composición del ligando del receptor quimiosensorial para reducir además el peso del sujeto. Métodos para reducir el peso del sujeto para estar por debajo de aquel de obesidad mórbida incluyen reducir el consumo calórico, incrementar la actividad física, terapia de fármaco, cirugía bariátrica, tal como cirugía de desviación gástrica o cualesquiera combinaciones de los métodos precedentes. En un aspecto,' administrar el tratamiento resulta en consumo calórico reducido, el cual además reduces el peso del sujeto. En otra modalidad, se proporcionan métodos para reducir el índice de masa corporal (BMI) en un sujeto gue tiene un BMI de 40 o menos administrando una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad y régimen efectivo para además reducir el peso del sujeto. En otra modalidad, se proporcionan métodos para reducir el índice de masa corporal (BMI) en un sujeto que tiene un BMI de 35 o menos administrando una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad y régimen efectivo para además reducir el peso del sujeto.
En modalidades, se proporcionan métodos para reducir el riesgo de desarrollar trastornos metabólicos, donde el método comprende administrar al sujeto una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad efectiva reducir el peso o controlar la glucosa en sangre de un sujeto. También proporcionados en la presente, están métodos para mantener un peso normal o sano y/o concentraciones de glucosa, donde el método comprende administrar al sujeto una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad efectiva manteniendo las concentraciones de glucosa y/o peso normal o sano.
• En otra modalidad, se proporcionan métodos para controlar o modificar comportamientos de alimentación, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del ligando del receptor quimiosensorial efectiva para controlar o modificar un comportamiento de alimentación por el sujeto. En una modalidad, se proporcionan métodos para controlar comer compulsivamente, donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad efectiva para controlar o frenar comer compulsivamente por el sujeto. En una modalidad, una composición del ligando del receptor quimiosensorial se administra en tiempos durante el día cuando el sujeto está muy probablemente comiendo en exceso. En un aspecto, los comer compulsivamente se caracterizan por 1) comer, en un periodo de tiempo discreto (por ejemplo, dentro de un periodo de 2 horas) , una cantidad de alimento que es definitivamente más grande que la mayoría de las personas podrían comer durante un periodo de tiempo simular y bajo circunstancias similares y 2) una percepción de carencia de control durante la comida durante el episodio (por ejemplo, una sensación que uno no puede parar de comer o controlar que o cuanto se está comiendo) . La reducción de comer compulsivamente incluye una reducción en la frecuencia de episodios de comer compulsivamente, la duración de episodios de comer compulsivamente, la cantidad total consumida durante un episodio de comer compulsivamente, dificultad en . resistir . el comienzo de episodios de comer compulsivamente, la duración de episodios de comer compulsivamente, la cantidad total consumida durante un episodio de comer compulsivamente, dificultad en resistir el comienzo de un episodio de comer compulsivamente, y cualquier combinación de los mismos, comparado con tal frecuencia, duración, cantidad y resistencia en la ausencia de la composición del ligando del receptor quimiosensorial . Por ejemplo, en una modalidad, un método puede comprender una reducción en la frecuencia de episodios de comer compulsivamente. En otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la duración de episodios de comer compulsivamente. En aún otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la cantidad total consumida durante un episodio de comer compulsivamente. En aún otra modalidad, un método puede comprender una reducción en la dificultad de resistir el comienzo de un episodio de comer compulsivamente.
Algunos de los signos, de comer compulsivamente incluyen comer grandes cantidades de alimento cuando físicamente no se tiene hambre, comer rápido, ocultar alimentos debido a que las personas se sienten avergonzados acerca de cuando el o ella están comiendo, comer hasta llenarse de manera incómoda, o cualquier combinación de los mismos. Muchos comedores compulsivos son comedores emocionales, es decir, sus comer compulsivamente son activados por su estado emocional (por ejemplo, algunos comedores compulsivos comen cuando están tristes, algunos comen cuando están felices, y algunos comen cuando están ajo estrés) . Un gran número de comedores compulsivos sufren de trastornos de ansiedad, tales como trastorno obsesivo-compulsivo; problemas de control de impulso; o trastornos de personalidad, tales como depresión o trastorno de personalidad limítrofe. En una modalidad, el comer compulsivamente es en respuesta a condiciones estresadas. Otros comedores compulsivos son abusadores de sustancias, tales como abusadores de alcohol o abusadores de alcohol. No cualquiera que tiene un trastorno de comer compulsivamente está con sobre peso, tal como aquellos comedores compulsivos diagnosticados con bulimia.
Los sujetos quienes comen compulsivamente a menudo lo hacen en tiempos del dia particulares, y de este modo el tratamiento debe ser ajustado de acuerdo a cuando el sujeto está más probablemente comiendo compulsivamente. Por ejemplo, si el sujeto come compulsivamente principalmente después de las 7 p.m. en la noche, el sujeto debe ser administrado con una composición del ligando del receptor quimiosensorial en o brevemente antes de las 7 p.m. En una modalidad, al sujeto se le administra una composición del ligando del receptor quimiosensorial al tiempo en que es susceptible para comer compulsivamente. En ciertas modalidades, al sujeto se le administra una composición del . ligando del receptor quimiosensorial al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o al menos aproximadamente 2 horas antes de que sean susceptibles para comer compulsivamente. Una cantidad efectiva de una composición del ligando del receptor quimiosensorial en esta modalidad es una cantidad efectiva para frenar o controlar el deseo del sujeto para comer compulsivamente. Por lo tanto, la cantidad efectiva de una composición del ligando del receptor quimiosensorial dependerá del cambio sobre el sujeto' y el nivel de su deseo para comer compulsivamente. Además, si el deseo de un sujeto para comer compulsivamente es menor en un punto del día que en otro, la dosificación puede ser ajustada por consiguiente para proporcionar una dosis inferior en los tiempos del dia que el sujeto tiene un deseo menor por comer compulsivamente, y proporcionar una dosis superior en los tiempos del dia que el sujeto tiene un deseo superior por comer compulsivamente. En una modalidad, al sujeto se le administra una dosificación pico de una composición del ligando del receptor quimiosensorial en el tiempo en que tiene un alto deseo de comer compulsivamente. En ciertas modalidades, al sujeto se le administra una dosificación pico de una composición del ligando del receptor quimiosensorial al menos aproximadamente 5 minutos, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos, al menos aproximadamente 45 minutos, al menos aproximadamente 1 hora, al menos aproximadamente 1 hora y 30 minutos, o al menos aproximadamente 2 horas antes de que tenga un alto deseo de comer compulsivamente.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para modificar las preferencias de alimentación en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una composición del receptor del ligando quimiosensorial en una cantidad efectiva para modificar las preferencias de alimentación en el sujeto. El receptor quimiosensorial dirigido por una composición puede influenciar el deseo del sujeto para comer el alimento correspondiente. Por ejemplo, una composición que comprende ligandos para el receptor dulce puede reducir el deseo del sujeto para alimentos dulces. Por lo tanto, en modalidades, las preferencias de alimentación del sujeto que son influenciadas por el tratamiento pueden incluir preferencias para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasa, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos.
Las modificaciones en las preferencias de alimento pueden incluir una disminución en la preferencia para tales alimentos, una disminución en la cantidad de consumo de tales alimentos, un mejoramiento de una preferencia de un tipo de alimento sobre otro tipo de alimento, cambios en la frecuencia de antojos para tales alimentos, duración de antojos para tales alimentos, intensidad de antojos para tales alimentos, dificultad para resistir antojos para tales alimentos, frecuencia para comer en respuesta a antojos para tales alimentos, y cualquier combinación de los mismos, comparado con tal frecuencia, duración, intensidad, o resistencia en la ausencia de tratamiento. En aún otra modalidad, un método puede comprender reducir la preferencia de un sujeto para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios y cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, un método puede comprender reducir la frecuencia de antojos del sujeto para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, un método puede comprender reducir la duración antojos del sujeto de para alimentos dulces alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos, etc. En aún otra modalidad, un método puede comprender reducir la intensidad de antojos del sujeto para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos. En aún otra modalidad, un método puede comprender reducir la dificultad del sujeto para resistir antojos para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos. En aún otra modalidad, un método puede comprender reducir la frecuencia del sujeto para comer en respuesta a antojos para alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos. En aún otra modalidad, un método puede comprender reducir el consumo del sujeto de alimentos dulces, alimentos sabrosos, alimentos altos en grasas, alimentos salados, alimentos agrios, y cualquier combinación de los mismos .
Tratamiento de Daño del Intestino Las composiciones y métodos proporcionados en la presente pueden ser usados para el tratamiento de síndrome del intestino delgado y función intestinal comprometida (por ejemplo, resección intestinal menor, colitis, enteritis, síndrome inflamatorio del intestino, intestino isquémico, y lesión quimioterapéutica al intestino) . El síndrome del intestino delgado se refiere a la recolección de síntomas causados por la resección intestinal. Sus síntomas incluyen diarrea insuperable, deshidratación, mala absorción de macronutrientes, pérdida de peso, mala absorción de vitaminas y microelementos y desnutrición. El GLP-2 se conoce por reducir el vacío gástrico, incrementar el tiempo de tránsito intestinal e inhibir la secreción de ácido gástrico inducida por alimentación falsa. Pacientes con yeyunostomía a menudo tienen respuestas de GLP-2 estimuladas por comida alteradas, y de este modo absorción deteriorada. La administración de GLP-2 en pacientes con yeyunostomía se ha mostrado por mejorar la absorción intestinal de absorción de peso húmedo intestinal y energía así como también prolongar el vacío gástrico de sólidos y líquidos. Véase Jeppesen, P.B., 2003, "Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4. El GLP-2 es también reportado por estimular el crecimiento intestinal además de inhibir la secreción gástrica y motilidad gástrica. Burrin et al., 2001, "Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition' 131 (3): 709. La modulación de la secreción de GLP-2 a través de la administración de las composiciones descritas en la presente se puede proporcionar para el tratamiento de síndrome del intestino delgado y función intestinal comprometida, ' que incluye pero no se limita a, resección intestinal menor, colitis, enteritis, síndrome inflamatorio del intestino, intestino isquémico, y lesión quimioterapéutica al intestino.
Suministro a Ubicaciones Intestinales Específicas La densidad de células-L se incrementa a lo largo de la longitud del intestino con la densidad más baja al nivel del duodeno y más alta en el recto. Existe un incremento de aproximadamente 80 partes en la densidad de células-L del duodeno al recto como se valora por el contenido del péptido YY. Véase Adrián et al., Gastroenterology 1985; 89:1070-77. Dado que los nutrientes o sales biliares podrían no esperarse alcance el colon mucho menos que el recto, el mecanismo de estas células-L en la regulación del metabolismo no está completamente claro. Mientras es especulativo, es posible que los productos producidos por la flora colónica puedan informar al intestino de la masa microbiana y la composición vía sensores de células-L y a su vez esta información podría ser retardada al CNS vía señales neurales y hormonales que emanan del área colónica y rectal la cual está inervada casi de manera diferente que el intestino delgado. Con respecto al papel de las células neuroendocrinas en el colon y el recto, las bases de esta invención son estimular estas células donde quiera que estén (por ejemplo, individuos diferentes, y pacientes con diabetes, podría esperarse tengan diferentes distribuciones y números de estas células) vía la presentación de uno o más estímulos del sabor y/o receptores nutrientes y otros estimulantes para el propósito de tratar trastornos metabólicos.
El intestino superior tiene diferentes EECs que el intestino inferior. Por ejemplo, CCK y GIP son liberados del intestino superior y no típicamente del intestino inferior, que corresponden a células I- y K- predominantemente siendo localizadas en el intestino superior. Contrariamente, células-L están localizadas predominantemente en el intestino inferior. Los patrones de liberación hormonal no son solamente específicos de la combinación y ligando del receptor quimiosensorial sino también específicos del sitio en el intestino.
En modalidades, se contempla que la percepción y/o metabolismo de nutrientes en el intestino superior amplifica ciertas respuestas a partir del intestino inferior. Sin embargo, las células-L localizadas en el intestino superior pueden comportarse de manera diferente que aquellas en la región inferior proporcionando otro nivel de control para ligandos objetivo del receptor quimiosensorial . Por ejemplo, en modalidades, ciertas combinaciones del ligando del receptor quimiosensorial suministradas al intestino superior pueden ser más favorables a un patrón de liberación hormonal para el tratamiento de un trastorno, por ejemplo, diabetes, mientras que la misma combinación suministrada al intestino inferior puede ser más apropiada para un trastorno diferente, por ejemplo, obesidad. También se contempla que la misma condición puede producir un perfil hormonal más favorable cuando se presenta a tanto el intestino superior e inferior.
De este modo, las modalidades descritas en la presente proporcionan un método de tratamiento que comprende una combinación de ligandos del receptor quimiosensorial que están diseñados por ingeniería para suministrar ciertos de los ligandos del receptor quimiosensorial a una o más ubicaciones del intestino, por ejemplo, para optimizar los patrones hormonales logrados.
En algunas de las modalidades proporcionadas en la presente, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a una o más regiones del intestino. En algunas de las modalidades proporcionadas en la presente, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a una o más regiones corriente abajo o distal del estómago. En ciertas modalidades, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a una o más regiones del intestino superior. En ciertas modalidades, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados al duodeno, yeyuno, Ileo, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a una o más regiones del intestino inferior. En ciertas modalidades, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados al ciego, colon, recto, o una combinación de los mismos. En aún otras modalidades, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados corriente abajo o distal del duodeno. En modalidades adicionales, los ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados corriente abajo o distal del yeyuno.
En aún otras modalidades, ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a una o más regiones del intestino superior y una o más regiones del intestino inferior. Por ejemplo, ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser suministrados al duodeno y al colon. En otro ejemplo no limitante, ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser suministrados al duodeno, yeyuno, íleo y colon. En modalidades adicionales, ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados a tanto el estómago como a una o más regiones del intestino. Por ejemplo, una formulación oral puede liberar algunos ligandos del receptor quimiosensorial en el estómago y después en el intestino. Se describen más modalidades bajo las Formulaciones La administración de ligandos del receptor quimiosensorial a ciertas re'giones o ubicaciones del intestino se logra por cualquier método conocido. En ciertas modalidades, se realiza la administración entérica de ligandos del receptor quimiosensorial, por ejemplo, en roedores u hombres. La intubación/canulación se realiza en pacientes ligeramente anestesiados con entubado silástico. El entubado se coloca en la región post-pilórica y en el recto y avanza tan profundamente como sea posible. Estas ubicaciones son exploradas separadamente y conjuntamente como alimentos percibidos en el intestino superior pueden proporcionar señales al intestino inferior y viceversa. En ciertas modalidades, ligandos del receptor quimiosensorial son formulados en una composición de liberación modificada para suministro oral que suministra los ligandos del receptor quimiosensorial a regiones objetivo o ubicaciones del intestino. En aún otras modalidades, ligandos del receptor quimiosensorial son formuladas para suministro rectal como un supositorio, duchas, lavados o similares para suministro a regiones objetivo o ubicaciones del tracto intestinal, por ejemplo, recto o colon. En algunos aspectos, el suministro puede comenzar en cualquier lugar más allá de las papilas gustativas que incluye liberación parcial, sustancial, predominante de ligandos del receptor quimiosensorial en el estómago de manera que el flujo natural resulta en el suministro de los ligandos del receptor quimiosensorial a una o más regiones del intestino. Este método de suministro puede ser combinado con suministro objetivo a una región especifica del intestino.
Cuando el suministro de ligandos del receptor quimiosensorial es a dos o más regiones del tracto gastrointestinal, los ligandos suministrados pueden estar en cualquier proporción y manera. En algunas modalidades, ciertos ligandos del receptor quimiosensorial son dirigidos y suministrados a regiones especificas, tales como por ejemplo, ligandos del receptor dulce a ligandos del receptor íleo y umami al colon o, en otro ejemplo, compuestos del receptor amargo al estómago, ligandos del receptor dulce al duodeno y sales biliares al colon. En ciertas modalidades, ligandos del receptor quimiosensorial son suministrados en ciertas proporciones en cada región del intestino. En un ejemplo no limitante, la cantidad de uno o más ligandos del receptor quimiosensorial puede ser suministrada 20% hasta el estómago y 80% hasta el intestino, igualmente en dos o más regiones del intestino o cualesqµiera otras proporciones contempladas.
Administración Terapias de combinación Las composiciones de las modalidades descritas en la presente pueden ser co-administradas con terapias conocidas para el tratamiento de cualquiera de las condiciones · descritas en la presente. La co-administración puede también proporcionar efectos aditivos o sinergisticos , que resultan en la necesidad de dosificaciones inferiores de una terapia conocida, las composiciones descritas en la presente, o- ambas. Beneficios adicionales de la coadministración incluyen la reducción en toxicidades asociadas con cualquiera de las terapias conocidas.
La co-administración · incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración en diferentes tiempos en composiciones separadas, o administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes. De este modo, en algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente y una terapia conocida son administradas en un tratamiento único. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente y una terapia conocida son mezcladas en una composición resultante. En algunas modalidades, composiciones descritas en la presente y la terapia conocida son administradas en composiciones o administraciones separadas.
La administración de composiciones descritas en la presente y terapias conocidas descritas en la presente puede ser por cualquier medio adecuado. La administración de una composición descrita en la presente y un segundo compuesto (por ejemplo, fármaco para diabetes o fármaco para obesidad) pueden ser por cualquier medio adecuado. Si las composiciones descritas en la presente y un segundo compuesto son administrados como composiciones separadas, pueden ser administrados por la misma ruta o por diferentes rutas. Si las composiciones descritas en la presente y un segundo compuesto son administrados en una composición única, pueden ser administrados por cualquier ruta adecuada tal como, por ejemplo, administración oral. En ciertas modalidades, las composiciones de ligandos quimiosensoriales y segundos compuestos pueden ser administrados a la misma región o regiones diferentes del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, ligandos quimiosensoriales pueden ser administrados en combinación con un fármaco anti-diabético para ser suministrado al duodeno, yeyuno, ileo, o colon.
Terapias, fármacos y compuestos útiles para el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico (que incluye intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, y dislipidemia ) , y/o enfermedades o condiciones asociadas con estas pueden ser administradas con los ligandos del receptor quimiosensorial . Fármacos y compuestos para terapias diabéticas incluyen, pero no se limitan a, aquellas que disminuyen las concentraciones de triglicéridos, disminuyen las concentraciones de glucosa, y/o modulan la insulina (por ejemplo, estimulan la producción de insulina, imitan la insulina, mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa, suprimen la secreción o acción del glucagón, mejoran la acción de la insulina o sensibilizadores de insulina, son formas exógenas de insulina) .
Fármacos que disminuyen el nivel de triglicéridos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, asparaginasa, clofibrato, colestipol, fenofibrato mevastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, o ácido omega-3. Fármacos que disminuyen el nivel de colesterol LDL incluyen pero no se limitan a clofibrato, gemfibrozil, y fenofibrato, ácido nicotínico, mevinolina, mevastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina , lovastatina, colestrina, colestipol o probucol.
En otro aspecto, composiciones de las modalidades , descritas en la presente pueden ser administradas en combinación con compuestos que reducen la glucosa.
Las clases de medicamentos de tiazolidindionas (también llamadas glitazonas), sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPP-IV y miméticos de incretina han sido usados como terapias adjuntivas para hiperglicemia y diabetes mellitus (tipo 2) y enfermedades relacionadas.
Fármacos que disminuyen el nivel de glucosa incluyen pero no se limitan a glipizidas, gliburidas, exenátida (ByettaO) , incretinas, sitagliptina ( Januvia®) , pioglitizona, glimepirida, rosiglitazona, metformina, vildagliptina, saxagliptina (OnglyzaTM) , sulfonilureas , meglitinida (por ejemplo, Prandin®) inhibidor de glucosidasa, biguanidas (por ejemplo, Glucophage®) , repaglinida, acarbosa, troglitazona, nateglinida, insulina natural, sintética o recombinante y derivados de la misma, y amilina y derivados de amilina. En ciertos casos, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente son usadas en combinación con biguanidas. Las biguanidas incluyen metformina, fenformina, buformina y compuestos relacionados. En ciertos casos, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente son usadas en combinación con metformina.
Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más ligandos del receptor quimiosensorial y uno o más ingredientes activos adicionales por diferentes rutas. El experto en la técnica también reconocerá que una variedad de ingredientes activos puede ser administrada en combinación con uno o más ligandos del receptor quimiosensorial que pueden actuar para aumentar o sinergísticamente mejorar la prevención de control, alivio, atenuación, o tratamiento de obesidad o trastornos o condiciones alimenticias.
De conformidad con los métodos proporcionados en la presente, cuando se co-administra con al menos otro reductor de la obesidad (o anti-obesidad) o fármaco reductor de peso, un ligando del receptor quimiosensorial ( s ) puede ser: (1) co-formulado y administrado o suministrado simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrado por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra en terapia de alternación, los métodos proporcionados' pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución separada, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, es decir, serialmente, mientras en terapia simultánea, dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos son administradas en conjunto. Varias secuencias de terapia de combinación intermitente pueden también ser usadas.
En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente pueden ser usadas con otros auxiliares de dieta comercialmente disponibles u otros agentes anti-obesidad, tales como, por medio del ejemplo, PYY y agonistas de PYY, GLP-1 y agonistas de GLP-1, un inhibidor de DPP-IV, CKK y agonistas de CCK, exendina y agonistas de exendina, GIP y agonistas de GIP, amilina y agonistas de amilina, moduladores de grelina (por ejemplo, inhibidores) y leptina y agonistas de leptina. En ciertos casos, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente son usadas en combinación con amilina, agonistas de amilina o miméticos. Agonistas ejemplares de amilina o miméticos incluyen pramlintida y compuestos relacionados. En ciertos casos, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente son usadas en combinación con leptina, agonistas de leptina o miméticos. Agonistas de leptina o miméticos adicionales pueden ser identificados usando los métodos descritos por la Patente Estadounidense No. 7,247,427 la cual se incorpora por referencia en la presente. En casos adicionales, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente incrementan la sensibilidad de leptina e incrementan la efectividad de leptina, agonistas de leptina o miméticos.
Agentes anti-obesidad adicionales para uso en los métodos proporcionados que están en desarrollo actual son también de interés en los métodos de la presente invención.
Otros agentes anti-obesidad incluyen solo o cualquier combinación de fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonabant, topiramato, zonisamida bupropiona, naltrexona, lorcaserina, y orlistat. Terapias, fármacos y compuestos útiles para el tratamiento de pérdida de peso, comer compulsivamente, adicción a los alimentos y antojos pueden ser administrados con las composiciones descritas en la presente. Por ejemplo, el sujeto puede ser además administrado con al menos otro fármaco el cual se conoce por suprimir el hambre o controlar el apetito. Tales terapias, fármacos y compuestos incluyen pero no se limitan a fenteraminas tales como Meridia® y Xenical®. Terapias, fármacos y compuestos adicionales son conocidos en la técnica y contemplados en la presente.
Como tal, en un aspecto, los ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser usados como parte de una terapia de combinación para el control, prevención o tratamiento de obesidad o trastornos o condiciones alimenticias. Los compuestos usados como parte de una terapia de combinación para tratar obesidad o reducir el peso incluyen, pero no se limitan a, agentes del sistema nervioso central que afectan los neürotransmisores o canales iónicos neurales, que incluyen antidepresores · (bupropiona) , inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (GW320659) , agonistas selectivos del receptor 2c de serotonina, agonistas selectivos del receptor de 5HT 2c, agentes anticonvulsivos (topiramato, zonisamida) , algunos antagonistas de dopamina y antagonistas del receptor canabinoide-1 (antagonistas del receptor CB-1) (rimonabant) ; agentes de la trayectoria del sistema nervioso central/insulina/leptina, que incluyen análogos de leptina, promotores del receptor de leptina y/o transporte de leptina, factor neurotrófico ciliar (Axocina) , neuropéptido Y y antagonistas del péptido relacionados con agutí, pro-opiomelanocortina y cocaína y promotores transcriptos regulados por anfetaminas, análogos de la hormona de estimulación del melanocito-alfa, agonistas del receptor de melanocoritina- , y agentes que afectan la actividad/metabolismo de la insulina, los cuales incluyen inhibidores de fosfatasa-?? de proteína tirosina, antagonistas del receptor gama-receptor activado por el proliferador de peroxisoma, bromocriptina de corta acción (ergoset) , agonistas de somatostatina (octreótido) , y adiponectina/Acrp30 (Inductor de la Oxidación Metabólica de Ácido Graso o Famoxina) ; agentes de la trayectoria neural-gastrointestinal , que incluyen aquellos que incrementan la actividad de colecistoquinina (CCK). , actividad PYY, actividad NPY, y actividad PP, incremento de la actividad del péptido-1 similar al glucagón (exendina 4, liraglutida, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV) , y aquellos que disminuyen la actividad de grelina, así como también análogos de amilina (pramlintida ) ; agentes que pueden incrementar la velocidad metabólica en reposo (estimuladores/agonistas selectivos de ß-3, homólogos de la proteina sin acoplamiento, y agonistas del receptor de la tiroides); otros agentes más diversos, que incluyen antagonistas de la hormona de concentración de melanina, análogos de fitostanol, aceites funcionales, P57, inhibidores de amilasa, fragmentos de la hormona de crecimiento, análogos sintéticos de sulfato de deshidroepiandroesterona, antagonistas de la actividad de deshidrogenasa 11-B-hidroxiesterpide del adipocito tipo 1, agonistas de la hormona de liberación de corticotropina, inhibidores de la síntesis de ácido graso (cerulenina y C75), inhibidores de carboxipeptidasa, indanona/indanoles , aminoesteroles (trodusquemina/trodulamina), y otros inhibidores de lipasa gastrointestinal (ATL962); anfetaminas, tales como dextroanfetamina; otros agentes adrenérgicos simpatomiméticos , que incluyen fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol, y dietilpropiona .
