CN100596277C - 一种促进肠胃蠕动的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种促进肠胃蠕动的药物组合物，属于中药制剂技术领域。所述的药物含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的至少一种和葫芦素D。所述的药物由含有苦丁香的原料通过提取得到。所述药物对于正常及胃肠运动受抑制的动物的胃肠具有明显的增加蠕动，促进胃、小肠及大肠的运动的作用。该药物还可以作为最终药物制剂的处方组分之一，与其它植物成分或化学物质组配混合后，得到最终产品；还可以将苦丁香药材作为最终药物制剂处方组分之一，与其它植物原料成分或化学物质混合，经提取，得到同时含有本发明总葫芦素提取物和其它药物成分的混合提取物，该混合提取物通过任意一种给药途径，施用于宿主，用于任何一种与刺激肠蠕动作用相关的应用。

Description

一种促进肠胃蠕动的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种促进肠胃蠕动的药物组合物，属于中药制剂技术领域。
背景技术
苦丁香(甜瓜蒂)，为葫芦科植物甜瓜(Cucumis melo L.)的干燥果梗。《中药誌》第五卷4580页甜瓜蒂和《内蒙古中药材标准》1988年版64页苦丁香规定其功能与主治为涌吐痰食，除湿退黄；主治中风，癫痫，喉痹、痰涎壅盛，呼吸不利，宿食不化，胸脘胀痛，湿热黄疸。传统将之作为涌吐药，因其对胃粘膜刺激，反射性地兴奋呕吐中枢而致呕吐。
葫芦素是中药甜瓜蒂中的一类主要化学成分。《中草药》1992年第23卷第11期报道，葫芦素具有细胞毒和抗肿瘤、保肝、抗肝炎，提高免疫功能，抗化学致癌，增加毛细血管通透性，刺激胃肠道等作用。
市场上现有的以苦丁香为原料制成的产品为葫芦素片，药品标准收载于中药部颁标准第19册，该片剂中的葫芦素为苦丁香经乙醇提取后精制而得，其中主要含有葫芦素B，部颁标准规定其含量不得低于60％。葫芦素片的功能主治为解毒清热，利湿退黄，用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。
苦丁香传统功效中并无“通便”功效的记录，但国外研究报道表明，从喷瓜属植物Ecballium elaterium L中分离得到的葫芦苦素D静脉注射可使清醒猫和犬出现腹泻，对麻醉犬也有明显刺激肠蠕动效果，见[H.Edery，G.Schatzberg Porath，S Gitter.Pharmacodynamic activity of Elatericin(Ccurbitacin D)Arch IntPharmacodyn.1961，13(3～4)：315～335]。
在腹部各种手术中，由于手术的创伤，加之麻醉的作用，术后24小时内正常的肠蠕动多不能恢复(早期肠麻痹)。同时，由于手术时对肠管的激惹及腹腔渗液，炎症和麻醉药物的作用等，均影响肠功能恢复，导致肠胀气甚至肠黏连；而肠黏连又是引起肠梗阻最常见的原因之一。据国外资料报道，剖腹手术后肠黏连发生率约为60～70％，其中的5％会出现肠梗阻。这种肠梗阻在行黏连分解术后复发率很高，在15％以上，而且手术次数越多，复发率也越高[陈奇，主编中药药效研究思路与方法急性肠梗阻的中药药效研究思路与方法人民卫生出版社，2005第1版：491～492]，故手术后积极预防肠胀气或肠黏连的发生，促进肠功能的恢复，对手术患者恢复健康有着重要意义。
临床常用的治疗肠胀气或预防肠黏连的方法，是使用如新斯的明或口服各种通里攻下中药，或进行灌肠治疗，使肠管在术后早期活动。但新斯的明注射给药，虽具有肯定作用，给药不受肛门排气与否的限制，但其引起肠绞痛、腺体分泌增加及肌肉振颤等副作用明显，见[杨藻宸，江明性医用药理学人民卫生出版社1997年第3版：116]，影响了临床的广泛应用；而口服通里攻下中药又受到给药体积大，术后应肛门排气(肠蠕动恢复的标志)后才能饮水进食的限制；灌肠治疗病人痛苦很大，因此临床上没有较好解决该问题的药物和治疗方案。研究发现，术后给药时间越早，效果越好[马桂香，侯丙柱中药排气汤预防术后肠胀气405例临床分析中国厂矿医学2002，15(1)：72～73]。
因此，开发出具有给药简便，且疗效好，痛苦少，不受肛门排气与否限制的药物制剂意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种促进肠、胃蠕动的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备促进肠、胃蠕动药物方面的应用。
本发明所述的促进肠、胃蠕动药物组合物含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的至少一种和葫芦素D；也就是说，本发明所述的药物组合物在含有葫芦素D的前提下，还可以含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的一种，或者含有其中的两种、三种、四种或者五种；例如，含有葫芦素A和葫芦素D，含有葫芦素B和葫芦素D，含有葫芦素E和葫芦素D，含有异葫芦素B、异葫芦素D和葫芦素D，含有葫芦素B、葫芦素E和葫芦素D，等等。
在上述药物组合物中，本发明研究人员优选含有葫芦素A、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的至少一种、葫芦素B和葫芦素D。也就是说，本发明所述的药物组合物在含有葫芦素B和葫芦素D的前提下，还可以含有葫芦素A、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的一种，或者含有其中的两种、三种或者四种；例如，本发明药物含有葫芦素A、葫芦素B和葫芦素D，含有葫芦素E、葫芦素B和葫芦素D，含有异葫芦素B、异葫芦素D、葫芦素B和葫芦素D，等等。
