TWI436768B - 第２型糖尿病之治療 - Google Patents

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Description

第2型糖尿病之治療
本發明係關於三嗪衍生物或包括該等三嗪衍生物之組合物，其用於治療第2型糖尿病，具體而言用於延遲第2型糖尿病之發作或減緩其進展。
糖尿病係具有多種病因之慢性代謝病症，其特徵在於因胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩種缺陷所致之干擾碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝之慢性高血糖症。糖尿病之影響包含各種器官之長期損害、功能障礙及衰竭。通常將糖尿病劃分成兩個主要類別：
-　第1型糖尿病(舊稱胰島素依賴型糖尿病)涵蓋主要因胰島β細胞破壞所致之大多數病例，通常產生於兒童期或青少年期且傾向於酮病及酸中毒。第1型糖尿病佔所有糖尿病之約10%。
-　第2型糖尿病(舊稱非胰島素依賴型糖尿病)包含因胰島素分泌缺陷所致之糖尿病之常見主要形式，且幾乎總是主要受胰島素抗性影響。第2型糖尿病佔所有糖尿病之約90%。
現假定第2型糖尿病之主要前身係進行性β細胞功能障礙，其出現在臨床過程之早期(可能早於且甚至有助於產生胰島素抗性)且甚至在治療中亦逐漸惡化。葡萄糖體內平衡之生理學需要多個器官系統、體液分泌及神經信號傳導複合物之密切協作；破壞該等過程中之任一者皆可導致發生第2型糖尿病。第2型糖尿病之素因性風險因素包含過重及肥胖症、不良飲食及缺乏運動。許多仍需要闡明之遺傳因素亦可提高發生第2型糖尿病之風險。長期以來，一直認為胰島素抗性係引起第2型糖尿病之主要原因之一，甚至係主要原因。疾病發病機制之最近研究表明，胰島素抗性對於第2型糖尿病之發生及進展既非必要條件亦非充分條件。雖然胰島素抗性與第2型糖尿病高度相關，但許多具有胰島素抗性之個體不會發生該疾病；此外，該疾病可在不具有顯著胰島素抗性之個體中出現。第2型糖尿病中β細胞功能障礙之機制尤其係「腸促胰島素效應」之降低或失效。腸促胰島素為腸激素、高血糖素樣肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，其在健康個體中增強葡萄糖依賴性胰島素分泌。另外，該等激素(且尤其係GLP-1)對β細胞具有多種保護效應，包含減少細胞凋亡及促進β細胞增殖及新生。
由於該等益處在糖尿病中消失，「修復」腸促胰島素效應已成為重要治療目標。維持β細胞之治療可提供持久血糖控制且可潛在地減少與第2型糖尿病相關之微血管及大血管併發症(Campbell RK. Fate of the beta cell in the pathophysiology of type 2 diabetes. J Am Pharm Assoc(2003)。2009年9月-10月；49增刊1：S10-5)。
在第2型糖尿病中，胰臟β細胞不能產生足夠胰島素來滿足身體需求，此部分係由於後天性β細胞質量減少所致。在成年人中，胰臟β細胞質量受若干種機制來控制，包含β細胞複製、新生、肥大及存活。β細胞之細胞凋亡增加似乎係導致β細胞損失及第2型糖尿病發作之重要因素(Rhodes CJ. Type 2 diabetes-a matter of beta cell life and death,Science,2005年1月21日；307(5708):380-4)。在第2型糖尿病早期階段，胰臟β細胞藉由增加質量及功能來適應胰島素抗性。由於營養過剩持續，高血糖症及游離脂肪酸增加對β細胞功能造成不利影響。此係藉由多種機制發生，包含活性氧物質之產生、代謝路徑之改變、細胞內鈣之增加及內質網應激之活化。該等過程藉由以下方式不利地影響β細胞：損害胰島素分泌、減少胰島素基因表現及最終引起細胞凋亡。胰臟β細胞具有在營養過剩及胰島素需求增加之生理學及病理學狀態二者中顯著擴增其功能及質量之潛力。針對營養過剩之β細胞反應係藉由若干種機制來產生，包含現有β細胞之肥大及增殖，胰島素產生及分泌增加，及自祖細胞形成新β細胞。胰臟β細胞在胰島素需求增加之環境中不能充分擴增導致高血糖症及糖尿病(Chang-Chen KJ、Mullur R、Bernal-Mizrachi E.,Beta-cell failure as a complication of diabetes,Rev Endocr Metab Disord,2008年12月9日(4):329-43)。
第2型糖尿病可影響包含心臟、血管、神經、眼及腎在內之許多主要器官，從而引起各種疾病，包含心血管疾病、神經病、潰瘍、視網膜病變及腎病。維持β細胞之治療可提供持久血糖控制且潛在地減少與第2型糖尿病相關之併發症。