Otros compuestos incluye ecopipam; oxintomodulina (OM) ; inhibidores de polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) ; péptido de liberación de gastrina; neuromedina B; enterostatina ; anfebutamona, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426) ; N-5984; ISIS-113715; solabegron; SR-147778; Org-34517; melanotan-II; cetilistat; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; radafaxina; fluasterona; GP-389255;. 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; oleoil-estrona ; péptido YY [3-36] intranasal; agonistas del receptor irogen; PYY 3-36; DOV-102677; tagatosa; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG) ; oxintomodulina, Thiakis; bromocriptina, PLIVA; terapia de diabetes/hiperlipidemia, Yissum; CKD-502; agonistas beta del receptor de la tiroides; agonista adrenoceptor beta-3; agonistas CDK-A; agonistas de galanina; agonistas de dopamina D1/D2; moduladores de melanocortina; verongamina; antagonistas del neuropéptido Y; antagonistas del receptor de la hormona de concentración de melanina; agonistas alfa/gama PPAR duales; CGEN-P-4; inhibidores de cinasa; antagonistas del receptor humano MCH; antagonistas de GHS-R; agonistas del receptor de grelina; inhibidores de DG70; cotinina; inhibidores de CRF-BP; agonistas de urocortina; UCL-2000; impentamina; receptor .beta. -3 adrenérgico; agonistas MC4 pentapéptidos ; trodusquemina; GT-2016; C-75; CPOP; antagonistas del receptor MCH-1; RED-103004; aminosteroles ; antagonistas de orexina-1; antagonistas del receptor del neuropéptido Y5; DRF-4158; PT-15; inhibidores de PTPase; A37215; SA-0204; metabolitos glicolitpidos; agonistas de MC-4; produlestan; inhibidores de PTP-1B; GT-2394; antagonistas del neuropéptido Y5; moduladores del receptor de melanocortina; MLN-4760; agonistas duales gamma/delta PPAR; NPY5RA-972; agonista del receptor 5-HT2C; antagonistas del receptor del neuropéptido Y5 (análogos de fenilurea) ; antagonistas de AGRP/MC4; antagonistas del neuropéptido Y5 (bencimidazol) ; antagonistas de glucocorticoide; antagonistas de CHR1; inhibidores de Acetil-CoA carboxilasa; R-1496; moduladores de H0B1; N0X-B11; péptido YY 3-36 (eligen) ; moduladores de 5-HT 1; inhibidores de lipasa pancreática; GRC-1087; antagonistas de CB-1; antagonistas de MCH-1 LY-448100; agonistas de bombesina BRS3; antagonistas, de grelina; antagonistas de MC4; modualdores de estearoil-CoA desaturada; antagonistas de H3 histamina; agonistas de PPARpan; EP-01492; inhibidores de lipasa sensibles a la hormona; inhibidores de la proteina 4 de unión al ácido graso; derivados de tiolactona; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa IB; antagonistas de MCH-1; P-64; ligandos PPAR gamma; antagonistas de la hormona de concentración de melanina; gastroprocinéticos de tiazol; PA-452; T-226296; A-331440; vacunas de inmunofármacos ; terapéuticos para diabetes/obesidad (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit) ; DT-011 M; inhibidor de PTP1B; conjugados de péptido anti-diabético; agonistas KATP; terapéuticos para obesidad (Lexicón) ; antagonistas de 5-HT2; antagonistas del receptor de MCH-1 ; GMAD-l/GMAD-2 ; STG-a-MD; antagonistas del neuropéptido Y; inhibidores de angiogenesina; agonistas del receptor acoplado a la proteína-G; terapéuticos nicotinicos (ChemGenex) ; agentes anti-obesidad (Abbott) ; moduladores del neuropéptido Y; hormona de concentración de melanina; GW-594884A; agonista de MC-4R; antagonistas de histamina H3; moduladores GPCR de orfano; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13 ; agonistas de 5-HT2C; ML-22952; antagonistas del receptor del neuropéptido Y; AZ-40140; terapia anti-obesidad (Nisshin Flour) ; GNTI; moduladores del receptor de melanocortina; inhibidores de alfa-amilasa; antagonistas del neuropéptido Yl; agonistas del adrenoceptor beta-3; productos del gen ob (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; agonistas adrenoreceptores de beta-3; SWR-0335; SP-18904; miméticos de insulina oral; agonistas del adrenoceptor beta 3,; antagonistas de NPY-1; agonistas de .beta. -3; terapéuticos para obesidad (7TM Pharma) ; inhibidores de llbeta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1; QRX-431; E-6776; RI-450; antagonistas de melanocortina-4 ; agonistas del receptor de melanocortina 4; terapéuticos para obesidad (CuraGen) ; miméticos de leptina; A-74498; leptina de segunda generación; NBI-103; CL-314698; CP-114271; agonistas del adrenoceptor beta-3; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; agonista nicotinico; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; inhibidores de PPAR; terapéuticos de la proteina-G; terapia para obesidad (Amilina Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; anticuerpo monoclonal (ObeSys/CAT) ; L-742791; (S) -sibutramina; MBU-23; YM-268; BTS-78050; genes de proteina similar a tubby (rechonco) ; genomicos (trastornos alimenticios; Allelix/Lilly) ; MS-706; GI-264879A; GW-409890; análogos de FR-79620; terapia para obesidad (Hybrigenics SA) ; ICI-198157; ESP-A; agonistas de 5-HT2C; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; terapéuticos anti-obesidad (Genzyme) ; modulador de leptina; GHRH miméticos; terapia para obesidad (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; colesten-3-onas ; LY-362884; BRL-48962; antagonistas de NPY-1; A-71378 ; . RTM . -didesmetilsibutramina; derivados de amida; terapéuticos para obesidad (Bristol-Myers Squibb Co.); terapéuticos para obesidad (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; antagonistas de NPY; agonistas de CCK-A; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; talibegron; FR-165914; AZM-008; AZ -016; AZM-120; AZM-090; vomeroferina; BMS-187257; D-3800; AZM-131; descubrimiento de gen (Axys/Glaxo) ; BRL-26830A; SX-013; ERR moduladores; adipsina; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285 ; TAK-677; MPV-1743; terapéuticos para obesidad (Modex) ; GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZ -083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; terapéuticos para obesidad (Melacure Therapeutics AB) ; BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; manifaxina; agonistas de beta-3; DMNJ (Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology) ; BVT-5182; LY-255582; SNX-024; antagonistas de galanina; antagonistas de neurocinina-3 ; dexfenfluramina; mazindol; dietilpropiona ; fendimetrazina; benzfetamina; amfebutmona; sertralina; metformina; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-axocina; L-796568; y ABT-239.
En algunas modalidades, compuestos para uso en combinación con una composición del ligando del receptor quimiosensorial proporcionada en la presente incluyen rimonabant, sibutramina, orlistat, PYY o un análogo de los mismos, antagonista de CB-1, análogo de leptina, fentermina, y exendina. Rangos de dosificación ejemplares incluyen resina de fentermina (30 mg en la mañana) , clorhidrato de fenfluramina (20 mg tres veces al día) , y una combinación de resina de fentermina (15 mg en la mañana) y clorhidrato de fenfluramina (30 mg antes de la cena), y sibutramina (10-20 mg) . Weintraub et al. (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
En modalidades adicionales, compuestos para uso en combinación con una composición del ligando del receptor quimiosensorial proporcionada en la presente incluyen agonistas de GPR119 (por ejemplo, anandamida; AR-231, 453; MBX-2982; Oleoiletanolamida ; PSN-365,963; PSN-632,408; palmitoiletanolamida) , agonistas de GPR120 (por ejemplo, ácidos grasos omega-3 que incluye, pero no se limita a, ácido oí-linolénico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido hexadecatrienoico, ácido estearidónico, ácido tetracosahexaenoico y ácido tetracosapentaenoico) , y agonistas de GPR 40 (por ejemplo, ácidos grasos libres que incluyen ácidos grasos saturados e insaturados, de cadena corta, media y larga) .
En algunas modalidades, una composición del ligando del receptor quimiosensorial proporcionada en la presente se usa como una terapia adjuntiva a un procedimiento quirúrgico bariátrico. La cirugía bariátrica es un- procedimiento para pérdida de peso y se refiere a modificaciones con el tracto gastrointestinal e incluye tales procedimientos como vendaje gástrico, gastrectomía en manga, procedimiento de desvío GI (por ejemplo, roux en Y, desvío duodenal biliar, desvío gástrico en bucle) , balón intragástrico, vendaje vertical, gastroplastía, manga endoluminal, diversión biliopancreática, y similares. En ciertos casos, una composición del ligando del receptor quimiosensorial es adjuntiva al vendaje gástrico. En ciertos casos, una composición del ligando del receptor quimiosensorial es adjuntiva a procedimientos de desvío GI . En aún otros casos, una composición del ligando del receptor quimiosensorial es adjuntiva a gastrectomía en manga. En ciertas modalidades, una composición del ligando del receptor quimiosensorial como una terapia adjuntiva a cirugía bariátrica se administra previo al procedimiento bariátrico. En ciertas modalidades, una composición del ligando del receptor quiraiosensorial como una terapia adjuntiva a cirugía bariátrica se administra después del procedimiento bariátrico. En ciertos casos, cuando se usa como terapia adjuntiva, la dosificación y cantidades de una composición del ligando del receptor quimiosensorial puede ser ajustada como se necesite con respecto al procedimiento bariátrico. Por ejemplo, cantidades de una composición del ligando del receptor quimiosensorial administradas como una terapia adjunta a un procedimiento bariático pueden ser reducidas por la mitad de dosificaciones normales o como se dirige por un profesional médico.
La terapia de combinación puede ser explotada, por ejemplo, en la modulación del síndrome metabólico (o tratar síndrome metabólico y sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados), en donde las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente pueden ser efectivamente usadas en combinación con, por ejemplo, los agentes activos discutidos anteriormente para modular, prevenir o tratar diabetes, obesidad, hiperlipidemia, aterosclerosis, y/o sus síntomas, complicaciones y trastornos relacionados respectivos.
Formulaciones Formulaciones para las composiciones proporcionadas en la presente incluyen aquellas adecuadas para administración oral o rectal, y la administración a través 'de la ruta más adecuada puede depender de por ejemplo la condición y trastorno del recipiente. Las formulaciones pueden convenientemente ser presentadas en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el portador lo cual constituye uno o más ingredientes accesorios.
Formulaciones adecuadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, saquillos o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o- un liquido no acuoso; o como una emulsión liquida aceite en agua o una emulsión liquida agua en aceite.
Las preparaciones de composición las cuales pueden ser usadas oralmente incluyen tabletas, cápsulas duras elaboradas de gelatina, asi como también cápsulas selladas, blandas elaboradas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. Las tabletas pueden ser elaboradas por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa) , diluyentes inertes, preservativos, desintegrantes (por ejemplo, glicolato almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) o lubricante, agentes dispersantes o activos de la superficie. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo hidratado con un diluyente liquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente ser recubiertas o grabadas y pueden ser formuladas como para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en este. Las tabletas pueden opcionalmente ser proporcionadas con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos -o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, los estabilizadores pueden ser agregados. Los núcleos de grajeas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden ser usadas soluciones concentradas de agar, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Tintes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimientos de grajeas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, grageas, pastillas o geles formulados en una manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base saborizada tal como sucrosa y acacia o tragacanto. Tales composiciones pueden ser formuladas para suministrar ligandos del receptor quimiosensorial a un área deseada en el sistema gastrointestinal.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritas en la presente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica habiendo considerado el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes .
Las composiciones descritas en la presente también pueden contener ligandos del receptor quimiosensorial en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral pueden ser preparadas de conformidad con cualquier método conocido con la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de, por medio de ejemplo no limitante, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores con el fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes.
Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes enlazantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o revestidas por técnicas conocidas para enmascarar el sabor del fármaco o retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardado con el tiempo tal como etilcelulosa o butirato acetato de celulosa pueden ser empleados como se apropiado. Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina liquida o aceite de oliva.
En varias modalidades, las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial proporcionadas en la presente están en forma liquida. Las formas liquidas incluyen, por medio de ejemplo no limitante, líquidos puros, soluciones, suspensiones, dispersiones, coloides, espumas y similares. En ciertos casos, las formas liquidas también contienen un componente o base nutricional (por ejemplo, derivado de la leche, yogurt, batido o jugo) . En algunos aspectos, los ligandos del receptor quimiosensorial están micronizados o como nanoparticulas en la forma líquida. En ciertos casos, los ligandos del receptor quimiosensorial son recubiertos para enmascarar las propiedades estimulantes del gusto. En otros casos, los ligandos del receptor quimiosensorial son recubiertos para modificar el suministro al intestino y colon.
Soluciones o suspensiones acuosas contienen el ingrediente (s) activo (s) en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes humectantes o dispersantes pueden ser un fosfatido que se origina naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monoleato de polietilen sorbitán. Las soluciones o suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservativos, por ejemplo etilo, o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartame. En ciertos casos, los agentes saborizantes son ligandos del receptor quimiosensorial .
Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente (s) activo (s) en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Agentes endulzantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol .
Polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de soluciones o suspensiones acuosas por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más preservadores. Agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por ¦ aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones también pueden estar en la forma de una emulsión aceite-en-agua . La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfátidos que se originan naturalmente, por ejemplo lecitina de soya, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, agentes saborizantes, preservativos y anti-oxidantes .
Jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente o tranquilizante, un preservativo, agentes saborizantes y colorantes y antioxidantes.
Las composiciones también pueden ser formuladas en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilen glicol. u otros glicéridos. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando los inhibidores con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de varios pesos moleculares y ásteres de ácido graso de polietilenglicol .
La composición puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, saquillo, pildora, gragea, polvo o gránulo, formulaciones de liberación sostenida, solución, liquido o suspensión. La formulación farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y el compuesto de conformidad con la invención como un ingrediente activo. Además," puede incluir otros agentes farmacéuticos o medicinales, portadores, adyuvantes, etc.
Portadores adecuados incluyen diluyentes inertes o rellenadores y varios solventes orgánicos. Las composiciones pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De este modo para administración oral, tabletas que contienen varios excipientes, tales como ácido cítrico pueden ser empleadas junto con varios desintegrantes tales como almidón u otro material celulósico, ácido algínico y ciertos complejos de silicatos y con agentes enlazantes tales como sucrosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo útiles para propósitos de tableteado. Otros reactivos tales como un inhibidor, tensoactivo o solubilizador, plastificador, estabilizador, agente que incrementa la viscosidad, o agente que forma película pueden también ser agregados. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas en cápsulas de gelatina llenas duras y blandas. Los materiales incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas o elíxires se desean para administración oral el compuesto activo aquí puede ser combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes, materias colorantes o tintes, y si se desea, agentes emulsificantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
También contemplados dentro de la invención están composiciones alimenticias que · incluyen composiciones alimenticias médicas y formulaciones que contienen las composiciones de la invención descritas en la presente, asi como también suplementos de dieta o nutricionales que incorporan las composiciones de la invención. Alimentos, tales como alimentos médicos, que incorporan composiciones del ligando receptor quimiosensorial incluyen formas comestibles tales como barras, dulces, polvos, geles, aperitivos, sopas y líquidos. Las gomas masticables también están contempladas dentro del alcance de las composiciones alimenticias. Las composiciones del ligando del receptor quimiosensorial alimenticio médico pueden ser formuladas para controlar las cantidades y tipos de ligando (s) del receptor quimiosensorial así como también el contenido de otros aditivos comestibles e ingredientes (por ejemplo, carbohidratos, proteínas, grasas, rellenadores, excipientes) . Composiciones alimenticias médicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, barras con ligandos definidos y/o limitados del receptor quimiosensorial. Composiciones alimenticias pueden ser envasadas listas para servirse o listas para consumirse donde una cantidad fija de ligando del receptor quimiosensorial está presente a una dosificación predefinida. Ejemplos incluyen productos alimenticios congelados, yogures, batidos y similares. En otro aspecto, las composiciones alimenticias pueden ser "semi-acabadas" en donde un individuo ensambla varios componentes tales como saborizantes, salsas, extractos, etc., en un producto consumible terminado, por ejemplo, base para sopa, fideos pre-envasados , gelatinas de postres. Los ligandos del receptor quimiosensorial pueden estar presentes en uno o más componentes de una composición de alimento semi-terminado adaptada para mezclar en ligando (s) del receptor quimiosensorial durante la preparación de alimentos o esparciéndolos en el alimento preparado, terminado.
Formulaciones de Liberación Modificada En varias modalidades, los métodos y composiciones dirigidos a ligando (s) del receptor quimiosensorial se proporcionan en la forma de formulaciones de liberación controlada, sostenida o extendida, conocidas colectivamente como formulaciones de "liberación modificada". Las composiciones pueden ser administradas por medio de liberación modificada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica'. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566. Tales formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar liberación modificada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, que incluyen aquellas descritas en la presente, pueden ser fácilmente seleccionadas para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo abarca formas de dosificación unitaria únicas adecuadas para administración oral tal como, pero no se limita a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y capletas que son adaptadas para liberación sostenida o controlada.
Muchas estrategias pueden ser adquiridas para obtener liberación modificada en la cual la velocidad de compensación de liberación, si la hay, se controla la velocidad del metabolismo de los ligandos del receptor quimiosensorial y/o la ubicación de la liberación. Por ejemplo, la liberación modificada se puede obtener por la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación (por ejemplo, composiciones y recubrimientos de liberación controlada apropiados) . Ejemplos incluyen composiciones de cápsula o tableta unitaria única o múltiple, soluciones aceitosas, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas, nanoparticulas , parches, y liposomas. El mecanismo de liberación puede ser controlado de manera que los compuestos son liberados en intervalos de periodo, la liberación podría ser simultánea, una liberación retardada de uno de los agentes de la combinación puede ser afectada, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre el otro, o la ubicación de la liberación es controlada (por ejemplo, la liberación en el tracto intestinal inferior, tracto intestinal, superior, o ambas, dependiendo del número y tipo de composiciones a ser administradas, el efecto deseado de las composiciones, y la ubicación deseada de liberación para cada ligando) . Diferentes sistemas de suministro descritos en la presente pueden también ser combinados para liberar en un comienzo de intervalos de periodo múltiple (por ejemplo, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos .después de la administración oral) o en diferentes ubicaciones (por ejemplo, liberación en el tracto intestinal inferior, tracto intestinal superior, el duodeno, yeyuno, íleo, ciego, colon, y/o recto) o una combinación de- los mismos. Por ejemplo, un sistema dependiente del pH puede ser combinado con un sistema de liberación programado o cualquier otro sistema descrito en la presente para lograr un perfil de liberación deseado.
En algunas modalidades, los sistemas de liberación modificados son formulados para liberar un ligando del receptor quimiosensorial ( s ) en una duración de de aproximadamente 30 minutos , aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 70 minutos , aproximadamente 80 minutos , aproximadamente 90 minutos, aproximadamente 100 minutos, aproximadamente 110 minutos , aproximadamente 120 minutos , aproximadamente 130 minutos, aproximadamente 140 minutos, aproximadamente 150 minutos , aproximadamente 160 minutos , aproximadamente 170 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 190 minutos, aproximadamente 200 minutos, aproximadamente 210 minutos , aproximadamente 220 minutos , aproximadamente 230 ¦ minutos , aproximadamente 240 minutos, aproximadamente 250 minutos, aproximadamente 260 minutos , aproximadamente 270 minutos , aproximadamente 280 minutos, aproximadamente 290 minutos , aproximadamente 300 minutos , aproximadamente 310 minutos , aproximadamente 320 minutos, aproximadamente 330 minutos , aproximadamente 340 minutos, aproximadamente 350 minutos , aproximadamente 360 minutos, aproximadamente 370 minutos , aproximadamente 380 minutos, aproximadamente 390 minutos, aproximadamente 400, aproximadamente 400, aproximadamente 410, o aproximadamente 420 minutos subsecuente al comienzo de la liberación. En modalidades con liberaciones múltiples, los sistemas de liberación modificada son formulados para liberar a uno en más de una duración de tiempo en diferentes puntos de tiempo.
En varias modalidades, se proporcionan composición (es ) del ligando del receptor quimiosensorial en la forma de formulaciones de liberación modificadas acopladas con un componente de liberación inmediata en una forma de dosificación unitaria. El componente de liberación inmediata puede ser uno formulado por cualquier método conocido tal como una capa que envuelve el componente de liberación modificado o similar. Relaciones ejemplares de liberación inmediata ("IR") de un agente activo a una liberación modificada ("MR") de un agente activo son aproximadamente 10% IR hasta aproximadamente 90% MR, aproximadamente 15% IR hasta aproximadamente 85% MR, aproximadamente 20% IR hasta aproximadamente 80% MR, aproximadamente 25% IR hasta aproximadamente 75% MR, aproximadamente 30% IR hasta aproximadamente 70% MR, aproximadamente 35% IR hasta aproximadamente 65% MR, aproximadamente 40% IR hasta aproximadamente 60% MR, aproximadamente 45% IR hasta aproximadamente 55% MR, o aproximadamente 50% IR hasta aproximadamente 50% MR. En ciertas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo para liberación modificada de un agente activo es aproximadamente 25% IR hasta aproximadamente 75% MR. En ciertas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo para liberación modificada de un agente activo es aproximadamente 20% IR hasta aproximadamente 80% MR. Formas de dosificación unitaria con un componente IR y MR incluyen cualquier formulación conocida que incluye tabletas bicapas, pelotillas recubiertas y similares .
Sistemas de Liberación Programados En una modalidad, el mecanismo de liberación es un sistema de liberación temporal o "programado" ("TR") que libera un agente activo, por ejemplo un ligando (s) del receptor quimiosensorial, en ciertos puntos de tiempo subsecuentes a la administración. Los sistemas de liberación programada son bien conocidos en la técnica y los sistemas de liberación programada adecuados pueden incluir cualquier excipiente y/o recubrimiento conocido. Por ejemplo, excipientes en una matriz, capa o recubrimiento pueden retardar la liberación de un agente activo disminuyendo la difusión del agente activo en un ambiente. Los excipientes de liberación programada adecuados, incluyen pero no se limitan a, acacia (goma arábiga) , agar, silicato de aluminio y magnesio, alginatos (alginato de sodio) , estearato de sodio, fucus negro, bentonita, carbómero, carragenano, Carbopol, celulosa, celulosa microcristalina, ceratonina, condrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma Ghatti, goma guar, galactomanano, hectorita, lactosa, sucrosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de esterculia, goma de xantano, gliceril behenato (por ejemplo, Compritol 888 ato), Gliceril diestearato (por ejemplo, Precirol ato 5) , polietilen glicol (por ejemplo, PEG 200-4500) , óxido de polietileno, ácido adipico, goma de tragacanto, etil celulosa (por ejemplo, etil celulosa 100), etilhidroxietil celulosa, etilmetil celulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa (por ejemplo, K100LV, K4M, K15M) , hidroxipropil celulosa, poli (hidroxietil metacrilato) , acetato de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa CA-398-10 NF) , ftalato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, succinato acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, butirato de celulosa, nitrato de celulosa, oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, poliandridos, copolimero de metil vinil éter/anhidrido maleico (PVM/MA) , poli (metoxietil metacrilato), poli (metoxietoxietil metacrilato), hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil-celulosa de sodio (CMC) , dióxido de silicio, polímeros de vinilo, por ejemplo, polivinil pirrolidonas (PVP: povidona) , polivinil acetatos, o ftalatos de polivinil acetato y mezclas, Kollidon SR, derivados de acrilo (por ejemplo, poliacrilatos, por ejemplo, poliacrilatos reticulados, copolímeros de ácido meticrílico) , Splenda® (dextrosa, maltodextrina y sucralosa) o combinaciones de los mismos. El excipiente liberado programado puede estar en una matriz con el agente activo, en otro compartimiento o capa de la formulación, como parte del recubrimiento, o cualquier combinación de los mismos. Cantidades variantes de uno o más excipientes de liberación programada pueden ser usadas para lograr un tiempo de liberación designado.
En algunas modalidades, los sistemas de liberación programados son formulados para liberar un ligando del receptor quimiosensorial ( s ) en un comienzo de aproximadamente 5 minutos , aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos , aproximadamente 30 minutos , aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos , aproximadamente 60 minutos , aproximadamente 70 minutos , aproximadamente 80 minutos , aproximadamente 90 minutos , aproximadamente 100 minutos , aproximadamente 110 minutos, aproximadamente 120 minutos , aproximadamente 130 minutos, aproximadamente 140 minutos, aproximadamente 150 minutos , aproximadamente 160 minutos , aproximadamente 170 minutos , aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 190 minutos, aproximadamente 200 minutos , aproximadamente 210 minutos, aproximadamente 220 minutos, aproximadamente 230 minutos , aproximadamente 240 minutos , aproximadamente 250 minutos , aproximadamente 260 minutos, aproximadamente 270 minutos, aproximadamente 280 minutos, aproximadamente 290 minutos , aproximadamente 300 minutos, aproximadamente 310 minutos, aproximadamente 320 minutos, aproximadamente 330 minutos , aproximadamente 340 minutos , aproximadamente 350 minutos , aproximadamente 360 minutos, aproximadamente 370 minutos, aproximadamente 380 minutos , aproximadamente 390 minutos, aproximadamente 400, aproximadamente 400, aproximadamente 410, o aproximadamente 420 minutos subsecuente a la administración. En modalidades con liberaciones múltiples, los sistemas de liberación programada son formulados para liberar en más de un punto de tiempo. En ciertas modalidades, los sistemas de liberación programados son formulados para liberar en un comienzo de aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos y aproximadamente 240 minutos después de la administración. En ciertas modalidades o los sistemas de liberación programados son formulados para liberar en un comienzo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 105 hasta aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 hasta aproximadamente 195 minutos, aproximadamente 225 hasta aproximadamente 255 minutos o una combinación de veces de los mismos después de la administración a un sujeto.
