KR20220113942A - 제조성 및 용출성이 우수한 소형 정제 - Google Patents

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히로키 이카리
다카시 시미즈
요헤이 니시다
다이치 마츠모토
다쿠미 아사다
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스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 결합제 및 붕괴제를 함유하고, 유동층 조립법에 의해 제조되는, 용출성이 우수한 소형화 경구 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제조성 및 용출성이 우수한 소형 정제
본 발명은 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약품 조성물이며, 제조성 및 용출성이 우수한 소형 정제에 관한 것이다.
당뇨병은 세계 중에서 많은 환자가 존재하고, 2017년의 IDF(International Diabetes Federation/국제 당뇨병 연합)의 발표에서는, 현재, 세계의 성인 11명 중 1명이 당뇨병 환자이며, 2015년의 총 환자수보다 1000만명 증가하여 4억 2500만명이 되고, 2045년까지 약 7억명으로 증가한다는 예측을 나타냈다. 일본에서는, 특히, 당뇨병 환자는 거의 2형 당뇨병 환자이며, 316만 6000명의 당뇨병 환자가 있다고 되어 있다.
이메글리민은 당뇨병 치료약으로서 널리 알려져 있고, 2형 당뇨병의 치료에 사용되고 있는데, 1일 200 내지 4000mg으로 다량 경구 투여할 필요가 있어(특허문헌 1), 그 경구 투여의 방법에 과제가 있었다.
특허문헌 1에는 이메글리민의 경구 투여 제제로서, 이메글리민 함유 비율이 83.4％인 필름 코팅정이 개시되어 있지만, 그 구체적인 제조 방법은 개시되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 2에는 이메글리민의 경구 투여 제제로서, 처방 성분을 혼합·타정하는 직접 타정법을 사용하여, 1kg 스케일로 제조된, 이메글리민 함유 비율이 87.0％인 정제가 개시되어 있다. 그러나, 직접 타정법은 소스케일에서의 제조는 용이하지만, 제조 스케일이 높아지면 타정 시의 분체 압축 시간이 감소하고, 약물의 압축 성형성이 나쁜 경우에는, 타정 장해 등이 발생하여, 타정이 곤란해지는 경우가 있다. 따라서, 이메글리민의 경구 정제를 대스케일로 안정적으로 제조할 수 있는 방법은 실질적으로 알려져 있지 않았다.
WO2011/154497 WO2010/066326
본 발명의 과제는, 1일당의 용량이 매우 많은 이메글리민의 투여 시에, 1정당에 고함량의 이메글리민을 함유하고, 또한 용출성이 우수한 소형화된 정제, 및 그의 안정 공급 가능한 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, 예의 검토를 행한 결과, 붕괴제를 사용하고, 또한 수용성 결합제로서 고비율의 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는/및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용함으로써, 우수한 용출성을 나타내고, 또한 매우 소형화된 이메글리민의 정제를 안정적으로 생산할 수 있음을 알아냈다. 또한, 그 제조 방법으로서 유동층 조립법을 사용함을 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[항 1]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 84 내지 95wt％, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제, 및 (3) 붕괴제를 함유하는 정제.
[항 2]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 88 내지 95wt％ 함유하는, 항 1에 기재된 정제.
또는
[항 2']
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 88 내지 95wt％, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제, 및 (3) 붕괴제를 함유하는 정제.
[항 3]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 90 내지 95wt％ 함유하는, 항 1에 기재된 정제.
[항 4]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 90 내지 92wt％ 함유하는, 항 1 또는 2에 기재된 정제.
[항 5]
(3) 붕괴제를 0.2 내지 7.5wt％ 함유하는, 항 1 또는 2에 기재된 정제.
[항 6]
(3) 붕괴제를 0.2 내지 5.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 7]
(3) 붕괴제를 0.2 내지 4.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 8]
(3) 붕괴제를 0.2 내지 3.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 9]
(3) 붕괴제를 0.2 내지 2.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 10]
(3) 붕괴제를 0.5 내지 7.5wt％ 함유하는, 항 1 또는 2에 기재된 정제.
[항 11]
(3) 붕괴제를 0.5 내지 5.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 4, 10 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 12]
(3) 붕괴제를 0.5 내지 4.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 4, 10, 11 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 13]
(3) 붕괴제를 0.5 내지 3.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 4, 10 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 14]
(3) 붕괴제를 0.5 내지 2.0wt％ 함유하는, 항 1 내지 4, 10 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 15]
(2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 7.0wt％를 함유하는 항 1 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 16]
(2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 6.0wt％를 함유하는 항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 17]
(2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 5.5wt％를 함유하는 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 18]
(2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.8 내지 5.5wt％를 함유하는 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 19]
히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 2.0 내지 400mPa·s인 항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 20]
히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 6.0 내지 400mPa·s인 항 1 내지 19 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 21]
폴리비닐알코올의 점도가 3.4 내지 9.2mPa·s인 항 1 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 22]
폴리비닐알코올의 점도가 4.3 내지 5.8mPa·s인 항 1 내지 21 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 23]
히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.0 내지 12.0mPa·s인 항 1 내지 22 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 24]
히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.0 내지 6.0mPa·s인 항 1 내지 23 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 25]
히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.5 내지 6.0mPa·s인 항 1 내지 24 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 26]
2.0 내지 2.9mPa·s의 점도를 나타내는 히드록시프로필셀룰로오스가 3.5wt％ 이하, 및 150 내지 400mPa·s의 히드록시프로필셀룰로오스가 1.5wt％ 이하의 범위로 포함되는, 항 1 내지 19, 21 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 27]
(2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, 항 1 내지 22, 26 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 28]
(2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, 항 1 내지 20, 23 내지 26 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 29]
(2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인, 항 1 내지 20, 26 내지 28 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 30]
(3) 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨 및 크로스 포비돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 항 1 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 31]
(3) 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨인, 항 1 내지 30 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 32]
유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 항 1 내지 31 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 33]
유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 항 1 내지 31 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조 방법.
[항 34]
유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 정제.
[항 35]
유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조 방법.
[항 36]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제, 및 (3) 붕괴제를 함유하는 조립 과립을, 유동층 조립법을 사용하여 제조하는 공정을 포함하는, 항 35에 기재된, 정제의 제조 방법.
