CN114945370A - 具有优异可生产性和溶出性的小尺寸片剂 - Google Patents

具有优异可生产性和溶出性的小尺寸片剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及：根据流化床制粒法制备的具有优异溶出性的小尺寸口服制剂，其包含伊美格列明或其药学上可接受的盐、粘合剂和崩解剂；以及用于制备所述小尺寸口服制剂的方法。

Description

具有优异可生产性和溶出性的小尺寸片剂
技术领域
本发明涉及包含伊美格列明（imeglimin）或其药学上可接受的盐的药物组合物，且详细地涉及具有优异可生产性和溶出性的小尺寸片剂。
发明背景
世界上有许多糖尿病患者，并且IDF(国际糖尿病联盟)在2017年公开，现在全球有1/11的成年人是糖尿病患者，世界上糖尿病患者的总数从2015年的1000万人增加至达到4.25亿人，并且预测该数字到2045年会增加至约7亿人。特别是在日本，大多数糖尿病患者遭受II型糖尿病，其数目估计为3,166,000人。
伊美格列明作为抗糖尿病剂广为人知，其用于治疗II型糖尿病。但是，对于治疗而言，必须以大剂量施用伊美格列明，即，200 - 4000 mg/天(专利文献1)，这带来了口服施用方法的问题。
专利文献1公开了包含83.4%的伊美格列明的薄膜包衣片剂作为口服伊美格列明制品，但是没有公开其任何实用制备方法。并且，专利文献2公开了包含87.0%的伊美格列明的片剂作为口服伊美格列明制品，其通过直接压制，即，掺合组合物成分并随后压制，以1kg规模制备。直接压制对于小规模制造而言是容易的，但是在放大制造规模的情况下，粉末的压制时间会缩短，且因此当药物的压制模塑性较差时，可能发生压片故障且压片可能变得困难。因而，尚不存在以大规模稳定制备包含伊美格列明的口服片剂的实用方法。
现有技术
(专利参考文献)
[专利文献1] WO 2011/154497
[专利文献2] WO 2010/066326。
发明内容
(技术问题)
关于每日剂量极大的伊美格列明的施用，本发明的目的可以是提供小尺寸片剂，其在一个片剂中含有大量的伊美格列明且具有优异的溶出性，并提供使得可以制备这样的片剂的稳定方法。
(问题的解决方案)
本发明的发明人为了达到上述目的已经进行了广泛研究，并且随后发现，通过使用崩解剂和进一步使用高百分比的羟丙基纤维素、聚乙烯醇或/和羟丙基甲基纤维素作为水溶性粘合剂，可以稳定制备具有优异溶出性的包含伊美格列明的极小尺寸片剂。另外，他们还已经发现，流化床制粒可用于该方法。
相应地，本发明描述如下：
(项目1)
一种片剂，其包含
(1) 84 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐，
(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和
(3)崩解剂。
(项目2)
项目1的片剂，其包含(1) 88 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
或
(项目2')
一种片剂，其包含
(1) 88 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐，
(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和
(3)崩解剂。
(项目3)
项目1的片剂，其包含(1) 90 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
(项目4)
项目1或2的片剂，其包含(1) 90 - 92重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
(项目5)
项目1或2的片剂，其包含(3) 0.2 - 7.5重量%含量的崩解剂。
(项目6)
项目1-5中任一项的片剂，其包含(3) 0.2 - 5.0重量%含量的崩解剂。
(项目7)
项目1-6中任一项的片剂，其包含(3) 0.2 - 4.0重量%含量的崩解剂。
(项目8)
项目1-7中任一项的片剂，其包含(3) 0.2 - 3.0重量%含量的崩解剂。
(项目9)
项目1-8中任一项的片剂，其包含(3) 0.2 - 2.0重量%含量的崩解剂。
(项目10)
项目1或2的片剂，其包含(3) 0.5 - 7.5重量%含量的崩解剂。
(项目11)
项目1-4和10中任一项的片剂，其包含(3) 0.5 - 5.0重量%含量的崩解剂。
(项目12)
项目1-4、10和11中任一项的片剂，其包含(3) 0.5 - 4.0重量%含量的崩解剂。