En varias modalidades, se proporcionan los métodos y composiciones dirigidas a ligando (s) del receptor quimiosensorial en la forma de formulaciones de liberación programada acopladas con un componente de liberación inmediata en una forma de dosificación unitaria. El componente de liberación inmediata puede ser formulado por cualquier método conocido tal como una capa que envuelve el componente de liberación programada o similares. El componente de liberación programada puede ser formulado para liberar en tiempos ejemplares previamente descritos. Relaciones ejemplares de liberación inmediata ("IR") de un agente activo a una liberación programada ("TR") de un agente activo are aproximadamente 10% IR hasta aproximadamente 90% TR, aproximadamente 15% IR hasta aproximadamente 85% TR, aproximadamente 20% IR hasta aproximadamente 80% TR, aproximadamente 25% IR hasta aproximadamente 75% TR, aproximadamente 30% IR hasta aproximadamente 70% TR, aproximadamente 35% IR hasta aproximadamente 65% TR, aproximadamente 40% IR hasta aproximadamente 60% TR, aproximadamente 45% IR hasta aproximadamente 55% TR, o aproximadamente 50% IR hasta aproximadamente 50% TR. En ciertas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo para liberación programada de un agente activo es aproximadamente 25% IR hasta aproximadamente 75% TR. En ciertas modalidades, la liberación inmediata de un agente activo para liberación programada de un agente activo es aproximadamente 20% IR hasta aproximadamente 80% TR.
Recubrimientos Entéricos y Sistemas Dependientes del pH La formulación puede también ser recubierta con un recubrimiento entérico, el cual protege un agente. activo, por, ejemplo un ligando (s) del receptor quimiosensorial, de la degradación en un ambiente acidico, tal como el estómago, y permite una liberación retardada en un área objetivo, por ejemplo el duodeno, para absorción.
El recubrimiento entérico puede ser, como un ejemplo no limitante, cera o sustancia similar a cera, tal como cera de carnauba, alcoholes grasos, aceites vegetales hidrogenados, zeina, laca, sucrosa, goma arábiga, gelatina, dextrina, polvo de cáscara de psilio, polimetacrilatos, polimetacrilatos aniónicos, mezclas de poli (ácido metacrilico, metil metacrilato) , polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido metacrilico y/o acrilico, ftalato acetato de celulosa, trimeliato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) , ftalato propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinilico, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, mezclas de poli (ácido metacrilico, acrilato de etilo), etilcelulosa, metilcelulosa, propilcelulosa, succinato de quitosán, ftalato de polivinilacetato (PVAP), polímeros de polivinil acetato carboximetilcelulosa y mezclas compatibles de los mismos. Además, una película intermedia inactiva puede ser proporcionada entre el agente activo, por ejemplo, un ligando (s) del receptor quimiosensorial, y el recubrimiento entérico para prevenir la interacción del agente activo con el recubrimiento entérico.
Los recubrimientos entéricos pueden ser formulados para liberar el agente activo, por ejemplo, un ligando (s) del receptor quimiosensorial, a un pH deseado usando · combinaciones de polímeros entéricos.- Es bien sabido que diferentes ubicaciones del sistema gastrointestinal tienen pHs específicos. Por ejemplo, el duodeno puede corresponder a un ambiente de pH 5.5 y el yeyuno puede corresponder a un ambiente de pH 6.0. En algunas modalidades, los recubrimientos entéricos son formulados para liberar un ligando (s) del receptor quimiosensorial en un comienzo de un pH que incluye aproximadamente pH 1, aproximadamente pH 1.5, aproximadamente pH 2, aproximadamente pH 2.5, aproximadamente pH 3, aproximadamente pH 3.5, aproximadamente pH 4, aproximadamente pH 4.5, aproximadamente pH 5, aproximadamente pH 5.5, aproximadamente pH 6, aproximadamente pH 6.5, o aproximadamente pH 7. En modalidades con liberaciones múltiples, los recubrimientos entéricos son formulados para liberar en un comienzo de dos o más valores de pH. En ciertas modalidades, los recubrimientos entéricos son formulados para liberar en un comienzo de pH 5.5, 6.0, 6.5 y 7.0. En ciertas modalidades, los recubrimientos entéricos son formulados para liberar en un comienzo de pH 5.5, 6.0 y 6.5. En ciertas modalidades, los recubrimientos entéricos son formulados para liberar en el duodeno, yeyuno, íleo, e intestino inferior. En aún otras modalidades, los recubrimientos entéricos son usados en combinación con otros sistemas de liberación tales como un sistema de liberación programada.
En aún otras modalidades, los recubrimientos entéricos son usados en combinación con formas de dosificación unitaria de liberación modificada/liberación inmediata. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta bicapa con un componente de 20% IR/80% MR de ligando (s) del receptor quimiosensorial pueden ser recubiertos con un recubrimiento entérico que libera a pH 6.5 de manera que la liberación es retardada hasta que la forma de dosificación alcanza un pH de 6.5, de este modo liberando el componente IR inmediatamente y el componente MR de conformidad con sus propiedades de liberación. En ciertos casos, los recubrimientos entéricos son usados en combinación con formas de dosificación unitaria de liberación programada/liberación inmediata.
Sistemas Gastro-Retentivos Descritas en la presente están formas de dosificación que exhiben residencia gástrica extendida, que poseen alguna resistencia al patrón de ondas de motilidad presentes en el tracto gastrointestinal que sirven para impulsar material a través de este. Esto se logra, en algunas modalidades, proporcionando simultáneamente la forma de dosificación con una combinación de residencia gástrica que extiende las características, que incluyen flotación en el fluido gástrico, adhesión a las superficies de la mucosa del tracto gastrointestinal, e hinchado a un tamaño el cual retarda el pasaje a través del píloro. En algunas modalidades, la formación de microgeles ocurre después de la exposición a fluido gástrico.
Con las enseñanzas descritas en la presente, aquellos de habilidad en la técnica serán capaces de hacer y usar las composiciones abarcadas por los métodos de la presente invención. En algunas modalidades, los sistemas gastro-retentivos (liberación sostenida) descritos en la presente son usados en los métodos de la presente invención.
Sistemas de Flotación La propiedad de flotación de la forma de dosificación está diseñada para tener baja densidad y de este modo flotar en fluidos gástricos hasta que la forma de dosificación ya sea se desintegra (y las partículas resultantes se vacían del estómago) o absorbe fluido al punto de que no flota más y puede pasar más fácilmente del estómago con una onda de motilidad responsable del vacío gástrico.
En algunas de las modalidades descritas en la presente, mientras el sistema está flotando en los contenidos gástricos, el ingrediente activo es liberado lentamente a la velocidad deseada del sistema. Después de la liberación del ingrediente activo, el sistema residual es vaciado del estómago. El sistema puede requerir contenidos gástricos mínimos (al menos aproximadamente 200 mL) necesarios para lograr el principio de flotación apropiado, el cual puede ser realizado tomando la forma de dosificación con un vaso de agua. También un nivel mínimo de fuerza de flotación (F) se requiere para mantener la forma de dosificación fácilmente flotante en las superficies de los contenidos del estómago/comidas .
Dependiendo de las propiedades deseadas de la composición, puede ser útil usar uno o más de los siguientes sistemas, sistemas hidrodinámicamente balanceados de unidad única y múltiple (HBS) , sistemas generadores de gas de unidad única y múltiple, microesferas huecas, y sistemas que forman masas. Varios factores tales como fisiología gastrointestinal, características de forma de dosificación y factores relacionados con el paciente influenciarán la forma de dosificación flotante. Con el conocimiento en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente, los expertos en la técnica fácilmente sabrán como implementar estos sistemas.
Las formas de dosificación pueden ser preparadas donde la flotabilidad se crea vía tres mecanismos posibles. El primer mecanismo es la incorporación de componentes de formulación con densidad suficientemente baja para permitir la flotación en los contenidos del estómago. Tales sistemas no necesitan desintegrarse en piezas pequeñas para vaciarse del estómago, sino preferiblemente erosionarse lentamente, perdiendo gradualmente la flotabilidad y eventualmente siendo expelidos del estómago. Este procedimiento puede ser especialmente útil para los- ingredientes activos u otros ingredientes activos administrados en bajas dosis (unos pocos cientos de miligramos por dia o menos) o teniendo baja solubilidad en agua. Sin embargo, estas propiedades tienen utilidad limitada donde dosis superiores son requeridas con ingredientes activos altamente solubles en agua. En estos casos, grandes cantidades de polímero podrían ser necesarias para retardar la liberación del ingrediente activo o fármaco. Dependiendo de la cantidad de polímero, una forma de dosificación de cápsula puede no ser practicable debido a las restricciones de tamaño. Además, la distribución homogénea de fármacos u otros ingredientes activos en una tableta de esta forma pueden ser acompañados por una liberación inicial rápida, indeseable del fármaco o ingrediente activo. Nuevamente, esto es muy a menudo visto con fármacos muy solubles en agua o ingredientes activos.
El segundo mecanismo es la formación de una forma de dosificación de bicapa donde la flotación se origina de una capa separada a la capa activa. Este procedimiento puede superar algunos de los problemas encontrados en el sistema discutido anteriormente.
El tercer mecanismo es la incorporación de uno o más agentes generadores de gas. Los agentes generadores de gas reaccionan con fluido gástrico para generar gas. Este gas es subsecuentemente atrapado dentro de la forma de dosificación lo cual resulta en flotación en el fluido gástrico. Este procedimiento puede ofrecer control mejorado son el grado, tiempo de comienzo y persistencia de la flotación. La Patente Estadounidense No. 4,844,905, describe un sistema con un núcleo cargado de ingrediente activo rodeado por una capa gue genera gas, la cual a su vez fue rodada por una capa polimérica responsable de controlar la liberación del ingrediente activo del sistema. En algunas modalidades, el componente que genera gas después de la interacción con fluido gástrico genera dióxido de carbono o dióxido de azufre que llega a ser atrapado dentro de la matriz de microgel hidratada del agente gelificante.
Los componentes que generan gas útiles en las composiciones descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, una combinación de uno o más de sales de carbonato y bicarbonato de metales del grupo I y Grupo II, que incluyen carbonatos de sodio, potasio y calcio solubles en agua, sulfitos y bicarbonatos tales como carbonato, bicarbonato de sodio, metabisulfito de sodio, carbonato de calcio. El componente que genera gas puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 2-50 % en peso.
Las tabletas flotantes pueden tener una densidad de volumen menor que el fluido gástrico de manera que permanecen flotante en el estómago sin afectar la velocidad de vacio gástrico por un periodo de tiempo prolongado.
Las limitaciones de las formas de dosificación flotantes incluyen administración requerida con una cantidad adecuada de fluido (los contenidos gástricos normales pueden ser tan poco como algunas décimas de mililitros) y su posible dependencia de postura. Un paciente sentado en posición vertical puede asegurar la resistencia gástrica prolongada de una forma de dosificación flotante, mientras un paciente en posición supina podría permitir fácil presentación de la forma de dosificación flotante al piloro y de este modo permitir la rápida salida de la forma de dosificación del estómago (véase Timmermans et al., J. Pharm. Sci . 1994, 83, 18-24) .
Sistemas Bioadhesivos Los sistemas bioadhesivos están diseñados para asimilar fluido gástrico de manera que la capa externa llega a ser un material viscoso, pegajoso que se adhiere a la mucosa gástrica/capa de moco. Esto incrementa la retención gástrica hasta que las fuerzas adhesivas son debilitadas por ejemplo por hidratación continua de la capa externa de la forma de dosificación o por la aplicación persistente de corte. Se ha identificado el policarbofilo como un polímero adecuado para la adhesión de formas de dosificación oralmente administradas a la mucosa gástrica, (véase Longer et al., J. Pharm. Sci . , 1985, 74, 406-411). Se debe notar que los éxitos observados en modelos animales con tales sistemas se han encontrado por ser no confiables en la traducción a humanos debido a diferencias en cantidades del moco, consistencia y diferencias de rotación entre animales y humanos.
Como se describe en la presente, la combinación de bioadhesividad con materiales de baja densidad (es decir, menos denso que el fluido gástrico) mantiene la flotación mientras prolonga el tiempo de retención gástrico (GRT) permitiendo a la composición flotar en la región superior del estómago. Debido a que la forma de dosificación también tiene características bioadhesivas, en algunas modalidades, la forma de dosificación también se unirá la misma a la mucosa gástrica .
Un sistema bioadhesivo ejemplar se describe en Lichtenberger et al., Patente Estadounidense No. 5,763,422, la cual asocia fosfolipidos zwitteriónicos tales como dipalmitoil fosfatidilcolina con ingredientes activos en una manera covalente o no covalente. Los fosfolipidos zwitteriónicos pueden recubrir los aspectos luminales de la capa de gel mucosa del tracto GI superior. Se contempla que esta formulación resulta en disminución inducida en la hidrofobicidad mucosal y propiedades de barrera del ingrediente activo. Un sistema comercialmente disponible de este tipo es de PLx Pharma bajo el nombre comercial PLxGuard™.
Sistemas de Hinchamiento Las composiciones descritas en la presente deben ser de un tamaño que permite a la forma de dosificación ser hinchada. "Después de la ingestión, las composiciones descritas en la presente se hincan. En algunas modalidades, las composiciones se hinchan a un tamaño que evita el pasaje a través del piloro hasta después que la liberación del ingrediente activo ha progresado a un grado requerido.
Las formas de dosificación descritas en la presente pueden comprender polímeros hidrofílicos erosionables . En estas modalidades, después de la asimilación del fluido gástrico la forma de dosificación se hincha durante un periodo corto de tiempo a un tamaño que fomentará la retención gástrica prolongada. Esto permite la liberación sostenida del ingrediente activo al sitio de absorción. En algunas modalidades, el sitio de absorción del ingrediente activo está en el tracto gastrointestinal superior.
Cuando las formas de dosificación son elaboradas de polímero (s) hidrofílicos erosionables , son fácilmente erosionadas durante un periodo de tiempo razonable para permitir el pasaje del estómago. El periodo de tiempo de expansión es tal que esto no ocurrirá en el esófago y si la forma de dosificación pasa en el intestino en un estado parcialmente hinchado, la capacidad de erosión y naturaleza elástica del polímero hidratado eliminarán la oportunidad de obstrucción intestinal por la forma de dosificación.
Varios tipos de polímeros están disponibles para proporcionar sistemas que se hincharán y después gradualmente liberarán el ingrediente activo de las formas de dosificación hinchadas. Por ejemplo, las formas de dosificación de disolución del ingrediente activo pueden comprender polímeros hidrofílicos lineales. Después de la hidratación, estos polímeros hidrofílicos lineales, los cuales no tienen una estructura covalentemente reticulada, pueden formar una capa gelatinosa en la superficie de la forma de dosificación. El espesor y durabilidad de esta capa gelationosa depende de un número de factores tales como la concentración, peso molecular y viscosidad del polímero (s) que comprende la forma de dosificación. A concentraciones superiores las cadenas poliméricas lineales se unen a un grado mayor. Esto puede resultar en reticulación virtual y la formación de una capa de gel más fuerte. Como las cadenas lineales se hinchan del polímero hidrofílico disuelto, la capa de gel se erosiona y el ingrediente activo es liberado. En estas modalidades, la velocidad de erosión de la forma de dosificación ayuda a controlar la velocidad de liberación del ingrediente activo.
Los polímeros reticulados tales como polímero de ácido poliacrílico (PAA) pueden ser usados en la matriz de la forma de dosificación. En el estado seco, las formas de dosificación formuladas con polímeros de ácido poliacrílico reticulado contienen el ingrediente activo atrapado dentro de un núcleo vidrioso. Como la superficie externa de la tableta es hidratada, forma una capa gelatinosa. Se cree que esta capa es diferente que las matrices tradicionales debido a que los hidrogeles no son cadenas de polímero enredadas, sino microgeles discretos elaborados de muchas partículas poliméricas. La red reticulada permite el atrapamiento de ingredientes activos en los dominios del hidrogel. Debido a que estos hidrogeles no son solubles en agua, no se disuelven o erosionan en la misma manera como los polímeros lineales. Preferiblemente, cuando el hidrogel es completamente hidratado, la presión osmótica dentro de los trabajos para romper la estructura por desprendimiento de piezas discretas del hidrogel. El ingrediente activo es capaz de difundirse a través de la capa de gel a una velocidad uniforme.
Aunque no se desea ser ligado por cualquier teoría particular, se postula que la concentración del ingrediente activo incrementa dentro de la matriz del gel y su actividad termodinámica o potencial químico incrementa, la capa de gel alrededor del. núcleo del ingrediente activo actúa como una membrana que controla la velocidad, lo cual resulta en una liberación lineal del ingrediente activo. Con estos sistemas, las velocidades, las velocidades de disolución del ingrediente activo son afectadas por diferencias sutiles en velocidades de hidratación e hinchamiento de los hidrogeles poliméricos individuales. Estas propiedades de los hidrogeles poliméricos son dependientes de varios factores tales como la estructura molecular de los polímeros, que incluyen densidad de reticulación, enredo de cadena, y cristalinidad de la matriz polimérica. La extensión y velocidad de hinchamiento también es dependiente del pH y el. medio de disolución. Los canales que se forman entre los hidrogeles poliméricos son también influenciados por la concentración del polímero y el grado de hinchamiento. Incrementar la cantidad de polímero o el grado de hinchamiento del polímero disminuye el tamaño de los canales.
Los polímeros de ácido poliacrílico reticulados proporcionan características de hinchamiento rápidas y eficientes en tanto el fluido gástrico estimulado (SGF) como en el fluido intestinal simulado y producen formas de dosificación de dureza excelente y baja friabilidad. Sin embargo, los polímeros de ácido poliacrílico reticulados pueden también proporcionar tiempos de disolución largos a concentraciones inferiores que otros excipientes.
La solubilidad del compuesto es también importante para liberación del ingrediente activo a partir de formas de dosificación que comprenden polímeros de ácido poliacrílico reticulados. Los compuestos pobremente solubles tienden a dividirse en los dominios más hidrofóbicos del sistema, tales como el esqueleto acrílico del polímero. Compuestos altamente solubles en agua sufren liberación controlada de difusión debido a la rápida disolución del ingrediente activo a través de los espacios intersticiales llenos de agua entre los microgeles.
Con la combinación de propiedades de hinchamiento, flotación y/o bioadhesión suficientes, las formas de dosificación descritas y útiles en la presente invención logran retención gástrica con respecto a si el sujeto está en el modo de alimentación o en el modo de ayunas.
Un medio para lograr una partícula hinchable es dispersar el ingrediente activo en una matriz sólida formada de una sustancia que absorbe el fluido gástrico y se hincha como un resultado del fluido absorbido, (véase., por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,007,790, 5,582,837, y ) Las matrices poliméricas son útiles para lograr la liberación controlada del ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Tal liberación sostenida o controlada se logra ya sea limitando la velocidad por la cual el fluido' gástrico circundante puede difundirse a través de la matriz y alcanzar el ingrediente activo, disolver el ingrediente activo y difundirlo nuevamente con el ingrediente activo disuelto, o usando una matriz que se erosiona lentamente. (Véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 4,915,952, 5,328,942, 5,451,409, 5,783,212, 5,945,125, 6,090,411, 6,120,803, 6,210,710, 6,217,903, y WO 96/26718 y WO 97/18814) .
La Patente Estadounidense No. 4,434,153, describe el uso de una matriz de hidrogel que asimila fluido para hincharse para alcanzar un tamaño que fomenta la retención gástrica prolongada. Esta matriz rodea una pluralidad de pildoras diminutas que consisten de ingrediente activo con una pared que controla la velocidad de liberación de ácido graso y cera rodeando cada una de las pildoras.
Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,007,790 y 5,582,837, y WO 93/18755, describen un polímero de hidrogel de hinchamiento con partículas de ingrediente activo asimiladas dentro de este. Estas partículas se disuelven una vez que la matriz de hidrogel es hidratada. La matriz hinchada es de un tamaño para fomentar la retención gástrica pero solamente el ingrediente activo disuelto alcanza la mucosa y esto se puede lograr en una manera sostenida. Tal sistema de este modo no ataca la mucosa con partículas sólidas de ingrediente activo irritante y es adecuado para suministrar ingrediente activo al tracto gastrointestinal superior. Estos sistemas solamente aplican en el caso de ingredientes activos de solubilidad en agua limitada.
Sistemas Gastroretentivos Estratificados Los sistemas de suministro de ingrediente activo gastroretentivo estratificado descritos en, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,685,962, pueden ser usados en métodos de suministro de liberación sostenida descritos en la presente. En general, tales sistemas de suministro tienen un agente activo o fármaco asociado con una matriz que es fija o unida a una membrana. La membrana previene la evacuación del estómago de este modo permitiendo al agente activo/matriz ser retenido en el estómago por 3-24 horas.
El sistema de matriz/membrana puede ser un sistema de capas múltiples, que incluye pero no se limita a un sistema de bicapa. Además, la matriz/membrana puede ser administradas como una configuración plegada dentro de una cápsula, que incluye pero no se limita a una cápsula de gelatina .
La matriz de tales sistemas de suministro puede ser una de capa única o capas múltiples y tiene una configuración geométrica de dos o tres dimensiones. La matriz puede comprender un polímero seleccionado de un polímero degradable, que incluye pero no se limita a un polímero hidrofílico el cual no es instantáneamente soluble en fluidos gástricos, un polímero entérico sustancialmente insoluble a pH de menos de 5.5, un polímero hidrofóbico; o cualquier mezcla de los mismos. Además, la matriz puede comprender un no degradable; o una mezcla de al menos un polímero degradable y al menos un polímero no degradable.
Los polímeros hidrofílicos de tales sistemas de suministro pueden ser cualquier polímero hidrofílico, que incluye pero no se limita a, una proteína, un polisacárido, un poliacrilato, un hidrogel o cualquier derivado de los mismos. Por medio del ejemplo solamente, tales proteínas son proteínas derivadas de tejidos conectivos, tales como gelatina y colágeno, o una albúmina tal como albúmina de suero, albúmina de leche o albúmina de soya. Por medio del ejemplo solamente, tales polisacáridos son alginato de sodio o carboximetilcelulosa. Por medio del ejemplo solamente, otros polímeros hidrofílicos pueden ser alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona o poliacrilatos , tales como polihidroxietilmetacrilato . Además, el polímero hidrofílico puede ser reticulado con un agente de reticulación adecuado.
Tales agentes de reticulación son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, aldehidos (por ejemplo, formaldehido y glutaraldehido) , alcoholes, iones di-, tri- o tetravalentes (por ejemplo, iones de aluminio, cromo, titanio o circonio) , cloruros de acilo (por ejemplo, cloruro de sebacoilo, cloruro de tetraftaloilo) o cualquier otro agente de reticulación adecuado, tal como urea, bis-diazobencidina, cloruro de fenol-2 , -disulfonilo, 1,5-difluoro-2 , 4-dinitrobenceno, 3 , 6-bis- (mercurometil ) -dioxan urea, dimetil adipimidato, N, N 1 -etileno-bis- (yodoacetamida) o N-acetil homocisteina tiolactona. Otros hidrogeles adecuados y sus agentes de reticulación adecuados se listan, por ejemplo, en the Handbook of Biodegradable Polimers [A. J. Domb, J. Kost & D. M. Weisman, Eds . (1997) Harwood Academic Publishers] .
El polímero entérico usado en tales sistemas de suministro estratificado es un polímero que es sustancialmente insoluble en un pH de menos de 5.5. Por medio del ejemplo solamente, tales polímeros entéricos incluyen laca, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropil metil celulosa o copolímeros de ácido metilmetacrilato-metacrílico .
Los polímeros hidrofóbicos no degradables usados en tales sistemas de suministro estratificado incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, copolímeros de éster de ácido metacrílico-ácido acrílico, polietileno, poliamida, polivinilcloruro, acetato de vinilo y mezclas de los mismos.
Los polímeros hidrofóbicos degradables usados en tales sistemas de suministro estratificado incluyen, pero no se limitan a, poli (alfa-hidroxiácidos ) , tales como poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico) , copolímeros. y mezclas de los mismos .
Las membranas usadas en tales sistemas de suministro estratificados tienen resistencia mecánica sustancial y pueden ser continuas o no continuas. Tales membranas pueden comprender, por medio del ejemplo solamente, éteres de celulosa y otros derivados de celulosa tales como nitrato de celulosa, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa o propionato acetato de celulosa; poliéstres, tales como polietilen tereftalato, poliestireno, que incluye copolímeros y mezclas de los mismos; poliláctidos , que incluye copolímeros de los mismos con p-dioxanona, poliglicólidos , polilactidglicólidos ; poliolefinas , que incluye polietileno, y polipropileno; fluoroplásticos , tales como fluoruro de polivinilideno y politetrafluoroetileno, que incluye copolímeros de los mismos con hexafluoropropileno o etileno; polivinilcloruro, copolímeros de poliviniliden cloruro, copolímeros de alcohol etilenvinílico, alcoholes polivinílieos , copolímeros de metacrilato-amonio y otros poliacrilatos y polimetacrilatos ; poliacrilonitrilos; poliuretanos ; poliftalamidas; poliamidas; polnmidas; poliamida-imidas ; polisulfonas ; poliéter sulfonas; polietilen sulfuros; polibutadieno; polimetil penteno; ' óxido de polifenileno (el cual puede ser modificado) ; poliéterimidas ; polihidroxialcanoatos ; poliacrilatos derivados de tirosina y policarbonatos que incluyen carbonatos de poliéster, polianhidridos , polifenilenéteres , polialquenámeros , polímeros de acetal, polialilos, polímeros fenólicos, polimelamina formaldehídos, polímeros epoxi, policetonas, acetatos de polivinilo y polivinil carbazoles.