鑒於以上情況，可有利地實施可維持β細胞功能或預防β細胞功能障礙之第2型糖尿病治療。具體而言，可尤其有利地實施能延遲第2型糖尿病發作或減緩其進展之治療，尤其係在早期階段、具體而言在β細胞功能障礙尚未到達臨界點時實施。
本發明者意外地發現，三嗪衍生物可有效地阻止β細胞死亡，且因此可用於藉由延遲第2型糖尿病之發作或減緩其進展來治療第2型糖尿病。此將有助於在已診斷出第2型糖尿病後預防β細胞進一步受損，或有助於在風險人群中在第2型糖尿病發作之前(尤其對於患有前期糖尿病之個體)預防或延遲β細胞功能障礙。
國際專利申請案WO 2001/055122闡述三嗪衍生物及其降血糖性質。據吾人所知，文獻中從未闡述過該等三嗪衍生物保護β細胞免受破壞或功能障礙之活性及其在延遲第2型糖尿病發作或減緩其進展之治療中之應用。
本發明之第一目標係式(I)之三嗪衍生物，其用於治療以延遲第2型糖尿病之發作或減緩其進展。
本發明之三嗪衍生物係式(I)化合物：
其中：R1、R2、R3及R4獨立地選自以下基團：-H，-　視情況經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代之(C1-C20)烷基，-　視情況經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代之(C2-C20)烯基，-　視情況經鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代之(C2-C20)炔基，-　視情況經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代之(C3-C8)環烷基，-　具有一或多個選自N、O及S之雜原子且視情況經(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代之雜(C3-C8)環烷基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C6-C14)芳基，-　具有一或多個選自N、O及S之雜原子且視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C13)雜芳基，R1與R2(一方面)及R3與R4(另一方面)可能與其連接之氮原子一起形成n員環(n介於3與8之間)，該n員環視情況含有一或多個選自N、O及S之雜原子且可能經一或多個以下基團取代：胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5及R6獨立地選自以下基團：-H，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C20)烷基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C2-C20)烯基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C2-C20)炔基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C3-C8)環烷基，-　具有一或多個選自N、O及S之雜原子且視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之雜(C3-C8)環烷基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C6-C14)芳基，-　具有一或多個選自N、O及S之雜原子且視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C13)雜芳基，-　視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，-　R5與R6可能與其所附接之碳原子一起形成m員環(m介於3與8之間)，該m員環視情況含有一或多個選自N、O及S之雜原子且可能經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或可能與該碳原子一起形成視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之C10-C30多環殘基，R5及R6亦可一起代表基團=O或=S，雜環烷基或雜芳基之氮原子可能經(C1-C5)烷基、(C3-C8)環烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)醯基取代，其外消旋形式、互變異構體、對映異構體、非對映異構體、差向異構體或醫藥上可接受之鹽，或其混合物。
在一特定實施例中，R5係氫原子。
在另一特定實施例中，R6係甲基，且R5係氫原子。