[항 37]
(1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (3) 붕괴제를 함유하는 분말에, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 첨가하고, 유동층 조립법을 사용하여 제조하는 공정을 포함하는, 항 36에 기재된, 정제의 제조 방법.
[항 38]
또한 타정 공정 또는 필름 코팅 공정을 포함하는, 항 36 또는 37에 기재된 제조 방법.
[항 39]
유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 10kg 이상의 제조량으로 제조하는, 항 38에 기재된 제조 방법.
[항 40]
유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 30kg 이상의 제조량으로 제조하는, 항 38에 기재된 제조 방법.
[항 41]
유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 50kg 이상의 제조량으로 제조하는, 항 38에 기재된 제조 방법.
본 발명에 있어서의 이메글리민 조성물은, 붕괴제를 사용하여, 또한 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는/및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 많이 사용하여, 유동층 조립법으로 제조함으로써, 압축 성형성이 나쁜 이메글리민의 함유 비율이 매우 높음에도 불구하고, 생산 스케일에서의 안정 공급 가능한 제조성을 갖는다. 또한, 본 발명에 있어서의 이메글리민 조성물은 용출성이 양호해서, 생물학적 이용능(Bioavailability)이 우수한 경구 제제를 제공하는 것이 가능하게 된다. 또한, 본 발명에 있어서의 이메글리민 조성물은, 이메글리민의 함유 비율이 매우 높은 것에 의해, 복약을 계속하기 쉬운 소형화된 정제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서, 더욱 상세하게 설명한다.
(a) 정제
본 발명의 정제는, 소정, 소정의 표면에 필름 코팅을 실시한 필름 코팅정(본 명세서에 있어서, FC정이라고 기재하기도 한다), 소정의 표면에 당의를 실시한 당의정과 같은 형태를 포함하고, 바람직하게는 소정 또는 필름 코팅정이다. 당해 소정은, 이메글리민 함유 조성물을 포함하고, 나아가 본 발명의 기능을 상실하지 않을 정도로, 다른 첨가제를 임의로 포함해도 된다. 당해 이메글리민 함유 조성물은, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (2) 수용성 고분자 결합제로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상, (3) 붕괴제를 포함하고, 또한, 부형제 및 활택제를 임의로 포함하고 있어도 되고, 나아가 본 발명의 기능을 상실하지 않을 정도로 다른 첨가제를 임의로 포함하고 있어도 된다. 당해 필름 코팅은 필름 코팅제를 포함하고, 나아가 본 발명의 기능을 상실하지 않을 정도로 다른 첨가제를 임의로 포함해도 된다.
(b) 이메글리민
본 발명에 있어서의 「이메글리민」이란, 당뇨병 치료약으로서 알려져 있는 화합물이며, 화학명은 (6R)-N2,N2,6-트리메틸-3,6-디히드로-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(CAS 등록 번호: 775351-65-0)이며, 이하의 화학 구조를 갖는다. 또한, 「이메글리민」은 (6S)-N2,N2,6-트리메틸-3,6-디히드로-1,3,5-트리아진-2,4-디아민(CAS 등록 번호: 1251468-04-8)도 포함한다.
Figure pct00001
본 발명에 있어서는, 이메글리민의 모든 형태(예를 들어, 호변 이성체, 비정질, 결정성, 여러가지 결정 다형 등)를 포함하고, 그의 광학 이성체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 당해 혼합물의 R체는, 바람직하게는, 90wt％ 이상, 95wt％ 이상, 97wt％ 이상, 99wt％ 이상 포함된다.
본 발명에 사용되는 이메글리민은, 필요에 따라, 원하는 입자경으로 분쇄해도 된다. 체적비에 따른 평균 입자경(50％ 입자경, D50)으로서는, 예를 들어 11 내지 274㎛, 바람직하게는 11㎛ 내지 169㎛의 범위를 들 수 있다.
본 발명의 정제에 있어서의 이메글리민의 구성비로서는, 84wt％ 이상, 바람직하게는 88wt％ 이상, 90wt％ 이상이다. 본 발명에 있어서의 이메글리민의 구성비로서는, 바람직하게는 90wt％ 이하, 92wt％ 이하, 95wt％ 이하이다. 또한, 본 발명의 정제에 있어서의, 1정 중에 포함되는 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 함량으로서는, 500mg이 바람직하다.
이메글리민의 약학적으로 허용되는 염으로서, 산 부가염을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다. 산 부가염으로서는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 나아가 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다. 이메글리민의 약학적으로 허용되는 염으로서, 바람직하게는, 염산염이다.
(c) 히드록시프로필셀룰로오스
본 발명에 있어서의 히드록시프로필셀룰로오스의 점도는, 특별히 한정되지 않지만, 2.0 내지 400mPa·s를 갖고, 바람직하게는 6.0 내지 400mPa·s를 갖는다.
또한, 본 발명의 정제에 있어서의 히드록시프로필셀룰로오스의 구성비는, 특별히 한정되지 않지만, 2.0 내지 2.9mPa·s의 점도를 나타내는 히드록시프로필셀룰로오스를 3.5wt％ 이하 및 150 내지 400mPa·s의 히드록시프로필셀룰로오스를 1.5wt％ 이하의 범위로 포함하는 것이 바람직하다.
히드록시프로필셀룰로오스는, 바람직하게는 4.5wt％ 이상, 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필셀룰로오스는, 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.6wt 이하％, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하, 6.1wt％ 이하, 6.2wt％ 이하, 6.3wt％ 이하, 6.4wt％ 이하, 6.5wt％ 이하, 6.6wt％ 이하, 6.7wt％ 이하, 6.8wt％ 이하, 6.9wt％ 이하, 7.0wt％ 이하 포함된다.
히드록시프로필셀룰로오스는, 더욱 바람직하게는 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필셀룰로오스는, 더욱 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.6wt 이하％, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하 포함된다.
히드록시프로필셀룰로오스는, 가장 바람직하게는 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필셀룰로오스는, 가장 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하 포함된다.
(d) 폴리비닐알코올(폴리비닐알코올계 수지)
본 발명에 있어서의 폴리비닐알코올은 폴리비닐알코올계 수지이며, 폴리비닐알코올 유도체를 포함한다. 바람직하게는 폴리비닐알코올(PVA)이다. 특별히 한정되는 것은 아니지만, 폴리비닐알코올(PVA)은 부분 비누화물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한. 비누화도가 97mol％ 이상을 완전 비누화물, 비누화도가 79 내지 96mol％는 부분 비누화물이라고 불린다.
