MX2012014334A - Tratamiento de diabetes tipo 2. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de triazina para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, y a composiciones que comprenden los derivados de triazina.

Description

TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de triazina o composiciones que comprenden los mismos para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 , en particular para retardar el comienzo de de la diabetes tipo 2 o disminuir su progreso .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es un trastorno metabólico crónico de etiología, múltiple,' caracterizado ' por hiperglicemia crónica con alteración de carbohidrato, grasa y proteína en el metabolismo que resulta de defectos en la secreción de insulina, acción de insulina, o ambos. El efecto de diabetes mellitus incluye daño de larga duración, . disfunción y falla de varios órganos. La diabetes mellitus se divide usualmente en dos categorías principales: - Diabetes tipo 1, (anteriormente diabetes mellitus dependiente de insulina) abarca la mayoría, de casos que son principalmente debido a . destrucción de la célula . beta de isleta pancreática, usualmente se desarrolla en la infancia o adolescencia y son propensos a cetosis y acidosis. La diabetes tipo,.1 representa alrededor del 10% de todas las diabetes. - Diabetes tipo 2 (anteriormente, diabetes mellitus no dependiente de insulina) incluye- la forma mayor común de diabetes que resulta de . defectos en la secreción de insulina, casi siempre, con una contribución mayor de resistencia a. la insulina. La diabetes tipo 2 representa, alrededor del 90% de todas las diabetes. El progenitor primario de diabetes tipo 2 se presume ahora que es disfunción de célula beta progresiva, que aparece anticipada en el curso clínico (tal vez. antes. y aún contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina) y empeora progresivamente aún bajo tratamiento. La fisiología de la homeostasis de glucosa requiere la cooperación cercana de un número de sistemas de órgano, secreciones humorales, y. complejos de señalización , neural; la interrupción de cualquiera de estos procesos, puede llevar al desarrollo de. diabetes tipo 2. Los factores de riesgo predispuestos para diabetes tipo 2 incluyen, sobrepeso y obesidad, dieta ¦ pobre, y carencia de ejercicio. Los factores genéticos, muchos de los cuales que aún requieren elucidación, también pueden elevar el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina ha. sido durante mucho tiempo reconocida como una causa primaria, si no la primaria, de diabetes tipo 2. La investigación reciente en patogénesis de la enfermedad sugiere que la resistencia a la insulina no es necesaria ni una condición suficiente para el desarrollo y progreso de la diabetes tipo 2. Aunque la resistencia a la insulina se correlaciona altamente con la diabetes tipo 2, muchos individuos con resistencia a la insulina no llegarán a desarrollar la enfermedad; por otra parte la enfermedad puede presentarse en individuos no resistentes a la insulina marcadamente. Entre los mecanismos de disfunción de célula beta en diabetes tipo 2 es la reducción o abrogación del "efecto de incretina". Las incretinas son hormonas del intestino, péptido-1 tipo glucagón (GLP-1, por sus siglas en inglés) y polipéptido insulinotrópico¦ dependiente de glucosa (GIP, por sus siglas en inglés), que en individuos saludables potencia la secreción de insulina dependiente, de glucosa. Además, estas hormonas, y particularmente GLP-1,- tienen un número de efectos protectores en. la célula beta, incluyendo reducción en apoptosis y promoción de proliferación de célula beta y neogénesis.

Ya que estos beneficios se pierden en ' la diabetes, "reparar" el efecto de incretina se ha convertido en un objetivo de tratamiento importante. Los tratamientos que mantienen la célula beta podrían ofrecer control glicémico durable y reducir potencialmente las complicaciones micro y macrovascular.es asociadas con diabetes tipo 2 (Campbell RK. Fate of the beta cell in the pathophysiology of type 2 diabetes. J Am Pharm Assoc (2003) . Septiembre-Octubre 2009; 49 Suppl 1 : S10-5) .