在另一特定實施例中，R5與R6與其所附接之碳原子一起形成m員環(m介於3與8之間)，其視情況含有一或多個選自N、O及S之雜原子且可能經一或多個以下基團取代：(C1-C5)烷基、胺基、羥基、(C1-C5)烷基胺基、烷氧基(C1-C5)、(C1-C5)烷基硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基。
在另一特定實施例中，R5及R6與其所附接之碳原子一起形成視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之C10-C30多環殘基。
在另一特定實施例中，R5及R6獨立地選自視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C20)烷基。
在一特定實施例中，R1、R2、R3及R4獨立地選自H及視情況經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代之(C1-C20)烷基；較佳地，R1=R2=H且R3=R4=視情況經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代之(C1-C20)烷基。
在一特定實施例中，R5及R6獨立地選自H及視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C20)烷基；更佳地，R5=H且R6=視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C20)烷基。
在一較佳實施例中，R1及R2係甲基且R3及R4係氫原子。
較佳式(I)化合物群包含R1、R2及R6相互獨立地為(C1-C20)烷基且R3、R4及R5為氫原子之化合物。具體而言，R1、R2及R6為甲基。
術語由R5及R6所形成之「m員環」具體而言意指飽和環，例如環己基、哌啶基或四氫吡喃基。
術語由R5及R6所形成之「多環基」意指視情況經取代之碳基多環基，且具體而言係類固醇殘基。
尤其可提及之式(I)化合物包含：
在上表中，未提及鹽性質意指所述化合物為游離胺。
在一較佳實施例中，式(I)之三嗪衍生物選自2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪,其外消旋形式、互變異構體、對映異構體、非對映異構體及差向異構體，及其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，式(I)之三嗪衍生物選自(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其醫藥上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，式(I)之三嗪衍生物選自(-)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其醫藥上可接受之鹽。
在一尤佳實施例中，式(I)之三嗪衍生物係(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽。
在本發明說明書中，除非另有說明，否則所用術語具有以下含義：-　「烷基」表示直鏈或具支鏈飽和烴基。可提及之(C1-C20)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基及十八烷基；-　「烯基」表示含有至少一個雙鍵之直鏈或具支鏈烴基。可提及之(C1-C20)烯基包括乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基及戊-4-烯基；-　「炔基」表示含有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈烴基。可提及之(C1-C20)炔基包括乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基及戊-4-炔基；-　「鹵素」係指例如氟、氯或溴；-　「羥基」係指-OH基團，「硫醇」係指-SH基團，「氰基」係指-CN基團，「三氟甲基」係指CF3 基團，「羧基」係指-COOH基團，羧甲基係指-COOCH3 基團且羧乙基係指-COOC2 H5 基團；-　「烷氧基」係指-O-烷基；-　「烷基硫基」係指-S-烷基；-「烷基胺基」係指-NH-烷基；-　「芳基」係指可視情況經取代之單環或多環烴芳香族基團，其中至少一個環具有共軛π電子體系，且包含聯芳基。可提及之(C6-C14)芳基包括聯苯、苯基、萘基、蒽基及菲基；-　「芳氧基」係指-O-芳基；-　「(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基」係指相應芳基烷基。