본 발명에 있어서의 폴리비닐알코올은, 특별히 한정되지 않지만, 3.4 내지 9.2mPa·s를 갖고, 바람직하게는 4.3 내지 5.8mPa·s, 보다 바람직하게는 4.8 내지 5.8mPa·s를 갖는다.
본 발명의 정제에 있어서의 폴리비닐알코올은, 예를 들어, 바람직하게는 4.5wt％ 이상, 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 폴리비닐알코올은, 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％, 5.6wt％ 이하, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하, 6.1wt％ 이하, 6.2wt％ 이하, 6.3wt％ 이하, 6.4wt％ 이하, 6.5wt％ 이하, 6.6wt％ 이하, 6.7wt％ 이하, 6.8wt％ 이하, 6.9wt％ 이하, 7.0wt％ 이하 포함된다.
폴리비닐알코올은, 더욱 바람직하게는 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 폴리비닐알코올은, 더욱 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.6wt 이하％, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하 포함된다.
폴리비닐알코올은, 가장 바람직하게는 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 폴리비닐알코올은, 가장 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하 포함된다.
본 발명에 있어서의 폴리비닐알코올계 수지는, 예를 들어, 폴리비닐알코올·아크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜 그래프트 코폴리머 등도 포함한다.
(e) 히드록시프로필메틸셀룰로오스
본 발명에 있어서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는, 특별히 한정되지 않지만, 4.0 내지 12.0mPa·s를 갖고, 바람직하게는 4.0 내지 6.0mPa·s 보다 바람직하게는 4.5 내지 6.0mPa·s를 갖는다.
본 발명의 정제에 있어서의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 바람직하게는 4.5wt％ 이상, 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.6wt％ 이하, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하, 6.1wt％ 이하, 6.2wt％ 이하, 6.3wt％ 이하, 6.4wt％ 이하, 6.5wt％ 이하, 6.6wt％ 이하, 6.7wt％ 이하, 6.8wt％ 이하, 6.9wt％ 이하, 7.0wt％ 이하 포함된다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 더욱 바람직하게는 4.6wt％ 이상, 4.7wt％ 이상, 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 더욱 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.6wt 이하％, 5.7wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 6.0wt％ 이하 포함된다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 가장 바람직하게는 4.8wt％ 이상, 4.9wt％ 이상, 5.0wt％ 이상 포함된다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 가장 바람직하게는 5.0wt％ 이하, 5.1wt％ 이하, 5.2wt％ 이하, 5.3wt％ 이하, 5.4wt％ 이하, 5.5wt％ 이하 포함된다.
(f) 붕괴제
본 발명에 사용되는 붕괴제는, 습식 조립 시에 약물이 수분 흡수하여 용해 또는 고결되는 것을 방지하여, 조립 시에 제조 장치 내에서 양호한 유동성을 나타내기 위하여 필요하다. 정제의 소형화를 달성하기 위해서는, 정제 중의 함유량이 낮은 경우에도 양호한 수분 흡수성, 정제화 후의 붕괴성을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 붕괴제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 제제화에 있어서 사용되는 붕괴제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 전분류, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨(전분 글리콜산나트륨이라고도 칭해진다) 등을 들 수 있다. 또한, 붕괴제는 2종 이상을 사용해도 된다.
바람직하게는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨이며, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨이다. 본 발명의 정제에 있어서의 붕괴제는, 바람직하게는 0.1wt％ 이상, 0.2wt％ 이상, 0.5wt％ 이상, 1.0wt％ 이상, 1.5wt％ 이상 포함된다. 붕괴제는, 바람직하게는 7.5wt％ 이하, 7.4wt％ 이하, 7.3wt％ 이하, 7.2wt％ 이하, 7.1wt％ 이하, 7.0wt％ 이하, 6.9wt％ 이하, 6.8wt％ 이하, 6.7wt％ 이하, 6.6wt％ 이하, 6.5wt％ 이하, 6.4wt％ 이하, 6.3wt％ 이하, 6.2wt％ 이하, 6.1wt％ 이하, 6.0wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.7wt％ 이하, 5.6wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.0wt％ 이하, 4.5wt％ 이하, 4.0wt％ 이하, 3.5wt％ 이하, 3.0wt％ 이하, 2.5wt％ 이하, 2.0wt％ 이하 포함된다.
(g) 부형제
본 발명에 사용되는 부형제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 제제화에 있어서 사용되는 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 당 또는 당알코올 등을 들 수 있다. 당 또는 당알코올로서는, 예를 들어, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨, 유당, 백당, 트레할로오스 등을 들 수 있다. 또한, 부형제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
부형제의 함유량으로서는, 바람직하게는 0.1wt％ 이상, 0.5wt％ 이상, 1.0wt％ 이상, 2.0wt％ 이상이다. 부형제의 함유량으로서는, 바람직하게는 7.5wt％ 이하, 7.4wt％ 이하, 7.3wt％ 이하, 7.2wt％ 이하, 7.1wt％ 이하, 7.0wt％ 이하, 6.9wt％ 이하, 6.8wt％ 이하, 6.7wt％ 이하, 6.6wt％ 이하, 6.5wt％ 이하, 6.4wt％ 이하, 6.3wt％ 이하, 6.2wt％ 이하, 6.1wt％ 이하, 6.0wt％ 이하, 5.9wt％ 이하, 5.8wt％ 이하, 5.7wt％ 이하, 5.6wt％ 이하, 5.5wt％ 이하, 5.0wt％ 이하, 4.5wt％ 이하, 4.0wt％ 이하, 3.5wt％ 이하, 3.0wt％ 이하, 2.5wt％ 이하, 2.0wt％ 이하이다.
(h) 활택제
본 발명에 있어서는, 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제는, 원약이나 과립의 종류에 따라 타정 시에 저구에 원약이나 과립이 부착되는 것을 방지하여, 정제의 효율적인 제조가 기대된다. 활택제는, 타정 전에 기타의 성분과 혼합해도 되고, 타정 시에 저구에 분무해도 된다. 본 발명에 사용되는 활택제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 카르나우바 왁스, 자당 지방산에스테르 등을 들 수 있다. 이들 활택제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 활택제로서는, 바람직하게는, 스테아르산마그네슘이다.
