CN102933215A - 2型糖尿病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗2型糖尿病的式I的三嗪衍生物，以及涉及包含所述三嗪衍生物的组合物：

Description

2型糖尿病的治疗
本发明涉及三嗪衍生物或包含其的组合物，用于治疗2型糖尿病，尤其涉及延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展。
背景技术
糖尿病一种多病因的慢性代谢病症，特征在于具有由于胰岛素分泌、胰岛素作用或这二者缺陷导致的碳水化合物、脂肪和蛋白代谢障碍的慢性高血糖。糖尿病的影响包括各种器官的长期损伤、功能障碍和衰竭。糖尿病通常分为两个主要类别：
-1型糖尿病(以前的胰岛素依赖性糖尿病)涵盖大多数情形，其主要是由于胰岛β-细胞破坏导致，通常在童年或青春期形成并且趋于酮病和酸中毒。1型糖尿病占所有糖尿病的约10%。
-2型糖尿病(以前的非胰岛素依赖性糖尿病)包括糖尿病的常见主要形式，其由胰岛素分泌缺陷导致，几乎总是具有来自胰岛素抗性的主要贡献。2型糖尿病占所有糖尿病的约90%。
2型糖尿病的原始来源现在被认为是进行性β细胞功能障碍，其出现在慢性过程的早期（可能前发并且甚至有助于形成胰岛素抗性）并且甚至在治疗下进行性地恶化。葡萄糖内稳态的生理学需要大量器官系统、体液分泌和神经信号转导复合物的密切合作；这些过程任一个的破坏可能导致形成2型糖尿病。对于2型糖尿病的素因性风险因素包括超重和肥胖、差的饮食、以及缺乏锻炼。遗传因素，其中的许多还需要阐明，也可能增高形成2型糖尿病的风险。胰岛素抗性已长期被认为是2型糖尿病的主要（即使不是主要的）病因。疾病致病机制的近期研究表明，胰岛素抗性对于2型糖尿病的形成和进展既不是必要也不是充分条件。尽管胰岛素抗性与2型糖尿病高度相关，但是具有胰岛素抗性的许多个体将不会继续形成该疾病；此外，该疾病可能存在于不是显著胰岛素抗性的个体中。在2型糖尿病中的机制中，β细胞功能障碍是“胰岛素作用”的减少或消除。肠降血糖素是肠线激素、高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），其在健康个体中增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。另外，这些激素，并且尤其是GLP-1，对β细胞具有大量保护作用，包括减少凋亡以及促进β细胞增殖和新生。
由于这些益处在糖尿病中丧失，所以“修复”肠降血糖素作用已成为重要的治疗靶标。维持β细胞的治疗可以提供持久升胰岛素控制并潜在地减少与2型糖尿病相关的微小和大血管并发症(Campbell RK.Fate ofthe beta cell in thepathophysiology of type 2diabetes.J Am Pharm Assoc(2003).2009Sep-Oct;49Suppl 1:S10-5)。
在2型糖尿病中，胰腺的β细胞不能产生足够的胰岛素来满足身体需要，部分由于β细胞群获得降低。在成人中，胰腺β细胞群受多种机制控制，包括β细胞复制、新生、肥大和存活。看起来增加的β细胞凋亡是有助于β细胞丢失和2型糖尿病发作的重要因素(Rhodes CJ.type 2diabetes-amatter of beta cell life and death,Science,2005,Jan 21;307(5708):380-4)。在2型糖尿病的早期阶段，胰腺β细胞通过增加细胞群和功能而适应胰岛素抗性。随着营养过度坚持，高血糖症和升高的游离酸负面地影响β细胞功能。这通过多种机制发生，包括反应性氧物种的产生、代谢途径的改变、胞内钙的增加以及内质网应激的激活。这些过程通过损伤胰岛素分泌、降低胰岛素基因表达和最终导致细胞凋亡而有害地影响β细胞。胰腺β细胞具有极大地在营养过量和增加的胰岛素需求的生理和病理状态下扩大其功能的能力。对营养过量的β细胞反应通过多种机制发生，包括已有β细胞的肥大和增殖，增加的胰岛素产生和分泌，以及从祖细胞形成新的β细胞。胰腺β细胞在增加的胰岛素需要环境下不能充分地扩张导致高血糖症和糖尿病(Chang-ChenKJ,Mullur R,Bernal-Mizrachi E.,Beta-cell failure as a complication of diabetes,Rev Endocr Metab Disord,2008Dec.9(4):329-43)。
2型糖尿病可以影响许多主要器官，包括心脏、血管、神经、眼和肾，导致各种疾病，包括心血管病、神经病、溃疡、视网膜病变和肾病。维持β细胞的治疗可以提供持久的升胰岛素控制并且潜在地减少与2型糖尿病相关的并发症。
发明内容
鉴于以上，具有可以维持β细胞功能或防止β细胞功能障碍的2型糖尿病治疗将是有利的。尤其是，具有能够延迟2型糖尿病发作或减缓其进展，特别是在早期阶段，尤其是在β细胞功能障碍还没有达到关键点的情况下的治疗将是特别有利的。
本发明的发明人出乎意料地发现，三嗪衍生物在保护β细胞免疫细胞死亡方面是有效的，并且由此可以通过延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展而用于治疗2型糖尿病。这一旦在已进行2型糖尿病的诊断后将有助于进一步防止β细胞损伤或者在2型糖尿病发作之前在处于风险人群中，尤其是对于具有前驱糖尿病的对象中防止或延迟β细胞功能障碍。
国际专利申请WO2001/055122描述了三嗪衍生物及其降血糖性质。据我们所知，这样的三嗪衍生物在保护β细胞免疫破坏或功能障碍中的活性以及它们在治疗以延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展中的用途还从未被描述。
附图说明
图1：相比于未处理大鼠胰岛（设置为100%）的细胞凋亡的增加百分比。数值表示一式两份的四个独立试验的平均值+/-标准偏差平均值（sem）。将来自六只大鼠的胰岛混合用于每个实验。§P<0.05和§§§P<0.001。当具体地相比于没有细胞因子的对照时，###P<0.001。当具体地相比于具有细胞因子的对照时，***P<0.001。
具体实施方式
本发明的第一目的是根据式(I)的三嗪衍生物，其用于治疗以延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展。