在上述的本发明药物组合物中，本发明研究人员进一步优选的本发明药物组合物是含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和葫芦素D的药物组合物。
鉴于提取制备手段的不同、原料的差异，以及在不同患者、不同适应症的针对性治疗上，本发明研究人员最优选的药物组合物是含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B、异葫芦素D和葫芦素D的药物。
本发明研究人员同时也直接提出，本发明所述的促进肠、胃蠕动药物组合物也可以优选是含有葫芦素B和葫芦素D的药物。
根据实际应用中的需要，在上述本发明药物当中，本发明研究人员通过进一步的实验，提出更进一步的优选方案，即，所述的药物组合物中，葫芦素D的含量优选为0.001～60％重量比；在此基础之上，在含有葫芦素B和葫芦素D的至少两组分的本发明所述促进肠、胃蠕动药物组合物中，葫芦素B与葫芦素D的含量之比优选为30∶1～1∶10。
在考虑药效的前提下，上述优选方案中，葫芦素B与葫芦素D的含量之比还可以进一步优选为10∶1～1∶2。
在现有技术的基础上，本发明所述的促进肠、胃蠕动的药物组合物优选由含有苦丁香的原料通过进一步提取得到，根据原料的特性，以及提取有效成分的可能性与可行性，本发明研究人员推荐采用浸提的方式，从含有苦丁香的原料中得到。浸提中所用的溶媒可以是水、乙醇、甲醇或它们的水溶液，以及能从苦丁香中提取分离得到有效成分的其它溶媒。
所述的浸提可以通过加热回流提取(包括索氏提取)、常温浸渍或渗漉的方法实现。
本发明推荐的提取方法为：
将苦丁香药材粉碎，或者将含有苦丁香的药材粉碎，使用溶媒浸提，得到提取液，将提取液浓缩，形成一次浓缩液，将一次浓缩液加入到乙醇溶液中，充分搅拌后，静置过滤；滤液浓缩，得二次浓缩液，浓缩的同时回收乙醇；将二次浓缩液干燥，得到本发明所述的药物提取物。
该提取物通过药剂学上的常规方法，可以制成各种不同的最终剂型。
制备过程中的干燥可以是减压干燥、喷雾干燥，或者是可以实现干燥目的的各种方式。
所述的溶媒优选为水。
所述浸体的方法优选加热回流提取；根据原料状态、用水量，一般提取1-4次，优选3次；每次提取时间一般可以是0.5-2小时，优选1小时；每次用水量5-12倍原料重量，优选8-10倍。
所述的一次浓缩液中，优选每毫升相当于0.5-2倍重量的生药，优选1.5倍生药。
上述将一次浓缩液加入到乙醇溶液中后，所得溶液中的乙醇最终浓度应为50％-80％，优选70％，此种情况下，最终有效成分的含量与配比关系最适合于药物用途。
本发明推荐的第二种提取方法是将上述的一次浓缩液或二次浓缩液用溶剂萃取的方法进行提纯，从而得到最终的提取物。
萃取所用到的溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯；
萃取次数一般为2-5次，优选3次；
在萃取之后，回收萃取溶剂，如回收氯仿，萃取后的浓缩液经干燥处理，得到适用于本发明所述产品的提取物，该提取物通过药剂学上的常规方法，可以制成各种不同的最终剂型。
干燥可以是减压干燥、喷雾干燥，或者是可以实现干燥目的的各种方式。
本发明推荐的第三种提取方法是将上述一次浓缩液或二次浓缩液加水溶解，溶液通过大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，弃去；再用甲醇、乙醇、含水甲醇和含水乙醇中的一种或多种进行洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，回收溶剂，得到浓缩液经干燥处理，得到适用于本发明所述产品的提取物，该提取物通过药剂学上的常规方法，可以制成各种不同的最终剂型。
所述的大孔吸附树脂可以是D-101型、AB-8型或其它类型。
上述的洗脱可以是等浓度洗脱，也可以是梯度洗脱。
干燥可以是减压干燥、喷雾干燥，或者是可以实现干燥目的的各种方式。
上述含有苦丁香的原料中，可以根据实际需要，进一步含有槟榔、大黄、番泻叶、芦荟、火麻仁、郁李仁、决明子、皂荚(猪牙皂)、细辛、枳实、青皮、厚朴、……、冰片中的一种或多种。
上述的苦丁香为葫芦科植物甜瓜(Cucumis melo L.)的干燥果柄。
当本发明组合物由葫芦素D，以及葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的一种构成两组分组合物时，也可以通过对上述的各种不同制备方法得到的产物进行进一步的分离，得到纯品再进行组配实现。
本发明研究人员通过大量药理筛选，发现苦丁香经水提醇沉，分离得到的提取物具有明显的刺激肠蠕动的作用；能明显促进非手术动物胃肠运动，明显促进正常小肠和大肠的推进，明显促进胃排空作用，明显缩短正常小鼠黑便排放时间，并显著增加排便量。对于直肠一次性给予麻醉的动物，在本发明药物的作用下，其近结肠运动的变化在30min内明显提高，在30～60min内作用达到高峰。
本发明药物组合物能明显促进手术致肠道机械性损伤后的动物肠推进作用，在剂量较大时，该作用与新斯的明基本相当，同时未见有类似于新斯的明引起的肌肉明显震颤现象。
本发明药物组合物能明显促进阿托品致胃肠功能减弱后的动物肠推进作用，并能够明显缩短阿托品致胃肠功能减弱后的小鼠黑便排放时间，且排便量显著增加(4h粪便粒数)；同时具有改善阿托品致胃肠功能减弱后的动物胃排空作用。