활택제의 함유량으로서는, 바람직하게는 0.1wt％ 이상, 0.2wt％ 이상, 0.4wt％ 이상, 0.6wt％, 0.8wt％ 이상, 1.0wt％ 이상이다. 활택제의 함유량으로서는, 바람직하게는 4.0wt％ 이하, 3.5wt％ 이하, 3.0wt％ 이하, 2.5wt％ 이하, 2.0wt％ 이하, 1.8wt％ 이하, 1.6wt％ 이하, 1.4wt％ 이하, 1.2wt％ 이하, 1.0wt％ 이하이다.
활택제의 함유량으로서는, 더욱 바람직하게는, 0.4wt％ 이상, 0.6wt％, 0.8wt％ 이상, 1.0wt％ 이상이다. 활택제의 함유량으로서는, 더욱 바람직하게는 2.0wt％ 이하, 1.8wt％ 이하, 1.6wt％ 이하, 1.4wt％ 이하, 1.2wt％ 이하, 1.0wt％ 이하이다.
(i) 다른 첨가제
본 발명의 정제에는, 상기 이외에도 본 발명의 기능을 상실하지 않을 정도로 다른 첨가제를 첨가할 수 있다. 다른 첨가제로서는, 예를 들어, 감미제, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제(예, 에어로실), 대전 방지제, 착색제, 가소제, 응집 방지제, 광택화제(예, 카르나우바 왁스, 탈크) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(j) 필름 코팅제
필름 코팅에 사용하는 필름 코팅제로서는, 예를 들어, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 등의 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 글리세린, 글리세린 지방산에스테르 등의 가소제를 조합한 것을 들 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 산화티타늄, 산화철, 탈크, 착색제 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다. 바람직하게는, 기재로서는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐알코올, 가소제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 시트르산트리에틸이다.
「우수한 용출성」
우수한 용출성이란, 일본 약전 용출 시험 제2법에 따라서 이하의 용출 시험 조건에서, 시작한 제제의 용출 시험을 실시했을 때에, 30분 시점에서 바람직하게는 80％ 이상, 85％ 이상, 90％ 이상, 95％ 이상의 용출률을 나타내고, 60분 시점에서 바람직하게는 97％ 이상, 98％ 이상, 99％ 이상의 용출률을 나타낸다. 또한 60분 시점에서 바람직하게는, 103％ 이하, 102％ 이하, 100％ 이하의 용출률을 나타낸다.
시험 용액: 일본 약전 용출 시험 제2 액
패들 회전수: 50rpm
시험액: 900mL
「대스케일에서의 제조」
본 발명에 있어서의 대스케일에서의 제조란, 조립 공정, 타정 공정, 필름 코팅 공정의 어느 공정을, 바람직하게는 10kg 이상, 15kg 이상, 20kg 이상, 25kg 이상, 30kg 이상, 35kg 이상, 40kg 이상, 45kg 이상, 50kg 이상의 제조량(투입량)으로 제조하는 것이다.
「점도」
본 발명에 있어서의 고분자의 점도는, B형 점도계를 사용하여, 20℃의 2wt％ 고분자 수용액을 측정하는 경우의 점도를 가리킨다.
본 발명의 정제에 포함되는 이메글리민 함유 조성물의 제조법으로서는, 타정 장해를 방지하고, 적절한 경도의 정제를 얻기 위해서, 압축 성형성이 우수한 과립을 제조할 수 있는 조립법이 바람직하다. 예를 들어, 유동층 조립법을 들 수 있고, 바람직하게는, 결합제 용액을 분무하는 유동층 조립법이 바람직한데, 결합제를 일부 분말로 첨가하는 유동층 조립법을 사용해도 된다.
본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니지만, 이하에, 예를 들어 유동층 조립법으로 필름 코팅정을 제조하는 공정예를 든다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 수용액의 조제
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 용해한다. 히드록시프로필셀룰로오스의 양으로서는, 정제수의 양에 대하여 예를 들어, 1 내지 20wt％의 범위, 바람직하게는 2 내지 6.5wt％의 범위로부터 선택된다.
(2) 이메글리민 함유 조성물의 제조(유동층 조립 공정)
이메글리민, 에어로실 및 붕괴제를 유동층 조립기에 투입하고, 상기 (1)의 공정에서 조제된 수용성 고분자 수용액을 살포하면서 조립한다.
(3) 이메글리민 함유 조성물의 건조
상기 조립물을, 감압 또는 상압에서 건조시킨다. 이 건조는, 적외선 수분계나 할로겐식 수분계로 80℃에서 측정되는 건조 감량값이, 예를 들어, 3wt％ 이내, 바람직하게는 2wt％ 이내로 되도록 행한다.
(4) 활택제의 배합(혼합 공정)
상기 (3)에서 건조시킨 이메글리민 함유 조성물에 유동화제, 활택제를 첨가하여 혼합한다. 혼합은, 예를 들어, 교반 믹서로 분류되는 혼합기가 사용된다. 구체적으로는, 텀블러 블렌더, V 블렌더, 더블 콘, 빈탄 블러 등을 들 수 있다. 단, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(5) 타정(타정 공정)
상기 혼합물을 타정하여 소정을 조제한다. 타정 장치로서는, 예를 들어, 로터리식으로 분류되는 타정기 등을 들 수 있다.
(6) 필름 코팅(필름 코팅 공정)
상기 소정에 필름 코팅을 실시한다. 코팅 장치로서는, 예를 들어 코팅 팬으로 분류되는 장치를 들 수 있다. 바람직하게는 통기식 코팅 시스템으로 분류되는 장치를 들 수 있다.
(7) 필름 코팅정의 건조
상기 필름 코팅정을 건조시킨다. 건조는 감압 또는 상압에서 행하고, 적외선 수분계나 할로겐식 수분계로 80℃에서 측정되는 건조 감량값이, 예를 들어, 3wt％ 이하, 바람직하게는 2wt％ 이하로 되도록 행한다.
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 실시예 및 시험예에 사용한 약제 및 첨가제는, 특별히 언급이 없는 한, 이하의 것을 사용하였다.