根据本发明的三嗪衍生物是式(I)的化合物：
Figure BDA00002531960900031
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：
-H，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C1-C20)烷基，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)烯基，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)炔基，
-任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)环烷基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的杂(C3-C8)环烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C13)杂芳基，
在一方面，R1和R2，在另一方面，并且R3和R4，可能与它们连接的氮原子一起形成n-元环（n为3至8），该n-元环任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被以下基团中的一个或多个取代：氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，
R5和R6独立地选自以下基团：
-H，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)烯基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)炔基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)环烷基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的杂(C3-C8)环烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C13)杂芳基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，
-R5和R6可能与它们连接的碳原子一起形成m-元环（m为3至8），该m-元环任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
或者与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，该C10-C30多环残基任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R5和R6一起还可能表示基团=O或=S，杂环烷基或杂芳基的氮原子可能被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，
其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体或药用盐，
或其混合物。
在一个具体实施方式中，R5是氢原子。
在一个更具体的实施方式中，R6是甲基，并且R5是氢原子。
在另一个具体实施方式中，R5和R6与它们连接的碳原子一起形成m-元环（m为3至8），该m-元环任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被以下基团中的一个或多个取代：(C1-C5)烷基、氨基、羟基、(C1-C5)烷基氨基、烷氧基(C1-C5)、(C1-C5)烷硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基。
在一个更具体的实施方式中，R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C10-C30多环残基，该C10-C30多环残基任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。
在另一个具体实施方式中，R5和R6独立地选自任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基。
在一个具体实施方式中，R1、R2、R3和R4独立地选自H和任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C1-C20)烷基；优选地，R1=R2=H并且R3=R4=任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C1-C20)烷基。
在一个具体实施方式中，R5和R6独立地选自H和任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基；更优选地，R5=H并且R6=任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基。
在一个优选实施方式中，R1和R2是甲基并且R3和R4是氢原子。
式(I)的化合物的一个优选家族包括这样的化合物，其中R1、R2和R6彼此独立地是(C1-C20)烷基并且R3、R4和R5是氢原子。尤其是，R1、R2和R6是甲基。
术语由R5和R6形成的“m-元环”尤其是至饱和环，如环己基、哌啶基或四氢吡喃基。
术语由R5和R6形成的“多环基团”是指任选取代的碳基多环基团，并且尤其是甾族化合物残基。
可以特别提及的式(I)的化合物包括：
Figure BDA00002531960900071
Figure BDA00002531960900081
Figure BDA00002531960900091
Figure BDA00002531960900101
Figure BDA00002531960900111
在上表中，没有提及盐特性意味着所考虑的化合物是游离胺。
在一个优选实施方式中，式(I)的三嗪衍生物选自2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪、其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和差向异构体，及其药用盐。