综上所述，本发明药物组合物对于正常及胃肠运动受抑制的动物的胃肠具有明显的增加蠕动，促进胃、小肠及大肠的运动的作用。比较而言，在促进胃肠运动方面，对胃、小肠、大肠作用强度由强至弱依次为：大肠→小肠→胃；并且具有用药量小、给药次数少以及见效快的优点。实际使用中，可以施用于多种宿主，促进宿主的胃肠运动，所述宿主一般可以是哺乳动物。因此，根据以上特性，可以通过使用苦丁香提取物对宿主进行处理，通过促进宿主的胃肠运动，达到不同的治疗目的或预防目的，如治疗和预防便秘，帮助腹腔手术后宿主尽早排气，预防和治疗腹腔手术后的肠粘连和肠梗阻等等。
根据以上对本发明药物组合物性质的描述，按照本发明所指出的应用方向，该药物组合物还可以与生理学上可接受的药物载体结合，形成药物，以便能够通过任何一种方便的途径给与宿主，如口服给药、直肠给药或者经过其它给药途径给药；例如在一些特殊部位注射；例如皮下注射、皮内注射、肌肉注射、腹膜内注射、静脉注射、鼻内注射、穴位注射以及各种穴内注射等。在给药时，所述的生理学上可接受的载体与药物活性成分或化合物结合，形成药物，载体的性质必须由该药物预定的给药途径决定。
本发明药物的使用方式优选直肠给药。直肠给药方式中的可用载体中，脂溶性基质可以是天然的脂肪酸酯、半合成脂肪酸甘油脂类以及氢化植物油，水溶性基质可以是甘油明胶、聚乙二醇类、硬脂酸聚烃氧(40)脂、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温61)、泊洛沙姆或普流罗尼类等；可使用的附加剂可以是表面活性剂，如吐温-80等；螯合剂可以是EDTA、柠檬酸三钠或烯胺衍生物等；非甾体抗炎剂可以是水杨酸盐等；抗氧剂可以是叔丁基羟茴香醚(BHA)、叔丁基对甲酚(BHT)或没食子酸酯等；防腐剂可以是对羟基苯甲酸酯类等。直肠给药的药物通过直肠粘膜吸收，约50～75％的药物不通过肝脏而直接进入血循环，可减少药物在肝脏中的代谢以及对肝脏的毒害作用，同时避免了口服药物对胃的刺激；用药方便，宿主既可以在医院内使用，又可以在院外自行使用，不受地点和专业人员的限制；而且具有吸收快、起效快、生物利用度高的特点；在用于帮助腹腔手术后宿主恢复胃肠功能时，不受胃肠功能的限制，能够尽早用药，争取了治疗和尽快康复的时间。
本发明提取物在直肠给药时，提取物的剂量以葫芦素D重量计，一般为0.1-2.0mg/次，优选的剂量为0.2-1.0mg/次。
本发明提取物还可以注射剂的形式进行使用，其中包括溶液型、乳剂型、混悬型和注射用无菌粉末。在注射剂中，生理学上可接受载体包括可接受的介质和可利用的附加剂。可接受的介质有注射用水、非水介质或二者复合溶媒，其中非水介质有注射用油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、肉豆蔻异丙基酯等。可利用的附加剂有增溶剂、抗氧化剂、等渗调节剂、缓冲剂、助悬剂、稳定剂、鳌合剂、抑菌剂、填充剂等，如：吐温-80、磷酸盐、甲基纤维素、肌酐、亚硫酸钠、氯化纳、乙二胺四乙酸二钠、乳糖、苯酚等。
上述本发明提取物的使用是将苦丁香单味药材作为原料，经提取得到有效物质后，制成制剂，通过上述任意一种给药途径，施用于宿主；还可以将经提取得到的有效物质作为药物处方之一，通过与其它药物或化学成分组配混合后，制成制剂，通过上述任意一种给药途径，施用于宿主，例如苦丁香提取物与冰片组成处方，制成含有本发明有效物质提取物的栓剂。由于中药制剂的复杂性，对于本发明总葫芦素提取物的应用，还可以将苦丁香药材作为最终药物制剂处方组分之一，与其它植物原料成分或化学物质混合，经提取，得到同时含有本发明有效物质提取物和其它药物成分的混合提取物，该混合提取物可通过上述任意一种给药途径，施用于宿主，用于任何一种与刺激肠蠕动作用相关的应用，例如苦丁香与槟榔、苦丁香与大黄组成处方，经提取后制成含有本发明有效物质提取物的栓剂；用于治疗便秘，帮助腹腔手术后宿主尽早排气，或者预防和治疗腹腔手术后的肠粘连和肠梗阻等等。
附图说明
图1-1葫芦素D结构式
图1-2葫芦素B结构式
图1-3葫芦素E结构式
图1-4异葫芦素B结构式
图1-5葫芦素A结构式
图1-6异葫芦素D结构式
图2-a实施例1中一次浓缩液的HPLC指纹图谱
图2-b实施例2中苦丁香醇提取物的HPLC指纹图谱
图2-c实施例1中二次浓缩液的HPLC指纹图谱
图2-d实施例8中氯仿萃取物的HPLC指纹图谱
图2-e实施例11中树脂处理提取物的HPLC指纹图谱
峰1为葫芦素A
峰2为葫芦素D
峰3为异葫芦素D
峰4为葫芦素B
峰5为葫芦素E
峰6为异葫芦素B
色谱条件：
色谱柱：迪马钻石C18250mm×4.6mm，5μm
柱温：30℃
波长：232nm
流速：1.0min/ml
流动相：A：乙氰∶四氢呋喃(1∶1)；
B：0.1％磷酸水两相梯度洗脱(0min：30％ A；40min：70％A)
图3：实验例4中正常小鼠小肠推进试验结果——推进百分率
图4：实验例5中正常大鼠大肠推进试验结果——推进百分率
图5：实验6中正常小鼠胃排空试验结果——胃排空百分率
图6：实验例7中肠道机械性损伤小鼠肠推进试验结果——推进百分率
图7：实验例8中阿托品致胃肠功能减弱小鼠肠推进试验结果——推进百分率
图8麻醉大鼠在体近结肠肠管收缩活动影响试验-收缩波数目
图9麻醉大鼠在体近结肠肠管收缩活动影响试验-收缩波数变化率
图10麻醉大鼠在体近结肠肠管收缩活动影响试验-振幅指数
图11麻醉大鼠在体近结肠肠管收缩活动影响试验-振幅指数变化率
图12阿托品致胃肠功能减弱小鼠胃排空实验结果