이메글리민 염산염: 다이닛폰 스미토모 세이야꾸 가부시키가이샤
결정 셀룰로오스(세올러스™ PH-101): 아사히 가세이 가부시키가이샤
경질 무수 규산(AEROSIL™ 200): 닛본 에어로실 가부시키가이샤
크로스카르멜로오스나트륨(Ac-Di-Sol™ SD-711): FMC Health and Nutrition
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL/2.0 내지 2.9mPa·s주1)): 닛본 소다 가부시키가이샤
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L/6.0 내지 10.0mPa·s주1)): 닛본 소다 가부시키가이샤
히드록시프로필셀룰로오스(HPC-M/150 내지 400mPa·s주1)): 닛본 소다 가부시키가이샤
히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)(TC-5R™/6mPa·s주2)): 신에쯔 가가꾸 고교 가부시키가이샤
포비돈(Kollidon™ K30/5.5 내지 8.5mPa·s주3)): BASF
폴리비닐알코올(Gohsenol™ EG-05P/4.8 내지 5.8mPa·s주4)): 미쯔비시 가가꾸 가부시키가이샤
스테아르산마그네슘(스테아르산마그네슘(식물성)): 다이헤이 가가쿠 산교 가부시키가이샤
OPADRY™tm 07F28588 WHITE: 니혼 컬러콘 고도 가이샤
탈크(고급 탈크 MSP): 닛폰 탈크 가부시키가이샤
크로스포비돈(Kollidon™ CL): BASF
전분 글리콜산나트륨(Primojel™): DFE Pharma
주 1) 20℃, 2％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
주 2) 20℃, 2％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
주 3) 20℃, 10％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
주 4) 20℃, 4％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
실시예 1: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (1)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 1-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00002
B. 제조 방법
(1) 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)의 조제
1900g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 100g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 1-2에 기재된 투입량과 표 1-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 1-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 1-2에 기재된 투입량의 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 1-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V10형 컨테이너에, 표 1-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 1-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00005
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 1-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00006
실시예 2: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (2)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 2-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00007
B. 제조 방법
(1) 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)의 조제
1900g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 100g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 2-2에 기재된 투입량과 표 2-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 2-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 2-2에 기재된 투입량의 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.9㎜, 회전수 900rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 2-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V2형 컨테이너에, 표 2-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 2-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-3형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V2형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-3형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00010
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 2-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00011
실시예 3: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (3)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 3-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00012
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 56g의 HPC-SSL을 서서히 투입하고, 계속하여 24g의 HPC-M을 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 3-2에 기재된 투입량과 표 3-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 3-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 3-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 3-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V10형 컨테이너에, 표 3-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 3-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00015
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 3-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00016
실시예 4: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (4)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 4-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00017
B. 제조 방법
(1) 6.5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)의 조제
1870g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 130g의 HPC-L을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 6,5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 4-2에 기재된 투입량과 표 4-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 4-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 4-2에 기재된 투입량의 6.5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (1)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 4-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V10형 컨테이너에, 표 4-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 4-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00020
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 4-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00021
실시예 5: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (5)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 5-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00022
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)의 조제
64.8kg의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 2.43kg의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 0.27kg의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 이 액을 2개 조제하고, 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 합계 135kg 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 5-2에 기재된 투입량과 표 5-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 5-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(프로인트 산교 가부시키가이샤제, NFLO-120SJC형)에 투입하고, 배기 온도가 60℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 5-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 5-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 800L의 컨테이너에, 표 5-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 5-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 컨테이너 혼합기(야마자키 긴조쿠 기카이제, 텀블러 블렌더)를 사용하여 12rpm으로 5분간 혼합하였다. 계속해서, 800L의 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 컨테이너 혼합기(야마자키 긴조쿠 기카이제, 텀블러 블렌더)를 사용하여 12rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00025
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 5-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 6: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (6)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 6-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00027
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)의 조제
64.8kg의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 2.16kg의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 0.54kg의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 이 액을 2개 조제하고, 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)을 합계 135kg 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 6-2에 기재된 투입량과 표 6-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 6-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(프로인트 산교 가부시키가이샤제, NFLO-120SJC형)에 투입하고, 배기 온도가 55℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 6-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 6-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. 800L의 컨테이너에, 표 6-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 6-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산 및 스테아르산마그네슘을 가볍게 혼합하여 첨가하고, 컨테이너 혼합기(야마자키 긴조쿠 기카이제, 텀블러 블렌더)를 사용하여 12rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00030
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 6-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00031
(5) 필름 코팅액 (1)의 조제
55.2kg의 정제수를 SUS제의 탱크에 있어서, 교반하면서 4.8kg의 OPADRY™ tm 07F28588 WHITE를 서서히 투입하고, 분산·용해시켰다. 이 액을 눈 크기 106㎛의 스크린을 통해서, 필름 코팅액 (1)로 하였다.
(6) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 필름 코팅정의 제조
표 6-6에 기재된 조건으로 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 필름 코팅정을 제조하였다. 먼저, 82.5kg의 소정을 코팅기(프로인트 산교 가부시키가이샤제, AQC-170FS형)에 투입하고, 코팅 팬을 촌동 회전시키면서, 표 6-6의 조건으로 배기 온도가 50℃로 될 때까지 가온하였다. 계속해서, 코팅 팬을 4rpm으로 회전시키면서, 표 6-6의 조건으로 필름 코팅액 (1)을 스프레이하여, 피막량이 약 14mg으로 될 때까지 필름 코팅하였다. 그 후, 코팅 팬을 2rpm으로 회전시키면서 배기 온도가 55℃로 될 때까지 건조시키고, 21.38g의 탈크를 살포하였다.