可提及之(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基包括苄基及苯乙基；-　「雜(C6-C14)芳基」係指含有1至4個雜原子之6至14員芳香族雜環，其他原子為碳原子。雜原子可係氧、硫或氮原子。可提及之雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、喹啉基及噻唑基；-　「環烷基」係指飽和烴基單環或多環。可提及之(C3-C8)環烷基包括環丙基及環丁基。
本發明化合物可含有不對稱中心。該等不對稱中心可獨立地呈R或S構型。熟習此項技術者應瞭解，可用於本發明之某些化合物亦可展示幾何異構性。應理解，本發明包含式(I)化合物之個別幾何異構體及立體異構體及其混合物，包含式(I)化合物外消旋混合物。此類異構體可藉由應用或調整已知方法(例如層析或重結晶技術)自其混合物中分離，或其可自其中間體之適宜異構體單獨製備。
式(I)化合物亦包含該等化合物之前藥。術語「前藥」意指當投與患者時，在活體中經化學及/或生物轉化成式(I)化合物之化合物。本發明化合物之對映異構體及其製備方法尤其闡述於專利申請案WO 2004/089917中，其內容係以引用方式併入本文中。
本專利申請案亦係關於化合物之多晶型，如根據專利申請案WO 2004/089917所獲得，例如(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽之A1或H1多晶型。
已顯示三嗪衍生物可有效防止β細胞死亡。
本發明之另一目標係如上文所定義之式(I)之三嗪衍生物之用途，其用於製備治療第2型糖尿病、具體而言延遲第2型糖尿病之發作或減緩其進展之藥劑。
本發明之另一目標係包括至少一種式(I)之三嗪衍生物及醫藥上可接受之載體之醫藥組合物。本發明包括式(I)之三嗪衍生物之醫藥組合物可藉由混合三嗪衍生物與生理上可接受之載體、賦形劑、黏結劑或稀釋劑來製備。
本發明之另一目標係本發明之醫藥組合物，其用於治療以延遲第2型糖尿病發作或減緩其進展。
本發明之另一目標係延遲第2型糖尿病發作或減緩其進展之治療方法，其包括向需要其之個體投與有效量之式(I)之三嗪衍生物或包括有效量之式(I)之三嗪衍生物之醫藥組合物。
在本發明上下文中，術語治療表示治癒性、症狀性及/或預防性治療。具體而言，其可係指降低疾病之進展，減少或抑制其至少一種症狀或併發症(包含心血管疾病、神經病、潰瘍、視網膜病變或腎病)，或以任一方式改良患者之健康狀態。本發明之三嗪衍生物可用於已患有第2型糖尿病(包含在疾病之早期或晚期階段，較佳在疾病之早期階段)之人類。本發明之衍生物未必會治癒患有疾病之患者，但會延遲或減緩疾病之進展或預防該疾病之進一步進展，由此改善患者之狀況。亦可將本發明之衍生物投與彼等不具有第2型糖尿病之所有症狀但通常會發生第2型糖尿病或具有患第2型糖尿病之高風險者。治療亦包含延遲個體疾病之發生，該個體由於年齡、家族史、遺傳或染色體異常，及/或由於存在該疾病之一或多個生物標記物，而最終會出現第2型糖尿病之所有症狀或會具有患病風險。本發明之衍生物藉由延遲疾病發作而在個體通常將會患病期間防止個體患病或降低疾病之發生率或減少其影響。本發明之衍生物藉由減緩第2型糖尿病之進展而在個體通常將會患上一或多種與第2型糖尿病相關之併發症期間防止個體患上該等併發症，或降低該一或多種與第2型糖尿病相關之併發症之發生率。治療亦包含將本發明之衍生物投與彼等被認為易患第2型糖尿病之個體。在第2型糖尿病治療中，本發明之衍生物係以治療有效量來投與。
如前文所提及，第2型糖尿病可影響許多主要器官，包含心臟、血管、神經、眼及腎。與第2型糖尿病相關之併發症可對應於各種疾病，例如心血管疾病、神經病、潰瘍(即，足部潰瘍)、視網膜病變或腎病。
更具體而言，心血管疾病包含高血壓、冠狀動脈疾病、心臟疾病及/或中風。
在本發明中，「有效量」係足以以任一方式改良患者健康狀態之量。
將包括本發明之三嗪衍生物之治療第2型糖尿病之藥劑投與有需要之個體。
可藉由實施以下測試來診斷需要此治療之個體：‧　空腹血糖(FPG)測試量測已有若干小時(例如至少8小時)未吃任何東西之人之血糖。此測試用於檢測糖尿病及前期糖尿病。
‧　口服葡萄糖耐量測試(OGTT)在人禁食至少8小時後及在人飲用含葡萄糖飲料後2小時量測血糖。此測試可用於診斷糖尿病及前期糖尿病。
‧　隨機血糖測試，亦稱作偶然血糖測試，其量測血糖而不考慮所測試人之最後一次用餐時間。此測試以及對症狀之評估一起用於診斷糖尿病而非前期糖尿病。
若測試結果表明個體患有糖尿病，則可在另一天進行第二次測試來確認。