(项目13)
项目1-4和10-12中任一项的片剂，其包含(3) 0.5 - 3.0重量%含量的崩解剂。
(项目14)
项目1-4和10-13中任一项的片剂，其包含(3) 0.5 - 2.0重量%含量的崩解剂。
(项目15)
项目1-14中任一项的片剂，其包含(2) 4.5 - 7.0重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
(项目16)
项目1-15中任一项的片剂，其包含(2) 4.5 - 6.0重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
(项目17)
项目1-16中任一项的片剂，其包含(2) 4.5 - 5.5重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
(项目18)
项目1-17中任一项的片剂，其包含(2) 4.8 - 5.5重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
(项目19)
项目1-18中任一项的片剂，其中所述羟丙基纤维素的粘度是2.0 - 400 mPa·s。
(项目20)
项目1-19中任一项的片剂，其中所述羟丙基纤维素的粘度是6.0 - 400 mPa·s。
(项目21)
项目1-20中任一项的片剂，其中所述聚乙烯醇的粘度是3.4 - 9.2 mPa·s。
(项目22)
项目1-21中任一项的片剂，其中所述聚乙烯醇的粘度是4.3 - 5.8 mPa·s。
(项目23)
项目1-22中任一项的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.0 - 12.0mPa·s。
(项目24)
项目1-23中任一项的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.0 - 6.0mPa·s。
(项目25)
项目1-24中任一项的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.5 - 6.0mPa·s。
(项目26)
项目1-19和21-25中任一项的片剂，其包含不超过3.5重量%含量的具有2.0 - 2.9mPa·s粘度的羟丙基纤维素和不超过1.5重量%含量的具有150 - 400 mPa·s粘度的羟丙基纤维素。
(项目27)
项目1-22和26中任一项的片剂，其中所述(2)粘合剂是选自羟丙基纤维素和聚乙烯醇的一种或两种。
(项目28)
项目1-20和23-26中任一项的片剂，其中所述(2)粘合剂是选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的一种或两种。
(项目29)
项目1-20和26-28中任一项的片剂，其中所述(2)粘合剂是羟丙基纤维素。
(项目30)
项目1-29中任一项的片剂，其中所述(3)崩解剂是选自交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮的一种或多种。
(项目31)
项目1-30中任一项的片剂，其中所述(3)崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
(项目32)
项目1-31中任一项的片剂，所述片剂通过流化床制粒来制备。
(项目33)
一种用于制备项目1-31中任一项的片剂的方法，所述方法通过流化床制粒完成。
(项目34)
项目1-18中任一项的片剂，所述片剂通过流化床制粒来制备。
(项目35)
一种用于制备项目1-18中任一项的片剂的方法，所述方法通过流化床制粒完成。
(项目36)
项目35的方法，所述方法包括通过流化床制粒制备粒状颗粒的步骤，所述粒状颗粒包含(1)伊美格列明或其药学上可接受的盐，(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和(3)崩解剂。
(项目37)
项目36的方法，所述方法包括通过将(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂添加到包含(1)伊美格列明或其药学上可接受的盐和(3)崩解剂的粉末中来制备粒状颗粒的步骤，随后通过流化床制粒进行制粒。
(项目38)
项目36或37的方法，所述方法进一步包括压片工艺或薄膜包衣工艺。
(项目39)
项目38的方法，其中以10 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