En la diabetes tipo 2, las células beta del páncreas fallan para producir suficiente insulina para cumplir la demanda del cuerpo, en . parte debido a una disminución adquirida en masa de la célula beta. En adultos, se controla la masa de célula beta pancreática por varios mecanismos, incluyendo replicación de célula beta, neogénesis, hipertrofia, y sobrevivencia. Parece que la apoptosis de célula beta incrementada es un factor importante que contribuye a la pérdida de célula beta y el comienzo de diabetes tipo 2 (Rhodes CJ. Type 2 Diabetes-a matter of beta cell life and death, Science, 21 de Enero de 2005; 307 (5708) : 380-4 ) . En etapas . tempranas de la diabetes tipo 2, las células beta pancreáticas se adaptan a la resistencia a la. insulina al incrementar ' la masa y función. Ya que. el exceso- de nutriente persiste, la hiperglicemia y ácidos grasos libres elevados impactan negativamente la función de célula .beta. Esto ocurre por numerosos mecanismos, incluyendo la generación de especies de oxigeno reactivo, alteraciones en trayectorias metabólicas, incrementos en calcio intracelular y la activación de tensión del retículo endoplásmico . Estos procesos afectan adversamente las células beta al perjudicar la secreción de insulina, disminuir la expresión del gen de insulina y provocar finalmente apoptosis. Las células beta pancreáticas poseen el potencial para expandir, enormemente su función y masa en estados tanto fisiológicos como patológicos de nutriente en exceso y demanda de insulina incrementada. La respuesta de célula beta para nutriente en exceso ocurre por. varios mecanismos, incluyendo hipertrofia y proliferación de células beta existentes, ', producción y secreción de insulina incrementada, y formación de nuevas células beta de células progenitoras . La falla de células beta pancreáticas para expandir adecuadamente en los niveles de demanda' de insulina incrementada resulta en hiperglicemia y diabetes (Chang-Chen KJ, Mullur R, Bernal-Mizrachi E., Beta-cell failure as a complication of diabetes, Rev Endocr Metab Disord, 9 de Diciembre de. 2008 (4) : 329-43) .

La diabetes tipo 2 puede afectar muchos órganos principales, incluyendo corazón, vasos sanguíneos, nervios, ojos y ríñones llevando- a varias enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares, neuropatía,. úlceras, retinopatía y nefropatía. Los · tratamientos que. mantienen la célula beta podrían ofrecer control glicémico durable y reducir potencialmente las complicaciones, asociadas con la diabetes tipo 2.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En vista de lo anterior,, seria ventajoso tener un tratamiento para diabetes tipo 2 que podría mantener la función de célula beta o prevenir la disfunción de célula beta. En particular, sería ventajoso especialmente tener un tratamiento capaz de retardar el .comienzo de la diabetes tipo 2 o disminuir su progreso, especialmente en etapas tempranas, en particular donde la- disfunción de las células beta no ha alcanzado aún el punto crítico.

Los inventores han descubierto inesperadamente que los derivados de triazina fueron eficientes en la ' protección de células beta de muerte celular, y podrían posteriormente ser útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2 al retardar el comienzo de diabetes tipo 2 o disminuir su progreso. Esto sería una ayuda para prevenir además la deficiencia de célula beta una vez que el diagnóstico de diabetes tipo. 2 se ha realizado o para prevenir o retardar la disfunc'ión de. célula beta en una población en riesgo antes del comienzo de diabetes tipo 2, en particular para sujetos que tienen pre-diabetes.

La solicitud de patente internacional . WO2001/055122 describe derivados . de triazina y sus propiedades hipoglicémicas . Para el conocimiento del solicitante, nunca han sido descritas la actividad de tales derivados de triazina en la protección de células beta de la destrucción o disfunción y su uso en el tratamiento para retardar el comienzo de la diabetes tipo 2 o disminuir su progreso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA Figura 1: Porcentaje de incremento en apoptosis comparado con isletas de rata no tratadas (ajuste hasta 100%) . Los valores representan' la media+/-sem de cuatro experimentos independientes en duplicado. Las isletas de seis ratas se agruparon para cada experimento.. §P<0.05 y §§§P<0.001. ### P<0.001 cuando se compara específicamente con control sin citoquinas. ***P<0.001 cuando se compara específicamente con control con citoquinas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El primero objetivo de la presente invención es un derivado de triazina de acuerdo a la fórmula (I) para su uso en el tratamiento para retardar el comienzo de diabetes tipo 2 o disminuir su progreso.' El derivado' de triazina de acuerdo con la invención es un compuesto de la fórmula (I) : en donde: Rl, R2, R3 y. R4 se eligen independientemente de los siguientes grupos: - H, alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8) , alquenilo (C2-C20) sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5), alquinilo . (C2-C20) sustituido ¦ opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido opcionalmente por alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5) , heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S. y sustituido opcionalmente por alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5), arilo (C6-C14) alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , álquiltio (C1-C5.) , alquilamino (Cl-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - arilo (C6-C14) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (CÍ-C5)., alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (G6-C14 ), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5)., ciano, trifluorometiló, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, — heteroarilo (C1-C13) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S y sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo,' Rl y R2, por un lado, y R3.y R4, por otro lado, forman posiblemente con el átomo de nitrógeno al cual se ligan un anillo de n miembros (n entre 3 y. 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de N, O y S y posiblemente siendo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , - alquiltio (C1-C5) , alquilamino (Cl-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se eligen independientemente de los siguientes grupos: - H, . - alquilo (C1-G20) sustituido opcionalmente por araino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi. (C1-C5), alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C1 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - alquenilo . (C2-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14 ),- arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - alquinilo (C2-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5 ), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, cicloalquilo (C3-C8) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, . halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (Cl-C5), alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S y sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5.) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5.) , arilo (G6-C14), arilo (C6-C14) alcoxi (C.1-C5) , . ciano, trifluorometilo, cárboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo (C6-C14) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5., alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5 ), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, . cárboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - heteroarilo (C1-C13) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0. y S y sustituido opcionalmente por ' lamino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) ,, alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, cárboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - arilo (C6-C14 ) alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5),, ciano, trifluorometilo, cárboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - R5 y R6 forman posiblemente con el átomo de carbono al cual se enlazan un anillo de m miembros (m entre. 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos, de N, 0 y S y posiblemente siendo sustituidos por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi . (C1-C5) , : alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14)alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o forman posiblemente con el átomo de carbono un residuo policiclico C10-C30 sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno,, alquilo (C1-C5) , al'coxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C1 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometiló, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos también representan posiblemente el grupo =0 o =S, el átomo de nitrógeno de . un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo posiblemente siendo sustituido por un grupo alquilo. (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14) alquilo (C1-C5). o acilo (C1-C.6) , una forma racémica, tautómero, enantiómero, diaestereoisómero, epimero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos.