端視所獲得之測試結果，可將個體診斷為正常、前期糖尿病或糖尿病個體。前期糖尿病早於第2型糖尿病之發作。通常，患有前期糖尿病之個體之空腹血糖值高於正常值，但未高至足以將其歸類為糖尿病。前期糖尿病顯著增加患糖尿病之風險。
本發明治療之一目的係在該等患者群中延遲第2型糖尿病之發作或進展。更具體而言，本發明之治療適用於前期糖尿病患者。
在一具體實施例中，需要本發明之治療之個體係患有前期糖尿病或第2型糖尿病之個體。
在另一具體實施例中，需要本發明之治療之個體具有妊娠糖尿病。
欲投與之式(I)之三嗪衍生物之量可端視患者、投與模式及預期效果在較大範圍內變化。具體而言，欲投與之三嗪衍生物之量包括在每天200 mg與4000 mg之間，較佳介於500與3000 mg之間，具體而言介於1000與2000 mg之間。
本發明之衍生物或組合物可經口或非經口投與，例如經由非經腸、靜脈內、皮膚、鼻或直腸途徑。本發明之醫藥組合物可呈不同形式，包含顆粒、粉劑、錠劑、凝膠膠囊、糖漿、乳液、懸浮液及用於非經口投與之形式，例如注射劑、噴霧劑或栓劑。該等醫藥形式可經由已知習用技術來製備。
經口投與之固體醫藥形式之製備可藉由(例如)以下方法來實施：將賦形劑(例如乳糖、蔗糖、澱粉或甘露醇)、崩解劑(例如碳酸鈣、羧甲基纖維素鈣、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠(guar gum)、矽酸鎂鋁、微晶型纖維素、纖維素粉、預糊化澱粉、海藻酸鈉或羥基乙酸澱粉)、黏結劑(例如α-澱粉、阿拉伯樹膠(gum Arabic)、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素、海藻酸、卡波姆(carbomer)、糊精、乙基纖維素、海藻酸鈉、麥芽糊精、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、羥乙基纖維素、甲基纖維素或瓜爾膠)及潤滑劑(例如滑石粉、硬脂酸鎂或聚乙烯6000)添加至有效成份中，且然後將所獲得混合物製錠。若需要，可經由已知技術塗覆錠劑，以掩蓋味道(例如用可可粉、薄荷、龍腦或肉桂粉)或使其可於腸中溶解或持續釋放有效成份。可用之塗覆產品係(例如)乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚氧乙烯二醇、乙醯鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)、(羥丙基甲基纖維素+聚乙二醇+氧化鈦+乳糖單水合物)。可添加醫藥上可接受之著色劑(例如黃色氧化鐵、紅色氧化鐵或喹啉黃色澱)。
經口投與之液體醫藥形式包含溶液、懸浮液及乳液。可藉由將有效成份溶解於水中，(若需要)隨後添加調味劑、著色劑、穩定劑及/或增稠劑來獲得水溶液。為改良溶解性，可添加乙醇、丙二醇或任何其他醫藥上可接受之非水性溶劑。可藉由將微細有效成份與黏性產品(例如天然或合成樹膠或樹脂、甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉)一起分散於水中，來獲得口服用水性懸浮液。
可藉由(例如)以下方法來獲得注射用醫藥形式。將有效成份與分散劑(例如Tween 80、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纖維素或海藻酸鈉)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇或酚)、等滲劑(例如氯化鈉、甘油、山梨糖醇或葡萄糖)及視情況其他添加劑(例如，若需要，增溶劑(例如水楊酸鈉或乙酸鈉)或穩定劑(例如人血清白蛋白))一起溶解、懸浮或乳化在水性介質(例如蒸餾水、生理鹽水或林格溶液(Ringer's solution))或油性介質(例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油或丙二醇)中。
可自含有有效成份之固體、半固體或液體組合物來獲得外用醫藥形式。例如，為獲得固體形式，可用賦形劑(例如乳糖、甘露醇、澱粉、微晶型纖維素或蔗糖)及增稠劑(例如天然膠、纖維素衍生物或丙烯酸聚合物)處理有效成份，使其轉化成粉劑。液體醫藥組合物係以與如先前所述之注射用形式實質上相同之方式來製備。半固體醫藥形式較佳呈水性或油性凝膠形式或油膏劑形式。該等組合物可視情況含有pH調節劑(例如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸或氫氧化鈉)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇或氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride))。在一實施例中，三嗪衍生物係本發明所用唯一有效成份或係本發明之組合物中之唯一有效成份。