El agente activo o compuesto asociado con la matriz puede estar en una forma particulada o puede estar en la forma de polvo bruto, o soluto, dispersado o incluido en un líquido adecuado, semisólido, micro o nanopartículas , micro o nanoesferas, tableta o cápsula. El compuesto, o mezclas de compuestos, en cualquiera de tales formas, puede ser incluido en al menos una capa de la matriz del sistema de suministro. Alternativamente, en una matriz de capas múltiples, que incluye pero no se limita a una matriz bicapa, el ingrediente activo puede estar atrapado entre cualquiera de dos capas, sea en forma libre o contenido dentro de un medio que contiene el compuesto tal como, por medio del ejemplo solamente, en una tableta o cápsula.
Sistemas Gastroretentivos de Microcápsula Los sistemas gastroretentivos de microcápsulas descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,022,562, 5,846,566 y 5,603,957, pueden ser usados en los métodos de suministro de liberación sostenida descritos en la presente. Las microparticulas de un agente activo o fármaco son recubiertas atomizando con un material que consiste de una mezcla de un derivado polimérico que forma película, un plastificador hidrofóbico, un agente funcional y un polímero ¦ que contiene nitrógeno. Las microcápsulas resultantes son menos que o igual a 1000 mieras (pm) de tamaño, y en ciertos casos tales microcápsulas son entre 100 y 500 mieras. Estas microcápsulas permanecen en el intestino delgado por al menos 5 horas.
Los derivados poliméricos que forman película usados en tales microcápsulas incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, y derivados de celulosa no hidrosolubles . Los polímeros que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, poliacrilamida, poli-N- vinilamida, poli-N-vinil-lactama y polivinilpirrolidona . El plastificador usado en tales microcápsulas incluye, pero no se limita a, ésteres de glicerol, ftalatos, citratos, sebacatos, ésteres de alcohol cetílico, aceite de ricino y cutina. El agente lubricante y/o activo de la superficie usado en tales microcápsulas incluye, pero no se limita a, tensoactivos aniónicos, tales como por medio del ejemplo las sales de metal álcali o metal alcalinotérreo de ácidos grasos, ácido esteárico y/o ácido oleico, tensoactivos no iónicos, tales como por medio del ejemplo, ésteres polioxietilenados de sorbitán y/o éster polioxietilenados de sorbitán y/o derivados polioxietilenados de aceite de ricino; y/o lubricantes tales como estearatos, tales como por medio del ejemplo, calcio, magnesio, estearato de aluminio, estearato de zinc, estearilfumarato, estearilfumarato de sodio, y behentato de glicerilo.
Otros Sistemas Gastro-Retentivos/de Liberación Modificada Los siguientes sistemas gastroretentivos y de liberación modificada ejemplares son útiles para las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial . En un ejemplo no limitante, quitosán y mezclas de quitosán con carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na) han sido usadas como vehículos para la liberación sostenida de ingredientes activos, como se describe por Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. Mezclas de estos compuestos y agentes de las combinaciones de la invención, cuando se comprimen bajo 200 kg/cm2, forman una tableta a partir de la cual el agente activo es lentamente liberado después de la administración a un sujeto. El perfil de liberación puede ser cambiado variando las relaciones de quitosán, CMC-Na, y agente (s) activos. Las tabletas también pueden contener otros aditivos, que incluyen lactosa, dihidrato de CaHP04, sucrosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa de sodio.
En otro ejemplo no limitante, Baichwal, en la Patente Estadounidense No. 6,245,356, describe la liberación sostenida oral, formas de dosificación sólidas que incluyen partículas aglomeradas de un medicamento terapéuticamente activo en forma amorfa, un agente gelificante, un agente intensificador de la resistencia del gel ionizable y un diluyente inerte. El agente gelificante puede ser una mezcla de goma de xantano y una goma de algarroba capaz de reticulación con la goma de xantano cuando las gomas son expuestas a un fluido ambiental. Preferiblemente, el agente que intensifica el gel ionizable actúa para mejorar la resistencia de la reticulación entre la goma de xantano y la goma de algarroba y de este modo prolongar la liberación del componente del medicamento de la formulación. Además de la goma de xantano y goma de algarrobo, agentes gelificantes aceptables que también pueden ser usados incluyen aquellos agentes gelificantes bien conocidos en la técnica. Ejemplos incluyen gomas que se originan naturalmente o que se origina naturalmente modificadas tales como alginatos, carragenano, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropil celulosa, y mezclas de los anteriores.
En otra formulación no limitante útil para las combinaciones de la invención, Baichwal y Staniforth en la Patente Estadounidense No. 5,135,757 describen una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 70 por ciento o más en peso de un material hidrofílico que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma de xantano o un derivado del mismo) y un material de polisacárido capaz de reticular el heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananos, y muy preferiblemente goma de algarrobo) en la presencia de soluciones acuosas, y desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de un rellenador farmacéutico inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o mezclas de los mismos) . Después de mezclar el excipiente con una combinación corticoesteroide/compuesto triciclico, o agente de combinación de la invención, la mezcla es directamente comprimida en formas de dosificación sólidas tales como tabletas. Las tabletas de este modo formadas liberan lentamente el medicamento cuando se ingieren y exponen a fluidos gástricos. Variando la cantidad de excipiente con relación al medicamento, se puede lograr un perfil de liberación lenta.
En otro ejemplo no limitante, Shell, en la Patente Estadounidense No. 5,007,790, describe formas de dosificación de fármaco oral de liberación sostenida que liberan un ingrediente activo en solución a una velocidad controlada por la solubilidad del ingrediente activo. La forma de dosificación comprende una tableta o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de un ingrediente activo de solubilidad limitada en un polímero reticulado, hinchable en agua, hidrofílico que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero posteriormente se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover la retención gástrica y permitir al fluid gástrico penetrar las partículas, disolver el ingrediente activo y lixiviarse de las partículas, asegurando que el ingrediente activo alcanza el estómago en el estado de solución el cual es menos nocivo al estómago que el ingrediente activo de estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de reticulación. El polímero es no fibrilar y sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir al polímero permanecer insoluble por el periodo de tiempo deseado, normalmente al menos desde aproximadamente 4 horas hasta 8 horas hasta 12 horas, con la elección dependiendo del ingrediente activo incorporado y el tratamiento médico involucrado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que pueden ser usados en la invención son gelatina, alúmina, alginato de sodio, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, y quitina. Dependiendo del polímero la reticulación se puede lograr por tratamiento térmico o radiación o a través del uso de los agentes de reticulación tales como aldehidos, poliaminoácidos, iones metálicos y similares.
En un ejemplo no limitante adicional, microesferas de silicona para suministro de fármaco gastrointestinal de pH controlado han sido descritas por Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. Las microesferas son hidrogeles poliméricos semi-interpenetrantes sensibles al pH elaborados de proporciones variantes de poli (ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) (Eudragit L100 o Eudragit S100) y polietilenglicol reticulado 8000 que son encapsulados en microesferas de silicona. Las formulaciones de liberación lenta pueden incluir un recubrimiento el cual no es fácilmente soluble en agua pero el cual es lentamente atacado y removido por el agua, o a través del cual el agua puede permear lentamente. De este modo, por ejemplo, las combinaciones de la invención pueden ser recubiertas por rocío con una solución de un aglutinante bajo condiciones continuamente fluidizantes, tal como se describé por Kitamori et al., Patente Estadounidense No. 4,036,948. Ejemplos de aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pregelatinizado (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, almidón de papa blanca pregelatinizado) , almidón modificado pregelatinizado, celulosas solubles en agua (por ejemplo, hidroxipropil-celulosa , hidroximetil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetil-celulosa) , polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, dextrina, goma arábiga y gelatina, aglutinantes solubles en solvente orgánico, tales como derivados de celulosa (por ejemplo, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, etilcelulosa) .
Combinaciones de esta invención, o un componente de las mismas, con propiedades de liberación sostenida también pueden ser formulados por técnicas de secado por roció. Aún otras formas de combinaciones de liberación sostenida pueden ser preparadas por microencapsulacion de partículas de agente de combinación en membranas las cuales actúan como células de microdiálisis . En tal formulación, un fluido gástrico permea las paredes de la microcápsula e hincha la microcápsula, permitiendo al (los) agente (s) activo (s) dializarse (véase, por ejemplo, Tsuei et al., Patente Estadounidense No. 5,589,194). Un sistema de liberación sostenida comercialmente disponible de este tipo consiste de microcápsulas que tienen membranas de goma de acacia/gelatina/alcohol etílico. Este producto está disponible de Eurand Limited (France) babo el nombre comercial Diffucaps™. Las microcápsulas así formuladas se pueden llevar en una cápsula de gelatina convencional o tableteada. Una tableta bicapa puede ser formulada para una combinación de la invención en la cual diferentes granulaciones habituales son elaboradas de cada agente de la combinación y los dos agentes son comprimidos en una prensa bicapa para formar una tableta única.
Cuando se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Un tipo común de formulación de liberación controlada que puede ser usado para los propósitos de la presente invención comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar, recubierta con una capa que contiene un ingrediente activo inerte y una capa de membrana externa que controla la liberación del ingrediente activo de la capa interna. Otras formulaciones para liberación dirigida de compuestos en el tracto gastrointestinal también son conocidas en la técnica y contempladas para uso con la invención descrita en la presente. Sistemas ejemplares para suministro objetivo de una sustancia al tracto gastrointestinal superior y/o inferior incluyen las formulaciones del sistema TIMERx®. Este sistema de formulación de liberación controlada proporciona liberación temporal alterada ( SyncroDose™) asi como también liberación bifásica (Geminex®) . (Véase, por ejemplo, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: novel polisaccharide composites for controlled/programmed reléase of ac.tivo ingredients in the gastrointestinal tract, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005) ) . Usando formulaciones tales como aquellas para la invención descrita en la presente, las composiciones pueden ser creadas las cuales dirigen el tracto gastro intestinal superior, el tracto gastrointestinal inferior, o ambos, además de controlar temporalmente la liberación de tales compuestos en- cualquiera de estas ubicaciones.
Un ejemplo no limitante de una formulación de suministro al GI inferior comprende una tableta para suministro al GI inferior. La composición interna de la tableta comprende aproximadamente 0.01% en peso hasta aproximadamente 10.0% en peso de un ingrediente activo adecuado; aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible de plantas superiores; y aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 50% en peso ' de un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un aglutinante. Otros materiales opcionales pueden estar presentes que ayudarán en el establecimiento de las características deseadas de la composición farmacéutica. Estas incluyen materiales que pueden mejorar la absorción del ingrediente activo en el GI inferior, pueden proteger el ingrediente activo contra la degradación, pueden prevenir la disolución y similares. Opcionalmente circundando la composición interna de la tableta está un recubrimiento que es preferiblemente de material polimérico entérico.
La formulación está diseñada para tomar ventaja de (1) las características protectoras del hidrocoloide obtenible de plantas superiores en el GI superior y (2) las características de desintegración del hidrocoloide en el GI inferior. De este modo, la composición interna de la tableta puede ser una de varios diseños: (a) puede ser una matriz de una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo uniformemente dispersado a través de este en combinación con un alto porcentaje del hidrocoloide y en general una cantidad menor de otros excipientes; (b) puede tener un núcleo, en el cual el ingrediente activo es concentrado, rodeado por una capa de material que está libre del ingrediente activo y que tiene un alto porcentaje del hidrocoloide y en general una cantidad menor de otros excipientes; (c) puede tener un gradiente de concentración del ingrediente activo de manera que existe una mayor cantidad en el núcleo de la tableta con cantidades menores en capas múltiples que rodean el núcleo y muy poco o ningún ingrediente activo en la capa externa. Si el diseño de la tableta es aquel de (a) , (b) o (c) anteriores, la especificidad para el suministro regional al GI inferior se mejora recubriendo entéricamente la tableta con un material de recubrimiento entérico apropiado.
Los hidrocoloides son obtenibles de plantas superiores. Por "planta superior" significa un organismo del reino vegetal que carece del poder de locomoción, tiene paredes celulares de celulosa, crece por síntesis de sustancias orgánicas e incluye las plantas vasculares (o traqueofitas ) de la división Spermatophyta , particularmente aquellas de la clase Angiospermas . Las gomas pueden ser extraídas de las raíces, legumbres, vainas, bayas, corteza, etc. Las gomas hidrocoloides representativas obtenibles de plantas superiores incluyen goma guar, goma de tragacanto, goma de karaya (también referida como goma de kadaya) y goma de algarroba (también referida como carob) . Otras pueden ser fácilmente aparentes para uno de habilidad en la técnica. Véase, por ejemplo, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" por Smith and ontgomery from ACS Monograph Series, No. 141, 1959, Reinhold Publishing Company and the 18th edition of the Merck Index. Un hidrocoloide útil y particularmente conveniente es goma guar la cual es un polisacárido neutral y consiste de moléculas de galactomanano largas en algunas uniones de cadena lateral. Los hidrocoloides usados en la invención sujeto en general tienen alta viscosidad exhibida después de la hidratación, normalmente no son lineales (al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto es el armazón de la cadena) , y normalmente tendrá alto peso molecular, usualmente aproximadamente 3x10 5 daltons, más usualmente más de aproximadamente 1x10 6 daltons. En general, el hidrocoloide viene como una goma hidrocoloide en polvo y presenta una viscosidad a una concentración de 1% en una solución acuosa neutral de al menos aproximadamente 75 centipoises por segundo (cps) a 25° C. después de 24 horas, usando un viscómetro Brookfield (modelo LDF) con un número de 3 husos a 90 rpms, preferiblemente al menos 1x10 3 cps y muy preferiblemente al menos aproximadamente 2x10 3 cps. En general, la viscosidad incrementa con el peso molecular incrementado. Véase Meer Corporation, "An Introduction . to Polihydrocolloids . " Las gomas de hidrocoloides más útiles son aquellas donde el hidrocoloide es un hidrocoloide polisacárido el cual es químicamente diseñado como galactomanano . Los galactomananos son polisacáridos que consisten de cadenas largas de unidades (1?4) - ß-D-manopiranosilo a las cuales las cadenas laterales de unidad única de Oí-D-galactopiranosilo está unidas por enlaces (1?6). Los galactomamanos se encuentran en una variedad de plantas pero difieren en tamaño molecular y el número de cadenas laterales de D-galactosilo . Los galactomananos útiles en esta invención son comúnmente encontrados en los endospermas de las leguminosas.
El galactomaraano se puede obtener, por ejemplo, de ciamopsis tetragonolobus , comúnmente referido como guar. Este exhibe un porcentaje de residuo de mañosa de aproximadamente 64% con un porcentaje de residuo de galactosa de aproximadamente 36%. La goma guar comercialmente disponible es de aproximadamente 66-82% de polisacáridos galactomananos con impurezas haciendo al resto de la composición. De conformidad con los estándares del Formulario Nacional (NF) la goma guar puede contener hasta 15% en peso de agua, hasta 10% de proteina, hasta 7% de material insoluble en ácido y hasta aproximadamente 1.5% de cenizas. Las fuentes de goma guar comercialmente disponibles son Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company and TIC Gums, Inc., Belcamp, d.
Otros hidrocoloides son conocidos en la técnica.
Véase por ejemplo "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" por Smith and ' Montgomery de las series A.C.S. Monograph, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. y the Eighteenth Edition of The Merck Index. En general, la cantidad del hidrocoloide que se usará es una cantidad que permite a la composición viajar al tracto GI superior sin desintegración significante y sin liberar cantidades significantes de ingrediente activo en el tracto GI superior, es decir, para proporcionar un perfil de liberación retardada. En general, tal cantidad de hidrocoloide será más de aproximadamente 50% pero menos de aproximadamente 98%. Dependiendo de la variabilidad individual, si un sujeto ha comido o ha ayunado y otros factores, una tableta viajará al estómago y tracto intestinal superior en aproximadamente 3 a 6 horas. Durante este tiempo, poco ingrediente activo (menos de 20%, preferiblemente menos de 10%) se libera de la tableta de esta invención. Una vez que la tableta alcanza el GI inferior, la liberación del ingrediente activo se provoca por degradación enzimática de la goma galactomanano.
Un ejemplo no limitante de una formulación para suministro al tracto gastrointestinal superior comprende una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 70 por ciento o más en peso de un material hidrofilico que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma de xantano o derivado del mismo) y un material de polisacárido capaz de reticular el heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananos, y muy preferiblemente goma de algarrobo) en la presencia de soluciones acuosas, y desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 80 por ciento en peso de un rellenador farmacéutico inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o mezclas de los mismos) . Después de mezclar el excipiente con los compuestos de la invención, la mezcla es directamente comprimida en formas de dosificación sólidas tales como tabletas. Las tabletas de este modo formadas liberan lentamente · el medicamento cuando se ingieren y' exponen a fluidos gástricos. Variando la cantidad de excipiente con relación al medicamento, se puede lograr un perfil de liberación lenta.
Un ejemplo no limitante de una formulación de suministro gastrointestinal sostenido comprende una pluralidad de partículas de una dispersión de un ingrediente activo de solubilidad limitada en un polímero reticulado, hinchable en agua, hidrofílico que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero posteriormente se disolverse rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hincharán para promover la retención gástrica y permitir al fluido gástrico penetrar las partículas, disolver el ingrediente activo y lixiviarse de las partículas, asegurando que el ingrediente activo alcanza al estómago en el estado de solución el cual es menos nocivo al estómago que el ingrediente activo de estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de- reticulación. El polímero es no fibrilar y sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir al polímero permanecer insoluble por el periodo de tiempo deseado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que pueden ser usados en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetil celulosa, alcohol polivinilico, y quitina. Dependiendo del polímero, la reticulación se puede lograr por tratamiento térmico o radiación o a través del uso de agentes de reticulación tales como aldehidos, poliaminoácidos, iones de metal y similares.
En otro ejemplo no limitante, Villa et al., en la Patente Estadounidense No. 6,773 ,720 , describe un sistema de liberación modificada que contiene una matriz lipofílica inerte en donde un ingrediente activo es englobado y una matriz hidrofílica externa en la cual la matriz lipofílica es dispersada. Un ingrediente activo, tal como un antagonista del receptor quimiosensorial ( s ) es primero englobado en un excipiente lipofílico de baja fusión o mezcla de excipientes los cuales se calientan para ablandar y/o derretir el excipiente mismo, el cual de este modo incorpora el ingrediente activo por dispersión simple. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se forma una matriz inerte, la cual puede ser reducida en tamaño para obtener gránulos de matriz que contienen partículas del ingrediente activo. Los gránulos de matriz inerte son subsecuentemente mezclados junto con uno o más excipientes hinchables en agua hidrofílieos . En este aspecto, cuando la composición es puesta en contacto con f-luidos biológicos, se forma una capa hinchada de alta viscosidad, la cual coordina las moléculas de solvente y actúa como una barrera para penetración del fluido acuoso mismo dentro de la nueva estructura. Tal barrera antagoniza el curioso "efecto de estallido" causado por la disolución del ingrediente activo englobado dentro de la matriz inerte, lo cual está a su vez dentro de la matriz hidrofilica. Un sistema comercialmente adecuado de este tipo es de Cosmo Technologies Limited (Italy) bajo el nombre comercial tecnología MMX®. Las matrices lipofilicas/hidrofilicas pueden ser además entéricamente recubiertas para suministro específico del pH.
Formulaciones para suministro intestinal superior, suministro intestinal inferior, o ambos son conocidas en la técnica. El objetivo de ingredientes activos a varias regiones del intestino se describe por ejemplo, en The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick y James Boylan, Informa Health Care, 1999, at pp. 287-308. Cualquier formulación adecuada para suministro gastrointestinal para suministro específico del sitio y/o suministro temporal específico (es decir, liberación retardada, controlada, extendida o sostenida) puede ser usado con la invención y se contempla en la presente. En un ejemplo no limitante, una composición única comprende una primera formulación para suministro de al menos un ligando del receptor quimiosensorial al tracto gastrointestinal superior y una segunda formulación para suministro de al menos un ligando del receptor quimiosensorial al tracto gastrointestinal inferior. De este modo, una composición única puede proporcionar suministro de ligandos del receptor quimiosensorial al tracto gastrointestinal inferior y superior. Ejemplos adicionales no limitantes incluyen composiciones que tienen formulaciones para suministro de al menos un ligando del receptor quimiosensorial al tracto gastrointestinal superior y composiciones que tienen formulaciones para suministro de al menos un ligando del receptor quimiosensorial al tracto gastrointestinal inferior. Como se describe en la presente, diferentes combinaciones de ligandos del receptor quimiosensorial pueden ser formuladas para tratamiento de condiciones específicas y para suministro a ubicaciones específicas en el tracto intestinal.
Cualquiera de los sistemas de suministro descritos en la presente puede ser usado en combinación con otros para lograr perfiles de liberación específicos y/o liberación múltiple. En algunas modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación que logra la liberación múltiple en ubicaciones gastrointestinales después de la administración. En ciertas modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de liberación múltiple que libera en un comienzo de aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 120 minutos, aproximadamente 180 minutos, aproximadamente 240 minutos, o combinaciones de los mismos después de la administración. En ciertas modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de liberación múltiple que libera en un comienzo de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 105 hasta aproximadamente 135 minutos, aproximadamente 165 hasta aproximadamente 195 minutos , aproximadamente 225 hasta aproximadamente 255 minutos, o combinaciones de los mismos después de la administración. En ciertas modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de liberación múltiple que libera en el diodeno, yeyuno, íleo, intestino inferior o combinaciones de los mismos después de la administración. En aún otras modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de liberación múltiple que libera en un comienzo de aproximadamente pH 5.5, aproximadamente pH 6.0, a aproximadamente pH 6.5, aproximadamente pH 7.0, o combinaciones de los mismos después de la administración. En aún otras modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de 'liberación múltiple que libera en rangos a aproximadamente pH 5.0 hasta aproximadamente pH 6.0, aproximadamente pH 6.0 hasta aproximadamente pH 7.0, aproximadamente pH 7.0 hasta aproximadamente pH 8.0, o combinaciones de los mismos después de la administración. En aún otras modalidades, el (los) agente (s) activo (s) están en una formulación de liberación múltiple que libera una fracción o porción del (los) agente (s) activo (s) como una liberación inmediata con el resto del (los) agente (s) activo (s) liberados de una manera modificada descrita en la presente.
Excipientes Cualquiera de las composiciones o formulaciones descritas en la presente incluye cualquier excipiente comúnmente usado en farmacéuticos y son seleccionados con base en la compatibilidad con el (los) agente (s) activo y propiedades del perfil de liberación de la forma de dosificación deseada. Excipientes incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, auxiliares de flujo/deslizantes, desintegrantes, lubricantes, estabilizadores, tensoactivos y similares. Un resumen de excipientes descritos en la presente, se puede encontrar en por ejemplo Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. y Lachman, L. , Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Márcel Decker 1980) ; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999) , en la presente incorporada por referencia en su totalidad.
Calidades cohesivas imparten aglutinantes e incluyen, por ejemplo, ácido alginico y sales de los mismos; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®) , hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®) , etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®) , y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) ; dextrosa microcristalina; amilosa; silicato de aluminio y magnesio; ácidos polisacáridos; bentonitas; gelatina; copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo; crospovidona; povidona; almidón; almidón pregelatinizado; tragacanto; dextrina; un azúcar, tal como sucrosa (por ejemplo, Dipac®) , glucosa, dextrosa, melazas, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®) , y lactosa; una goma sintética o natural tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, muscilago de cáscaras de isapol, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Polividone® CL, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL-10), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilen glicol, ceras, alginato de sodio, y similares.
Los desintegrantes facilitan el rompimiento o desintegración de formas de dosificación sólida oral después de la administración. Ejemplos de desintegrantes incluyen un almidón, por ejemplo, un almidón natural tal como almidón de maíz o almidón de papa, un almidón pregelatinizado tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato almidón sódico tal como Promogel® o Explotab®; una celulosa tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, ing Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®) , carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada; un almidón reticulado tal como glicolato almidón sódico; un polímero reticulado tal como crospovidona; una polivinilpirrolidona reticulada; alginato tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico tal como alginato de sodio; una arcilla tal como Veegum® HV (silicato de aluminio y magnesio) ; una goma tal como agar, guar, algarrobo, Karaya, pectina o tragacanto; glicolato almidón sódico; bentpnita; una esponja natural; una resina tal como una resina de intercambio catiónico; pulpa de cítrico; laurilsulfato de sodio; laurilsulfato de sodio en combinación con almidón y similares.
Los lubricantes son compuestos los cuales previenen, reducen o inhiben la adhesión o fricción de materiales. Lubricantes ejemplares incluyen, por ejemplo, ácido estárico; hidróxido de calcio; talco; estearil fumarato de sodio; un hidrocarburo tal como aceite mineral, aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de soya hidrogenado (Sterotex®) ; ácidos grasos superiores y sus sales de metal alcalinotérreo y metal álcali, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc; ácido esteárico, estearatos de sodio, estearatos de magnesio, glicerol, talco, ceras, ácido bórico Stearowet®, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol, o un metoxipolietilenglicol tal como Carbo ax™, polímeros de óxido de etileno, oleato de sodio, glicerol behenato (Por ejemplo, Compritol 888 Ato) , gliceril diestearato (Precirol Ato 5), polietilen glicol, laurilsulfato de sodio o magnesio, sílice coloidal tal como Syloid™, Carb-O-Sil®, DL-leucina, un almidón tal como almidón de maíz, aceite de silicona, un tensoactivo y similares.
Auxiliares de flujo o deslizantes mejoran las características de flujo de las mezclas en polvo. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal tal como Cab-o-sil®; fosfato de calcio tribásico, talco, almidón de maíz, DL-leucina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, caolín, y dióxido de silicio amorfo micronizado (Syloid®) y similares.