En una modalidad particular, R5 es un . átomo de hidrógeno.

En una modalidad más particular, R6 es un grupo metilo, y R5 es un átomo de hidrógeno.

En otra modalidad particular, R5 ' y. R6 forman, con el átomo de carbono al cual se enlazan un anillo de m miembros (m entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y . S y posiblemente siendo sustituidos por uno o . más de los siguientes grupos: alquilo (C1-C5), amino, hidroxilo, alquilamino (C1-C5), alcoxi (Cl-C5), alquiltio (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14) alcoxi (C1-C5) . ' En una modalidad más particular, R5 y R6 forman con el átomo de carbono al cual se enlazan un residuo, policiclico C10-C30 sustituido Opcionalmente por amino, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo " (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo .

En otra modalidad particular, R5 y R6 se eligen independientemente de grupos alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por grupos amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , : alquiltio ' (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C1 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo.

En una modalidad particular, Rl,. R2, R3 y R4. se eligen independientemente de grupos H y alquilo (C1-C20) sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi. (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8); .- preferiblemente, . R1=R2=H y R3=R4=alquilo (C1-C20) 'sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8).

En una modalidad particular, R5 y R6. se eligen independientemente de grupos H y alquilo (C1-C20) sustituidos opcionalmente por grupos amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5)', alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C1.4), arilo (C6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo; más preferiblemente, R5=H y R6=alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por grupos amino, hidroxilo, tío, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ).alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo.

En una modalidad preferida, Rl y R2 son grupos metilo y R3 y R4 son átomos de hidrógeno.

Una familia preferida de compuestos de la fórmula (I) incluye compuestos en donde Rl, R2 y R6 son, independientemente el uno- del otro, grupos alquilo (C1-C20) y R3, 4 y R5 son átomos de hidrógeno. En particular, Rl, R2 y R6 son grupos metilo.

El término "anillo de m miembros" formado por R5 y R6 significa en particular un anillo saturado, tal como un. grupo ciclohexilo, piperidilo o tetrahidropiranilo .

El término , "grupo policiclico" formado por¦ R5 y R6 significa un grupo policiclico basado en carbono sustituido opcionalmente, y en particular un residuo esteroide.

Les compuestos de la fórmula (I) que pueden especialmente mencionarse incluyen: En la tabla de arriba, la ausencia de mención de la naturaleza de la sal significa que el compuesto considerado es la amina libre.

En una modalidad preferida, el derivado de triazina de la fórmula (I) se . elige de 2-amino-3 6-dihidro-4-dimetilamino-6-métil-l, 3, 5-triazina, una forma racémica, tautómero, e.nantiómero, diaestereoisómero y epimero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad preferida, el derivado de triazina de la fórmula (I) se elige de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad preferida, el derivado de triazina de la fórmula (I) se elige de (-) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad altamente preferida, el derivado de triazina de la fórmula (I) es clorhidrato de (+.) -2-amino-3, .6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina .

En la presente descripción, los términos usados tienen, a menos que se indique de. otra manera, los siguientes significados : - "alquilo" significa un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Entre los radicales alquilo (C1-C20) pueden citarse radicales metilo, etilo,' propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, héxilo, octilo, decilo, dodecilo, hexadecilo y dctadecilo; - "alquenilo" significa un radical. basado en hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos µ? enlace doble. Entre los radicales alquenilo (C1-C20) pueden citarse radicales etenilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo y pent-4-enilo; - "alquinilo" significa un radical . basado en hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos un enlace triple. Entre los radicales alquinilo (C1-C20) pueden citarse radicales etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo y. pent-4-inilo. - "halógeno" se refiere por ejemplo a flúor, cloro o bromo; — "hidroxilo" se refiere a un radical-OH, "tio" a un radical -SH, "ciano" a un radical -CN, "trifluorometilo" a un radical CF3, "carboxilo" a un radical -COOH, caboximetilo a un radical -COOCH3 y carboxietilo a un radical-COOC2H5; . - "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo; - "alquiltio" se refiere a un radical -S-alquilo; - "alquilamino" se refiere a un radical -NH-alquilo; "arilo" se refiere a un grupo aromático de hidrocarburo monociclico o policiclico, con al menos uno de los anillos que tienen un sistema . de electrones pi conjugados, y que incluyen biarilos, que pueden sustituirse opcionalmente . Entre los grupos arilo (C6-C14) pueden citarse radicales bifenilo, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo;. - "ariloxi" se refiere a un radical -O-arilo; - "arilo (C6-C14) alquilo (C1-C20)" se refiere a los grupos arilalquilo correspondientes-. Entres los. grupos arilo (C6-C1 ) alquilo (C1-C20) pueden citarse grupos bencilo y fenetilo; "heterorilo (C6-C14)" se refiere a un heterociclo aromático de 6 hasta 14 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos , los otros átomos siento átomos de carbono. Los heteroátomos pueden ser átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno. Entre los radicales heteroarilo pueden citarse radicales furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinolilo y tiazolilo; - "cicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico o policíclico basado, en hidrocarburo saturado. Entre los radicales cicloalquilo (C3-C8) pueden citarse ciclopropilo y ciclobutilo.

Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar, independientemente, en la configuración R o S. Será claro para una persona experimentada en la técnica que ciertos compuestos que son útiles de acuerdo con la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Deberá entenderse que la presente invención incluye isómeros y ester.eoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de compuestos de la fórmula (I). Los isómeros de este tipo pueden separarse de mezclas de los mismos por aplicación o adaptación de procesos conocidos, por ejemplo cromatografía . o técnicas de recristalización, o pueden' prepararse separadamente de isómeros adecuados de sus intermediarios.

Los compuestos de la fórmula (I) tambié incluyen los profármacos de estos compuestos. El término "profármacos" significa compuestos que, cuando se administran al paciente, se convierten químicamente y/o biológicamente en el cuerpo vivo en los compuestos de la fórmula (I) .

Los enantiómeros de los compuestos de acuerdo con la invención y el proceso para su . preparación se describen especialmente en la solicitud de patente WO 2004/089917, el contenido de la cual se incorpora en la presente, como referencia.

La presente solicitud de patente también concierne las formas polimórficas de los compuestos, ya que se obtienen de acuerdo a la solicitud de patente. WO 2004/089917 , por ejemplo la forma polimórfica Al o Hl de sales de clorhidrato de ( + )-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l , 3, 5-triazina.

Los derivados de triazina se han mostrado para ser eficientes al proteger las células beta de la muerte celular.

Otro objetivo de la presente invención es el uso de un derivado de triazina de la fórmula (I) como se define arriba en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2, en particular un retraso del comienzo de la diabetes tipo 2 o disminuir su progreso.

Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de triazina de la fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que. comprende; el derivado de triazina de la fórmula (I) de acuerdo con la invención puede prepararse al mezclar el derivado de triazina con un soporte, un soporte, un excipiente, un aglutinante o un diluyente fisiológicamente aceptable.

Otro objetivo de la presente invención es la composición farmacéutica de la invención para . su uso en el tratamiento para retardar el comienzo de la diabetes tipo .2 o disminuir su progreso.

Otro objetivo de la presente invención es un método de tratamiento para retrasar el comienzo de. la diabetes tipo 2 o disminuir su progreso, que comprende la administración a un sujeto que necesita del mismo de una cantidad efectiva de un derivado de triazina de la fórmula (I) o de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un derivado de triazina de la fórmula (I) . .

Dentro del contexto de la. invención, el término tratamiento significa tratamientos curativos, sintomáticos, y/o preventivos. En particular, se puede referir a reducir el progreso de la enfermedad, reducir o suprimir al menos uno de sus síntomas o complicaciones (incluyendo enfermedades cardiovasculares, neuropatía, úlceras, retinopatía o nefropatía) , o mejorar de cualquier forma el estado de salud de los pacientes. Los derivados de triazina de la invención pueden usarse en humanos con diabetes, tipo 2 existente, incluyendo en etapas tempranas o tardías de la · enfermedad, preferiblemente en etapa temprana de la enfermedad. Los derivados de la invención no curarán necesariamente al paciente que tiene la enfermedad pero retardarán o disminuirán el progreso o prevendrán el progreso adicional de la enfermedad, aliviando . por ello la afección . del paciente . Los derivados de la invención también pueden administrarse, a aquellos que no tienen 'todos los síntomas de la ; diabetes tipo 2 pero que desarrollaría normalmente la diabetes tipo 2 están en riesgo incrementado para la diabetes tipo .2. El tratamiento también' incluye retardar el desarrollo de. la enfermedad en un individuo que desarrollará todos los síntomas de la diabetes tipo 2 o estaría en riesgo para la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosomales, y/o debido a la presencia de uno . o más marcadores biológicos' para la enfermedad. Al retardar el comienzo de la enfermedad, los derivados de la invención previenen al individuo de obtener la enfermedad durante el periodo en el cual él individuo habría obtenido normalmente la enfermedad o reducir la tasa de desarrollo . de la enfermedad o algunos de sus efectos. Al disminuir el progreso de la diabetes tipo. 2, los derivados de . la invención previenen al individuo de obtener una . o. más complicaciones asociadas con la diabetes tipo 2 durante el periodo en el cual el individuo habría obtenido. normalmente las complicaciones o reducido- la tasa de desarrolló de una . o más complicaciones asociadas con la diabetes tipo 2. ·?1 tratamiento también incluye administración de 'los derivados de la invención para . aquellos individuos que se consideran que están predispuestos a la diabetes tipo 2. En el tratamiento de la diabetes tipo 2, los derivados ' de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva.