在一个优选实施方式中，式(I)的三嗪衍生物选自(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其药用盐。
在一个优选实施方式中，式(I)的三嗪衍生物选自(-)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其药用盐。
在一个高度优选的实施方式中，式(I)的三嗪衍生物是(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐。
在本说明书中，除非另有指明，使用的术语具有以下含义：
-“烷基”是指直链或支链饱和烃基。其中(C1-C20)烷基可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基；
-“烯基”是指含有至少一个双键的直链或支链烃类基团。其中(C1-C20)烯基可以提及乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基；
-“炔基”是指含有至少一个三键的直链或支链烃类基团。其中(C1-C20)炔基可以提及乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基；
-“卤素”例如是指氟、氯或溴；
-“羟基”是指OH基团、“硫羟基”是指-SH基团，“氰基”是指CN基团、“三氟甲基”是指CF3基团、“羧基”是指COOH基团,羧甲基是指COOCH3基团并且羧乙基是指-COOC2H5基团；
-“烷氧基”是指-O-烷基；
-“烷硫基”是指-S-烷基；
-“烷基氨基是指-NH-烷基；
-“芳基”是指单环或多环烃芳族基团，其中所述环中的至少一个具有共轭π电子体系，并且包括联芳基，其可以被任选取代。其中(C6-C14)芳基可以提及联苯基、苯基、萘基、蒽基和菲基；
-“芳基氧基”是指-O-芳基；
-“(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基”是指对应的芳基烷基。其中(C6-C14)芳基(C 1-C20)烷基可以提及苯甲基和苯乙基；
-“杂(C6-C14)芳基”是指含有1至4个杂原子的6至14-元芳族杂环，其他原子是碳原子。所述杂原子可以是氧、硫或氮原子。其中杂芳基可以提及呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑、异噁唑基、喹啉基和噻唑基；
-“环烷基”是指饱和烃类单环或多环环。其中(C3-C8)环烷基可以提及环丙基和环丁基。
本发明的化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。对于本领域技术人员明显的是，根据本发明有用的某些化合物也可以表现出几何异构。应当理解，本发明包括式(I)化合物的单个几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这种类型的异构体可以通过采用或修改已知的方法，例如色谱法或再结晶技术而从它们的混合物分离，或者它们可以单独地从它们的中间体的合适异构体分离出来。
式(I)的化合物还包括这些化合物的前药。术语“前药”是指这样的化合物，当给予患者时，其在活体中化学和/或生物地转化为式(I)的化合物。
根据本发明的化合物的对映异构体和用于它们制备的方法特别描述于专利申请WO 2004/089917，将其内容通过引用并入本文中。
本专利申请还涉及所述化合物的多晶型物，如根据专利申请WO2004/089917获得的，例如(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的A1或H1多晶型物。
三嗪衍生物已被证实在保护β-细胞免疫细胞死亡方面是有效的。
本发明的另一个目的是如上定义的式(I)的化合物在制备用于治疗2型糖尿病，尤其是延迟2型糖尿病或减缓其进展的药物中的用途。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含至少一种式(I)的三嗪衍生物和药用载体。包含根据本发明的式(I)的三嗪衍生物的药物组合物可以通过混合三嗪衍生物与生理上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂制备。
本发明的另一个目的是本发明的药物组合物，其用于治疗以延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展。
本发明的另一个目的是一种延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展的治疗方法，包括向需要其的对象给予有效量的式(I)的三嗪衍生物或包含有效量的式(I)的三嗪衍生物的药物组合物。
在本发明的上下文中，术语治疗是指治愈性、症状性和/或预防性治疗。尤其是，它可以是指减少疾病的进展、减少或抑制其症状或并发症（包括心血管、神经病、溃疡、视网膜病或肾病）中的至少一种、或者以任何方式改善环状的健康状态。本发明的三嗪衍生物可以用于患有2型糖尿病的人，包括处于疾病的早期或晚期阶段，优选处于疾病的早期阶段。本发明的衍生物不必需地治愈患有疾病的环状，但将延迟或减缓疾病的进展或进一步防止疾病的进展，由此缓和环状的病症。本发明的衍生物也可以给予不具有2型糖尿病的全部症状但通常会形成2型糖尿病或处于增大的2型糖尿病风险的那些对象。治疗还包括延迟由于年龄、家族史、遗传或染色体异常，和/或由于存在一种或多种用于该疾病的生物标记物最终形成2型糖尿病的全部症状或者处于所述疾病风险的个体中的疾病的形成。通过延迟疾病的发作，本发明的衍生物防止该个体在其中个体通常获得该疾病时间期间免于获得该疾病，或者降低疾病或其作用的一部分的形成速度。通过减缓2型糖尿病的进展，本发明的衍生物防止个体在所述个体通常将获得所述并发症的时间期间免于获得与2型糖尿病相关的一种或多种并发症，或者降低与2型糖尿病相关的一种或多种并发症的形成速度。治疗还包括将本发明的衍生物给予被认为易感2型糖尿病的那些个体。在治疗2型糖尿病中，本发明的衍生物以治疗有效量给予。
如前面提及的，2型糖尿病可以影响许多重要器官，包括心脏、血管、神经、眼和肾。与2型糖尿病相关的并发症可以对应于各种疾病，例如心血管病、神经病、溃疡（即足溃疡）、视网膜病或肾病。