根據本發明之另一實施例，三嗪衍生物可與至少一種其他活性化合物共投與。較佳地，該至少一種其他活性化合物選自目前用於治療前期糖尿病或第2型糖尿病之治療藥物。術語「共投與」(或「經共投與」)意指經長達2小時或甚至長達12小時之時間段將一或多種化合物同時、分開或依序投與同一患者。例如，術語共投與包含(1)同時投與兩種化合物，(2)投與第一種化合物，在2小時後投與第二種化合物，(3)投與第一種化合物，在12小時後投與第二種化合物。
闡述以下實例以非限制性地闡釋本發明。
實例 實例1：對三嗪衍生物對β細胞死亡之保護效應的研究
將大鼠胰島在細胞因子混合劑(TNF-α、IL-1β及INF-γ，各自為2 ng/ml)存在或不存在下培養24小時，從而產生炎症應激，以定量(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽之保護性質。兩種劑量之(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽皆可完全保護胰島免受細胞因子應激危害。
該等結果使得可得出如下結論：(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽對所培養之大鼠胰島具有針對基礎及炎症性細胞凋亡之保護性質。
實驗程序：
用膠原酶(Serva,Heidelberg,德國)分離出雄性Wistar大鼠胰島(Elevage Janvier,Le Genest-St-Isle,法國)，且在低黏附24孔板(Corning,NY,USA)中於11 mM葡萄糖之RPMI(Invitrogen,CA,USA)(補加有10% FCS(胎牛血清)、100單位/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素及100 μg/ml慶大黴素)中培養。將該等胰島與大鼠細胞因子混合劑(TNF-α、IL-1β及INF-γ，各自為2 ng/ml)一起培育24小時(Brun T.等人， 2004及2007)。在細胞因子培育前1小時，將100 μM或1 mM之(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽(伊格列明(Imeglimin))、0.83 μM環孢菌素A(CsA)或10 nM腸促胰島素(Exendin-4)(Exe-4)(Sigma,MO,USA)單獨添加至培養基中，以量測每一藥物對經應激或未應激胰島之保護效應。使用免疫酶分析套組(Brunchwig,Basel,瑞士)使用培養基之等份試樣來量測在培養期間所累積之胰島素。此外，用細胞死亡檢測ELISA套組(Roche,Basel,瑞士)來定量實施細胞質核小體(細胞凋亡之直接指示劑)。在每一條件下用50個大鼠胰島，重複測試兩次，且實施四個獨立實驗。結果以平均值+/-sem表示，使用單向ANOVA與Bonferroni及Dunnett事後比較(post-hoc)試驗法進行統計學分析。不同條件匯總於下表中。
結果：
為定量(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽對大鼠胰島之保護效應，將兩種劑量之化合物(100 μM及1 mM)添加至培養基中，1小時後在大鼠細胞因子混合劑(TNF-α、IL-1β及INF-γ)存在或不存在下培育24小時。在不存在細胞因子之條件下可以分析化合物對胰島之特定效應，而在藥物與細胞因子之組合下可以研究伊格列明(Imeglimin)在炎症應激下對胰島之效應。為量測胰島中之細胞死亡，定量胰島細胞中之細胞質核小體，其係細胞凋亡期間DNA斷裂之結果(Robertson等人， 2000)。為了讓結果與雙重參照進行比較，分析未經處理胰島以及僅與細胞因子一起培育之胰島中之細胞死亡程度。此外，向存在及不存在細胞因子之條件下添加陰性對照及陽性對照以測試該方案之有效性。選擇環孢菌素A(據報導其在胰島中有毒(Hahn等人， 1986)但在其他細胞類型中具有保護性(Tharakan B.等人， 2009；Fauvel H.等人， 2002；Sullivan P.G.等人， 2000))作為陰性對照，同時使用對細胞死亡具有有效保護性質之腸促胰島素(Exendin-4)(Li等人， 2003；Wang及Brubaker，2002)作為內部陽性對照。每一條件下細胞死亡之定量結果展示於圖1中。
對於不添加細胞因子之條件，100 μM(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽具有保護效應(細胞凋亡比未處理之胰島低10%)。環孢菌素A自身誘導細胞凋亡增加17%。腸促胰島素(Exendin-4)顯示相反效應，使細胞死亡減少16%。該等結果表明，(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽自身具有保護性，且其保護程度為腸促胰島素(Exendin-4)之三分之二。