Como se menciona antes, la diabetes tipo 2 puede afectar muchos órganos principales, incluyendo corazón, vasos sanguíneos, nervios, ojos y ríñones. Las complicaciones asociadas con diabetes tipo¦ 2 pueden corresponder a varias enfermedades, tales como por ejemplo enfermedades cardiovasculares, neuropatía, úlceras (esto es, úlceras del pie), retinopatía o nefropatía.

Las enfermedades cardiovasculares incluyen más particularmente presión sanguínea alta, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad del corazón y/o apoplejía.

En la presente invención, una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para mejorar de cualquier manera el estado de salud del paciente.

El medicamento para tratar diabetes tipo 2-.que comprende un derivado de triazina de acuerdo con la invención se administra a un sujeto que necesita del mismo.

Los sujetos que necesitan de tal tratamiento pueden diagnosticarse al implementar las siguientes pruebas: • Una prueba de glucosa en el plasma en ayunas ; (FPG, por sus siglas en inglés) que mide la glucosa' en la sangre en una persona que no ha comido nada durante varias horas, tales como por al menos 8 horas. Esta prueba se usa para detectar . la diabetes y pre-diabetes.

• Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, por sus siglas en inglés) que mide la glucosa en la sangre después de que una persona ayuna al menos 8 horas y 2 horas después la persona toma una bebida . que contiene glucosa. Esta prueba puede usarse para diagnosticar diabetes y pre-diabetes.

• Una prueba de glucosa en el plasma aleatoria, también nombrada una prueba de glucosa en el plasma casual, que mide la glucosa en la sangre sin tener en cuenta cuando la persona que está siendo probada ha tenido su última comida. Esta prueba, junto . con una evaluación de síntomas, se. usó para diagnosticar diabetes pero no pre- diabetes. . ¦ Los resultados de la prueba que indican que un sujeto tiene diabetes pueden confirmarse con una segunda prueba en un día diferente.

Dependiendo de los resultados de', la prueba obtenidos, los sujetos pueden diagnosticarse como que son sujetos normales, con pre-diabetes o diabetes.. La pre-diabetes precede el comienzo de diabetes tipo 2. Generalmente, los sujetos que tienen pre-diabetes tienen niveles de glucosa en la sangre en ayuno que son superiores que los normales, pero aún no suficientemente altos para clasificarse como diabetes. La pre-diabetes incrementa enormemente el riesgo para diabetes .

Uno propósito del tratamiento de la invención está en estos grupos de pacientes para retardar el comienzo o progreso de la diabetes tipo 2. El tratamiento de' la invención más particularmente se aplica a pacientes con pre-diabetes.

En una modalidad especifica, los sujetos que necesitan del tratamiento de la invención son sujetos que tienen pre-diabetes o. diabetes tipo 2.

En otra modalidad especifica, los sujetos que necesitan del tratamiento de la invención tienen diabetes. gestacional .

La cantidad de derivado de triazina de la fórmula (I) a administrarse puede evolucionar en un alcance grande dependiendo del paciente, el' modo de administración y el efecto esperado. En particular, la cantidad de derivado de triazina a administrarse está comprendido entre. 200 mg y 4000 mg, preferiblemente entre 500 y 3000 mg, en particular entre 1000 y 2000 mg, por día.

El derivado o composición de .acuerdo con la invención puede administrarse oralmente o no oralmente, por .ejemplo por medio de ruta parenteral, intravenosa, cutánea, nasal o rectal. La composición farmacéutica de la invención puede presentar diferentes formas incluyendo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas de gel, jarabes,. emulsiones, suspensiones, y formas usadas para administración, no oral, por ejemplo inyecciones, rocíos o supositorios. Estas . formas farmacéuticas pueden . prepararse por medio de técnicas convencionales conocidas..