心血管病更尤其是包括高血压、冠脉疾病、心脏病和/或中风。
在本发明中，“有效量”是足以以任何方式改善患者的健康状态的量。
包含根据本发明的三嗪衍生物的用于治疗2型糖尿病的药物给予需要其的对象。
需要这样的治疗的对象可以通过执行以下试验进行诊断：
·空腹血糖(FPG)试验测量几小时如至少8小时没有吃任何东西的人的血糖。这个试验用来检测糖尿病和前驱糖尿病。
·口服葡萄糖耐量试验(OGTT)测量在一个人空腹至少8小时之后和在该人饮用含葡萄糖饮料后2小时的血糖。这个试验可以用来诊断糖尿病和前驱糖尿病。
·任意血糖试验，也称为偶然血糖试验，测量无关于被测试人最后进食的时间的血糖。这个试验，连同症状的评估，用来诊断糖尿病但不是前驱糖尿病。
试验结果表明，对象具有糖尿病可以用在不同天时间加以确认。
取决于获得的试验结果，对象可以诊断为正常、前驱糖尿病或糖尿病对象。前驱糖尿病在2型糖尿病发作之前。通常，患有前驱糖尿病的对象具有高于正常的空腹血糖水平，但还不足以高到分类为糖尿病。前驱糖尿病极大地增大对于糖尿病的风险。
本发明的治疗的一个目标是在这些患者组中延迟2型糖尿病的发作或进展。本发明的治疗更特别应用于前驱糖尿病患者。
在一个具体实施方式中，需要本发明的治疗的对象是患有前驱糖尿病或2型糖尿病的对象。
在另一个具体实施方式中，需要本发明的治疗的对象患有妊娠糖尿病。
要给予的式(I)的三嗪衍生物的量可以在大范围内变化，取决于患者、给药模式和预期效果。尤其是，要给予的三嗪衍生物的量包括每天200mg至4000mg，优选500至3000mg，尤其为1000至2000mg。
根据本发明的衍生物或组合物可以经口或不经口，例如经由胃肠外、静脉内、皮下、鼻道或直肠途径给药。
本发明的药物组合物可以呈现不同形式，包括颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂，以及用于不经口给药的形式，例如注射液、喷雾剂或栓剂。这些药物形式可以经由已知的常规技术制备。
经口给予的固体药物形式的制剂可以例如通过以下过程进行：将赋形剂（例如乳糖，蔗糖，淀粉或甘露醇），崩解剂（例如碳酸钙，羧甲基纤维素钙，褐藻酸，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，硅酸铝镁，微晶纤维素，纤维素粉末，预胶化淀粉，藻酸钠或羟基乙酸淀粉），粘合剂（例如α-淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基纤维素，褐藻酸，卡波姆，糊精，乙基纤维素，藻酸钠，麦芽糊精，液体葡萄糖，硅酸铝镁，羟乙基纤维素，甲基纤维素或瓜尔胶）和润滑剂（例如硬脂酸镁或聚乙烯6000）加入到活性成分中，然后将获得的混合物压片。如果需要，片剂可以经由已知技术包衣，以便掩蔽味道（例如用可可粉，薄荷糖，龙脑或肉桂粉）或允许活性成分的肠溶出或缓释。可以使用的包衣产品例如是乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧化乙二醇、乙酰邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和
Figure BDA00002531960900161
（甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物）、（羟丙基甲基纤维素+聚乙二醇+二氧化钛+乳糖一水合物）。可以添加药用着色剂（例如氧化铁黄、氧化铁红或喹啉黄色淀）。
用于口服给药的液体药物形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。水溶液可以通过将活性成分溶解在水中，接着如果需要加入香料、着色剂、稳定剂和/或增稠剂而获得。为了改善溶解度，可以添加乙醇、丙二醇或任何其他药用非水溶剂。用于口服使用的水性混悬剂可以通过将细碎活性成分与粘性产物如天然或合成树胶或树枝、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠分散在水中而获得。
用于注射的药物形式可以例如通过以下过程获得。将活性成分溶解、悬浮或乳化在水性介质（例如蒸馏水，生理盐水或林格溶液）或油性介质（例如橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油或丙二醇），利用分散剂（例如Tween80,HCO 60(Nikko Chemicals),聚乙二醇,羧甲基纤维素或藻酸钠）、防腐剂（例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲醇，氯丁醇或苯酚）、等张剂（例如氯化钠，甘油，山梨糖醇或葡萄糖）以及可选的其他添加剂，如如果需要的增溶剂（例如水杨酸钠或乙酸钠）或稳定剂（例如人血清白蛋白）。
用于外部使用的药物形式可以获自含有活性成分的固体、半固体或液体组合物。例如，为了获得固体形式，活性成分可以用赋形剂（例如乳糖，甘露醇，淀粉，微晶纤维素或蔗糖）和增稠剂（例如天然树胶，纤维素衍生物或丙烯酸类聚合物）处理以将它们转化成粉末。液体药物组合物以与之前说明的用于注射的形式基本相同的方式制备。半固体形式优选为水性或油性凝胶的形式或者以香膏剂的形式。这些组合物可以可选地含有pH调节剂（例如碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸或氢氧化钠）和防腐剂（例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇或杀藻胺）。
在一个实施方式中，三嗪衍生物是根据本发明使用的仅有活性成分或者是本发明的组合物中的仅有活性成分。
根据本发明的另一个实施方式的三嗪衍生物可以与至少一种其他活性化合物共给药。优选地，该至少一种其他活性化合物选自当前用于治疗前驱糖尿病或2型糖尿病的治疗。术语“共给药”（或“共给予”）是指在可以多至2小时或甚至多至12小时的时间期内，一种或多种化合物同时、单独或相继给予同一患者。例如，术语共给药包括(1)两种化合物的同时给药，(2)给予第一化合物，接着2小时后给予第二化合物，(3)给予第一化合物，接着12小时后给予第二化合物。
以下实施例作为本发明的非限制性举例说明给出。
实施例
实施例1：三嗪衍生物对β-细胞死亡的保护作用的研究