(项目40)
项目38的方法，其中以30 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
(项目41)
项目38的方法，其中以50 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
(发明效果)
用崩解剂，并进一步用高百分比的羟丙基纤维素、聚乙烯醇或/和羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，通过流化床制粒制备包含伊美格列明的本发明组合物，其具有好的可生产性，即，其可以以制造规模适当地制备，尽管所述组合物包含大量的具有差压制模塑性的伊美格列明。并且，包含伊美格列明的本发明组合物具有好的溶出性，因而本发明可以提供具有良好生物利用度的包含伊美格列明的口服制剂。另外，本发明组合物包含极高百分比的伊美格列明，因此本发明可以提供小尺寸片剂，其可以促进服药的连续性。
实施方案的描述
在下文中，更详细地解释本发明。
(a)片剂
本发明的片剂包括未包衣片剂、通过用薄膜包裹未包衣片剂的表面而制备的薄膜包衣片剂（在本文中其也可以被称作FC片剂）和通过用糖包裹未包衣片剂的表面而制备的糖包衣片剂；且优选未包衣片剂和薄膜包衣片剂。所述未包衣片剂含有包含伊美格列明的组合物，且进一步可任选地包含其它添加剂，只要它们不使本发明的功能丧失。所述包含伊美格列明的组合物包含(1)伊美格列明或其药学上可接受的盐，(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物粘合剂，和(3)崩解剂，且可任选地包含赋形剂和润滑剂，且进一步可任选地包含其它添加剂，只要它们不使本发明的功能丧失。所述薄膜包衣包含薄膜包衣剂，且进一步可任选地包含其它添加剂，只要它们不使本发明的功能丧失。
(b)伊美格列明
在本发明中的“伊美格列明”是作为抗糖尿病药物已知的化合物，所述化学名称为(6R)-N2,N2,6-三甲基-3,6-二氢-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(CAS登记号: 775351-65-0)，且所述化学结构显示在下面。并且，“伊美格列明”也包括(6S)-N2,N2,6-三甲基-3,6-二氢-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(CAS登记号: 1251468―04―8)。
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在本发明中的伊美格列明包括所有形式诸如互变异构体、无定形、晶型和各种同质多晶现象，并且也包括光学异构体和其掺合物。所述掺合物包含R形式，优选地以90重量%或更高含量、95重量%或更高含量、97重量%或更高含量或99重量%或更高含量。
可以将本发明中的伊美格列明酌情研磨至所需粒度。基于体积百分比得出的平均粒度(50% 粒度, D50)包括，例如，11 - 274 μm，优选11 μm - 169 μm。
在本发明片剂中伊美格列明的组成比例是84重量%或更高，优选88重量%或更高、90重量%或更高。在本发明片剂中伊美格列明的组成比例优选地是90重量%或更低、92重量%或更低、95重量%或更低。关于本发明的片剂，在一个片剂中的伊美格列明或其药学上可接受的盐的含量优选地是500 mg。
伊美格列明的药学上可接受的盐包括其酸加成盐，但是不限于此。所述酸加成盐包括，例如，无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐，和有机酸盐诸如柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐、以及与酸性氨基酸的氨基酸盐。伊美格列明的药学上可接受的盐优选地是盐酸盐。
(c)羟丙基纤维素
在本发明中的羟丙基纤维素的粘度是2.0 - 400 mPa·s，且优选地是6.0 - 400mPa·s，但是不限于此。
在本发明片剂中羟丙基纤维素的组成比例没有限制，但是优选地所述片剂包含3.5重量%或更低的粘度为2.0 - 2.9 mPa·s的羟丙基纤维素和1.5重量%或更低的粘度为150 - 400 mPa·s的羟丙基纤维素。
羟丙基纤维素的含量优选地是4.5重量%或更高、4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。羟丙基纤维素的含量优选地是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低、6.1重量%或更低、6.2重量%或更低、6.3重量%或更低、6.4重量%或更低、6.5重量%或更低、6.6重量%或更低、6.7重量%或更低、6.8重量%或更低、6.9重量%或更低、7.0重量%或更低。