La preparación de una forma farmacéutica sólida administrada oralmente ' puede, por ejemplo, realizarse por el siguiente proceso: un excipiente (por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón o manitol) , un desintegrante (por ejemplo carbonato de calcio, carboximetilcelulosa de ' calcio, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, Crospovidona, goma guar, silicato aluminio de magnesio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, almidón pregelatinizado, alginato de sodio o glicolato de almidón), un aglutinante (por ejemplo almidón alfa, · goma arábica, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ácido algínico, carbómero, dextriná, etilcelulosa, alginato de sodio, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de aluminio magnesio, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa ó goma guar) y un lubricante (por ejemplo talco, estearato de magnesio o polietileno 6000) se agregan al principio activo y. la mezcla obtenida luego se hace en comprimido. Si es necesario, el comprimido puede recubrirse por medio de las. técnicas conocidas, con objeto de enmascarar el sabor (por ejemplo con polvo de cacao, menta, polvo de borneol o canela) o para permitir la disolución entérica o liberación sostenida dé los principios activos. Los productos .recubiertos que .pueden usarse son, por ejemplo, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polioxietilen glicol, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit® . (copolímero de ácido acrilico-ácido . metacrilico) , Opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa + macrogol + óxido'' de titanio + monohidrato de lactosa) . Pueden agregarse colorantes farmacéuticamente aceptable (por ejemplo óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo o lago amarillo de quinolina)..

Las formas farmacéuticas liquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones acuosas pueden obtenerse al disolver el principio activo en agua, seguido por adición de saborizantés , colorantes, estabilizadores y/o espesantes, si es necesario. Con objeto de mejorar la solubilidad, es posible agregar etanol, propilen glicol o cualquier otro solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las suspensiones, acuosas para uso oral pueden obtenerse al dispersar el principio activo dividido finamente en agua con un producto viscoso, tal como una goma natural o sintética o resina, metilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio.

Pueden obtenerse las formas farmacéuticas para inyección, por ejemplo, por el siguiente proceso. El principio activo se disuelve, suspende o emulsifica ya sea en un medio acuoso (por ejemplo agua destilada, solución salina fisiológica o solución de Ringer) o en un medio aceitoso (por ejemplo aceite de oliva, aceite de semilla de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz o propilen glicol), con un dispersante (por ejemplo Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilen glicol, carboximetilcelulosa o alginato de. sodio), un agente conservador (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico, clorobutanol . o fenol) , un agente de isotonicidad (por ejemplo cloruro de sodio, glicerol, sorbitol o glucosa) y opcionalmente otros aditivos, tales como, si se desea, un agente solubilizante (por ejemplo salicilato de sodio o acetato de sodio) o un" estabilizador (por ejemplo albúmina de suero humana) .

Las formas farmacéuticas para uso externo pueden obtenerse de una composición sólida, semi-sólida o líguida que contiene el principio activo. Por ejemplo, para obtener una forma sólida, el principio activo puede tratarse con excipientes (por ejemplo lactosa, manitol, almidón, celulosa microcristalina o sacarosa) y un espesante (por ejemplo gomas naturales, derivados de celulosa o polímeros acrílicos) a fin de convertirlos en polvos. Se preparan las composiciones farmacéuticas líquidas en sustancialmente la misma forma como las formas para inyección, como se. indica previamente. Las formas farmacéuticas semi-sólidas preferiblemente están en la forma de geles acuosos o aceitosos o en la forma de pomadas. Estas composiciones pueden opcionalmente , contener un regulador de pH (por ejemplo ácido carbónico, ácido fosfórico, · ácido cítrico, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio) y un agente conservador (por ejemplo un éster del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol o cloruro de benzalconio) .

En una modalidad, el derivado de triazina es el único principio activo usado de acuerdo con la invención o es el único principio activo en la composición de la invención.

El derivado de triazina- de acuerdo a otra modalidad de la invención puede co-administrarse con al menos uno de otro compuesto activo. Preferiblemente, al menos uno de otro compuesto activo se .elige entre los tratamientos usados actualmente para tratar pre-diabetes o diabetes tipo 2. El término "co-administración" (o "co-administrado" ) significa la administración simultánea, separada o secuencial de uno · o más compuestos al mismo paciente, durante un periodo que puede ser hasta de 2 horas o aún .hasta de 12 horas.. Por ejemplo, el término co-administración incluye (1) una administración simultánea de ambos compuestos, (2) una administración del primero, . seguido 2 horas después por la administración del segundo compuesto, (3) una administración del primero, seguido 12 horas después por la administración del segundo compuesto.

Los ejemplos enseguida se dan como ilustraciones no limitantes de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Estudio del efecto protector de un derivado de triazina en muerte de células beta Se cultivaron isletas pancreáticas de rata durante 24 horas con o sin un cóctel de citoquinas (TNF-alfa, IL-lbeta y INF-gamma cada una en 2 ng/ml) , creando tensión .inflamatoria, con objeto de cuantificar las propiedades protectoras de clorhidrato de ¦ ( + ) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1 , 3, 5-triazina . Ambas dosis de clorhidrato de (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina . protegen completamente las isletas de la tensión de citoquina.