大鼠胰岛在有或没有细胞因子的混合物（TNF-α,IL-1β和INF-γ，各自以2ng/ml）下培养24小时，产生炎性应激，以定量(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的保护性能。(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的两个剂量完全保护这些胰岛免疫细胞因子应激。
这些结果允许推断，(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐对于培养的大鼠胰岛针对基本和炎症状细胞凋亡的保护性能。
实验程序：
雄性Wistar大鼠胰岛(Elevage Janvier,Le Genest-St-Isle,France)利用胶原酶(Serva,Heidelberg,Germany)分离并在低附着24-孔板(Corning,NY，USA)中，在补充有10%FCS（胎牛血清）、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和100μg/ml庆大霉素的11mM葡萄糖（Invitrogen,CA,USA）的RPMI中培养。这些胰岛用大鼠细胞因子的混合物（TNF-α,IL-1β和INF-γ，各自以2ng/ml）孵育24小时(Brun T.et al.,2004和2007)。在细胞因子孵育之前1小时，将100μM或1mM的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐(Imeglimin)、0.83μM的环孢菌素A(CsA)或10nM的Exendin-4(Exe-4)(Sigma,MO,USA)单独加入到培养基中以测量每种药物对受应激或未受应激胰岛的保护作用。培养基的等分式样用来测量下在使用免疫酶测定试剂盒(Brunchwig,Basel,Switzerland)的培养时间期间累积的胰岛素。此外，细胞质核小体（一种细胞坏死的直接指示剂）的定量用细胞死亡检测ELISA试剂盒(Roche,Basel,Switzerland)实施。每种条件一式两份地用50个大鼠胰岛测试并进行四个独立的实验。提供的结果为平均值+/-标准偏差平均值并用Bonferroni和Dunnett post-hoc试验，利用单向ANOVA进行统计学分析。不同的条件概括在下表中。
Figure BDA00002531960900182
结果：
为了定量(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐对大鼠胰岛的保护作用，将化合物的两个剂量(100μM和1mM)在有或没有大鼠细胞因子的混合物（TNF-α,IL-1β和INF-γ）下的24小时孵育之前1小时添加到培养基中。没有细胞因子的条件允许分析化合物对胰岛的具体作用同时药物与细胞因子的组合允许研究Imeglimin对胰岛在炎性应激下的作用。为了测量胰岛中的细胞死亡，进行胰岛细胞中的细胞质核小体（在细胞凋亡期间的DNA片段化的结果）的定量(Robertson et al.,2000)。为了能够比较具有两种参考的结果，分析未处理胰岛中以及仅用细胞因子孵育的胰岛中的细胞死亡水平。此外，将阴性对照和阳性对照添加到有或没有细胞因子的条件中以测试方案的有效性。将环孢菌素A（报道在胰岛中是有毒的(Hahn et al.,1986)但在其他细胞型中是保护性的(Tharakan B.et al.,2009;Fauvel H.et al.,2002;Sullivan P.G.et al.,2000)）选择为阴性对照，同时将对细胞死亡具有有效保护性能的Exendin-4(Li et al.,2003;Wang and Brubaker,2002)用作内部阳性对照。对于每种条件的细胞死亡的定量的结果提供在图1上。
对于没有添加细胞因子的条件，100μM的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐具有保护作用（10%低于未处理胰岛的细胞凋亡）。环孢菌素A本身诱导17%的细胞凋亡增加。Exendin-4表现出细胞死亡降低16%的相反作用。这些结果表明，(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐本身是保护性的，其保护水平代表Exendin-4水平的三分之二。
相比于未处理胰岛，细胞因子处理引起细胞死亡的12%增加，100μM的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐具有甚至更大的保护作用（比受细胞因子应激的胰岛的细胞凋亡低37%或比未处理胰岛的细胞凋亡低29%），而1mM的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐保护分别为25%或16%。环孢菌素A分别诱导8%或22%增加，并且Exendin-4在细胞凋亡方面下降29%或20%。这些值表明(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的保护作用。测试的较低浓度比Exendin-4更有效接近50%。
实施例2：根据本发明的组合物
制剂1：
(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐：1000mg
微晶纤维素：114mg
交联羧甲基纤维素：30mg
聚乙烯基吡咯烷酮：40mg
硬脂酸镁：15mg
Figure BDA00002531960900201
25mg
制剂2：
(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐：750mg
微晶纤维素：110mg
交联羧甲基纤维素：21mg
聚乙烯基吡咯烷酮：30mg
硬脂酸镁：10.5mg
20mg
制剂3：
(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐：1000mg
微晶纤维素：150mg
交联羧甲基纤维素：25mg
聚乙烯基吡咯烷酮：45mg
硬脂酸镁：10mg
Figure BDA00002531960900203
25mg。

Claims (11)

1.式(I)的三嗪衍生物