Los plastificadores ayudan en el recubrimiento de formas de dosificación sólida oral. Plastificadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, . triacetina (gliceril triacetato) , acetil trietil citrato, polietilen glicoles (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (polietilen glicol 400) , dietil ftalato, dietil sebacato, acetiltrietilcitrato, ácido oleico, gliceralmonoestearato, tributil citrato, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graso, propilenglicol y dibutil ftalato y similares.
Los excipientes mencionados anteriormente son dados como ejemplos solamente y no están significando incluir todas las elecciones posibles. Otras clases de excipientes adecuados incluyen agentes colorantes, agentes de granulación, preservativos, agentes anti-espuma, solubilizadores y similares. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o pueden ser clasificados en más de un grupo; las clasificaciones son solamente descriptivas, y no están propuestas para limitar cualquier uso de un excipiente particular.
Métodos para Evaluar el Tratamiento Perfiles Hormonales La administración de composición (es) del ligando receptor quimiosensorial proporcionada en la presente modula las concentraciones hormonales y/o concentraciones hormonales que incluyen pero no se limita a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, péptido-C y uroguanilina . El muestreo de hormonas puede ser realizado frecuentemente durante la administración de ligandos. Los animales y sujetos de prueba • pueden ser estudiados con y sin' inhibición sistémica de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) para aumentar la vida media de circulación de las hormonas relevantes que pueden ser degradadas por DPP-IV.
Por medio del ejemplo, ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente se proporcionan para reducir la glucosa, en donde los perfiles hormonales adecuados para tratar glucosa elevada en sangre están compuestos de, pero no se limitan a: 1) GLP-1 con concentraciones de circulación sobre 1.5 veces las concentraciones básales; 2) GIP con concentraciones de circulación sobre 1.5 veces las concentraciones básales y 3) concentraciones de circulación de PYY 3-36 sobre 1.5 veces las concentraciones básales.
En otro ejemplo, ciertas modalidades de los métodos descritos en la presente se proporcionan para pérdida de peso, en donde los perfiles hormonales adecuados para pérdida de peso están compuestos de, pero no se limitan a: 1) PYY con concentraciones de circulación sobre 3-veces las concentraciones básales; 2) Oxintomodulina con concentraciones de circulación sobre 2-veces las concentraciones básales; 3) GPL-1 con concentraciones de circulación sobre 3-veces las concentraciones básales; y 4) CCK con concentraciones de circulación sobre 2-veces las concentraciones básales.
En otro ejemplo, ciertas modalidades de los métodos descritos, los perfiles hormonales incluyen: 1) PYY (total) con concentraciones de circulación sobre 3-veces las concentraciones básales; y 2) GLP-1 (activo) con concentraciones de circulación sobre 3-veces las concentraciones básales.
En ciertas modalidades descritas en la presente, se proporcionan métodos para modular concentraciones hormonales en un sujeto que comprenden la administración de una composición que comprende un ligando del receptor quimiosensorial, tal composición está adaptada para suministrar tal ligando a una o más regiones del intestino de tal sujeto. En algunas modalidades, la administración de composición (es ) del ligando del receptor quimiosensorial como se proporciona en la presente modula las concentraciones hormonales de circulación de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece hormonas. En ciertas modalidades, la administración de composición (es ) del ligando del receptor quimiosensorial como se proporciona en la presente incrementa las concentraciones hormonales de circulación de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al .menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece hormonas. En ciertas modalidades, la administración de composición (es) del ligando del receptor quimiosensorial como se proporciona en la presente disminuye las concentraciones hormonales de circulación de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro al menos cinco, al menos seis, al menos al menos siete hormonas.
En ciertas modalidades, la administración de composición (es) del ligando del receptor quimiosensorial como se proporciona en la presente incrementa las concentraciones de la hormona de circulación de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece hormonas. En ciertas modalidades, la administración de composición (es) del ligando del receptor quimiosensorial como se proporciona en la presente disminuye las concentraciones de la hormona de circulación de al menos una, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos al menos siete hormonas. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a GLP-1. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a GLP-2. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a GIP. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a oxintomodulin . En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a PYY. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a CCK. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a glicentina. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a insulina. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a glucagón. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a, grelina. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a amilina. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a insulina. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a C-péptido. En algunas modalidades, la administración de las composiciones de ligando del receptor quimiosensorial modula a uroguanilma .
Ensayos Hormonales En modalidades, los niveles hormonales ensayados en asociación con los métodos de la invención, que incluyen, pero no se limitan a, GLP-1, GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY, CCK, glicentina, insulina, glucagón, grelina, amilina, uroguanilina, péptido-C y/o combinaciones de los mismos se detectan de conformidad con métodos estándares descritos en la literatura. Por ejemplo, las proteínas pueden ser medidas por ensayos inmunológicos, y los productos de la transcripción por técnicas de amplificación de ácido nucleico. Los ensayos funcionales descritos en la técnica también pueden ser usados como apropiados. En modalidades, las muestras ensayadas comprenden células cultivadas, células de paciente o muestra de tejido, fluidos corporales del paciente, por ejemplo, sangre o plasma, etc. De manera similar, los niveles de analitos (por ejemplo, glucosa, triglicéridos, HDL, LDL, apoB y similares) sometidos a ensayo en asociación con los métodos de la invención son detectados de conformidad con cualquier método conocido.
Por ejemplo, inmunofluorescencia puede ser usada para someter a ensayo GLP-1. Las células pueden hacerse crecer en cubre objetos recubiertos de matrigel a monocapas confluentes en placas de 12 cavidades a 37°C, fijas en 4% de paraformaldehído en salina amortiguada de fosfato (PBS) e incubar con antisuero primario (por ejemplo, gustducina antialfa de conejo, 1:150; Santa Cruz Biotechnology, y anti-GLP-1 de conejo, Phoenix) durante la noche a 4°C después de la permeabilización con 0.4% de Triton-X en PBS por 10 minutos y bloqueo por 1 hora a temperatura ambiente. Después de tres etapas de lavado con amortiguador de bloqueo, se aplica el anticuerpo secundario apropiado ( inmunoglobulina anti-conejo AlexaFluor 488, 1:1000; Molecular Probes) por 1 hora a temperatura ambiente. Después de tres etapas de lavado, las células pueden ser fijadas en medio Vectashield y la inmunofluorescencia visualizada.
El ARN de GLP-1 aislado de células puede ser ensayado usando RT-PCR. El aislamiento del ARN de RT-PCR a partir de las células puede ser realizado usando metodología estándar. La reacción .de RT-PCR puede ser realizada en un volumen de 50 µ? en un ciclador térmico Peltier (ADN PTC-225 Engine Tetrad Cycler; MJ Research) , usando secuencias cebadoras publicadas (Integrated DNA Technologies). Se puede realizar transcripción inversa a 50°C por 30 minutos; después de una etapa de inactivación inicial a 95°C por 15 minutos. Se puede realizar PCR desnaturalizando a 94 °C por 1 minuto, templado a 55 °C por 1 minuto y extensión a 72 °C por 1 minuto por 40 ciclos, seguido por una etapa de extensión final a 72 °C por 10 minutos. Los controles negativos pueden ser incluidos como se apropiado, por ejemplo, sustituyente agua por la transcriptasa inversa o plantilla omitida. El control puede ser ARN aislado de, por ejemplo, epitelio lingual de rata. Los productos de PCR pueden ser separados en 2% de gel de agarosa en bromuro de etidio, y visualizado bajo luz UV.
Puede ser realizado radioinmunoensayo (RIA) para GLP-1 total en muestras de sangre de paciente como se describe en la técnica, por ejemplo, por Laferrere, et al., 2007, "Incretin Levéis and Effect are Markedly Enhanced 1 Month después de Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30 (7 ): 1709-1716 (usando materiales comercialmente disponibles obtenidos de Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA) . Los autores describen la medición del efecto de GIP y GLP-1 en la secreción de insulina midiendo la diferencia en la secreción de insulina (área bajo la curva, o AUC) en respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa oral y a una pr.ueba de glucosa intravenosa isoglicémica .
La medición de las concentraciones de plasma de GLP-1, GIP, glucagón, insulina, péptido-C, péptido pancreático, ácidos grasos no esterificados, anticuerpos de descarboxilasa de ácido glutámico, y anticuerpos de antigenos isletas, se describe, por ejemplo por Toft-Nielsen, et al., 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-like peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End.
Met. 86 (8) : 3717-3723. Los autores describen el uso de radioinmunoensayo para GLP-1 para medir las concentraciones en plasma de GLP-1- (7-36) amidado, usando el anticuerpo código no. 89390. Este ensayo mide la suma de GLP-1- (7-36) y su metabolito GLP-1- (9-36) . Los autores describen la medición de GIP usando anticuerpo C-terminalmente dirigido código no. R65 (RIA) , que reacciona 100% con un GIP humano pero no con GIP de 8-kDA.
GLP-1 y PYY pueden ser directamente ensayados en el sobrenadante a partir de varios efluentes como se describe mediante, por ejemplo, Claustre, et al. (1999, "Stimulatory effect of ß-adrenergic agonists on ileal L Cell secretion and modulation by -adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8). (véase también Plaisancie' et al., 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1- (7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 y Plaisancie' et al., 1995,. "Reléase of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574.) En este método, el anticuerpo anti-GLP-1 199D es usado a una dilución 1:250 000. Este anticuerpo reacciona 100% con GLP-1- (7-36) amida, 84% con GLP-1- (1-36) amida, y menos de 0-1% con GLP-1- ( 1-37 ) , GLP-1-(7-37), GLP-2, y glucagón. El PYY es ensayado con el antisuero anti-porcino PYY A4D a una dilución 1:800 000.
Los métodos para ensayar GLP-1 y GIP también se describen en otra parte en la técnica, por ejemplo, por Jang, et al. , PNAS, 2007.
PYY también puede ser ensayado en sangre usando un radioinmunoensayo como se describe mediante, por ejemplo, Weickert, et al., 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on grelina and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Resulte in Bio edicine, 5:11. La sangre se recolecta en tubos EDTA enfriados en hielo para el análisis de glucosa, grelina, y PYY. Después de la centrifugación a 1600 g por 10 minutos a 4°C, las alícuotas se congelaron inmediatamente a -20°C hasta el ensayo. Todas las muestras de sujetos individuales se midieron en el mismo ensayo. Los autores describen que la medición de grelina total inmunorreactiva es medida por un radioinmunoensayo comercialmente disponible (Phoenix Pharmaceuticals, ountain View, CA, USA) . (Véase también Weickert, et al., 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulina sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780). El PYY humano total inmunorreactivo es medido por un radioinmunoensayo comercialmente disponible (LINCO Research, Misagrioi, USA) , usando PYY bioactivo etiquetado con 125I como indicador y un antisuero PYY para determinar el nivel de PYY activo por la técnica PEG/anticuerpo doble. El anticuerpo PYY es originado en cobayos y reconoce tanto las formas PYY 1-36 como PYY 3-3.6 (activo) de PYY humano.
SGLT-1, el transportador 1 de glucosa dependiente del sodio intestinal, es una proteina involucrada en proporcionar glucosa al cuerpo. Se ha reportado por ser expresada en respuesta al azúcar en el lumen del intestino, a través de una trayectoria que involucra T1R3 (Margolskee, et al., 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regúlate expression of Na+-glucosa cotransporter 1," Proc Nati Acad Sci USA 104, 15075-15080") . La expresión de SGLT-1 puede ser detectada como se describe, por ejemplo, por Margolskee, et al., por ejemplo, usando PCR .cuantitativo y métodos de Manchado Western conocidos en la técnica. La medición del transporte de glucosa se ha descrito en la literatura, por ejemplo, por Dyer, et al., 1997, Gut 41:56-9 y Dyer, et al., 2003, Eur . J. Biochem 270:3377-88. La medición del transporte de glucosa en vesículas de la membrana límite en cepillo puede ser elaborada, por ejemplo, iniciando la absorción de D-glucosa por la adición de 100 µ? de medio de incubación que contiene 100 mM de NaSCN (o KSCN) , 100 mM de manitol, 20 mM de Hepes/Tris (pH 7.4), 0.1 mM de MgS04, 0.02% (p/vol) NaN3, y 0.1 de mM D- [U14C] glucosa a BBMV (100 ug de proteína). La reacción se detiene después de 3 seg por la adición de 1 mi de amortiguador de detención enfriado en hielo, que contiene 150 m de KSCN, 20 m de Hepes/Tris (pH 7.'4), 0.1 m de MgS04, 0.02% (p/vol) NaN3, y 0.1 mM de florizina. Una porción de 0.9-ml de la mezcla de reacción es removida y filtrada bajo vacio a través de un filtro de nitrato/acetato de celulosa de 0.22-µp? de poro (GSTF02500; Millipore, Bedford, MA) . El filtro se lavó cinco veces con 1 mi de amortiguador de detención, y la radioactividad retenida en el filtro se mide por conteo de escintilación liquida.
Evaluación del Tratamiento de Diabetes El efecto de un tratamiento del ligando del receptor quimiosensorial de la invención es aspectos de enfermedad diabética puede ser evaluado de conformidad con métodos conocidos en la técnica y práctica común por especialistas que tratan sujetos diabéticos.
La eficacia del tratamiento de diabetes/síndrome metabólico y condiciones asociadas con la diabetes con las composiciones y métodos descritos en la presente puede ser evaluada usando ensayos y metodologías conocidas en la técnica. Por medio del ejemplo, la evaluación cuantitativa de la función renal y parámetros de disfunción renal son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de ensayos para la determinación de disfunción/función renal incluyen nivel de creatinina en suero; velocidad de separación de creatinina; velocidad de separación de cistatina C, separación de creatinina urinaria de 24 horas, secreción de proteina urinaria de 24 horas; velocidad de filtración glomerular (GFR) ; relación de creatinina de albúmina urinaria (ACR) ; velocidad de excreción de albúmina (AER) ; y biopsia renal.
La valoración cuantitativa de la función pancreática y parámetros de disfunción pancreática o insuficiencia son también bien conocidos en la técnica. Ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción del páncreas incluyen evaluar las funciones pancreáticas usando parámetros biológicos y/o fisiológicos tales como valoración de tamaño, crecimiento y/o actividad de secreción de isletas de langerhans, tamaño, crecimiento y/o actividad de secreción de células beta, secreción de insulina, y niveles de circulación en sangre, niveles de glucosa en sangre, formación de imagen del páncreas, y biopsia del páncreas, estudios de absorción de glucosa por estimulación de la glucosa oral, valoración de perfiles de citocina, análisis de gas en sangre, extensión de perfusión en sangre de tejidos y angiogénesis dentro de tej idos .
Ensayos adicionales para el tratamiento de diabetes y condiciones asociadas con la diabetes son conocidos en la técnica y se contemplan en la presente.
Evaluación del Tratamiento de Obesidad y Trastornos Alimenticios En el tratamiento de obesidad se desea que el peso y/o grasa se reduzcan en un sujeto. Reducir el peso significa que el sujeto pierde una porción de su/el peso corporal total sobre el curso del tratamiento (si el curso de tratamiento es en días, semanas, meses o años) . Alternativamente, reducir peso puede ser definido como un incremento en la proporción de gasa grasa a masa magra (en otras palabras, el sujeto tiene pérdida de masa grasa, pero mantiene o gana masa magra, sin necesariamente un pérdida correspondiente en el peso corporal total) . Una cantidad efectiva de un tratamiento de ligando del receptor quimiosensorial administrado en esta modalidad es una cantidad efectiva que reduce el peso corporal del sujeto durante el curso del tratamiento, o alternativamente una cantidad efectiva para reducir el porcentaje de masa grasa del sujeto sobre el curso del tratamiento. En ciertas modalidades, el peso corporal del sujeto se reduce, durante el curso del tratamiento, por al menos aproximadamente 1%, por al menos aproximadamente 5%, por al menos aproximadamente 10%, por al menos aproximadamente 15%, o por al menos aproximadamente 20%. Alternativamente, el porcentaje de masa grasa del sujeto se reduce, durante el curso del tratamiento, por al menos 1%, al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, o al menos 25%.
El peso corporal total y contenido de grasa pueden ser medidos al final del periodo de dieta. En ratas, un método frecuentemente usado para determinar la grasa corporal total es remover quirúrgicamente y pesar la almohadilla de grasa retroperitoneal, un cuerpo de grasa localizado en el retroperitoneo, el área entre la pared abdominal posterior y el peritoneo parietal posterior. El peso de la almohadilla es considerado por ser directamente relacionado con el porcentaje de grasa corporal del animal. Puesto que la relación entre el peso corporal y grasa corporal en ratas es lineal, los animales obesos tienen un porcentaje correspondientemente superior de grasa corporal y peso de almohadilla de grasa retroperitoneal.
Se proporcionan modalidades en donde los métodos para tratar, reducir, o prevenir antojos de alimentos en un sujeto, los antojos de alimentos pueden ser medidos usando un cuestionario, sean conocidos en la técnica o creados por la persona que estudia los antojos de alimentos. Tal cuestionario podría preferiblemente clasificar el nivel de antojos de alimentos o una escala numérica, con el sujeto marcando 0 si no tiene antojos de alimentos, y marcando (si está en una escala de 1-10) 10 si el sujeto tiene varios antojos de alimentos. El cuestionario podría preferiblemente también incluir preguntas en cuanto a que tipos de alimento el sujeto al sujeto se le están antojando.
El comer compulsivamente puede ser determinado o medido usando un cuestionario y una Escala de Comer Compulsivamente (BES) . La severidad para comer compulsivamente puede ser dividida en tres categorías (leve, moderada, y severa) con base . en el registro BES total (calculado sumando los registros para cada punto individual) . Por consiguiente, se proporcionan métodos para reducir el registro BES de un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un tratamiento del ligando del receptor quimiosensorial en una cantidad efectiva reducir el registro BES del sujeto. En algunas modalidades, la administración de un tratamiento del ligando del receptor quimiosensorial puede cambiar la categoría BES del sujeto, por ejemplo, de severo a moderado, de severo a leve o de moderado a leve.
Evaluación de Pre-tratamiento del Perfil Hormonal del Paciente En algunas modalidades, los pacientes son pre-evaluados para expresión de hormonas metabólicas usando métodos descritos en la presente. Proporcionar terapia al individuo puede de este modo ser objetivo a su o las necesidades específicas. En modalidades, un perfil hormonal del paciente es pre-evaluado y dependiendo de los cambios que el especialista desea afectar, se administra una cierta combinación de ligando/metabolito del receptor quimiosensorial . El proceso de evaluación puede ser repetido y el tratamiento ajustado por consiguiente en cualquier tiempo durante o después del tratamiento.
Definiciones "Receptor quimiosensorial" como se usa en la presente incluyen, por ejemplo, los receptores acoplados a la proteina-G (GPCRs) que son expresados en el tracto gastrointestinal de un sujeto. Los receptores quimiosensoriales incluyen la familia del receptor del sabor y son además categorizados de conformidad con sus características de sabor. Incluyen receptores dulces, receptores umami (también conocidos como receptores del sabor sabroso) , receptores amargos, receptores grasos, receptores del ácido biliar, receptores salados y receptores agrios. Un receptor quimiosensorial puede ser cualquier receptor asociado con la sensación quimiosensorial o transducción de señal activada por el ligando quimiosensorial, por ejemplo, vía receptores del sabor o receptores relacionados con el sabor presentes en las papilas gustativas, tracto gastrointestinal, etc.
Receptores quimiosensoriales ejemplares incluyen T1R' s (por ejemplo, T1R1, T1R2, T1R3) , T2R's, receptores graso, receptores del ácido biliar, receptores dulce, receptores salado, variantes, alelos, mutantes ortólogos y quimeras. de los mismos los cuales específicamente se unen y/o responden a dulce, umami, amargo, ácido biliar, agrio, salado, graso, o cualquier otros ligandos quimiosensoriales relacionados que incluyen activadores, inhibidores e intensificadores . Los receptores quimiosensoriales también incluyen receptores del sabor , expresados en humanos u otros mamíferos (homólogos interespecies ) por ejemplo, células asociadas con el sabor y/o parte del sistema gastrointestinal que incluye sin cualquier limitación, esfófago, estómago, intestino (delgado y¦ grueso) , colon, hígado, tracto biliar, páncreas, vesícula biliar, etc. También, polipéptidos TIR incluyen secuencias quiméricas derivadas de porciones de un polipéptido TR1 particular tal como T1R1, T1R2 o T1R3 de diferentes especies o combinando porciones de TIRs diferentes en donde tales secuencias quiméricas TIR son combinadas para producir un receptor del sabor umami o dulce funcional. 'Por ejemplo, TIRs quiméricos pueden comprender la región extracelular de un TIR, es decir, T1R1 o T1R2 y la región de transmembrana de otro TIR, ya sea T1R1 o T1R2.
Topológicamente , ciertos GPCRs quimiosensoriales tienen un "dominio N-terminal" ; "dominio extracelular" un "dominio de la transmembrana" que comprenden sietes regiones de la transmembrana, y correspondientemente bucles extracelulares y citoplásmicos, "regiones citoplásmicas, " y una "región C-terminal" (véase, por ejemplo, Hoon et al., Cell 96:541-51 (1999); Bucket al., Cell 65:175-87 (1991)). Estas regiones pueden ser estructuralmente identificadas usando, métodos conocidos por aquellos de habilidad en la técnica, tales como programas de análisis de secuencia que identifican dominios hidrofóbicos e hidrofilicos (véase, por ejemplo, Stryer, Biochemistry, (3rd ed. 1988)·; véase también cualquiera de un número de programas de análisis de secuencia basados en la Internet, tales ' como aquellos encontrados en dot . imgen . bcm.tmc . edu) . Estas regiones .son útiles para elaborar proteínas quiméricas y para ensayos in vitro para la invención, por ejemplo, ensayos de enlace al ligando.
"Dominios extracelulares" por lo tanto se refieren a los dominios de los receptores quimiosensoriales, por ejemplo, polipéptidos T1R que sobresalen de la membrana celular y son expuestos a la cara extracelular de la célula. Tales regiones podrían incluir el "dominio N-terminal" que es expuesto a la cara extracelular de la célula, así como también a los bucles extracelulares del dominio de la transmembrana que están expuestos a la cara extracelular de la célula, es decir, los bucles extracelulares entre las regiones de la transmembrana 2 y 3, regiones de la transmembrana 4 y 5, y regiones de la transmembrana 6 y 7. El "dominio N-terminal" inicia en el N-término y se extiende a una región cercana al inicio de la región de la transmembrana. Estas regiones extracelulares son útiles para ensayos de enlace al ligando in vitro, tanto en fase sólida como soluble. Además, las regiones de la transmembrana, descritas abajo, también pueden estar involucradas en el enlace al ligando, ya sea en combinación con la región extracelular o sola, y son por lo tanto, también útiles para ensayos de enlace al ligando in vitro.
"Dominio de la transmembrana," el cual comprende las siete "regiones" de- la transmembrana, se refiere a los dominios de ciertos receptores quimiosensoriales , por ejemplo, polipéptidos T1R o T2R que caen dentro de la membrana plasmática y pueden también incluir los bucles citoplásmico ( intracelular ) y extracelular correspondientes, también referidos como "regiones de la transmembrana".
"Dominios citoplásmicos" se refieren a los dominios de los receptores quimiosensoriales por ejemplo, proteínas T1R o T2R que encaran el interior de la célula, por ejemplo, el "dominio C-terminal" y los bucles intracelulares del dominio de la transmembrana, por ejemplo, los bucles intracelulares entre las regiones de la transmembrana 1 y 2, las regiones de la transmembrana 3 y 4, y regiones de la transmembrana 5 y 6. "Dominio C-terminal" se refiere a la región que recorre desde el extremo de al menos la región de la transmembrana al C-término de la proteína, y la cual está normalmente localizada dentro del citoplasma.
El término "receptor de la transmembrana-7" incluye polipéptidos que pertenecen a una superfamilia de proteínas de la transmembrana que tienen siete regiones que recorren las membranas plasmáticas siete veces (de este modo, las siete regiones son llamadas dominios de la "transmembrana" o "T " T I a TM VII) .
Los términos "tracto gastrointestinal" e "intestino," como se usan en la presente, se refieren al estómago e intestino. El intestino "delgado" o "superior" incluye el duodeno, yeyuno e íleo y el intestino "grueso" o "inferior" incluye el ciego, colon y recto.
"Actividad, " o "efectos funcionales" en el contexto de los ligandos y ensayos descritos para probar compuestos que modulan un receptor quimiosensorial , por ejemplo, mejoran una transducción de señal mediada por el miembro de la familia del receptor quimiosensorial tal como efectos o actividad funcional del receptor dulce, umami, amargo, graso, ácido biliar, agrio o salado, incluyen la determinación de cualquier parámetro que está indirectamente o directamente bajo la influencia del receptor quimiosensorial particular. Incluye, sin alguna limitación, enlace al ligando, cambios en el flujo iónico, potencial de membrana, flujo de corriente, transcripción, enlace de¦ proteína G, fosforilación o desfosforilación de GPCR, transducción de señal, interacciones de ligando receptor, concentraciones de segundo mensajero (por ejemplo, cAMP, cGMP, IP3, o Ca2+ intracelular) , in vitro, ín vivo, y ex vivo y también incluye otros efectos fisiológicos tales como incremento o disminución de liberación de la hormona o neurotransmisor y la medición de los efectos fisiológicos corriente abajo de tal liberación.