Estos resultados permiten concluir que el clorhidrato de ( + ) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l , 3 ,.5-triazina tiene propiedades protectoras contra la ap.optosis 'tipo inflamación y basal en isletas de rata cultivadas.

Procedimiento experimental: Las isletas de rata Wistar macho (Elevage Janvier, Le Genest-St-Isle, Francia) ' ' se aislaron usando colagenasa (Serva, Heidelberg, Alemania) y cultivaron en RPMI a llmM de glucosa (Invitrogen, CA, EUA) complementado con FCS (Suero de Becerro Fetal) al 10%, 100 Unidades/ml de penicilina, . 100 µ?/p?? de estreptomicina y 100 µg/ml de gentamicina en placas de 24 pozos de unión baja (Corning, Y, EUA) . Estas isletas se incubaron con un cóctel de citoquinas de rata (TNF-alfa, IL-lbeta y INF-gamma cada uno 2 ng/ml) durante 24 horas (Brun T. et al., 2004 y 2007). 1 hora antes de la. incubación de citoquina, se agregó separadamente clorhidrato de (+)-2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina (Imeglimin) a 100 µ? o.l mM, Ciclosporina A (CsA) a 0.83 µ? o Exendin-4 (Exe-4) a 10 nM (Sigma, MO, EUA) al medio para medir el efecto protector de cada fármaco en isletas tensionadas o no tensionadas . Las alícuotas del medio se usaron para medir la insulina acumulada durante el periodo de cultivo usando kits de ensayo de enzima . inmunitaria (Brunchwig, Basel, Suiza). Adicionalmente, la cuantificación de nucleosomas citoplásmicas , un indicador directo de apoptosis, se realizó con' el kit ELISA de Detección de , Muerte Celular (Roche, Basel, Suiza) . Cada condición se probó con 50 isletas de rata en duplicado y se realizaron cuatro experimentos independientes. Los resultados se proporcionan como media+/-sem y se realizaron análisis estadísticos usando ANOVA de una vía · con pruebas posteriores ' Bonferroni y Dunnett . Las diferentes condiciones se resumen en la tabla "a continuación.

Resultados: Para cuantificar el efecto protector de clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l , 3, 5-triazina en isletas pancreáticas de rata, dos dosis del compuesto (100 µ? y 1 mM) se agregaron al medio 1 hora antes de una incubación de 24. horas con o sin un cóctel de citoquinas de rata (TNF-alfa, IL-lbeta y INF-gamma) . Las condiciones sin citoquinas permiten el análisis del efecto específico del compuesto en isletas mientras que la combinación del fármaco con citoquinas permite el estudio del efecto dé Imeglimin en isletas bajo una tensión inflamatoria. Para medir la muerte celular en isletas, se realizó la cuantificación de nucleosomas citoplás'micas en células de · isleta, una consecuencia de fragmentación de ADN . durante la apoptosis (Robertson et al., 2000). Para ser capaz de comparar los resultados con una referencia doble, se analizó el nivel de muerte celular en isletas no tratadas pero también en isletas incubadas sólo con citoquinas. Adicionalmente , un control negativo y un control positivo se agregaron a las condiciones con y sin citoquinas para probar la efectividad del protocolo. La ciclosporina A, reportada para ser tóxica en isletas pancreáticas (Hahn et al., 1986) pero protectora en otros tipos de células (Tharakan B. et al., 2009; Fauvel H. et al., 2002; Sullivan P.G. et al., 2000), se seleccionó como. el control negativo mientras que Exendin-4, con propiedades protectoras potentes contra muerte celular (Li ' et al., 2003; Wang y Brubaker, 2002), se usó como el control positivo interno. Los resultados de la . cuantificación de muerte celular para cada condición se presentan en la figura !.

Para las condiciones sin adición- de citoquina, él clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina a 100 µ? tiene efectos protectores (10% menos apoptosis que las isletas' no tratadas) . La ciclosporina A por si misma induce un 17% de incremento en apoptosis. La Exeridin-4 muestra el efecto opuesto con una disminución, al 16% en muerte celular. Estos resultados indican qüe el ..clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina es por si mismo protector con un nivel de protección que representa dos tercios del nivel de Exendin-4.

El tratamiento con citoquina provoca un incremento al 12% en muerte celular comparado con isletas no tratadas.. En la presencia de las citoquinas, el clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina a 100 µ? tiene un efecto protector aún mayor (37% menos apoptosis que las isletas tensionadas con citoquina o 29% menos apoptosis que las isletas no tratadas)' mientras que el clorhidrato de (+ j -2-amino-3 , 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1 , 3, 5-triazina a lmM protege por 25%. o 16% respectivamente. La ciclosporina A induce un 8% o 22% de incremento respectivamente, y Exendin-4 una caida de 29% o 20% en la apoptosis. Estos valores muestran un efecto protector del clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l , 3, 5-triazina . La concentración inferior probada es casi 50% más potente que la Exendin-4.