Figure FDA00002531960800011
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：
-H，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C1-C20)烷基，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)烯基，
-任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C2-C20)炔基，
-任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的(C3-C8)环烷基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代的杂(C3-C8)环烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C13)杂芳基，
在一方面，R1和R2，以及在另一方面，R3和R4，可能与所述氮原子形成n-元环（n为3至8），该n-元环任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被以下基团中的一个或多个取代：氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，
R5和R6独立地选自以下基团：
-H，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C20)烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)烯基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C2-C20)炔基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C3-C8)环烷基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的杂(C3-C8)环烷基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基，
-带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C1-C13)杂芳基，
-任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代的(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，
-R5和R6可能与它们连接的碳原子一起形成m-元环（m为3至8），该m-元环任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
或者可能与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，该C10-C30多环残基任选被氨基、羟基、硫羟基、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳基氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，
R5和R6一起还可能表示基团=O或=S，杂环烷基或杂芳基的氮原子可能被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，
其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体或药用盐，
或其混合物，
用在用于治疗以延迟2型糖尿病的发作或减缓其进展的方法中。
2.根据权利要求1所述的三嗪衍生物，其中R5和R6中的至少一个是氢原子。
3.根据权利要求2所述的三嗪衍生物，其中R6是甲基，并且R5是氢原子。
4.根据前述权利要求中任一项所述的三嗪衍生物，其中R1和R2是甲基并且R3和R4是氢原子。
5.根据前述权利要求中任一项所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物选自2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪、其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和差向异构体，及其药用盐。
6.根据权利要求5所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物选自(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其药用盐。
7.根据权利要求5所述的三嗪衍生物，其中所述三嗪衍生物选自(-)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其药用盐。
8.根据权利要求6或7所述的三嗪衍生物，其中所述药用盐是盐酸盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的三嗪衍生物，其中所述待治疗患者具有前驱糖尿病。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的三嗪衍生物，其中所述待治疗患者处于2型糖尿病的早期。
11.根据前述权利要求中任一项所述的三嗪衍生物，其中所述待治疗患者具有妊娠糖尿病。
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CA (1) CA2800428C (zh)
EA (1) EA201201623A1 (zh)
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IL (1) IL223289A (zh)
MX (1) MX342947B (zh)
TW (1) TWI436768B (zh)