进一步优选地，羟丙基纤维素的含量是4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。进一步优选地，羟丙基纤维素的含量是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低。
最优选地，羟丙基纤维素的含量是4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。最优选地，羟丙基纤维素的含量是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低。
(d)聚乙烯醇(基于聚乙烯醇的树脂)
本文中使用的聚乙烯醇是基于聚乙烯醇的树脂，其包括聚乙烯醇衍生物。优选地，其是聚乙烯醇(PVA)。本文中使用的聚乙烯醇(PVA)优选地是部分皂化的聚乙烯醇，但是不限于此。关于皂化，具有97 mol%或更高的皂化度的产品被称作完全皂化的产品，且具有79-96 mol%的皂化度的产品被称作部分皂化的产品。
在本发明中的聚乙烯醇的粘度是3.4 - 9.2 mPa·s，优选4.3 - 5.8 mPa·s，且更优选4.8 - 5.8 mPa·s，但是不限于此。
在本发明片剂中聚乙烯醇的含量是，例如，优选4.5重量%或更高、4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。聚乙烯醇的含量优选地是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低、6.1重量%或更低、6.2重量%或更低、6.3重量%或更低、6.4重量%或更低、6.5重量%或更低、6.6重量%或更低、6.7重量%或更低、6.8重量%或更低、6.9重量%或更低、7.0重量%或更低。
进一步优选地，聚乙烯醇的含量是4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。进一步优选地，聚乙烯醇的含量5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低。
聚乙烯醇的含量最优选地是4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。聚乙烯醇的含量最优选地是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低。
在本发明中的基于聚乙烯醇的树脂包括，例如，聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝-共聚物。
(e)羟丙基甲基纤维素
在本发明中羟丙基甲基纤维素的粘度是4.0 - 12.0 mPa·s，优选4.0 - 6.0mPa·s，且更优选4.5 - 6.0 mPa·s，但是不限于此。
在本发明片剂中羟丙基甲基纤维素的含量优选地是4.5重量%或更高、4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。羟丙基甲基纤维素的含量优选地是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低、6.1重量%或更低、6.2重量%或更低、6.3重量%或更低、6.4重量%或更低、6.5重量%或更低、6.6重量%或更低、6.7重量%或更低、6.8重量%或更低、6.9重量%或更低、7.0重量%或更低。
进一步优选地，羟丙基甲基纤维素的含量是4.6重量%或更高、4.7重量%或更高、4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。进一步优选地，羟丙基甲基纤维素的含量是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低、5.6重量%或更低、5.7重量%或更低、5.8重量%或更低、5.9重量%或更低、6.0重量%或更低。
最优选地，羟丙基甲基纤维素的含量是4.8重量%或更高、4.9重量%或更高、5.0重量%或更高。最优选地，羟丙基甲基纤维素的含量是5.0重量%或更低、5.1重量%或更低、5.2重量%或更低、5.3重量%或更低、5.4重量%或更低、5.5重量%或更低。
(f)崩解剂