具体实施方式
实施例1
取苦丁香药材5Kg，粉碎成粗粉；煎煮3次，第一次用50Kg水，煎煮2小时；第二、三次用40Kg水，煎煮1小时，将煎煮液合并，滤过，滤液浓缩，得一次浓缩液7.5Kg，加乙醇，使含醇量为70％，充分搅拌，静置24小时，过滤；滤液减压浓缩，得二次浓缩液，浓缩同时回收乙醇；将二次浓缩液喷雾干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.12％，葫芦素D0.61％，异葫芦素D0.09％，葫芦素B0.99％，葫芦素E0.14％，异葫芦素B0.06％。
实施例2
取苦丁香药材5Kg，粉碎成粗粉；加25Kg甲醇，于索氏提取器中回流提取6小时，得提取液，经减压浓缩，喷雾干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.36％，葫芦素D0.63％，葫芦素B5.83％，葫芦素E0.03％，异葫芦素B0.76％，异葫芦素D未检出(＜0.01％)。
实施例3
取苦丁香药材5Kg，粉碎成粗粉；加30Kg水，煎煮4次，每次0.5小时；将煎煮液合并，滤过，滤液浓缩，得一次浓缩液2.5Kg，加乙醇，使含醇量为65％，充分搅拌，静置18小时，过滤；滤液减压浓缩，得二次浓缩液，浓缩同时回收乙醇；将二次浓缩液减压干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.10％，葫芦素D0.51％，异葫芦素D0.07％，葫芦素B0.87％，葫芦素E0.11％，异葫芦素B0.05％。
实施例4
取苦丁香药材4Kg、大黄1Kg，粉碎成粗粉；加25Kg75％乙醇，加热回流4小时，得提取液，喷雾干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.18％，葫芦素D0.58％，葫芦素B2.91％，异葫芦素B0.36％，葫芦素E和异葫芦素D未检出。
实施例5
取苦丁香药材3Kg、槟榔2Kg，粉碎成粗粉；加30Kg水，煎煮3次，每次1小时；将煎煮液合并，滤过，滤液浓缩，得一次浓缩液5Kg，加乙醇，使含醇量为75％，充分搅拌，静置30小时，过滤；滤液减压浓缩，得二次浓缩液，浓缩同时回收乙醇；将二次浓缩液减压干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.10％，葫芦素D0.48％，异葫芦素D0.06％，葫芦素B0.81％，葫芦素E0.10％，异葫芦素B0.04％。
实施例6
取苦丁香药材4.5Kg、番泻叶0.5Kg，粉碎成粗粉；加35Kg水，煎煮4次，每次1小时；将煎煮液合并，滤过，滤液浓缩，得一次浓缩液5Kg，加乙醇，使含醇量为80％，充分搅拌，静置30小时，过滤；滤液减压浓缩，得二次浓缩液，浓缩同时回收乙醇；将二次浓缩液喷雾干燥，得固体物；其中，含有葫芦素A0.10％，葫芦素D0.58％，异葫芦素D0.05％，葫芦素B0.62％，葫芦素E0.12％，异葫芦素B0.06％。
实施例7
取苦丁香药材5Kg，粉碎成粗粉；加适量50％乙醇水溶液于室温中浸泡过夜，用60Kg50％乙醇水溶液渗漉提取，得提取液，减压浓缩后喷雾干燥，得固体物；其中，含有葫芦素D0.42％，葫芦素B2.78％，异葫芦素B0.03％，葫芦素A、异葫芦素D和葫芦素E未检出。
实施例8
取实施例1中的一次浓缩液，用2/3体积的氯仿萃取3次，合并氯仿萃取液，网收氯仿，残渣减压干燥后得到固体物；其中，含有葫芦素A3.50％，葫芦素D24.95％，异葫芦素D4.24％，葫芦素B30.68％，葫芦素E4.24％，异葫芦素B3.50％。
实施例9
取实施例2中的提取液，经减压浓缩去除甲醇后，加入与药材重量相当的水溶解，用相同体积的乙醚萃取2次，合并乙醚萃取液，回收乙醚，残渣减压干燥后得到固体物；其中，含有葫芦素D8.45％，异葫芦素D0.35％，葫芦素B65.79％，葫芦素E0.42％，异葫芦素B9.4％，葫芦素A5.04％。
实施例10
取实施例5中的二次浓缩液，溶解在与药材重量相当的水中，用1/2体积的乙酸乙酯萃取5次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，残渣减压干燥后得到固体物；其中，含有含有葫芦素A1.98％，葫芦素D12.50％，异葫芦素D1.84％，葫芦素B18.94％，葫芦素E2.53％，异葫芦素B2.02％。
实施例11
取实施例1中的一次浓缩液，用水稀释后上预先用水平衡好的D-101型大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用90％的乙醇洗脱；收集90％乙醇洗脱液，减压浓缩回收乙醇，浓缩液喷雾干燥后得到固体粉末；其中，含有葫芦素A3.01％，葫芦素D17.60％，异葫芦素D1.15％，葫芦素B47.52％，葫芦素E1.72％，异葫芦素B3.72％。
实施例12
取实施例6中的二次浓缩液，用水稀释后上预先用水平衡好的AB-8型大孔吸附树脂柱，分别用水、10％的乙醇、50％乙醇和90％乙醇梯度洗脱，弃去水和10％乙醇洗脱液，收集50％和90％乙醇洗脱液，减压浓缩回收乙醇，浓缩液减压干燥后得到固体物；其中，含有葫芦素A2.97％，葫芦素D13.42％，异葫芦素D0.97％，葫芦素B13.55％，葫芦素E1.10％，异葫芦素B0.80％。
实施例13
取实施例7中的浓缩液，用水稀释后上预先用水平衡好的AB-8型大孔吸附树脂柱，分别用水、10％的乙醇、50％乙醇和90％乙醇梯度洗脱，弃去水和10％乙醇洗脱液，收集50％和90％乙醇洗脱液，减压浓缩回收乙醇，浓缩液减压干燥后得到固体物；其中，含有葫芦素A0.14％，葫芦素D6.25％，葫芦素B36.88％，异葫芦素B1.11％，异葫芦素D和葫芦素E未检出。