Figure pct00032
실시예 7: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (7)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 7-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00033
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (4)의 조제
23284.9g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 679.0g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 291.2g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (4)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 7-2에 기재된 투입량과 표 7-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 7-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(프로인트 산교 가부시키가이샤제, NFLF-30형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 7-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (4)를 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 7-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. 110L의 컨테이너에, 표 7-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 7-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 컨테이너 혼합기(픽스 테크니카제, 픽스 블렌더)를 사용하여 20rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, 110L의 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 컨테이너 혼합기(픽스 테크니카제, 픽스 블렌더)를 사용하여 20rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00036
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 7-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00037
실시예 8: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (8)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 8-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00038
B. 제조 방법
(1) 6.5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)의 조제
1870g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 130g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 6.5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 8-2에 기재된 투입량과 표 8-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 8-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 36℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 8-2에 기재된 투입량의 6.5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (2)를 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 8-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V10형 컨테이너에, 표 8-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 8-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00041
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 8-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 9: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (9)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 9-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00043
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히프로멜로오스 용액 (1)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 80g의 TC-5R™을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히프로멜로오스 용액 (2)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 9-2에 기재된 투입량과 표 9-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 9-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 2분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 9-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히프로멜로오스 용액 (1)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 9-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 표 9-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 9-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 9-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00046
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 9-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00047
실시예 10: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (10)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 10-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00048
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 폴리비닐알코올 용액 (1)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 가열하여 비등시켰다. 가열한 정제수를 교반하면서 80g의 Gohsenol™ EG-05P를 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 정제수를 첨가하여 용액이 2000g으로 되도록 보정하여, 4wt％ 폴리비닐알코올 용액 (1)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 10-2에 기재된 투입량과 표 10-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 10-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 3분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 10-2에 기재된 투입량의 4wt％ 폴리비닐알코올 용액 (1)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 10-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. 표 10-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 10-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 10-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00051
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 10-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 11: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (11)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 11-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00053
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (5)의 조제
2880g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 95.99g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 24g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (5)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 11-2에 기재된 투입량과 표 11-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 11-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스포비돈을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 38℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 11-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (5)를 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 11-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 폴리에틸렌제 주머니에, 표 11-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 11-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 2분간 손 혼합하였다. 계속해서, 스테아르산마그네슘을 투입하고 1분간 손 혼합하였다.
Figure pct00056
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 11-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00057
실시예 12: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (12)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 12-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00058
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (6)의 조제
2880g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 95.99g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 24g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (6)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 12-2에 기재된 투입량과 표 12-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 12-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 전분 글리콜산나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 39℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 12-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (6)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 12-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 폴리에틸렌제 주머니에, 표 12-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 12-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 2분간 손 혼합하였다. 계속해서, 스테아르산마그네슘을 투입하고 1분간 손 혼합하였다.
Figure pct00061
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 12-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00062
실시예 13: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (13)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 13-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00063
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (7)의 조제
2880g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 95.99g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 24g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (7)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 13-2에 기재된 투입량과 표 13-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 13-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 35℃로 될 때까지 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 유동시키면서 표 13-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (7)을 스프레이하였다. 그 후, 유동시키면서 배기 온도가 45℃로 될 때까지 건조시킨 후, 용기로부터 취출하였다. 또한 취출한 과립을 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 13-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 폴리에틸렌제 주머니에, 표 13-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 13-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 2분간 손 혼합하였다. 계속해서, 스테아르산마그네슘을 투입하고 1분간 손 혼합하였다.
Figure pct00066
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 13-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00067
비교예 1: 이메글리민 염산염을 167mg 함유하는 정제 (14)
A. 이메글리민 염산염 167mg을 함유하는 소정의 처방
표 14-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00068
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (8)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 64g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 16g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (8)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 14-2에 기재된 투입량과 표 14-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 14-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 3분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 14-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (8)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00069
Figure pct00070
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 14-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. 표 14-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 14-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 14-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00071
(4) 이메글리민 염산염을 167mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 167mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 14-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00072
비교예 2: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (15)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 15-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00073
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (9)의 조제
1152g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 36g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 12g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (9)를 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 15-2에 기재된 투입량과 표 15-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 15-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 3분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 15-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (9)를 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 15-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. V10형 컨테이너에, 표 15-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 15-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00076
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 15-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00077
비교예 3: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (16)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 16-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00078
B. 제조 방법
(1) 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)의 조제
1900g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 100g의 HPC-L을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 16-2에 기재된 투입량과 표 16-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 16-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 배기 온도가 31℃로 될 때까지 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 16-2에 기재된 투입량의 5wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (3)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)로 정립하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다. 이 조립 과립을 2개 제조하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 16-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. V10형 컨테이너에, 표 16-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 투입하고, 계속하여 표 16-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 10분간 혼합하였다. 계속해서, V10형 컨테이너에 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 혼합기(츠츠이 리카가쿠 기카이 가부시키가이샤제, S-5형)를 사용하여 40rpm으로 5분간 혼합하였다.
Figure pct00081
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, AQUARIUS3형)를 사용하여 표 16-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00082
비교예 4: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (17)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 17-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00083
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 포비돈 용액 (1)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 80g의 Kollidon™ K30을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 포비돈 용액 (1)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 17-2에 기재된 투입량과 표 17-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 17-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 3분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 17-2에 기재된 투입량의 4wt％ 포비돈 용액 (1)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기가 1000㎛인 체를 통과시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 17-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 표 17-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 17-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 17-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00086
(4) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 17-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00087
비교예 5: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (18)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 18-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00088
B. 제조 방법
(1) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 18-1에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 히드록시프로필셀룰로오스(3.32g의 HPC-M과 13.3g의 HPC-L)를 고속 교반 조립기(가부시키가이샤 파우렉스제, FM-VG-05형)에 투입하고, 표 18-3에 기재된 조건으로 2분간 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 18-2에 기재된 투입량의 정제수를 파우렉스 표준 스프레이건을 사용하여 스프레이한 후, 2분간 혼합하였다. 교반 조립기(가부시키가이샤 파우렉스제, FM-VG-05형)로부터 취출하고, 눈 크기가 1000㎛인 체를 통과시킨 후, 유동층 조립 건조기(가부시키가이샤 파우렉스제, 멀티플렉스 MP-01형)에 투입하였다. 표 18-2에 기재된 조건으로 유동시키면서 건조를 행하고, 눈 크기 710μ의 체를 통과시켜서 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00089
Figure pct00090
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 18-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 표 18-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 18-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 18-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00091
(3) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 18-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00092
비교예 6: 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 정제 (19)
A. 이메글리민 염산염 500mg을 함유하는 소정의 처방
표 19-1의 조성을 포함하는 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00093
B. 제조 방법
(1) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 19-2에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말을 제조하였다. 표 19-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 경질 무수 규산, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨을 폴리 주머니에 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 19-2에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00094
(2) 이메글리민 염산염을 500mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 500mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 19-3의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00095
비교예 7: 이메글리민 염산염을 388mg 함유하는 정제 (20)
A. 이메글리민 염산염 388mg을 함유하는 소정의 처방
표 20-1의 조성을 포함하는 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하였다.