崩解剂在本文中用于防止药物在湿法制粒中吸收水分而溶解在水分中，或者防止在湿法制粒中结块，这是在制粒工艺中获得在制造设备中的良好流动性所必需的。为了使片剂的尺寸小型化，所述片剂优选地显示出良好的吸水性质和制备的片剂的良好崩解性，即使当崩解剂的含量较低时。
本文中使用的崩解剂不应受到限制，但是可以包括制剂工艺中通常使用的常规崩解剂。其包括，例如，淀粉、低取代的羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠(也被称作羟基乙酸淀粉钠)。其可以是两种或更多种崩解剂的组合。
优选地，其是交聚维酮、交联羧甲纤维素钠或羧甲基淀粉钠，且更优选地其是交联羧甲纤维素钠。本发明片剂中崩解剂的含量优选地是0.1重量%或更高、0.2重量%或更高、0.5重量%或更高、1.0重量%或更高、1.5重量%或更高。本发明片剂中崩解剂的含量优选地是7.5重量%或更低、7.4重量%或更低、7.3重量%或更低、7.2重量%或更低、7.1重量%或更低、7.0重量%或更低、6.9重量%或更低、6.8重量%或更低、6.7重量%或更低、6.6重量%或更低、6.5重量%或更低、6.4重量%或更低、6.3重量%或更低、6.2重量%或更低、6.1重量%或更低、6.0重量%或更低、5.9重量%或更低、5.8重量%或更低、5.7重量%或更低、5.6重量%或更低、5.5重量%或更低、5.0重量%或更低、4.5重量%或更低、4.0重量%或更低、3.5重量%或更低、3.0重量%或更低、2.5重量%或更低、2.0重量%或更低。
(g)填充剂
本文中使用的填充剂不应受到限制，但是可以包括制剂工艺中通常使用的常规填充剂。其包括，例如，结晶纤维素、糖和糖醇。所述糖和所述糖醇包括，例如，甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖、绵白糖和海藻糖。其可以是两种或更多种填充剂的组合。
在本发明片剂中填充剂的含量优选地是0.1重量%或更高、0.5重量%或更高、1.0重量%或更高、2.0重量%或更高。在本发明片剂中填充剂的含量优选地是7.5重量%或更低、7.4重量%或更低、7.3重量%或更低、7.2重量%或更低、7.1重量%或更低、7.0重量%或更低、6.9重量%或更低、6.8重量%或更低、6.7重量%或更低、6.6重量%或更低、6.5重量%或更低、6.4重量%或更低、6.3重量%或更低、6.2重量%或更低、6.1重量%或更低、6.0重量%或更低、5.9重量%或更低、5.8重量%或更低、5.7重量%或更低、5.6重量%或更低、5.5重量%或更低、5.0重量%或更低、4.5重量%或更低、4.0重量%或更低、3.5重量%或更低、3.0重量%或更低、2.5重量%或更低、2.0重量%或更低。
(h)润滑剂
在本发明中的片剂可以包含润滑剂。润滑剂可以防止在压片时原料药或药物颗粒粘附至冲头和模具，且由此可以预期会实现片剂的有效制造，并且所述粘附可取决于原料药或药物颗粒的类型而产生。润滑剂可以在压片前与其它成分混合，或在压片时喷洒至冲头和模具。本文中使用的润滑剂不应受到限制，但是可以包括，例如，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠、滑石粉、巴西棕榈蜡和脂肪酸蔗糖酯。其可以是两种或更多种润滑剂的组合。本文中使用的一种优选的润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明片剂中润滑剂的含量优选地是0.1重量%或更高、0.2重量%或更高、0.4重量%或更高、0.6重量%或更高、0.8重量%或更高、1.0重量%或更高。在本发明片剂中润滑剂的含量优选地是4.0重量%或更低、3.5重量%或更低、3.0重量%或更低、2.5重量%或更低、2.0重量%或更低、1.8重量%或更低、1.6重量%或更低、1.4重量%或更低、1.2重量%或更低、1.0重量%或更低。
在本发明片剂中润滑剂的含量更优选地是0.4重量%或更高、0.6重量%或更高、0.8重量%或更高、1.0重量%或更高。在本发明片剂中润滑剂的含量更优选地是2.0重量%或更低、1.8重量%或更低、1.6重量%或更低、1.4重量%或更低、1.2重量%或更低、1.0重量%或更低。
(i)其它添加剂
本发明的片剂可以包含其它添加剂，只要它们不会使本发明的功能丧失。本文中的其它添加剂包括，例如，甜味剂、调味物质、除臭剂、风味剂、流化剂(例如，AEROSIL)、抗静电剂、着色剂、塑化剂、抗凝集剂和抛光剂(例如，巴西棕榈蜡、滑石粉)，但是不应限于此。
(j)薄膜包衣剂