实施例14-23
参照上述实施例的制备方法，得到以下不同的产物：
  实施例   葫芦素A   葫芦素D  异葫芦素D   葫芦素B   葫芦素E   异葫芦素B
  14   0.75   5.40   0.66   27.54   1.71   0.85
  15   /   8.29   0.50   4.23   /   /
  16   /   0.03   /   0.02   0.01   /
  17   /   0.01   /   0.09   /   /
  18   0.01   0.11   /   0.27   /   /
  19   /   0.02   /   0.14   /   0.01
  20   2.12   26.77   0.19   30.11   4.04   4.01
  21   0.13   0.44   0.04   26.55   /   0.28
  22   0.13   1.65   /   17.55   0.06   /
  23   0.18   1.16   1.14   0.58   /   /
/表示未检出。
实施例24
将实施例5中固体物粉碎成细粉；取半合成脂肪酸甘油酯适量，于40℃水浴中熔融，倒入上述药液中，搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，即得栓剂。制成栓剂中，葫芦素D含量为0.03％。
实施例25
将实施例1中固体粉末，粉依次加入适量50％乙醇溶液和吐温-80，搅拌均匀；取半合成脂肪酸甘油酯适量，于40℃水浴中熔融，倒入上述药液中，搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，即得栓剂。制成栓剂中，葫芦素D含量为0.01％。
实施例26
将实施例3中固体粉末1份与研成细粉的冰片0.25份充分混合，待用；取可可豆酯和泊洛沙姆适量，于40℃水浴中熔融，加入上述药粉，搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，即得。制成栓剂中，葫芦素D含量为0.01％。
实施例27
将实施例8中固体物研成细粉，待用；取半合成脂肪酸甘油酯和泊洛沙姆适量，于40℃水浴中熔融，加入上述药粉，搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，即得。制成栓剂中，葫芦素D含量为0.1％。
实施例28
将实施例6中固体粉末与研成细粉的适量冰片充分混合，待用；取香果酯和吐温-80适量，于40℃水浴中熔融，加入上述药粉，搅匀，灌入栓剂模中，冷却后取出，即得。制成栓剂中，葫芦素D含量为0.02％。
实验例1
本例为实施例1-24产品直肠给药最大耐受量(MTD)测定试验，说明本发明实施例1的提取物一次性给予使用，具有较高的安全性。
将实施例1中的固态物以动物能耐受的最大剂量(提取物153mg/kg/d)直肠给药，连续观察14天，给药后30min～120min多数动物出现稀便并带有粘液，6～8h恢复为正常粪便，少部分动物给药初期还出现静伏少动情况，但30分钟内均恢复正常。
14天观察期无动物死亡，且体重均正常增长，肉眼观察未见明显毒性反应。试验结束后解剖动物，未见明显的脏器异常。
提取物最大直肠给药量为153mg/kg/d，为推荐临床人用量的两百多倍。表明提取物一次性给予使用，具有较高的安全性，为临床安全用药提供了参考。
实验例2
本例为实施例1-24产品直肠给药对直肠粘膜刺激性试验，说明本发明提取物临床按推荐0.65mg/kg/d一次性给予是比较安全的。
将实施例2中的固态物按高低剂量分别连续7天直肠给予家兔，未见小剂量组(4.64mg/kg，相当于临床推荐人用量的7.14倍)对直肠粘膜有明显的刺激性；而高浓度提取物(18.55mg/kg，相当于临床推荐人用量的28.5倍)虽对家兔直肠粘膜有一定刺激性，但反应轻微，且病变具可逆性，说明提取物临床按推荐0.65mg/kg/d一次性给予是比较安全的。
实验例3
本例为实施例1-24产品对正常小鼠排便时间和排便数量的影响试验，说明本发明提取物大、中、小剂量组均有明显促进正常小鼠排便的作用。
取50只23～27g雄性ICR，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组，小、中、大剂量组(2.48mg/kg、4.96mg/kg、9.92mg/kg)，阳性组(新斯的明)。除阳性组按0.1ml/10g体重皮下注射新斯的明外，其余各组按0.02ml/10g体重直肠给予生理盐水或提取物(生理盐水稀释)。给药后随即按0.2ml/10g体重灌胃10％墨汁，各鼠分别放置于铺有滤纸的小鼠盒内(每1盒放1只小鼠)，记录小鼠出现黑便的时间及自黑便出现后粪便粒数。连续观察4h，并与正常对照组进行比较及统计，结果与正常对照组比，阳性组、小、中和大剂量组第一次排黑便时间分别比对照组缩短了53％、34％、39％和49％，p值均＜0.01；4h粪便粒数分别比对照组增加了49％(P＜0.01)、19％(P＜0.05)、29％(P＜0.01)和49％(P＜0.01)。结果可知，提取物大、中、小剂量组均有明显促进正常小鼠排便的作用，并呈现出一定的量效关系。
实验例4
本例为实施例1-24产品对正常小鼠小肠推进的影响试验，说明本发明提取物具有明显促进正常小鼠小肠推进的作用。