Figure pct00096
B. 제조 방법
(1) 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (10)의 조제
1920g의 정제수를 SUS제의 비이커에 취하고, 교반하면서 64g의 HPC-L을 서서히 투입하고, 계속하여 16g의 HPC-M을 서서히 투입하여 용해시켰다. 일주야 정치한 후, 다시 교반하여, 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (10)을 조제하였다.
(2) 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립의 제조
표 20-2에 기재된 투입량과 표 20-3에 기재된 제조 조건으로 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립을 제조하였다. 먼저, 표 20-2에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 크로스카르멜로오스나트륨을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 MP-01형)에 투입하고, 3분간 유동시키면서 혼합하였다. 계속해서, 혼합하면서 표 20-2에 기재된 투입량의 4wt％ 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (10)을 스프레이하였다. 또한, 건조시킨 후, 눈 크기 1.4㎜, 회전수 1400rpm으로 설정한 정립기(파우렉스제, 코밀 194S형)를 통하여 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립으로 하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
(3) 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조
표 20-4에 기재된 투입량으로 이메글리민 염산염을 함유하는 혼합말의 제조를 하였다. 표 20-4에 기재된 투입량의 이메글리민 염산염을 함유하는 조립 과립이 들어간 폴리 주머니에, 표 20-4에 기재된 투입량의 경질 무수 규산을 투입하고, 2분간 흔들어 섞었다. 그 후, 표 20-4에 기재된 투입량의 스테아르산마그네슘을 투입하고, 또한 1분간 흔들어 섞어서 혼합하였다.
Figure pct00099
(4) 이메글리민 염산염을 388mg 함유하는 소정의 제조
이메글리민 염산염이 1정 중에 388mg 함유되도록 로터리식 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼제, VELA2형)를 사용하여 표 20-5의 조건으로 타정하여, 소정을 제조하였다.
Figure pct00100
시험예 1: 혼합말의 부피 밀도
실시예 1 내지 13 및 비교예 1, 2, 4 내지 7에 대하여 혼합말의 부피 밀도를 측정하였다. 부피 밀도는 25mL 메스실린더 또는 50mL 메스실린더에 약 10g의 혼합말을 천천히 유입시키고, 분말면 높이의 눈금을 판독하고, 하기 식으로부터 산출하였다. 그 결과를 표 21에 나타내었다.
<부피 밀도의 계산식>
부피 밀도(g/mL)=시료 채취량(g)/분말면의 높이의 눈금(mL)
Figure pct00101
시험예 2: 타정성의 평가와 소정의 형상, 경도, 마손도의 측정
실시예 1 내지 13 및 비교예 1 내지 7에 대해서, 타정성을 평가하고, 소정의 두께, 경도 및 마손도를 측정하였다. 소정의 두께 및 경도는 ERWEKA제의 MultiCheck 5를 사용하여, 5정 또는 10정의 평균값을 기재하였다. 또한, 정제의 마손도 시험은 일본 약전에 기재된 시험법에 따라서, 도야마 산업제의 FRIABILATOR TFT-1200을 사용하여 측정하였다. 측정 결과를 표 22에 나타내었다.
Figure pct00102
표 22로부터, 실시예 1 내지 13은 양호한 강도를 나타내고 있어, 의약품으로서 유통시키기에 충분히 충족하는 강도를 갖고 있는 것이 명확해졌다. 한편, 비교예 2 및 비교예 3은 캐핑정이 발생해 있어, 일본 약전의 정제의 마손도 시험법의 판정 기준에 있어서의 물리적 강도의 지표인 1.0％ 이하를 충족할 수 없어, 정제로서 시장에 제공하는 것이 곤란함이 명확해졌다. 또한, 비교예 4 내지 6에 대해서는 캐핑에 의해 타정할 수 없었다. 이 결과로부터, 이메글리민은 압축 성형성이 나빠서, 정제 중의 약물 함유 비율이 높아지면 타정 장해(캐핑)가 발생하기 쉬움을 알았다. 또한, 정제의 고약물 함량화시킬 때 통상적으로 선택되는 교반 조립법을 사용하여 제조하면, 캐핑이 발생하기 쉬움을 알았다. 통상적으로, 유동층 조립법은 약물 함유 비율이 높아지면, 유동층 조립기 내에서 유동 불량이 일어나서, 조립이 어려워지기 때문에, 약물량 함유화시킬 때는 사용되지 않는다. 한편, 이메글리민에서는, 처방 중에 붕괴제를 첨가함으로써, 고약물 함유량 처방에서도 유동층 조립기 내에서 유동시킬 수 있었다. 또한, 수용성 고분자 결합제는 다량으로 사용하면, 조대 입자가 발생하여, 타정성이나 정제의 용출성이 악화되는 것이 알려져 있지만, 굳이 수용성 고분자 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 비교적 다량 사용함으로써, 타정 장해가 일어나지 않는 소형화 정제를 제조할 수 있었다.
시험예 3: 상정되는 1일당의 투여 제제수
상정되는 1일당의 투여 제제수를 표 23에 나타내었다. 비교예에 대해서는 캐핑에 의해 안정적으로 타정할 수 없었기 때문에, 혼합말을 캡슐에 충전한다고 가정하여 이하의 식으로부터 산출하였다. 또한, 산출한 투여 제제수는 소수점 첫째 자리를 반올림하여 정수로 산출하였다.
<캡슐제의 투여 제제수의 계산식>
투여 제제수 = 2000mg에 상당하는 혼합말의 질량(g)/부피 밀도(g/mL)/캡슐 보디의 용량(mL)
<캡슐의 크기>
1호 캡슐
보디의 용적(mL): 약 0.50
결합 시의 전체 길이(㎜): 약 19.4
보디의 외경(㎜): 약 6.63
2호 캡슐
보디의 용적(mL): 약 0.37
결합 시의 전체 길이(㎜): 약 18.0
보디의 외경(㎜): 약 6.07
Figure pct00103
표 23에 나타나는 바와 같이, 본원에 의해, 명백하게 1일당의 투여 제제수를 저감시킬 수 있고, 이에 의해, 생산성의 향상 및 복약 어드히런스의 향상이 예상된다.