El término "determinar el efecto funcional" o "actividad" del receptor significa ensayos para un compuesto que incrementa o disminuye un parámetro que está indirectamente o directamente bajo la influencia de un receptor quimiosensorial, por ejemplo, efectos funcionales, físicos y químicos. Tales parámetros también incluyen secreción de hormonas tales como GIP, GLP-1, GLP-2, oxintomodulina, insulina, glucagón, insulina, péptido C, péptido YY, y CCK. Tales efectos funcionales pueden ser medidos por cualquier medio conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, cambios en características-espectroscópicas (por ejemplo, fluorescencia, absorbancia, índice refractivo), propiedades hidrodinámicas (por ejemplo forma), cromatográfica, o de solubilidad, sujeción de parche, tintes sensibles al voltaje, corrientes de células completas, eflujo de radioisótopo, marcadores inducibles, receptor quimiosensorial de oocitos, por ejemplo, expresión del gen T1R; receptor quimiosensorial de células de cultivo de tejido, por ejemplo, expresión de T1R; activación transcripcional del receptor quimiosensorial, por ejemplo, genes T1R; ensayos de enlace al ligando; voltaje, potencial de membrana y cambios de conductancia; ensayos de flujo iónico; cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como cAMP, cGMP, e inositol trifosfato (IP3); cambios en los niveles de calcio intracelular, liberación de neurotransmisor y similares. También se incluyen ensayos para determinar el incremento o disminución en la secreción y/o actividad del neurotransmisor u hormona. Los cambios en la secreción y/o actividad del neurotransmisor u hormona también pueden ser determinados indirectamente a partir de los efectos fisiológicos causados por cambios en la secreción de la hormona o neurotransmisor. Los parámetros funcionales y físicos que pueden ser usados para determinar el efecto funcional 1 actividad del receptor incluyen, pero no se limitan a, supresión del apetito y pérdida de peso.
Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen ligandos de receptores quimiosensoriales metabolizados que pueden ser metabolizados como una fuente de energía, por ejemplo, alimento o metabolitos, así como también ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados que no son metabolizados como una fuente de energía, por ejemplo, estimulantes del gusto. El término ligandos del receptor quimiosensorial no metabolizados, como se usa en la presente, incluyen ligandos del receptor quimiosensorial que son metabolizados a un grado menor pero no son metabolizados sustancialmente . Es decir, el ligando del receptor quimiosensorial no metabolizado incluye ligandos que tienen insignificante valor calórico. Los ligandos del receptor quimiosensorial incluyen agonistas de, antagonistas de, modificadores e intensificadores asi como también otros compuestos que modulan los receptores quimiosensoriales . Muchos ligandos del receptor quimiosensorial son conocidos en. la técnica y se han reportado en la literatura.
"Estimulantes del gusto" como se usa en la presente se refiere a cualquier ligando que induce un sabor o gusto en un sujeto, que incluye dulce, agrio, salado, amargo, umami y otros. Estimulantes del gusto también son en general no metabolizados en el sentido en que no tienen valor calórico significativo .
"Metabolitos" como se usa en la presente son ligandos de receptores quimiosensoriales metabolizados tales como, por ejemplo, glucosa, sales de glutamato, ácidos grasos y ácidos biliares. En ciertos aspectos, los metabolitos pueden ser derivados de una fuente de alimento. Los metabolitos pueden ser administrados como parte de una composición del ligando del receptor quimiosensorial o de manera separada.
Antagonistas de/inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, parcialmente o totalmente bloquean la estimulación, disminuir, prevenir, retardar la activación, inactivar, desensibilidad o receptor quimiosensorial de regulación descendente y/o transducción del sabor. Agonistas/activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, intensifican la activación, sensibilizan, o regulan ascendentemente la transducción de señal del receptor quimiosensorial .
Modificadores incluyen compuestos que, por ejemplo, alteran directamente o indirectamente, la actividad de un receptor o la interacción de un receptor con sus ligandos, por ejemplo, ligandos del receptor, y opcionalmente se unen a/o interactúan con activadores o inhibidores; proteínas G; cinasas (por ejemplo, homólogos de rodopsina cinasa y cinasas del receptor beta adrenérgico que están involucrados en la desactivación y desensibilización de un receptor) y detención, la cual también desactiva y desensibiliza receptores. Los modificadores incluyen versiones genéticamente modificadas de receptores quimiosensoriales, por ejemplo, miembros de la familia T1R, por ejemplo, con actividad alterada, así como también ligandos sintéticos y que se originan naturalmente, antagonistas, agonistas, moléculas químicas pequeñas y similares. En la presente invención esta incluye, son alguna limitación, ligandos del receptor dulce, ligandos del receptor umami, ligandos del receptor amargo, ligandos de ácido graso, ligandos del receptor biliar, (agonistas o antagonistas) . Modificadores también incluyen compuestos que se unen alostéricamente a un receptor y cambian la actividad del receptor. Los modificadores también incluyen intensificadores . Dependiendo de la estructura, propiedades funcionales y actividad, los modificadores pueden intensificar, potenciar, inducir y/o bloquear la actividad fisiológica de otros ligandos del receptor quimiosensorial.
Intensificadores como se usa en la presente son un tipo de modificador y se refiere a ligandos del receptor quimiosensorial que intensifican, potencian o multiplican el efecto de otro ligandos del receptor quimiosensorial. Por ejemplo, un intensificador del receptor dulce puede incrementar o multiplicar el dulzor de una composición del ligando del receptor- quimiosensorial, cuando se usa en combinación con un ligando del receptor dulce (por ejemplo, un endulzante, tal como sucrosa, fructuosa, glucosa, sacarina, aspartame, sucralosa, etc.). Mientras un intensificador del receptor dulce puede o no puede tener propiedades dulces en algunas combinaciones cuando se usa en la ausencia de un ligando del receptor dulce, ocurre el mejoramiento del receptor dulce cuando el intensificador del receptor dulce se usa en combinación con otro ligando del receptor dulce como el resultado de que el dulzor resultante percibido en un sujeto es mayor que los efectos aditivos atribuibles a las propiedades dulces propias del intensificador del receptor (si las hay) , más el dulzor atribuible a la presencia del ligando del receptor dulce.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier condición, enfermedad o trastorno se refiere, en algunas modalidades, a aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En ciertas modalidades "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar al menos un parámetro físico, lo cual puede no ser discernible por el paciente. En aún otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) , fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o amos. En aún otras modalidades, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad o trastorno.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" significa la cantidad de una composición, compuesto, terapia, o curso de tratamiento que, cuando se administra a un individuo para tratar un trastorno o enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento , para el trastorno o enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de la composición, el compuesto, la terapia, el curso de tratamiento, el trastorno o enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del individuo a ser tratado.
Cuando los compuestos (por ejemplo, compuestos de fórmulas I a XXVII asi como también otros compuestos describen una estructura química) descritos en la present eincluyen uno o más centros quirales, la estereoquímica de tales centros quirales puede estar independientemente en la configuración R o S, o una mezcla de los dos. Los centros quirales pueden ser además designados como R o S o R,S o d, D, 1,L o d,l, D,L. De manera correspondiente, los compuestos amida de la invención, si pueden estar presentes en forma ópticamente activa, pueden actualmente estar, presentes en la forma de una mezcla racémica de enantiómeros, o en la formaa de cualquiera de los enantiómeros separados en forma sustancialmente aislada y purificada, o como una mezcla que comprende cualquiera de las proporciones relativas de los enantiómeros .
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (que incluye todas las formas isoméricas) , pentilo (que incluye todas las formas isoméricas), y similares. "Me" significa etilo, "Et" significa etilo, y "iPr" significa isopropilo.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monociclico o biciclico monovalente de 6 a 10 átomos en el anillo por ejemplo, fenilo o naftilo.
"Alquilarilo" significa un radical - (alquileno) -R donde R es arilo como se define anteriormente.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o parcialmente saturado cíclico (o un radical alicíclico) de tres a diez átomos de carbono en donde uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un grupo oxo, por ejemplo, admantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, indanilo y similares.
"Alquilcicloalquilo" significa un radical (alquileno) -R donde R es cicloalquilo como se define anteriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un grupo monociclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(0)n, donde n es un número entero desde 0 hasta 2, los átomos restantes en el anillo son C. El anillo heterociclilo es opcionalmente fusionado a un (uno) anillo arilo o heteroarilo como se define en la presente siempre que los anillos arilo y heteroarilo sean monocíclicos . El anillo heterociclilo fusionado al anillo arilo o heteroarilo monociclico es también referido en esta Solicitud como anillo "heterociclilo biciclico". Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono del anillo en el anillo heterociclilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un grupo -CO- . Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado puede contener uno o dos enlaces dobles en el anillo siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también referido en la presente como heterocicloamino y es una subserie del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está fusionado al anillo arilo o heteroarilo como se declara anteriormente, también es referido en la presente como heterociclilo monociclico.
"Alquilheterocicloalquilo" significa un radical -(alquileno) -R donde R es el anillo heterocicliloo ring como se define anteriormente por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos en el anillo donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S, los átomos restantes en el anillo son carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero ' no se limitan a, pirrolilo, thienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, diazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, y similares.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo donde uno, dos o tres carbonos en la cadena alquilo son reemplazados por-0-, N(H, alquilo, o alquilo sustituido), S, SO, S02, Si o CO.
"Oxo" o "carbonilo" significa qrupo =(0) o grupo C=0, respectivamente.
El término "sustituido" significa que el grupo referenciado es sustituido con uno o más grupos (s) adicionales individualmente e independientemente seleccionados de grupos descritos en la presente. En algunas modalidades, un sustituyente opcional se selecciona de oxo, halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, alquilo (que incluye alquilo de cadena recta, ramificada y/o insaturado), cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, fluoroalquilo, heteroalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, fluoroalcoxi , -S-alquilo, -S (=0) 2alquilo, -C (=0) NH ( (alquilo sustituido o insustituido) o (fenilo sustituido o insustituido)), -C(=0)N(H o alquilo)2, -0C (=0) N (alquilo sustituido o insustituido) 2, -NHC (=0) H ( (alquilo sustituido o insustituido) o (fenilo sustituido o insustituido)), NHC (=0) alquilo, -N (alquilo sustituido o insustituido) C (=0) ( alquilo sustituido o insustituido), -NHC (=0) 0 (alquilo sustituido o insustituido), -C(OH) ( alquilo sustituido o insustituido) 2, y -C (NH2 ) (alquilo sustituido o insustituido) 2. En algunas modalidades, por medio del ejemplo, un sustituyente opcional se selecciona de oxo, flúor, cloro, bromo, yodo, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -0CH3, -0CH2CH3, -OCH(CH3)2, -0CF3, -OCH2CF3, -S(=0)2-CH3, -C(=0)NH2, -C (=0) -NHCH3, -NHC (=0)NHCH3, -C(=0)CH3, -C(=0)0H y similares. En algunas modalidades, grupos sustituidos son sustituidos con uno, dos o tres de los grupos precedentes. En algunas modalidades, grupos sustituidos son sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. En algunas modalidades, grupos sustituidos son sustituidos con uno de los grupos precedentes .
Además, a menos que se declare lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrada solamente como líneas sólidas y sin ondas o líneas punteadas contempla cada isómero posible, por ejemplo, cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de isómeros, tales como mezclas racémicas o escalémicas .
En algunas modalidades, un compuesto de ligando del receptor quimiosensorial (por ejemplo, compuestos de fórmulas I hasta XXVII asi como también otros compuestos de la estructura química descrita) está presente en una composición como una sal. En algunas modalidades, las sales se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de ligando del receptor quimiosensorial con ácidos. En algunas otras modalidades, sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de ligando del receptor quimiosensorial con una base." En otras modalidades, los agentes terapéuticos son usados como forma de ácido libre o forma de base libre en la manufactura de las composiciones descritas en la presente. El tipo de sales, incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adición de ácido, formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con uno farmacéuticamente aceptable: ácido inorgánico, tal como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxilico,¦ ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- ( 3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxnaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico, ' ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico, y similares; (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal álcali (por ejemplo, litio, sodio, potasio) , un ión alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) , o un ión de aluminio. En algunos' casos, los compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente se hacen reaccionar con una base orgánica, tal como, pero no limitada a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris (hidroximetil)metilamina. En otros casos, compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente forman sales con amino ácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina, y similares. Bases inorgánicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón acidico, incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares.
El término "aminoácido" incluye cualquiera de los veinte aminoácidos que se originan naturalmente o al forma-D de cualquiera de los aminoácidos que se originan naturalmente. Además, el término "aminoácido" también incluye otros aminoácidos que no se originan naturalmente además de los D-aminoácidos, los cuales son equivalentes funcionales de los aminoácidos que se originan naturalmente. Tales aminoácidos que no se originan naturalmente incluyen, por ejemplo, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), L-o D-naf.talanina, ornitina ("Orn") , homoarginina (homoArg) y otros bien conocidos en la técnica de polipéptidos, como aquellos descritos en M. Bodanzsky, "Principies of Peptide Synthesis," lst and 2nd Revised Ed., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 y 1993, y Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984, los cuales ambos se incorporan en la presente por referencia. Los aminoácidos y análogos de aminoácidos pueden ser adquiridos comercialmente (Sigma Chemical Co. ; Advanced Chemtech) o sintetizados usando métodos conocidos en la técnica .
En el alcance de las modalidades, compuestos .descritos en la presente (por ejemplo, compuestos de fórmula I-XIV y similares) incluyen formas adicionales de los compuestos tales como sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (que incluyen hidratos) , fases amorfas, formas parcialmente cristalinas y cristalinas (que incluyen todos los polimorfos) , profármacos, metabolitos, N-óxidos, isotópicamente etiquetados, epimeros, epimeros puros, mezclas de epimeros, enantiómeros que incluyen pero no se limitan a enantiómeros únicos y diastereómeros enantioméricos, compuestos meso, estereoisómeros, mezclas racémicas y mezclas diastereoisoméricas . Compuestos descritos en la presente que tienen uno o más enlaces dobles incluyen isómeros cis/trans, isómeros E/Z e isómeros geométricos. Compuestos descritos en la presente pueden ser preparados como sales farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto precursor es ya sea reemplazado por un ión de metal, por ejemplo un ión de metal álcali, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica. Además, las formas de sal de los compuestos descritos pueden ser preparadas usando sales de los materiales de partida o intermediarios.
En algunas modalidades, los compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente incluyen formas de adición de solvente o formas de cristal del mismo, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen ya sea cantidades estequimétricas o no estequiométricas de un solvente, o pueden ser formados durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el solvente es alcohol.
En algunas modalidades, los compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente en ya sea la configuración R o C. Los compuestos presentados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas , enantioméricas y epiméricas, asi como también las mezclas apropiadas de los mismos.
En algunas modalidades, los sitios en los compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente son susceptibles a varias reacciones metabólcias. Por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados en los lugares de reacciones metabólicas reducirán, minimizarán o eliminarán las trayectorias metabólicas. En modalidades especificas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, por medio del ejemplo solamente, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo.
En algunas modalidades, compuestos de ligando del receptor quimiosensorial descritos en la presente son isotópicamente etiquetados, los cuales son idénticos a aquellos mencionados en las varias fórmulas y estructuras presentadas en la presente, pero el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. En algunas modalidades, uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con deuterio. En algunas modalidades, sitios metabólicos en los compuestos descritos en la presente son deuterados. En algunas modalidades, la sustitución con deuterio proporciona ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo incrementada.
A través de la especificación, grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por uno de habilidad en el campo para proporcionar compuestos y porciones estables.
Síntesis de los Compuestos Los compuestos descritos en la presente pueden ser sintetizados usando técnicas sintéticas estándares conocidas por aquellos de habilidad en la técnica o usando métodos conocidos en la técnica en combinación con métodos descritos en la presente. Además, solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas aquí pueden variar de conformidad con la práctica y conocimiento de aquellos expertos en la técnica.
El material de partida usado para la síntesis de compuestos descritos en la presente se puede obtener de fuentes comerciales, tales- como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo . ) , o los materiales de partida pueden ser sintetizados. Los compuestos descritos en la presente, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes pueden ser sintetizados usando técnicas y materiales conocidos por aquellos de habilidad en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en arch, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED' ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y uts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad) . Los métodos generales para la preparación del compuesto como se describe en la presente pueden ser derivados de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden ser modificadas por el uso de reactivos y condiciones apropiadas, como podría ser reconocido por la persona experta, para la introducción de las varias porciones encontradas en las fórmulas como se proporciona en la presente.
Los métodos de síntesis y esquemas adicionales para los compuestos descritos en la presente se pueden encontrar en la Solicitud Estadounidense Serie No. 12/593,479 (publicada como U.S. 2010/0130498); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/593,398 (publicada como U.S. 2010/0184796); Patente Estadounidense No. 7,829,299; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/578,013 (publicada como U.S. 2010/0056621); Patente Estadounidense No. 7,416,867; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/455,693 (publicada como U.S. 2007/0037212); Solicitud Estadounidense Serie No. 13/059,730 (publicada como U.S. 2011/0143376), Solicitud Estadounidense Serie No. 12/996,670 (publicada como U.S. 2011/0311991), Patente Estadounidense No. 7,811,788; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/182,942 (publicada como U.S. 2006/0019346); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/993,542 (publicada como U.S. 2011/0086138), Solicitud Estadounidense Serie No. 12/373,235 (publicada como U.S. 2010/0055209); Solicitud Internacional Serie No. PCT/IL2007/000454 (publicada como WO 2007/116404); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/472,056 (publicada como U.S. 2004/0138189); Patente Estadounidense No. 5,891,919; Patente Estadounidense No. 6,376,657; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/554,982 (publicada como U.S. 2007/0104805); Solicitud Estadounidense Serie No. 11/926,745 (publicada como U.S. 2008/0108604); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/CA2009/001688 (publicada como O 2010/060198); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/735,557 (publicada como U.S. 2010/0330205); Solicitud Internacional Serie No. PCT/CA2007/001066 (publicada como WO 2008/000063) ; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/438,204 (publicada como U.S. 2006/0269617); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/563,713 (publicada como U.S. 2006/0172020); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/902,352 (publicada como U.S. 2006/0024335); Solicitud Estadounidense Serie No. 10/538,038 (publicada como U.S. 2006/0275765), Solicitud Estadounidense Serie No. 11/555,617 (publicada como U.S. 2008/0187936); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/739,264 (publicada como U.S. 2010/0316736); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/215,609 (publicada como U.S. 2009/0042813); Solicitud Estadounidense Serie No. 11/893,088 (publicada como U.S. 2008/0050499); Patente Estadounidense No. 7,807,204; Solicitud Estadounidense Serie No. 11/811,166 (publicada como U.S. 2008/0003268); Patente Estadounidense No. 6,376,657; Solicitud Internacional Serie No. PCT/US2011/041183 (publicada como WO 2011/163183) ; Solicitud Internacional Serie No. PCT/EP2011/059814 (publicada- como WO 2011/157692); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/790,292 (publicada como U.S. 2011/0293753); Solicitud Internacional Serie No. PCT/JP2009/071700 (publicada como WO 2010/076879) ; Solicitud Estadounidense Serie No. 13/032,530 (publicada como U.S. 2011/0217394); Solicitud Internacional Serie No.
PCT/EP2011/000110 (publicada como WO 2011/085979); Solicitud Internacional Serie No. PCT/US2010/058467 (publicada como WO 2011/068814); Solicitud Estadounidense Serie No. 13/060,996 (publicada como U.S. 2011/0152361); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/09,253 (publicada como U.S. 2011/0124609); Solicitud Estadounidense Serie No. 12/687,962 (publicada como U.S. 2011/0119499); y Solicitud Internacional Serie No. PCT/EP2010/004623 (publicada como WO 2011/012298); cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Ejemplo la: Administración GI Superior de un ligando del receptor quimiosensorial en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Un ligando del receptor quimiosensorial único (por ejemplo, dulce) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente .
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración del ligando receptor quimiosensorial (por ejemplo, sucralosa) para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los ' animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (rango de 0.01 -100 mg/kg) . Se instilaron ligandos del receptor quimiosensorial en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados .
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición DPP IV es lograda vía coadministración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Son también valoradas las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato. Las concentraciones circulantes de al menos uno de GLP-1 (total) , GLP-1 (activo) , GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina medidos se espera que aumenten'.
Se realiza el protocolo experimental para cinco tipos de ligando receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo Ib: Alternativamente, el ligando receptor quimiosensorial, si no es metabolizado, se administra con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo le: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Se pueden medir hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina .
Ejemplo 2 Ejemplo 2a: Administración de GI inferior de un ligando del receptor quimiosensorial en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Un ligando del receptor quimiosensorial único (por ejemplo, dulce) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente .
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración del ligando receptor quimiosensorial (por ejemplo, sucralosa) para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa, rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición DPP IV es lograda vía coadministración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y las muestras se retiraron en la línea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se -sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, grelina, amilina y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. También son valoradas concentraciones de. metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
El protocolo experimental se realiza para cinco tipos de ligando receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicolico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 2b: Alternativamente, el ligando receptor quimiosensorial, si no es metabolizado, se administra con metabolito cognado en' el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 2c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Se pueden medir hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina .
Ejemplo 3 Ejemplo 3a: Administración de GI Superior de dos ligandos del receptor quimiosensorial en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Se puede someter a ensayo dos ligandos del receptor quimiosensorial para el tratamiento de diabetes en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial para el tratamiento de diabetes y perturbaciones de control apropiado (un ligando solo, salina sola) . Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (dosis incrementada de un ligando con dosis fijadas de otro ligando) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales via entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados .
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre via canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluyen glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
El protocolo experimental se realiza por combinaciones de dos ligandos del receptor quimiosensorial que incluye tipos de ligando del receptor quimiosensorial Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar de acuerdo con el protocolo anterior. Los rangos, de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 m ol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 3b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 3c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 4 Ejemplo 4a: Administración de GI inferior de dos ligandos del receptor quimiosensorial en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Dos ligandos del receptor quimiosensorial se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas istar para administración de dos ligandos del receptor quimiosensorial para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y dosificaciones incrementadas. Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición DPP IV es lograda vía coadministración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluyen glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
El protocolo experimental se realiza por combinaciones de dos ligandos del receptor quimiosensorial que incluye tipos de ligando del receptor quimiosensorial Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 4b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 4c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 5 Ejemplo 5a: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Grasa) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y grasa) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos , etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas istar para administración de los ligandos sucralosa, glutamato monosódico (MSG) , y una emulsión de ácido graso para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados .
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, , que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 5b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 5c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 6 Ejemplo 6a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Grasa) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y grasa) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, glutamato monosódico (MSG) , y una emulsión de ácido graso. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.) se utilizaron. Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales via entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre via canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras 'a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologias ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 6b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 6c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 7 Ejemplo la: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos , etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos sucralosa, glutamato monosódico (MSG) , y Quinina para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; Quinina rango de 0.01 -100 mg/kg) se utilizaron. Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre via canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina , PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 7b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 7c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 8 Ejemplo 8a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, glutamato monosódico (MSG) , y Quinina para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg) se utilizaron. Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre via canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la línea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . ' Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 8b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 8c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. , Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 9 Ejemplo 9a: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Grasa, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, grasa, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergísticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas istar para administración de los ligandos sucralosa, emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Quinina y grasa o ligandos de ácido graso no requieren metabolito cognado. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min; Quinina rango de 0.01 -100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor guimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la línea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 9b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por- ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 9c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal . como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 10 Ejemplo 10a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Grasa, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, grasa, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; emulsión de ácido graso, (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor guimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, . 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 10b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 10c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 11 Ejemplo lia: Administración de GI superior de cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, y amargo) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos. sucralosa, Glutamato monosódico (MSG) , emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la línea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 11b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 11c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 12 Ejemplo 12a: Administración de GI inferior de cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, y Amargo) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, y amargo) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos , etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Ratas diabéticas y ratas Wistar son seleccionadas para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, Glutamato monosódico (MSG) , emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados o todos de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la línea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 12b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 12c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 13 Ejemplo 13a: Administración de GI superior de cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, amargo, y Ácido Biliar) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergisticos , etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos sucralosa, Glutamato monosódico (MSG) , emulsión de ácido graso, Quinina y Ácido quenodesoxicólico (CDC) para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - 5 min; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg; CDC rango a solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado en el duodeno a través de las bocas de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se' recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 13b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralpsa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 13c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 14 Ejemplo 14a: Administración de GI inferior de cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) en ratas diabéticas.
Numerosos modelos de rata diabética estabilizados y aceptados existen para la valoración de terapias para el tratamiento de diabetes. Cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, amargo, y Ácido Biliar) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes (eficacia incrementada sobre ligandos únicos del receptor quimiosensorial, efectos sinergísticos, etc.) en este modelo de rata diabética es establecido como se detalló en el ejemplo siguiente.
Se seleccionaron ratas diabéticas y ratas Wistar para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, Glutamato monosódico (MSG) , emulsión de ácido graso, Quinina y Ácido quenodesoxicólico (CDC) para el tratamiento de diabetes. Se agruparon los animales de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min; Quinina rango de 0.01 -100 mg/kg; CDC rango a solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los animales vía entubamiento silástico insertado entre el colon descendente a través del recto de los animales ligeramente anestesiados.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados o todos de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (10 mg/kg) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e Índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 14b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. Los ligandos pueden ser administrados en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 14c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con ratas Obesas Inducidas con Dieta estándar industrial y controles aplicables (ratas saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 15 Ejemplo 15a: Administración de GI superior de un ligando del receptor quimiosensorial en sujetos humanos diabéticos .
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Un ligando del receptor quimiosensorial único (por ejemplo, dulce) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos son seleccionados para administración del ligando receptor quimiosensorial (por ejemplo, sucralosa) para el tratamiento de diabetes. Sujetos humanos no diabéticos son incluidos para controles. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (por ejemplo, rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogást icamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva .
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre en la línea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ ) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
El protocolo experimental se realiza para cinco tipos de ligando receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg SG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 15b: Alternativamente, el ligando receptor quimiosensorial , si no es metabolizado, se administra con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un .protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 15c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 16 Ejemplo 15a: Administración de GI inferior de un ligando del receptor quimiosensorial en sujetos humanos diabéticos .
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Un ligando del receptor quimiosensorial único (por ejemplo, dulce) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración del ligando receptor quimiosensorial (por ejemplo, sucralosa) para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (por ejemplo, rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se - recolectaron muestras de sangre en la línea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
El protocolo experimental se realiza para cinco tipos de ligando receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 16b: Alternativamente, el ligando receptor quimiosensorial , si no es metabolizado, se administra con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 16c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 17 Ejemplo 17a: Administración de GI superior de dos ligandos del receptor quimiosensorial en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Dos ligandos del receptor quimiosensorial se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas. Ligandos del receptor quimiosensorial y metabolitos cognados se instilaron en los sujetos vía entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/ sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la línea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP,. GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
El protocolo experimental se realiza por combinaciones de dos ligandos del receptor quimiosensorial que incluye tipos de ligando del receptor quimiosensorial Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue': Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 17b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en ' el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y . vice versa .
Ejemplo 17c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 18 Ejemplo 18a: Administración de GI inferior de dos ligandos del receptor quimiosensorial en sujetos humanos diabéticos .
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Dos ligandos del receptor quimiosensorial se pueden someter a ensayo para el tratamiento¦ de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (por ejemplo, rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY ¦ (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
El protocolo experimental se realiza por combinaciones de dos ligandos del receptor quimiosensorial que incluye tipos de ligando del receptor quimiosensorial Dulce, Umami, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar de acuerdo con el protocolo anterior. Rangos de ligandos y dosis respectivas ejemplares son como sigue: Sucralosa: 0.01 - 100 mg/kg MSG: 0.01 - 100 mg/kg Emulsión de ácido graso: 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.
Quinina: 0.01 - 100 mg/kg Ácido quenodesoxicólico (CDC) : solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.
Ejemplo 18b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 18c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 19 Ejemplo 19b: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Grasa) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y grasa) se pueden someter a ensayó para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG y emulsión de ácido graso para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min. ) . Ligandos del receptor guimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor guimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección gue contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 19b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 19c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad, son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 20 Ejemplo 20a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Grasa) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y grasa) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, y emulsión de ácido graso para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones- incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los animales de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 20b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 20c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente.
Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 21 Ejemplo 21a: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle). insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 21b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 21c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 22 Ejemplo 22a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Umami, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, umami, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, se utilizaron y dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento nasogástrico insertado entre el ,colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ ) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 22b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 22c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) .. Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 23 Ejemplo 23a: Administración de GI superior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Grasa, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, grasa, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY '3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 23b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 23c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 24 Ejemplo 24a: Administración de GI inferior de tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, Grasa, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Tres ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, grasa, y amargo) se puede someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, emulsión de ácido graso, y quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg). Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 24b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 24c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 25 Ejemplo 25a: Administración de GI superior de cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, Grasa, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, y amargo) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración del ligando receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.; Quinina rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva .
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 25b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 25c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 26 Ejemplo 26a: Administración de GI inferior de cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, Grasa, y Amargo) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Cuatro ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, y amargo) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente .
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración del ligando receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, emulsión de ácido graso, y Quinina para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.; Quinina rango de 0.01 -100 mg/kg) . Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos vía entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda vía co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial .
Se recolectaron muestras de- sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos.de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final —100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina , PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 26b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados , son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa.
Ejemplo 26c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 27 Ejemplo 27a: Administración de GI superior de cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) en sujetos húmanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, amargo, y Ácido Biliar) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente .
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, Quinina, emulsión de ácido graso, y Ácido quenodesoxicólico (CDC) para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a- 5 min.; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg; CDC rango a solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.).
Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento especializado (por ejemplo, Tubo de Ryle) insertado en el área del duodeno/yeyunal . Los tubos son introducidos nasogástricamente y permitiendo avanzar por el peristaltismo en la ubicación definitiva.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina , PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor guimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten .
Ejemplo 27b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 27c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente, Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 28 Ejemplo 28a: Administración de GI inferior de cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, Grasa, Amargo, y Ácido Biliar) en sujetos humanos diabéticos.
Sujetos humanos diabéticos pueden ser valorados para la eficacia de terapias para el tratamiento de diabetes. Cinco ligandos del receptor quimiosensorial (Dulce, MSG, grasa, amargo, y Ácido Biliar) se pueden someter a ensayo para el tratamiento de diabetes como se detalló en el ejemplo siguiente.
Sujetos humanos diabéticos y no diabéticos son seleccionados para administración de los ligandos del receptor quimiosensorial sucralosa, MSG, Quinina, emulsión de ácido graso, y Ácido quenodesoxicólico (CDC) para el tratamiento de diabetes. Los sujetos son agrupados de acuerdo a dosificación, y se utilizaron dosificaciones incrementadas (sucralosa rango de 0.01 -100 mg/kg; MSG rango de 0.01 - 100 mg/kg; emulsión de ácido graso (por ejemplo, Intralipid®) de 10% de solución a 0.5-10 ml/min sobre rangos de 10 sec. - a 5 min.; Quinina rango de 0.01 - 100 mg/kg; CDC rango a solución 1-50 mMol a 1-10 ml/min sobre un rango de 10 sec. - 5 min.).
Ligandos del receptor quimiosensorial se instilaron en los sujetos via entubamiento nasogástrico insertado entre el colon descendente a través del recto de los sujetos humanos.
Opcionalmente, Dipeptidil Peptidasa IV (DPP IV) es inhibido en grupos designados, o todos, de los sujetos de prueba para prevenir degradación de las hormonas objetivo por peptidasas endógenas. La inhibición de DPP IV es lograda via co-administración de sitagliptina (100 mg/sujeto) al menos una hora previa a instilación de ligando del receptor quimiosensorial.
Se recolectaron muestras de sangre en la linea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final --100 µ?) y preservativos. Se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de administración del ligando receptor quimiosensorial para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten.
Ejemplo 28b: Alternativamente, los ligandos del receptor quimiosensorial, si no son metabolizados, son administrados con metabolito cognado en el protocolo experimental anterior. Por ejemplo en un protocolo alternativo, se administra sucralosa junto con glucosa. El ligando puede ser administrado en dosis incrementadas con respecto a una dosis fijada del metabolito cognado y vice versa .
Ejemplo 28c: Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso y controles aplicables (sujetos humanos saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe anteriormente. Las hormonas adicionales, tal como glicentina y uroguanilina se pueden medir.
Ejemplo 29 Estudios de respuesta a la dosis para individuales y combinaciones de ligandos del receptor quimiosensorial .
Ligandos del receptor quimiosensorial que corresponden a cada uno del receptor quimiosensorial (Sucralosa, MSG, Quinina, emulsión de ácido graso, y Ácido quenodesoxicólico) y opcionalmente metabolitos cognados son individualmente administrados en sistemas GI superior y GI inferior de rata diabética asi como también sistemas GI superior y GI inferior de humano diabético (véase ejemplos previos para protocolos de administración para los sistemas de rata y humano en ambos el GI superior y GI inferior) para determinar las dosis óptimas para cada ligando del receptor quimiosensorial asi como también el metabolito cognado óptimo (por ejemplo, glucosa). Los sujetos son administrados con sitagliptina (Inhibidor DPP IV) a 10mg/kg o 100 mg/sujeto en ratas y humanos respectivamente al menos 60 minutos previos a infusión de ligando del receptor quimiosensorial y metabolito cognado opcional.
Ligandos del receptor quimiosensorial y metabolitos cognados opcionales son administrados individualmente a cantidades incrementadas (mg/kg/min) , en donde cada sujeto se administra una dosis establecida mg/kg/min y la dosis es mantenida en este nivel establecido por un periodo de 30 minutos. Se recolectaron muestras de sangre a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada 1, 2, o 5 minutos) a través del periodo de 30 minutos y se sometieron a ensayo para niveles de hormona. Las hormonas sometidas a ensayo incluyen CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total) , PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, glicentina, uroguanilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de ligando del receptor quimiosensorial y administración del metabolito cognado opcional para el tratamiento de ratas y humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total), GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, glicentina, uroguanilina, amilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten y cambien de acuerdo con las dosificaciones proporcionadas . 50% de dosis de respuesta máxima y 50% de la dosis máxima tolerada son determinadas para cada ligando del receptor quimiosensorial. Opcionalmente, 25% de dosis de respuesta máxima es determinado para metabolito cognado.
Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con Ratas Obesas Inducidas con Dieta, sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso, y controles aplicables (ratas o sujetos humanos saludables) . Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe en los Ejemplos 1-28, anteriores.
Ejemplo 30 Experimentos para determinar el efecto de coadministración del metabolito cognado opcional con los ligandos del receptor quimiosensorial se realizaron usando los sistemas de humano y rata descritos en el Ejemplo 29.
Sujetos (ratas y humanos, tanto en GI superior como en GI inferior) son administrados con sitagliptina (Inhibidor DPP IV) a 10mg/kg o 100 mg/sujeto en ratas y humanos, respectivamente, al menos 60 minutos . previos a co-infusión de ligando del receptor quimiosensorial y glucosa. Los ligandos del receptor quimiosensorial son individualmente coadministrados al 50% de dosis de respuesta máxima con glucosa al 25% de dosis de respuesta máxima.
Se recolectaron muestras de sangre a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada 1, 2, o 5 minutos) a través del periodo de 30 minutos y se sometieron a ensayo para niveles de hormona vía metodologías ELISA estándares que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, glicentina, uroguanilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas- usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de ligando del receptor quimiosensorial y administración de metabolito cognado para el tratamiento de ratas y humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina, glicentina, uroguanilina e índice ogénico de insulina medido se espera que aumenten y cambien de acuerdo con las dosificaciones proporcionadas.
El efecto de co-administración de metabolito cognado (glucosa) con cada ligando del receptor quimiosensorial, así como también 50% de dosis máxima y 50% de dosis máxima tolerada es de esta forma determinada.
Alternativamente, el protocolo experimental anterior se realiza con Ratas Obesas Inducidas con Dieta, sujetos humanos obesos o sujetos humanos con sobrepeso, y controles aplicables (ratas o sujetos humanos saludables). Los parámetros únicos para los sistemas de obesidad son modificados en base a condiciones de ensayo estándar conocidos. Se recolectaron muestras y se realizaron ensayos de hormona como se describe en los Ejemplos 1-28, anterior.
Ejemplo 31 Experimentos para determinar el efecto de la administración de combinaciones de ligandos del receptor quimiosensorial se realizaron en sistemas de rata y humano como se describe en los Ejemplos 1-28.
Cada ligando del receptor quimiosensorial de las combinaciones encontradas en los Ejemplos 1-28 se administra al 50% de dosis de respuesta máxima (determinada como se describe en los Ejemplos 28 y 29) . Se realizaron experimentos por duplicado en donde metabolitos cognados opcionales (por ejemplo, glucosa) se co-administran al 25% de respuesta máxima (determinada como se describe en los Ejemplos 29 y 30).
Recolección de muestra de sangre en rata Se recolectaron muestras de sangre vía canulación de la vena de la cola, y se retiraron muestras en la linea base, 15, 30, 60 y 120 minutos post-instilación . Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de peptidasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total), GLP-1 (activo), oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, glicentina, uroguanilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de ligando del receptor quimiosensorial y administración de metabolito cognado para el tratamiento de ratas diabéticas. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina, glicentina, uroguanilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten y cambien de acuerdo con las dosificaciones proporcionadas.
Recolección de muestra de sangre en humano Se recolectaron muestras de sangre en la línea base, a intervalos de 15 minutos por la primera hora postinstilación, y a intervalos de 30 minutos por 2-4 horas postinstilación. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contiene cócteles estándares de inhibidores de proteasa (por ejemplo, Sigma P8340 - dilución 1/100 y valina pirrolidina concentración final . --100 µ?) y preservativos, y se almacenaron muestras a -25° C hasta someterlas a ensayo. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas relacionadas a regulación de insulina, que incluye CCK, GIP, GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), oxintomodulina , PYY (total), PYY 3-36, insulina, glucagón, péptido-C, amilina, glicentina, uroguanilina, grelina, y GLP-2. Se realizaron ensayos para las hormonas usando metodologías ELISA estándares. Se analizaron resultados para eficacia de ligando del receptor quimiosensorial y administración de metabolito cognado para el tratamiento de humanos diabéticos. Las concentraciones de metabolitos y otro analito, que incluye glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos , calcio, potasio, sodio, magnesio, fosfato, son también valoradas. Las concentraciones circulantes de al menos uno de medido GLP-1 (total) , GLP-1 (activo), GLP-2, GIP, oxintomodulina, PYY (total), PYY 3-36, CCK, amilina, glicentina, uroguanilina e índice ogénico de insulina se espera que aumenten y cambien de acuerdo con las dosificaciones proporcionadas.
Ejemplo 32 Composición ejemplar pesada para ligandos del receptor dulce y su administración.
Una forma de dosificación sólida oral única (por ejemplo, tableta, pildora, cápsula, y similares) incluye los componentes del ligado de receptor quimiosensorial listado. Una dosis única para administración es una serie de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 tabletas o 4 cápsulas) . Cada una de las 4 unidades contiene componentes del ligado de receptor quimiosensorial idénticos; sin embargo cada unidad individual es formulada para liberar 80% de los componentes de ligando receptor quimiosensorial a un diferente pH: pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, y pH 7.0 respectivamente. 20% de los componentes de ligando receptor quimiosensorial son liberados inmediatamente. La dosificación B.i.d. ocurre a los 30 minutos hasta 1 hora previo la desayuno o la. primera comida del día y 30 minutos hasta 1 hora previo al almuerzo o la segunda comida del día. Alternativamente, ocurre otra dosificación, dependiendo del momento del día durante el cual se desea ingerir alimento para ser reducido, por ejemplo, la dosificación b.i.d. de 30 ¦minutos hasta 1 hora previo al almuerzo o la segunda comida del día y 30 minutos hasta 1 hora previo a la cena o la tercera comida del día, o la dosificación t.i.d. de 30 minutos - 1 hora antes de cada comida del día.
Ejemplo 33 Composición ejemplar pesada para ligandos del receptor dulce y su administración.
Una forma de dosificación sólida oral única (por ejemplo, tableta, pildora, cápsula, y similares) incluye los componentes del ligado de receptor quimiosensorial listado. Una dosis única para administración es una serie de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 tabletas o 4 cápsulas) . Cada de las 4 unidades contiene componentes del ligado de receptor quimiosensorial idénticos; sin embargo cada unidad individual es formulada para liberar a un diferente pH: pH 5.5, pH 6.0 o pH 6.5. Una unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mins después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 5.5, y libera el- restante 80% de sus componentes en aproximadamente 2 hrs. Otra unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mins después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 4 hrs. Una tercera unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mins después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6.5, y libera el restante 80% de SUB componentes en aproximadamente 4 hrs. Una cuarta unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mins después de encontrar un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 7 hrs. La dosificación B.i.d. ocurre a 30 minutos hasta 1 hora previo al desayuno o la primera comida del día y 30 minutos hasta 1 hora previo al almuerzo o la segunda comida del día.
Ejemplo 34 Formulación de la Composición B Los ligandos del receptor quimiosensorial de la Composición B (Rebaudiósida A, esteviósida, sucralosa, quinina y L-Glutamina) son formulados en núcleos de tableta bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresada en unidades proporcionales) .
La columna IR de la tabla anterior se refiere a 20% de la masa de la tableta bicapa que libera sus contenidos en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos. CR2, CR4 y CR7 se refiere al restante 80% de los componentes que se liberan a aproximadamente 2, 4 ó 7 horas. Un núcleo de tabla bicapa tiene un compuesto IR y uno de los componentes Cr, CR4 o CR7. Con la excepción de steviosida (>90 de pureza), la pureza de todos los ingredientes es >99.8% y las concentraciones de todas las impurezas para todos los ingredientes están significativamente por debajo de los limites fijados en la Conferencia Internacional en la guia de Armonización (IHC).
Los núcleos de tableta bicapa están recubiertos con las siguientes composiciones de recubrimiento para liberar al pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
Ejemplo 35 Valoración de la eficacia de la Composición B como se describe en el Ejemplo 33 y 34 en sujetos humanos obesos.
El objetivo de este estudio es valorar la eficacia de una composición y administración como se describe en los Ejemplos 33 y 34 en pérdida de peso y control glicémico en sujetos humanos obesos. El diseño del estudio es un ensayo de doble ciego, aleatorizado, de placebo controlado en tres centros de prueba y una duración de 16 semanas.
Población objeto total: N=300: Los pacientes son seleccionados en base a índice de masa corporal de mayor que o igual a 30. 20% de población objeto puede ser diabética (D&E, o metformina estable).
La instrucción dietética se proporciona al azar solamente y excluye dietas hipocalóricas . Los pacientes son valorados mensualmente con mediciones de peso y muéstreos de sangre junco con un cuestionario al sujeto. Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas metabólicas que incluye CCK, GIP, GLP-1, oxintomodulina, Péptido YY, insulina, glucagón, péptido-C, grelina y GLP-2 así como también glucosa de plasma vía concentraciones A1C (hemoglobina glucosilada) .
Ejemplo 36 Valoración de los efectos de la Composición B como se describe en el Ejemplo 33 y 34 en sujetos humanos saludables .
El objetivo de este estudio es valorar el efecto de una composición y administración como se describe en los Ejemplos 33 y 34 en excursiones hormonales después de dos comidas en sujetos humanos saludables. El diseño del estudio es un ensayo cruzado de placebo controlado de .8 días. Sujetos sanos se dividieron en dos grupos que reciben ya sea placebo o la composición descrita en el Ejemplo 33 en los Días 1-3 dos veces al día, 30 minutos hasta 1 hora previo al desayuno y almuerzo. Al día 4, se recolectaron muestras de sangre previo a la administración de la composición y a intervalos de 15 minutos post-comida por 2 horas. Se recolectaron muestras de sangre en tubos de recolección que contienen cócteles estándares de inhibidores de proteasa y preservativos, y se almacenaron muestras a -25 °C hasta someterlas a ensayo. Este proceso se repitió por 5-8 Días con el grupo de placebo que recibe la composición y el grupo de composición que ahora recibe el placebo.
Se sometieron a ensayo muestras de sangre para la presencia de hormonas metabólicas que incluyen CCK, GIP, GLP-1, oxintomodulina, Péptido YY, insulina, glucagón, péptido-C, grelina y GLP-2 asi como también concentraciones de glucosa de plasma via A1C (hemoglobina glucosilada) . El resultado y respuesta positiva del sujeto al estudio se define como un incremento en GLP-1, GIP, Péptido YY, o oxintomodulina plasma AUC con la composición como se describe en el Ejemplo 33 sobre placebo y/o una disminución en AUC de glucosa con la composición como se describe en el Ejemplo 33 sobre el placebo. Un 20% de incremento en la hormona, o un 20% de disminución de glucosa se define como muy significante.
Ejemplo 37 Un Estudio de Centro Único, de Placebo Controlado, Ciego, Cruzado, Aleatorizado, de 8 Días, Evaluando la eficacia de la Composición B como se describe en los Ejemplos 33 y 34 en Niveles Hormonales Accionados por la Comida en la Circulación de Voluntarios Obesos.
Se diseñó un estudio clínico de 8 días para examinar el efecto de la Composición B como se describe en los Ejemplos 33 y 34 en perfiles de la hormona intestinal, accionados por la comida en voluntarios con sobre peso.
Indicación El efecto de la Composición B contra Placebo se comparó en la liberación de la hormona intestinal.
Razonamiento Estudio: Para examinar el efecto de la Composición B en la liberación de la hormona intestinal y posibilidad terapéutica en el tratamiento de obesidad.
Sitagliptina (Januvia) : Debido a que las hormonas intestinales GLP-1 y PYY asi como también otras son rápidamente rotas por la peptidasa DPP-IV, sujetos fueron cuestionados para ingerir 100 mg ' del inhibidor DPP-IV sitagliptina (Januvia) un medicamento aprobado para el tratamiento de diabetes en mañana de cada comida del día de prueba (día 4 y 8) .
Objetivos Primario : Evaluar los efectos de la Composición B en GLP-1, PYY y otras concentraciones de la hormona intestinal en la corriente sanguínea antes, y durante, un desayuno y almuerzo estándar después de la administración de la Composición B o Placebo.
Secundario : Evaluar los efectos de la Composición B en concentraciones del suero de glucosa de plasma, insulina, y triglicéridos, antes, y durante, un desayuno y almuerzo estándar después de la administración de la Composición B o Placebo.
Diseño del Ensayo El ensayo fue un estudio de centro único, aleatorizado, de doble ciego, usando un diseño cruzado. Sujetos macho y hembra con obesidad se incluyeron en este estudio. Aproximadamente 10 sujetos elegibles quienes han dado su consentimiento informado para participar fueron aleatorizados a uno de los siguientes tratamientos: Composición B Placebo Los sujetos se aleatorizaron en grupos iguales (N=5 cada uno) a una de dos secuencias de tratamiento (Periodo 1: Placebo, Periodo 2: Composición B o Periodo 1: Composición B, Periodo 2: Placebo. Los sujetos fueron cuestionados para tomar su producto de prueba asignado (Composición B o Placebo) oralmente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o a la primera y segunda comida del día por 3 días. El producto de prueba se compone de 4 tabletas envasadas juntas en una bolsa sellada. Después de 3 días de terapia con el producto de prueba, los sujetos regresaron a la clínica temprano en la mañana del 4to. día (visita 3) en donde tomaron el producto de prueba e ingirieron 100 mg de sitagliptina (Januvia) 60 minutos previos a un desayuno estandarizado. Una segunda dosis de producto terapéutico asignado se administró 185 minutos después de la primera dosis y se consumió un almuerzo estandarizado 60 minutos después. Se extrajo sangre de. un catéter permanente para varias mediciones de analito y hormona a varios puntos de tiempo a través del día. Después del día 4, sujetos con Placebo y Composición B fueron cruzados a la otra terapia y cuestionados para ingerir el producto de prueba en los días 5-7 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo en los dias 5-7. Al dia 8 (visita 4), los sujetos regresaron a la clínica temprano por la mañana del 8vo, día en donde tomaron el producto de prueba y lOOmg de sitagliptina, y subsecuentemente recibieron el desayuno y almuerzo estándar y extrajo sangre, de manera similar al día 4.
Criterio de Inclusión Macho/Hembra Todas las razas Glucosa alterada en ayunas/Prediabetes (glucosa en sangre en ayunas 100-125 mg/dl) Diabetes (glucosa en sangre en ayunas > 126mg/dl) si la glucosa en sangre en ayunas es menor o igual a 140 mg/dl sin tratamiento actual de diabetes • Fumadores permitidos (pero que no fumen durante el periodo de estudio) BMI 27-40 inclusivos • Sanos sin problemas de salud que requiera medicación • Voluntad para tomar 4 pildoras dos veces por día Voluntad para adherirse al protocolo Criterio de Exclusión Edad <18 y >65 años BMI menos de 27 BMI más de 40 • Cualquier tratamiento de fármaco actual (medicamentos con prescripción o sin receta, que incluyen algunos antiácidos tales como Rolaids o Pepsid) . Los sujetos pueden tomar medicaciones sin receta intermitente aguda (tal como Tylenol) , si necesitan.
·. Cualquier suplemento nutricional para pérdida de peso • Cualquier enfermedad crónica que requiera medicación Cirugía de cualquier tipo 6 meses antes Historial de cirugía gastrointestinal • Historial de pérdida de peso dentro de los 3 meses de selección ¦ Historial de pérdida de peso mayor (>20% de peso corporal) Infecciones actuales Incapacidad para tragar 8 pildoras por día ¦ Historial de diabetes que requiere terapia de fármaco • Presión sanguínea >160mmHg sistólica o 95 mmHg diastólica Frecuencia cardiaca en reposo >90 BPM • Embarazo o deseo por llegar a embarazarse durante el estudio • Consumo de alcohol excesivo (más de 14 bebidas/semana) .
Tratamientos de ensayo Se aleatorizaron sujetos en una relación 1:1 a una de las siguientes secuencias de tratamiento: Periodo 1: Placebo, Periodo 2: Composición B o Periodo 1: Composición B, Periodo 2: Placebo.
En la selección (Visita 1), se evaluó la inclusión/exclusión .
En la aleatorización (Visita 2), los sujetos se asignaron a una de dos secuencias de tratamiento Periodo 1: Placebo, Periodo 2: Composición B o Periodo 1: Composición B, Periodo 2: Placebo. Cada tratamiento se tomó por 4 días por el programa de secuencia. En la visita 3 los sujetos asignados a placebo fueron cambiados a la Composición B, y sujetos asignados a la Composición B fueron cambiados a Placebo y los sujetos tomaron su tratamiento nuevamente gnado por unos 4 días adicionales Programa de Actividad Instrucciones de Voluntarios Durante el periodo de estudio, los voluntarios fueron instruidos para llevar sus vidas diarias usuales.
Fueron disuadidos de participar en ejercicio vigoroso o cambiar su estilo de vida usual. Los voluntarios fueron instruidos a no fumar o tomar café durante el periodo de estudio. Tenían que reportar cualquier efecto secundario, o cambios en cuanto los sintieran. Si tienen la necesidad de tomar medicamento agudo durante el ensayo tal como aspirina, acetaminofeno, u otras medicaciones alérgicas, fueron instruidos para reportar pero se les dijo que no se descalificarían del estudio.
Procedimientos del Estudio Selección (Visita 1) sujetos evaluados para inclusión/exclusión .
Aleatorización - Día 1 (Visita 2) Los voluntarios se reportaron al ayuno clínico previo a las 8:00 AM.