取50只23～27g雄性ICR，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为五组，每组10只，分别为正常对照组，提取物小、中、大剂量组(2.48mg/kg、4.96mg/kg、9.92mg/kg)，阳性组(新斯的明)。除阳性组按0.1ml/10g体重皮下注射新斯的明外，其余各组按0.02ml/10g体重直肠给于生理盐水或提取物提取物(生理盐水稀释)。给药20min后，按0.2ml/10g体重灌胃给予小鼠10％印度墨水(生理盐水稀释)，15min后脱颈处死小鼠，即而剖腹，取出自幽门至回盲部的肠管，测量(小肠)长度及墨汁前沿至幽门的距离，计算墨汁推进长度占小肠全长的百分率，即推进百分率。结果见图3，与正常对照组进行比较，大、中剂量组均有明显促进正常小鼠小肠推进的作用，P值均＜0.01。
实验例5
本例为提取物对正常大鼠大肠运动的影响试验，说明本发明提取物具有明显促进正常大鼠大肠推进的作用。
取50只200～250g雄性Wistar大鼠，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组，提取物小、中、大剂量组，新斯的明组。用乙醚麻醉后背位固定于大鼠手术台上，在下腹部沿腹中线开1.5-2cm的切口，用镊子轻提回盲部肠段于体外，用注射器从回盲部向结肠起始端按0.2ml/100g体重注入含10％墨汁的提取物(生理盐水稀释)。小1.5mg/kg、中3.0mg/kg、大6.0mg/kg，阳性组和对照组按0.2ml/100g体重注入含10％墨汁生理盐水，同时阳性组还按0.2ml/100g体重皮下注射新斯的明0.08mg/kg。注入完毕立即计时并缝合切口。给药后40min处死动物，即而剖腹，取出盲肠至肛门肠管，测量结肠起点至肛门的距离作为大肠总长度，同时测量结肠起点至墨汁前沿肠管的距离作为“墨汁在大肠推进距离”，计算其与大肠全长的百分比，即推进百分率。结果见图4，与正常对照组进行比较，大、中、小剂量组均有明显促进正常大鼠大肠推进的作用，P值均＜0.01，并显示出一定的量效关系。
实验例6
本例为实施例1-24产品对健康小鼠胃排空的影响实验，说明本发明提取物具有明显促进正常小鼠胃排空的作用。
取22～26g雄性ICR小鼠60只，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为5组，每组12只。分别为正常对照组、提取物小、中、大剂量组及阳性组(新斯的明)。分别直肠给予生理盐水(正常对照组)或提取物提取物(生理盐水稀释)2.48mg/kg、4.96mg/kg、9.92mg/kg，阳性组皮下注射新斯的明0.15mg/kg，给药后30min灌胃给予含0.05％酚红2％羧甲基纤维素悬液0.4ml/只。15min以后处死动物，立即剖腹并结扎胃上下两端后，将完整的胃(含胃内容物)用1mol/L NaOH溶液8ml浸泡并剪碎胃，浸泡2h后3000r/min离心5min，取上清2.5ml用10％三氯乙酸2.5ml沉淀蛋白，然后3000r/min离心15min，取上清，于分光光度计546nm波长处测定。按以下公式计算胃排空的百分率。各组均与正常对照组比较。
胃排空的百分率(Se)＝100-Ps*Pa-1*100
Ps＝＝胃内酚红的浓度(ug/ml)
Pa＝＝原液(给予动物的等量溶液)中加入等体积的1mol/LnaOH和三氯乙酸后酚红的浓度(ug/ml)
如图5可见，与正常对照组进行比较，大(P＜0.01)、中(P＜0.05)剂量组均有明显促进正常小鼠胃排空的作用。并显示出一定的量效关系。
实验例7
本例为实施例1-24产品对手术后致肠道机械性损伤的小鼠肠推进试验，说明本发明提取物能够明显促进该肠蠕动抑制模型肠蠕动的恢复。
取72只22～26g雄性ICR小鼠，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为6组，每组12只，分别为假手术组、模型组、提取物小剂量组、中剂量组、大剂量组及阳性组(新斯的明)。除假手术组仅乙醚麻醉，并于腹腔开一个小孔即缝合外，其余各组麻醉开孔后，以弯型钝器沿逆时针方向旋转5圈，造成模拟肠道机械性损伤，然后缝合切口。手术结束后，分别按0.02ml/10g体重直肠给予生理盐水(假手术组及模型组)或不同剂量的提取物提取物(2.48mg/kg、4.96mg/kg、9.92mg/kg，生理盐水稀释)。阳性药组则按0.1ml/10g体重皮下注射新斯的明0.15mg/kg。给药后随即将10％墨汁按0.2ml/10g体重灌胃小鼠，给墨汁140min后脱颈椎处死小鼠，即而剖腹，取出自幽门至肛门的消化管测量其消化道全长和墨汁前沿至幽门的距离，计算其与全长的百分比，即推进百分率，结果见图6。
如图6可见，与正常对照组进行比较，大、中、小剂量组均有明显促进手术致肠道机械性损伤小鼠肠推进的作用，P值均＜0.01，表明提取物能明显促进该肠蠕动抑制模型肠蠕动的恢复。
实验例8
本例为实施例1-24产品对阿托品致胃肠功能减弱小鼠肠推进试验，说明了本发明提取物能够明显促进肠蠕动抑制模型中肠蠕动的恢复。