시험예 4: 용출 시험
실시예 1 내지 실시예 13 및 비교예 7에서 제조한 정제에 대해서, 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법에 따라서, 이하의 조건으로 용출 시험을 실시하였다.
<용출 시험 조건>
방법: 일본 약전 일반 시험법의 용출 시험법(회전 바스켓법)
회전수: 100rpm
시험액량: 900mL
시험액 온도: 37℃±0.5℃
시험액: 용출 시험 제2 액
시험수: N=3 이상
<시료 용액의 조제>
시험액 900mL를 넣은 시험기에 정제를 넣고, 시험 개시 30분 후에 10mL의 시린지 사용하여 시험액을 5mL 채취하고, 밀리 포어사 멤브레인 필터(Millex LG 0.2㎛×25㎜) 사용하여 천천히 여과한다. 처음의 여액 1mL 이상을 제거하고, 이것을 시료 용액의 검체로 하였다.
<표준 용액의 조제>
이메글리민 염산염을 50mL 용 메스플라스크에 27.78mg 칭량하고, 용출 시험 제2 액을 사용하여 용해시켰다. 이것을 표준 용액의 검체로 하였다.
<고속 액체 크로마토그래피 분석 조건>
고속 액체 크로마토그래피 장치: 시마즈 세이사쿠쇼제 UFLC-XR
검출 파장: 240㎚
칼럼: Phenomenex제, Luna PFP (2) 150㎜ × 4.6㎜ I.D. 입자경 3㎛
이동상: 물/메탄올/트리플루오로아세트산 혼합액(1000/250/1)
분석 시간: 6분
유량: 1.2mL/min
칼럼 온도: 40℃
주입량: 2μL
샘플 쿨러 온도: 25℃
시린지 세정액: 메탄올/물 혼합액(1/4)
용출 시험 결과를 표 24에 나타내었다.
Figure pct00104
표 24에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 소정 또는 FC정의 용출은 신속하며, 생체 내에서의 높은 흡수성이 예상된다. 또한, 필름 코팅의 유무는 용출성에 영향을 미치지 않았다. 수용성 고분자 결합제는 다량으로 사용하면, 조대 입자가 발생하여, 타정성이나 정제의 용출성이 악화되는 것이 알려져 있지만, 본 발명에서는 굳이 수용성 고분자 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 비교적 다량으로 사용함으로써, 타정 장해가 일어나지 않는 양호한 용출성을 나타내는 소형화 정제를 제조할 수 있었다.
유동층 조립법을 사용하여 제조하고, 붕괴제와, 수용성 결합제로서 고비율의 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 본원 발명에 의해, 소형이고 또한 용출성이 우수한 이메글리민의 정제를, 안정 생산하는 것이 가능하게 됨을 알아냈다. 이에 의해, 보다 효과적이고 또한, 더 높은 복약 계속률을 초래하는 정제를 안정적으로 제공하는 것이 가능해져서, 보다 우수한 당뇨병 치료가 가능하게 된다.

Claims (41)

  1. (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 84 내지 95wt％, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제, 및 (3) 붕괴제를 함유하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 88 내지 95wt％ 함유하는, 정제.
  3. 제1항에 있어서, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 90 내지 95wt％ 함유하는, 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 90 내지 92wt％ 함유하는, 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.2 내지 7.5wt％ 함유하는, 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.2 내지 5.0wt％ 함유하는, 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.2 내지 4.0wt％ 함유하는, 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.2 내지 3.0wt％ 함유하는, 정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.2 내지 2.0wt％ 함유하는, 정제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.5 내지 7.5wt％ 함유하는, 정제.
  11. 제1항 내지 제4항, 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.5 내지 5.0wt％ 함유하는, 정제.
  12. 제1항 내지 제4항, 제10항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.5 내지 4.0wt％ 함유하는, 정제.
  13. 제1항 내지 제4항, 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.5 내지 3.0wt％ 함유하는, 정제.
  14. 제1항 내지 제4항, 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제를 0.5 내지 2.0wt％ 함유하는, 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 7.0wt％를 함유하는 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 6.0wt％를 함유하는 정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.5 내지 5.5wt％를 함유하는 정제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 4.8 내지 5.5wt％를 함유하는 정제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 2.0 내지 400mPa·s인 정제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 6.0 내지 400mPa·s인 정제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐알코올의 점도가 3.4 내지 9.2mPa·s인 정제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐알코올의 점도가 4.3 내지 5.8mPa·s인 정제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.0 내지 12.0mPa·s인 정제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.0 내지 6.0mPa·s인 정제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 4.5 내지 6.0mPa·s인 정제.
  26. 제1항 내지 제19항, 및 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 2.0 내지 2.9mPa·s의 점도를 나타내는 히드록시프로필셀룰로오스가 3.5wt％ 이하, 및 150 내지 400mPa·s의 히드록시프로필셀룰로오스가 1.5wt％ 이하의 범위로 포함되는, 정제.
  27. 제1항 내지 제22항, 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, 정제.
  28. 제1항 내지 제20항, 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종인, 정제.
  29. 제1항 내지 제20항, 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, (2) 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인, 정제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨, 전분 글리콜산나트륨 및 크로스 포비돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 정제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, (3) 붕괴제가 크로스카르멜로오스나트륨인, 정제.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 정제.
  33. 유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조 방법.
  34. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 정제.
  35. 유동층 조립법을 사용하여 제조되는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 정제의 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제, 및 (3) 붕괴제를 함유하는 조립 과립을, 유동층 조립법을 사용하여 제조하는 공정을 포함하는, 정제의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, (1) 이메글리민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (3) 붕괴제를 함유하는 분말에, (2) 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 결합제를 첨가하고, 유동층 조립법을 사용하여 제조하는 공정을 포함하는, 정제의 제조 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 또한 타정 공정 또는 필름 코팅 공정을 포함하는, 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 10kg 이상의 제조량으로 제조하는, 제조 방법.
  40. 제38항에 있어서, 유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 30kg 이상의 제조량으로 제조하는, 제조 방법.
  41. 제38항에 있어서, 유동층 조립 공정, 타정 공정 또는 필름 코팅 공정의 어느 공정을 50kg 이상의 제조량으로 제조하는, 제조 방법.
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