Se tomaron signos vitales, altura, peso, sangre de referencia (insulina en ayunas y post-prandial, glucosa, triglicéridos, GLP-1 (activo y total) , PYY (activo y total), GIP, grelina (activa y total), amilina (activa y total), péptido-C, CCK y oxintomodulina) .
Rama de tratamiento asignada (aleatorización) Las tabletas de la Composición B o Placebo fueron proporcionadas por 4 días de tratamiento (8 paquetes, cada contiene 4 tabletas) .
Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo en la primera y segunda comida del dia.
La primera dosis (4 tabletas) se tomó en la visita A los voluntarios se les dejó tener que desayunar después de sus extracciones de sangre en ayunas y después de tomar su primera dosis (4 tabletas) Los voluntarios se dieron de alta de la clínica e instruyeron para tomar sus tabletas cada día 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo en los días 1,2 y 3.
Los voluntarios fueron instruidos para regresar a la clínica al día de ayuno 4 Dia 2 Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o en la primera y segunda comida del día.
Día 3 Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o en la primera y segunda comida del día.
Día 4 (Visita 3) - Perfiles de la comida Los voluntarios se presentaron al ayuno clínico previo a las 8:00 A .
Se estableció acceso a extracción de sangre vía un catéter permanente.
Se tomaron signos vitales, altura, peso, Se extrajeron sangre de referencial a t=-90 minutos y se procesó como se apropiado para cada analito (insulina en ayunas y post-prandial , glucosa, triglicéridos , GLP-1 (activo y total), PYY (activo y total), GIP, grelina (activo y total), amilina (activo y total), péptido-C, CCK y oxintomodulina ) .
A t=-60 minutos se administró una dosis (4 tabletas) de la Composición B o Placebo oralmente junto con tableta de Januvia 100 mg (sitagliptina lOOmg) con un vaso con agua 0.11 lts (4 oz) de agua.
A t=-5 minutos de muestras de referencia se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito .
Se proporcionó al t=0 un desayuno para ser consumido en un máximo de 20 minutos. El desayuno fue 600 Kcal, compuesta de una distribución calórica de 60% de carbohidratos, 15% de proteina y 25% de grasas.
A t=30 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=60 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=90 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t-120 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=180 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=185 minutos, una dosis (4 tabletas) de la Composición B o Placebo se administró oralmente con 0.11 lts (4 oz) de agua.
A t=235 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t= 240 minutos se proporcionó almuerzo para ser ingerido durante a lo máximo 20 minutos Se proporcionó almuerzo para ser consumido a lo máximo 30 minutos. El almuerzo fue 1000 Kcal, compuesto con una distribución calórica de 60% de carbohidrato, 15% de proteina y 25% de grasa.
A t=270 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=300 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=330 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=360 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=420 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=480 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
Después de la extracción de sangre de 480 minutos el voluntario fue elegible para dar de alta.
Después de darse de alta el voluntario fue proporcionado con 4 días del tratamiento cruzado (8 paquetes) .
Los voluntarios se dieron de alta de la clínica e instruyeron para tomar sus tabletas cada día 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo en los días 1, 2 y 3.
· Los voluntarios fueron instruidos para regresar a la clínica al día 8 de ayuno.
Día Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o en la primera y segunda comida del día.
Día 6 Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o en la primera y segunda comida del día.
Día 7 Los voluntarios tomaron 4 tabletas (un paquete) aproximadamente 30-60 minutos previos al desayuno y almuerzo o en la primera y segunda comida del día.
Día 8 (Visita 4) - Perfiles de la comida · Los voluntarios se presentaron a la clínica previo a las a 8:00 AM.
Se estableció el acceso a extracción de sangre vía un catéter permanente.
Se tomaron signos vitales, altura, peso.
A t=-90 minutos se extrajo sangre de referencial y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=-60 minutos una dosis (4 tabletas) de la Composición B o Placebo se administró oralmente junto con una tableta de Januvia 100 mg ( sitagliptina lOOmg) con un vaso de agua de 0.11 lts (4 oz) .
A t=-5 minutos se extrajo sangre de referencia2 y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=0 se proporcionó desayuno para ser consumido a lo máximo en 20 minutos. El desayuno fue de 600 Kcal, compuesto con una distribución calórica de 60% de carbohidrato, 15% de proteina y 25% de grasa.
A t=30 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=60 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=90 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=120 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=180 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=185 minutos, una dosis (4 tabletas) de la Composición B o Placebo se administró oralmente con 0.11 lts (4 oz) de agua.
A t=235 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=240 se proporcionó el almuerzo para ser consumido a lo máximo en 20 minutos. El almuerzo fue 1000 Kcal, compuesto con una distribución calórica de 60% de carbohidrato, 15% de proteina y 25% de grasa.
A t=270 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=300 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=330 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=360 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=420 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
A t=480 minutos se extrajo sangre y procesó como sea apropiado para cada analito.
Después de la extracción de sangre de 480 minutos el voluntario fue elegible para ser dado de alta.
Resultados Se observa que las concentraciones de la hormona de circulación de al menos GLP (total), GLP (activo), insulina, PYY (total) y PYY 3-36 se incrementaron con la Composición B comparado con las concentraciones de la hormona de circulación con una composición de placebo Ejemplo 38 Estudio de saciedad Se realizaron estudios de saciedad y satisfacción en la población de interés (por ejemplo, pacientes con obesidad mórbida, obesos, con sobre peso, saludablemente delgados con diabetes tipo 2) en un marco controlado apropiado para estos estudios. Los estudios se condujeron en una forma controlada de placebo de doble ciego, aleatorizado para evaluar el efecto de las composiciones proporcionadas en la presente, que incluyen Composición B y/o B. Se solicita a los pacientes completar un cuestionario de saciedad y escalas de análogo visual (VAS) para determinar su nivel de hambre antes de ingerir alimento y satisfacción después de ingerir alimento. También son probadas preferencias con respecto al alimento y antojos. Los voluntarios tienen acceso a un buffet y tienen libre acceso a mucho alimento como lo deseen. El alimento es pesado o de otra forma cuantificado para determinar el valor calórico total del alimento ingerido. Se calcula un cociente de saciedad (es decir, VAS para saciedad dividido por la cantidad de calorías ingeridas. Los sujetos en ramas activas de los estudios reportan un incremento en índice de saciedad, es decir, mayor saciedad producida a una ingestión calórica menor cuando se compara al placebo.
Ejemplo 39 Composición de metformina ejempla administración .
Una forma de dosificación sólida oral única (por ejemplo, tableta, pildora, cápsula y similares) incluye los componentes listados. Una dosis única para administración es una serie de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 tabletas o 4 cápsulas) . Cada una de las cuatro unidades contiene componentes activos idénticos; sin embargo cada unidad individual es formulada para liberarse a diferente pH: pH 5.5, pH 6.0 o pH 6.5. Una unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en pH intestinal de aproximadamente' 5.5, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 2 horas. Otra unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una tercera unidad libera aproximadamente el 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse a un pH intestinal de aproximadamente 6.5, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una cuarta unidad libera aproximadamente el 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 7 horas. La dosificación B.i.d ocurre a la hora de comer, típicamente en el desayuno o en la primera comida de día y cena o la tercera comida del día.
Tableta bicapa de la Composición C El ligando receptor quimiosensorial de Composición C (metformina) son formulados en núcleos tableta de bicapa con los excipientes como se indica en siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
La columna IR de la tabla anterior se refiere al 20% de la masa de la tableta de bicapa que libera sus contenidos en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos. CR2, CR4 y CR7 se refieren al restante 80% de los componentes que liberan durante aproximadamente 2, 4 o 7 horas. Un núcleo de tableta de bicapa tiene un compuesto IR y uno de los componentes CR, CR4 o CR7. La pureza de todos los ingredientes es >99.8% y la concentración de todas las impurezas para todos los ingredientes están significantemente por debajo de los limites establecidos bajo la Conferencia Internacional en la guia de Armonización (IHC).
Los núcleos de tableta de bicapa son recubiertas con las siguientes composiciones de recubrimiento para liberarse al pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
Ejemplo 40 Composición de metformina ejemplar combinada con ligadandos del receptor quimiosensorial adicional y su administración.
Una forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, tableta, pildora, cápsula y similares) incluye los componentes listados. Una dosis única para administración es una serie de 4 unidades de la forma de dosificación sólida oral (por ejemplo, 4 tabletas o 4 cápsulas) . Cada una de las 4 unidades contienen componentes activos idénticos; sin embargo cada unidad individual es formulada para liberarse a un pH diferente: pH 5.5, pH 6.0 o pH 6.5. Una unidad liberar aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en pH intestinal de aproximadamente 5.5, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 2 'horas. Otra unidad libera aproximadamente 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una tercera unidad libera aproximadamente el 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse a un pH intestinal de aproximadamente 6.5, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 4 horas. Una cuarta unidad libera aproximadamente el 20% de sus componentes en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos después de encontrarse en un pH intestinal de aproximadamente 6.0, y libera el restante 80% de sus componentes en aproximadamente 7 horas. La dosificación B.i.d ocurre a la hora de comer, típicamente en el desayuno o en la primera comida de día y cena o la tercera comida del día.
Tableta bicapa de Composición D Los ligandos del receptor quimiosensorial de la Composición D (Rebaudiosida A, steviosida, sucralosa, HC1 de Metformina y L-glutamina) son formulados en núcleos de tableta bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
La columna IR de la tabla anterior se refiere al 20% de la masa de la tableta de bicapa que libera sus contenidos en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos. CR2, CR4 y CR7 se refieren al restante 80% de los componentes que liberan durante aproximadamente 2, 4 o 7 horas. Un núcleo de tableta de bicapa tiene un compuesto IR y uno de los componentes CR, CR4 o CR7. Con la exepción de esteviósida (>90 de pureza) , la pureza de todos los ingredientes es >99.8% y la concentración de todas las impurezas para todos los ingredientes están significantemente por debajo de los limites establecidos bajo la Conferencia Internacional en la guia de Armonización (IHC).
Los núcleos de tableta de bicapa son recubiertos con las siguientes composiciones de recubrimiento para liberarse al pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
Ejemplo 41 Composición de tableta bicapa de metformina ejemplar y su administración.
El ligando del receptor quimiosensorial de la Composición E (metformina) es formulado en núcleos de tableta bicapa con los excipientes como se indica en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
La columna IR de la tabla anterior se refiere al componente de liberación inmediata de la tableta bicapa que libera sus contenidos (20% de metformina) en aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 minutos. CR4 se refiere al restante 80% de la metformina que se libera durante aproximadamente 4 horas. La pureza de todos los ingredientes es >99.8% y las concentraciones de todas las impurezas para todos los ingredientes están significativamente por debajo de los limites establecidos bajo la Conferencia Internacional en la guia de Armonización (ICH) .
Los núcleos de tableta tanto la liberación inmediata como la liberación prolongada de la tableta bicapa son recubiertos con una de los siguientes composiciones de recubrimiento para liberarse al pH indicado en la siguiente tabla (expresado en unidades proporcionales) .
Ejemplo 42 Un estudio cruzado, ciego único controlado, aleatorizado para valorar los efectos de una composición amarga en concentraciones de la hormona de saciedad que circula en el intestino en sujetos con sobrepeso y obesos.
Objetivos Para evaluar los efectos de una composición de combinación amarga en las concentraciones que circulan del Péptido-1 similar a Glucagona (GLP-1) y Péptido YY ( PYY) .
Diseño de Estudio Once sujetos humanos con sobrepeso u obsesos (BMI 25.0 a 35,0 kg/m2 inclusivo) participan en un estudio cruzado, controlado, de ciego único, aleatorizado para valorar los efectos de ligandos del receptor amargo en concentraciones que circulan estimulando el nutriente del Péptido-1 similar a Glucagona (GLP-1) y Péptido YY (PYY) . Los sujetos reciben una combinación de 2.5 g de extracto de raíz de genciana {Gentiana scabra) y 2.5 g de extracto de melón amargo {Momordica charantia, también conocido como calabaza amargo) mezclado en 45 mi de agua para beber embotellada o un control de agua en un diseño cruzado aleatorizado . El articulo de prueba del estudio (combinación amarga o agua de control) se administra en el atómago vía un tubo nasogástrico como una infusión en bolo de 22.5 mi durante un minuto (min) iniciando a t=0 min, seguido por 'una infusión constante de 0.15 ml/min de t=l min a t=151 min. Los sujetos ingirieron oralmente un liquido de 780 kcal mezclado con harina entre t=30 min y t=35 min en ambos días de estudio (diás del articulo de agua de prueba y marga) . Ambas muestras se recolectaron durante 15 minutos del periodo de prueba. Se realizaron mediciones de PYY total y GLP-1 activo por Millipore Corporation (St Charles, MO) .
Resul tados Como se muestra en la Figura 1, la infusión de estimulantes amargos al estómago para mejorar el área bajo la curva (AUC) de PYY estimulado por el nutriente por 27% y el AUC de GLP-1 estimulado por el nutriente por 89% comparado al control de agua. Con 11 sujetos, la prueba t apareada indica tendencias estadísticas tanto de PYY como de GLP-1 (p=0.14 y p=0.07 para PYY y GLP-1 respectivamente) .
Se calcula un índice de célula L agregando las AUC de PYY y GLP-1 juntas en unidades de pmol/L*mins) . La infusión de estimulante amargao resulta en un 28% de incremento en el índice de la célula L comparado al control de agua (Figura 2); una diferencia que es estadísticamente significante (p=0.05).
Ejemplo 43 Un estudio cruzado, de ciego doble, aleatorizado para valorar los efectos de recubrimiento entérico a pH 6.5 de metformina en farmacocinética y cambios en concentraciones de la hormona gastrointestinal que circula en ayuno y después de comer en sujetos saludables Objetivos Primario : Comparar los efectos del recubrimiento entérico a pH 6.5 contra el no recubrimiento de metformina (clorhidrato de metformina) en el cambio del valor de referencia en concentraciones de la hormona gastrointestinal (PYY, GLP-1) que circulan en ayuna o después de comer.
Secundario : (1) Comparar los efectos del recubrimiento entérico a pH 6.5 contra el no recubrimiento de metformina en farmacocinéticos . (2) Comparar los efectos del recubrimiento entérico a pH 6.5 contra el no recubrimiento de metformina en el cambio del valor de referencia en glucosa e insulina que circula en ayuna o después de comer.
Diseño del Estudio El estudio es un estudio cruzado de 2 periodos, de doble ciego, aleatorizado . El estudio incluye dos periodos de tratamiento de 5 días los cuales son separados por 7-14 días de fracaso. Existen 5 visitas del estudio: una visita de selección (Visita 1) para valorar la elegibilidad seguida por 2 visitas de tratamiento por- periodo de tratamiento (Visitas 2 y 3 en el Periodo 1, y Visitas 4 y 5 en el Periodo 2) . Se seleccionan un número suficiente de individuos para asegurar que los aproximadamente 18 individuos completen el estudio. En la visita 2 después de la confirmación de elegibilidad, los sujetos son anotados en una lista y seleccionados para uno de las 2 secuencias del tratamiento: AB o BA.
Tratamiento A = tableta de metformina de liberación inmediata Tratamiento B = tableta de metformina de recubrimiento entérico a pH 6.5 Para la Secuencia AB, Periodo 1 es 500 mg de BID del Tratamiento A para los Días 1 y 2; 1000 mg de BID del Tratamiento A para los Dias 3 y ; y 1000 mg del Tratamiento A para el Dia 5. Periodo de tratamiento 2 es 500 mg de BID del Tratamiento B para los Dias 1 y 2; 1000 mg de BID del Tratamiento B para los Dias 3 y 4 ; y 1000 mg del Tratamiento B para el Día 5. El intervalo entre las Visitas 3 y 4 (fracasos entre periodos de tratamiento) es al menos 7 días, pero no más de 14 días.
Para la Secuencia AB, el Periodo 1 es 500 mg de BID del Tratamiento B para los Días 1 y 2; 1000 mg de BID del Tratamiento B para los días 3 y ; y 1000 mg del Tratamiento B para el Día 5. Periodo de tratamiento 2 es 500 mg de BID del Tratamiento A para los Días 1 y 2; 1000 mg de BID del Tratamiento A para los Días 3 y 4; y 1000 mg del Tratamiento A para el Día 5.
Cada periodo de tratamiento incluye un valor de referencia (Visitas 2, 4) y final del periodo de tratamiento (Visitas 3, 5) desayuno estandarizado mezclado con estimulación de la comida (-1000 kcal, con una distribución calórica aproximada de 55% de carbohidrato, 20% de proteína y 25% de grasa) . Durante cada periodo de tratamiento, también se administra 1 tableta de medicación del estudio aleatorizado (por ejemplo, Tratamiento A o B) dos veces al día (BID) , una vez en la noche y una vez en la tarde, por 2 días seguido por una escalada de dosis a 2 tabletas (1000 mg del Tratamiento A o B) BID por 2 días, y una dosis final de 2 tabletas para ser administradas durante un final del visita del periodo de tratamiento (Visita 3 para el periodo de tratamiento 1 y Visita 5 para el periodo de tratamiento 2).
La duración total del estudio es aproximadamente 18 a 39 días dependiendo del número de días de tratamiento y fracaso .
En las Visitas 2 y 4, los sujetos llegan a la clínica la mañana previa a la estimulación por comida estandarizada y ayuno durante la noche por al menos 8 horas. La visita 2 y Visita 4, ocurre la estimulación por comida antes de la primera administración de la medicación del estudio asignada para el periodo de tratamiento. En el t=0 min, los sujetos inicial el consumo de un desayuno estandarizado de ~1000 kcal el cual es completamente consumido dentro de los 20 minutos. Catorce muestras de sangre de 6 mi se recolectan para mediciones de PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos en plasma en cada uno de los siguientes puntos de tiempo: t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300 y 330 min en relación al tiempo de inicio del desayuno estandarizado. La primera dosis de medicación del estudio aleatorizado (a tableta del Tratamiento A o B) es administrada por personal de sitio después del término de la estimulación por comida del valor de referencia en la Visita 2 y Visita. Los sujetos se auto-administran la medicación del estudio asignada hasta que regresan a la clínica para su final de la visita del periodo de tratamiento como sigue: 1 tableta en la tarde antes de acostarse del primer día del periodo de tratamiento, 1 tableta (500 mg del Tratamiento A o B) BID (1 tableta en la mañana y 1 tableta en la tarde) para el segundo día del periodo de tratamiento, 2 tabletas (1000 mg del Tratamiento A o B) BID para el tercer día del periodo de tratamiento y 2 tabletas en la mañana del cuarto día del periodo de tratamiento. El investigador puede decidir no aumentar la dosis, o regresar a la dosis de inicio después del aumento de dosis para sujetos individuales en base a lo concerniente a tolerabilidad o seguridad.
En las Visitas 3 y 5, los sujetos llegan a la clínica antes de la dosis de la mañana en el cuarto día del periodo de tratamiento y en ayuno durante la noche por al menos 8 horas. Los sujetos son administrados con la dosis de la mañana en el cuarto día de medicación del estudio después de cenar en el sitio de estudio. La dosis final de la medicación del estudio para cada periodo de tratamiento es administrado por personal del sitio cuatro horas antes del inicio del desayuno estandarizado en el quinto día del periodo de tratamiento. En el t=0 min, los sujetos inicial el consumo de un desayuno estandarizado -1000 kcal el cual es completamente consumido dentro de los 20 minutos. Se recolectan catorce muestras de sangre de 6 mi para mediciones de PYY, GLP-1, glucosa, insulina y triglicéridos en plasma en cada uno de los siguientes puntos de tiempo: t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300 y 330 min en relación al tiempo de inicio del desayuno estandarizado. Se recolectaron dieciocho muestras de sangre de 2 mi para medición de metformina en plasma en los siguientes puntos de tiempo: t=-245, -120, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 420 y 480 min en relación al tiempo de inicio del desayuno estandarizado.
Población de Estudio Se eligen hombres y mujeres de 10 a 65 años de edad que son generalmente saludables con un índice de masa corporal (BMI) de 25.9 a 35.0 kg/m2 (inclusivo).
Métodos de Estudio Se administra un desayuno estandarizado a t=0 min en las Visitas 2, 3, 4 y 5. La sangre se muestrea entre t=-15 min a 330 minutos en las Visitas 2 y 4, y entre t=-245 y 480 min en las Visitas 3 y 5, en relación a la administración del desayuno estandarizado. Las concentraciones de GLP-1, PYY, glucosa, insulina, triglicérido y metformina en plasma que circula son determinadas por métodos analíticos.
Mediciones del Estudio Las mediciones de las concentraciones de GLP-1, PYY, glucosa, insulina y triglicéridos que circulan son tomadas durante aproximadamente 5.75 horas en la cuarta visita. Las mediciones de las concentraciones de metformina que circula durante aproximadamente 12 horas en la visita dos .
Mientras ciertas modalidades de la presente invención se han mostrado y descrito en la presente, debe ser obvio a aquellos de experiencia en la técnica que estas modalidades se proporcionan por medio de ejemplo solamente. Podrán ahora ocurrir numerosas variaciones, cambios y sustituciones por aquellos expertos en la técnica sin apartarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descrita en la presente se puede emplear al poner en práctica la invención. Se planea que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertos asi.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
1. Un método para disminuir los niveles de glucosa [plasma/sangre] en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende metformina o sal de la misma, en donde la composición es apta para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la metformina o sal de la misma a una o más regiones del intestino.
2. Un método de tratamiento de alteraciones de metabolismo de glucose en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende metformina o una sal de la misma, en donde la composición es apta para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la metformina o sal de la misma a una o más regiones del intestino.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque tal alteración es hiperglicemia.
4. Un método de tratamiento de una condición asociada con un receptor quimiosensorial en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende metformina o una sal de la misma, en donde la composición es apta para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la metformina o sal de la misma a una o más regiones del intestino.
5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la sal de metformina es clorhidrato de metformina.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque tal una o más regiones del intestino son el duodeno, yeyuno, íleo y/o intestino inferior.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque tal una o más regiones del intestino son el yeyuno, íleo y/o intestino inferior .
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque tal composición libera la metformina o sal de la misma a un inicio de alrededor de pH 5.0, alrededor de pH 5.5, alrededor de pH 6.0, alrededor de pH 6.5, alrededor de pH 7.0 o combinación de los mismos, enseguida de la administración a un sujeto.
9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es de alrededor de 1 mg a alrededor de 2000 mg.
10. . El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de metformina o sal de la misma es de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,000 mg.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la biodisponibilidad promedio de la metformina o sal de la misma es menor que la biodisponibilidad promedio de una formulación de metformina de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente de metformina:
12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la composición comprende además un agente antidiabético o agente antiobesidad.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste de tiazolidindionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPP-IV y miméticos de incretina.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente antiobesidad es seleccionado del grupo ' que consiste de fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonobanat, topiramato, zonisamida, bupropión, naltrexona, lorcaseriná y orlistat.
15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la composición comprende además un ligando del receptor quimiosensorial seleccionado del grupo que consiste de un ligando del receptor dulce, un ligando de receptor amargo, un ligando de receptor umami, un ligando de receptor graso, un ligando de receptor agrio y un ligando de receptor de ácido biliar.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición asociada con un receptor quimiosensorial es seleccionado de síndrome metabólico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, obesidad, atracones, antojos de alimentos indeseables, adicción a alimentos, deseo de reducir ingestión de alimentos o perder peso o mantener pérdida de peso, deseo de mantener peso saludable, deseo de mantener metabolismo de glucosa en sangre normal, anorexia, pre-diabetes, intolerancia a glucosa, diabetes mellit'us gestacional (GDM) , glicemia en ayunas deteriorada (IFG), hiperglicemia post-prandial, vaciado gástrico acelerado, síndrome de dumping-, vaciado gástrico retardado, dislipidemia, dislipidemia post-prandial, hiperlipidemia, hipe'rtrigliceridemia, hipertrigliceridemia post-prandial, resistencia a insulina, alteraciones de pérdida de hueso, osteopenia, osteoporosis , enfermedad de desperdicio muscular, alteraciones degenerativas del músculo, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFL) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , alteraciones inmunes del intestino, enfermedad celíaca, irregularidad del intestino, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino corto, neuropatía periférica y neuropatía diabética.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 1, 12 o 13, caracterizado porque dicha condición es diabetes o pre- diabetes.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 1, 12 o 13, caracterizado porque dicha condición es obesidad.
19. Un método de tratamiento de una enfermedad, alteración o defecto en homeostasis de energía en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una -composición que comprende metformina o una sal de la misma, en donde la composición es apta para liberar una cantidad terapéuticamente efectiva de la metformina o sal de la misma a una o más regiones del intestino.
20. Una composición farmacéutica que comprende metformina o una sal de la misma y otro agente antidiabético o agente antiobesidad, caracterizada porque la biodisponibilidad promedio de la metformina es menor que la biodisponibilidad promedio de una formulación de metformina de liberación inmediata que tiene una cantidad equivalente de metformina.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque la metformina o sal de la misma es recubierta entéricamente.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada porque la metformina o sal de la misma es liberada de la forma de dosificación farmacéutica a un inicio de alrededor de pH 5.0, alrededor de pH 5.5, alrededor de pH 6.0, alrededor de pH 6.5, alrededor de pH 7.0 o combinación de los mismos, enseguida de la administración a un sujeto.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste de de tiazolidindionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPP-IV y miméticos de incretina .
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente antiobesidad es seleccionado del grupo que consiste de fentermina, fenfluramina, sibutramina, rimonobanat, topiramato, zonisamida, bupropión, naltrexona, lorcaserina y orlistat.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende además un ligando del receptor quimiosensorial seleccionado del grupo que consiste de un ligando del receptor dulce, un ligando de receptor amargo, un ligando de receptor umami, un ligando de receptor graso, un ligando de receptor agrio y un ligando de receptor de ácido biliar.
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