取66只22～26g雄性ICR小鼠，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为6组，每组11只，分别为正常对照组，模型组，提取物小、中、大剂量组，阳性组(新斯的明)。除正常对照组外，其余各组按0.1ml/10g体重给小鼠皮下注射阿托品0.25mg/kg，正常对照组注射同体积生理盐水。20min后分别按0.02ml/10g体重直肠给予提取物提取物(生理盐水稀释)2.48mg生药/kg、4.96mg生药/kg、9.92mg生药/kg。正常对照组及模型组直肠给予同体积生理盐水，阳性药组按0.1ml/10g体重皮下注射新斯的明0.15mg/kg。给药20min后，按0.2ml/10g体重给小鼠灌胃10％墨汁，给墨汁90min后脱颈椎处死动物，即而剖腹，取出自幽门至肛门的消化管测量其全长和墨汁前沿至幽门的距离，计算其与全长的百分比，即推进百分率。
如图7可见，与正常对照组进行比较，大、中、小剂量组组均有明显促进阿托品致胃肠功能减弱小鼠肠推进的作用，P值均＜0.01，表明提取物能明显促进该肠蠕动抑制模型肠蠕动的恢复。且大剂量组作用与阳性药新斯的明作用基本相当，而未见小鼠肌肉的明显震颤(在所有项目实验中，新斯的明组动物均出现肌肉的明显震颤)。
实验例9
本例为实施例1-24产品对阿托品致胃肠功能减弱小鼠的排便时间和排便数量影响试验，说明了本发明总葫芦素提取物能够明显促进该肠蠕动抑制模型肠蠕动的恢复。
取66只22～26g雄性ICR小鼠，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为6组，每组11只，分别为正常对照组，模型组，总葫芦素小、中、大剂量组，阳性组(新斯的明)。除正常对照组外，其余各组按0.1ml/10g体重皮下注射阿托品0.25mg/kg，正常对照组皮下注射同体积生理盐水。20min后分别按0.02ml/10g体重直肠给予提取物(2.48mg/kg、4.96mg/kg、9.92mg/kg，生理盐水稀释)。正常对照组及模型组直肠给予同体积生理盐水，阳性药组按0.1ml/10g体重皮下注射新斯的明0.15mg/kg。给药20min后将10％墨汁按0.2ml/10g体重给小鼠灌胃，各鼠分别放置于铺有滤纸的小鼠盒内(每盒仅放1只小鼠)进行观察，记录小鼠出现黑便的时间及自黑便出现后粪便粒数。连续观察4h，各给药组与模型组进行比较，结果可见，与模型组比较，总葫芦素小(P＜0.05)、中(P＜0.01)、大(P＜0.01)剂量组均有明显缩短阿托品致胃肠功能减弱小鼠黑便排放时间，显著增加排便量(4h粪便粒数)，表明本发明产品能明显促进该肠蠕动抑制模型肠蠕动的恢复。
实验例10
本例为实施例1-24产品对麻醉大鼠在体近结肠肠管收缩活动的影响试验，说明了本发明提取物对近结肠运动的变化呈明显的量效关系。
取体重300-350g雄性Wistar大鼠30只，将大鼠禁食24小时后，用10％乌拉坦腹腔注射麻醉，将麻醉后的大鼠背位固定于保温手术台上剪去腹中部毛，沿腹中线做5-6cm长的切口，打开腹腔，轻轻将结肠提出，找到回盲部，在靠近回盲部选一段2cm长的结肠段，将肠段同侧两端用缝合线固定在肠管固定管两端的小孔上，，再用一条较长的缝合线一端缝在肠段中间的肠壁上，另一端由肠管固定管中央穿出连在负荷2.0g的JZ100肌肉张力换能器上。然后把结肠放回腹腔内，并用缝线把肠管固定管缝合固定在腹腔切口的腹壁上，以防肠段滑脱，并用沾有0.9％氯化钠溶液的纱布盖好周围切口。手术完毕后，连接RM6240多道生理记录仪记录运动曲线。肠蠕动恢复正常后，记录正常蠕动曲线，然后直肠给药(小3.05mg/kg、大6.1mg/kg)，给药后继续观察记录2小时肠蠕动曲线。并计算：(1)每30min收缩波的数目；(2)每30min振幅指数，即所有收缩波振幅总和；(3)收缩波的数目变化百分率(以给药前为％)＝(给药后每30min收缩波的数目-给药前每30min收缩波的数目)/给药前每30min收缩波的数目×100％；(4)振幅指数变化百分率(以给药前为％)＝(给药后每30min振幅指数-给药前每30min振幅指数)/给药前每30min振幅指数×100％。结果见图8-11，大、小剂量组直肠一次性给予麻醉大鼠。其近结肠运动的变化，无论是收缩波的数目、振幅指数、收缩波数目变化百分率及振幅指数变化百分率，均在30min内明显提高，30～60min作用达高峰，且具有明显的量效关系。
实验例11
本例为阿托品造模小鼠的胃排空试验(酚红比色法)，说明本发明实施例1-24产品具有明显改善阿托品致胃肠功能减弱小鼠的胃排空的作用。
取22～26g雄性ICR小鼠60只，实验前动物禁食24小时，按体重随机分为6组，每组10只。分别为正常对照组、模型组、总葫芦素小、中、大剂量组及阳性组(新斯的明)。除正常对照组皮下注射生理盐水外，其余各组皮下注射阿托品0.3mg/kg，并分别于直肠给予生理盐水(正常对照组、模型组)或总葫芦素提取物(生理盐水稀释)49.6mg/kg、99.2mg/kg、198.4mg/kg，阳性组皮下注射新斯的明0.15mg/kg，给药后30min灌胃给予含0.05％酚红2％羧甲基纤维素悬液0.4ml/只。40min以后处死动物，立即剖腹并结扎胃上下两端后，将完整的胃(含胃内容物)用1mol/LNaOH溶液8ml浸泡并剪碎胃，浸泡2h后3000r/min离心5min，取上清2.5ml用10％三氯乙酸2.5ml沉淀蛋白，然后3000r/min离心15min，取上清于分光光度计546nm波长处测定。按以下公式计算胃排空的百分率。各组均与模型组进行比较。结果如下：
胃排空的百分率(Se)＝100-Ps*Pa-1*100
Ps＝＝胃内酚红的浓度(ug/ml)
Pa＝＝原液(给予动物的等量溶液)中加入等体积的1mol/LnaOH和三氯乙酸后酚红的浓度(ug/ml)见图12，大剂量组有明显改善阿托品致胃肠功能减弱小鼠胃排空的作用(P＜0.05)，小剂量组、中剂量组虽有促进胃排空作用的趋势，但与模型组比较，差异不具显著性(P＞0.05)。