細胞因子處理使細胞死亡相對於未經處理胰島增加12%。在細胞因子存在下，100 μM(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽具有甚至更大之保護效應(細胞凋亡比經細胞因子應激之胰島低37%或細胞凋亡比未經處理胰島低29%)，而1 mM(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽分別保護25%或16%。環孢菌素A分別誘導細胞凋亡增加8%或22%，且腸促胰島素(Exendin-4)使細胞凋亡下降29%或20%。該等數值顯示(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽之保護效應。所測試較低濃度之效力比腸促胰島素(Exendin-4)高近50%。
實例2：本發明之組合物 配方1 ：
(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽：1000 mg
微晶型纖維素：114 mg
交聯羧甲基纖維素：30 mg
聚乙烯基吡咯啶酮：40 mg
硬脂酸鎂：15 mg
：25 mg
配方2：
(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽：750 mg
微晶型纖維素：110 mg
交聯羧甲基纖維素：21 mg
聚乙烯基吡咯啶酮：30 mg
硬脂酸鎂：10.5 mg
：20 mg
配方3：
(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪鹽酸鹽：1000 mg
微晶型纖維素：150 mg
交聯羧甲基纖維素：25 mg
聚乙烯基吡咯啶酮：45 mg
硬脂酸鎂：10 mg
：25 mg。
圖 1 ：與未經處理之大鼠胰島(設定為100%)相比，細胞凋亡增加之百分比。數值代表四個獨立實驗重複兩次之平均值+/-sem。每一實驗彙集來自六隻大鼠之胰島。§P<0.05且§§§P<0.001。具體而言，當與不存在細胞因子之對照比較時，### P<0.001。具體而言，當與存在細胞因子之對照比較時，***P<0.001。
(無元件符號說明)

Claims (11)

  1. 一種式(I)之三嗪衍生物及其外消旋形式、互變異構體、對映異構體、非對映異構體或其醫藥上可接受之鹽或其混合物用於製備延遲第2型糖尿病發作或減緩其進展之藥物的用途， 其中：R1、R2、R3及R4獨立地選自H及視情況經鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代之(C1-C20)烷基；R5及R6獨立地選自H和視情況經胺基、羥基、硫基、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫基、(C1-C5)烷基胺基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代之(C1-C20)烷基。
  2. 如請求項1之用途，其中R5及R6中至少一者係氫原子。
  3. 如請求項2之用途，其中R6係甲基，且R5係氫原子。
  4. 如前述請求項中任一項之用途，其中R1及R2係甲基且R3及R4係氫原子。
  5. 如請求項1之用途，其中該三嗪衍生物選自2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪、其外消旋形式、互 變異構體及對映異構體及其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之用途，其中該三嗪衍生物選自(+)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項5之用途，其中該三嗪衍生物選自(-)-2-胺基-3,6-二氫-4-二甲基胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項6或7之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。
  9. 如請求項1之用途，其中欲治療之患者患有前期糖尿病。
  10. 如請求項1之用途，其中該欲治療之患者處於第2型糖尿病之早期階段。
  11. 如請求項1之用途，其中該欲治療之患者患有妊娠糖尿病。
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