WO (1) WO2011154497A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112218623A (zh) * 2018-06-14 2021-01-12 博希尔公司 用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2577930T3 (es) * 2010-06-09 2016-07-19 Poxel Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
SG10201607085WA (en) 2011-01-07 2016-10-28 Elcelyx Therapeutics Inc Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
BR112014016808B1 (pt) 2012-01-06 2022-01-11 Anji Pharma (Us) Llc Uso de um composto de biguanida para a fabricação de um medicamento para baixar os níveis de glicose no sangue e para o tratamento de um distúrbio do metabolismo de glicose
JP6175074B2 (ja) * 2012-01-06 2017-08-02 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 代謝障害を治療するための組成物および方法
MX2020003243A (es) * 2017-10-02 2020-09-18 Poxel Métodos para tratar la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
WO2019236844A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
KR20220113942A (ko) 2019-12-13 2022-08-17 스미토모 파마 가부시키가이샤 제조성 및 용출성이 우수한 소형 정제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404472A (zh) * 2000-01-26 2003-03-19 利法公司 二氢1,3,5－三嗪的含氨基衍生物及其治疗应用
CN1771233A (zh) * 2003-04-10 2006-05-10 默克专利有限公司 可用于治疗胰岛素耐受综合征相关病症的2,4－二氨基－3,6－二氢－1,3,5－三嗪类化合物的拆分方法
WO2009028891A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine compound or pharmaceutical acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2009062483A2 (de) * 2007-11-13 2009-05-22 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur herstellung von 3,6-dihydro-1,3,5-triazin-derivaten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
SI2355829T1 (sl) * 2008-12-12 2015-03-31 Poxel S.A.S. Kombinacija inzulina z derivati triazina in njegova uporaba za zdravljenje diabetesa
ES2577930T3 (es) * 2010-06-09 2016-07-19 Poxel Derivados de triazina para retrasar el inicio de la diabetes tipo 1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404472A (zh) * 2000-01-26 2003-03-19 利法公司 二氢1,3,5－三嗪的含氨基衍生物及其治疗应用
CN1771233A (zh) * 2003-04-10 2006-05-10 默克专利有限公司 可用于治疗胰岛素耐受综合征相关病症的2,4－二氨基－3,6－二氢－1,3,5－三嗪类化合物的拆分方法
WO2009028891A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Hanall Pharmaceutical Company. Ltd 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine compound or pharmaceutical acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2009062483A2 (de) * 2007-11-13 2009-05-22 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur herstellung von 3,6-dihydro-1,3,5-triazin-derivaten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112218623A (zh) * 2018-06-14 2021-01-12 博希尔公司 用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂

Also Published As

Publication number Publication date
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EA201201623A1 (ru) 2013-05-30
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