Claims (24)

1、一种促进肠胃蠕动的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有葫芦素B和葫芦素D，以及葫芦素A、葫芦素E、异葫芦素B和异葫芦素D中的至少一种；所述的药物组合物中，葫芦素B与葫芦素D的含量之比为30∶1～1∶10；所述的药物组合物由含有苦丁香的原料提取得到。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，葫芦素B与葫芦素D的含量之比为10∶1～1∶2。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B和葫芦素D。
4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有葫芦素A、葫芦素B、葫芦素E、异葫芦素B、异葫芦素D和葫芦素D。
5、根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，葫芦素D的含量为0.001～26.77％重量比。
6、根据权利要求1～4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物提取方法为：
将苦丁香药材粉碎，或者将含有苦丁香的药材粉碎，使用溶媒浸提，得到提取液，将提取液浓缩，形成一次浓缩液，将一次浓缩液加入到乙醇溶液中，充分搅拌后，静置过滤；滤液浓缩，得二次浓缩液，浓缩的同时回收乙醇；将二次浓缩液干燥，得到药物提取物。
7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的溶媒为水。
8、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述浸提的方法为加热回流提取；提取1-4次；每次提取时间0.5-2小时；每次用水量5-12倍原料重量。
9、根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述提取为3次；每次提取时间1小时；每次用水量8-10倍原料重量。
10、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述将一次浓缩液加入到乙醇溶液中后，所得溶液中的乙醇最终浓度应为50％-80％。
11、根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所得溶液中的乙醇最终浓度应为70％。
12、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的原料含有槟榔、大黄、番泻叶、芦荟、火麻仁、郁李仁、决明子、皂荚、细辛、枳实、青皮、厚朴中的一种或多种。
13、根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的原料含有槟榔、大黄中的至少一种。
14、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的原料含有槟榔、大黄中的至少一种。
15、根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药剂学上可接受的任意剂型。
16、根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药剂学上可接受的任意剂型。
17、根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为栓剂。
18、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如下重量百分比成分：葫芦素A0.12％，葫芦素D0.61％，异葫芦素D0.09％，葫芦素B0.99％，葫芦素E0.14％，异葫芦素B0.06％。
19、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如下重量百分比成分：葫芦素A0.36％，葫芦素D0.63％，葫芦素B5.83％，葫芦素E0.03％，异葫芦素B0.76％。
20、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如下重量百分比成分：葫芦素A0.10％，葫芦素D0.48％，异葫芦素D0.06％，葫芦素B0.81％，葫芦素E0.10％，异葫芦素B0.04％。
21、根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备为：取苦丁香药材3Kg、槟榔2Kg，粉碎成粗粉；加30Kg水，煎煮3次，每次1小时；将煎煮液合并，滤过，滤液浓缩，得一次浓缩液5Kg，加乙醇，使含醇量为75％，充分搅拌，静置30小时，过滤；滤液减压浓缩，得二次浓缩液，浓缩同时回收乙醇；将二次浓缩液减压干燥，得药物提取物。
22、权利要求1-21任意一项所述的组合物在制备促进肠、胃蠕动药物方面的应用。
23、根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物提取物在直肠给药时，提取物的剂量以葫芦素D重量计，为0.1-2.0mg/次。
24、根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述剂量为0.2-1.0mg/次。
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