Ejemplo 2: Composiciones de acuerdo con la invención Formulación 1: Clorhidrato de ( + ) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimet.ilamino-.6-metil-1 , 3, 5-triazina : 1000 mg Celulosa microcristalina : 114 mg Croscarmelosa : 30. mg Polivinilpirrolidona: 40 mg Estearato de magnesio: 15 mg Opadry®: 25 mg Formulación 2: Clorhidrato de ( + ) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimet.ilamino metil-1 , 3, 5-triazina : 750 mg Celulosa microcristalina-: 110 mg Croscarmelosa: 21 mg Polivinilpirrolidona: 30 mg Estearato de magnesio: 10.5 mg Opadry®: 20 mg Formulación 3: Clorhidrato de (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino metil-1, 3, 5-triazina : 1000 mg Celulosa microcristalina: 150 mg Croscarmelosa: 25 mg Polivinilpirrolidona: 45 mg Estearato de magnesio: 10 mg Eudragit®: 25 mg. ·

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un derivado de triazina de la fórmula (I) (I), caracterizado porque: Rl, R2, R3 y R4 se eligen independientemente de los siguientes grupos: . - H, alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8), alquenilo . (C2-C20) sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5), alquinilo (C2-C20) sustituido opcionalmente por halógeno, alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-G5), cicloalquilo (C3-C8) sustituido opcionalmente por alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5) , heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S' y sustituido' opcionalmente por alquilo (C1-C5) o alcoxi (C1-C5), arilo (C6-C14) alquilo (C1-C20)' sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5) alquilamino (Cl-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14.) alcoxi (C1-C5 ) , . ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo (C6-C.14) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - heteroarilo (C1-C13) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S y sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5.) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14)-, arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, Rl y R2, por un lado, y R3 y R4 , por otro lado, forman posiblemente con el átomo de nitrógeno un anillo de n miembros (n entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de ,. 0 y S y posiblemente siendo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: amino, hidroxilo, tio, halógeno', alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5 ) , alquilamino (C1-C5 ) , arilo (C6-C14) , arilo (C6-C1 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 se eligen independientemente de los siguientes grupos: - H, - alquilo (C1-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5 ), . arilo (C6-C1 ), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - alquenilo (C2-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (G1-C5) , alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, . trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - alquinilo (C2-C20) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14) alcoxi . (C1-C5) , cianú, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, cicloalquilo (C3-C8) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (Cl-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , . ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetil'o o carboxietilo, - heterocicloalquilo (C3-C8) que porta uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S y sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, arilo (C6-C14) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C1 ) alcoxi (C1-C5)', ciano, trifluorometilo , carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - heteroarilo (C1-C13) que porta uno o más -heteroátomos elegidos de N, 0 y ' S y sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5)., arilo (C6-C1 ), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - arilo (C6-C14 ) alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio. (C1-C5), alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, - R5 y R6 forman posiblemente con el átomo de carbono al cual se enlazan un. anillo de m miembros (m entre 3 y 8) que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos elegidos de N, 0 y S y posiblemente siendo sustituidos por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), arilo (C6-C14), arilo (C'6-C14) alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, o forman posiblemente, con el átomo de carbono un residuo policiclico C10-C30 sustituido opcionalmente por amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C14 ) alcoxi (C.1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, R5 y R6 juntos también representan posiblemente el grupo =0, o =S, el átomo de nitrógeno de un grupo heterocicloalquilo o hetero.arilo posiblemente siendo sustituidos por un grupo alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C14), arilo (C6-C14) alquilo (C1-C5) o acilo (C1-C6), una forma racémica, tautómero, enantiómerb, diaestereoisómero, epimero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para uso en un método para el tratamiento para retardar el comienzo del diabetes tipo 2 o disminuir su progreso.

2. El derivado de' triazina' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R5- y R6 es un átomo de hidrógeno.

3. El derivado de triazina de , conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es un grupo metilo, y R5 es un átomo de hidrógeno.

4. El derivado de triazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque Rl y R2 son grupos metilo y R3 y R4 son átomos de hidrógeno.

5. El derivado de triazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el derivado de triazina se elige de 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina, una forma racémica, tautómero, enant.iómero, diaestereoisómero y epimero de los mismos, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. El derivado de triazina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el derivado de triazina se elige de ( + ) -2-amino-3 , 6-dihidro- -dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

7. El derivado de triazina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porqué el derivado de triazina se elige de. (-) -2-aminó-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-l, 3, 5-triazina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El derivado de triazina de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato.

9. El derivado de triazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el paciente a tratarse .tiene pre-diabetes .

10. El derivado . de triazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones. 1 hasta 8, caracterizado porque el paciente a tratarse está en una etapa temprana de diabetes tipo 2.

11. El derivado de triazina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el paciente a tratarse tiene diabetes gestacional .