在本发明中用于薄膜包衣的薄膜包衣剂包括，例如，以下物质的组合：基础材料诸如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝聚合物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物；和塑化剂诸如聚乙二醇、丙二醇、三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油和甘油脂肪酸酯，但是不应限于此。进一步，可以向以上组合中添加其它添加剂诸如氧化钛、氧化铁、滑石粉和着色剂。优选地，所述基础材料包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇；且所述塑化剂包括聚乙二醇、丙二醇和柠檬酸三乙酯。
“良好溶出性”
本文中使用的“良好溶出性”是指，当在下述条件下根据日本药典、溶出度试验、方法2进行试验药物制剂的溶出度试验时，溶出率优选地在30分钟是80%或更高、85%或更高、90%或更高或95%或更高，且优选地在60分钟是97%或更高、98%或更高或99%或更高。并且，在60分钟的溶出率优选地是103%或更低、102%或更低或100%或更低。
试验介质：日本药典，溶出度试验，第2种流体
桨旋转速度：50 rpm
介质体积：900 mL。
“大规模制备”
本发明中的大规模是指，在造粒工艺、压片工艺或薄膜包衣工艺中的生产重量优选地是10 kg或更多、15 kg或更多、20 kg或更多、25 kg或更多、30 kg或更多、35 kg或更多、40 kg或更多、45 kg或更多或50 kg或更多。
“粘度”
在本发明中高聚合物化合物的粘度是通过用B-型粘度计在20℃测试2重量%聚合物水溶液而得到的粘度。
在本发明片剂中包含伊美格列明的组合物优选地通过制粒方法来制备，所述制粒方法可以制备压制模塑性良好的颗粒，以防止压片困难和赋予片剂合适的硬度。例如，所述制粒方法包括流化床制粒，优选这样的流化床制粒：其中将粘合剂作为粘合剂溶液进行喷洒，且任选地可以将粘合剂的一部分作为粉状粘合剂进行分散。
例如，下面举例说明了一种通过流化床制粒制备薄膜包衣片剂的方法，但是本发明不应限于此。
(1)羟丙基纤维素的水溶液的制备
将羟丙基纤维素溶解在净化水中。羟丙基纤维素的量可以选自以下范围，例如，对于净化水的重量，1 - 20重量%，优选2 - 6.5重量%。
(2)包含伊美格列明的组合物的制备(流化床制粒工艺)
将伊美格列明、AEROSIL和崩解剂投入流化床制粒机中，并在喷洒以上工艺(1)中制备的水溶性聚合物的水溶液的同时将掺合物制粒。
(3)包含伊美格列明的组合物的干燥
在减压或环境压力下干燥上面制备的制粒产物。进行干燥，使得干燥后的重量损失（其在80℃用机器诸如红外水分分析仪和卤素水分分析仪进行测量）可以达到，例如，3重量%或更低，优选2重量%或更低。
(4)润滑剂的添加(掺合工艺)
向在上面(3)中干燥的包含伊美格列明的组合物中加入流化剂和润滑剂，并将掺合物混合。进行掺合，例如，用掺合机，其归类为搅拌/掺合机。例如，所述机器包括翻滚掺合机、V掺合机、双锥体掺合机和箱式掺合机，但是不应限于此。
(5)压片(压片工艺)
通过将上面制备的掺合物压片，制备未包衣片剂。压片机包括，例如，归类为旋转型的压片机。
(6)薄膜包衣(薄膜包衣工艺)
用薄膜包裹上面制备的未包衣片剂。包衣机包括，例如，归类为包衣锅的机器。其优选地包括归类为换气包衣系统的机器。
(7)薄膜包衣片剂的干燥
将上面制备的薄膜包衣片剂干燥。在减压或环境压力下进行干燥，使得干燥后的重量损失（其在80℃用机器诸如红外水分分析仪和卤素水分分析仪进行测量）可以达到，例如，3重量%或更低，优选2重量%或更低。
实施例
在下面通过参考实施例和试验更详细地解释本发明，但是本发明不应限于此。
在本发明实施例和试验中使用的试剂和添加剂如下，除非另外指出。
盐酸伊美格列明: Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.
结晶纤维素(CEOLUSTM PH-101): Asahi Kasei Corporation
轻质无水硅酸(AEROSILTM 200): NIPPON AEROSIL CO., LTD.
交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SolTM SD-711): FMC Health and Nutrition
羟丙基纤维素(HPC-SSL/2.0 - 2.9 mPa·s1)): NIPPON SODA CO., LTD.
羟丙基纤维素(HPC-L/6.0 - 10.0 mPa·s1)): NIPPON SODA CO., LTD.
羟丙基纤维素(HPC-M/150 - 400 mPa·s1)): NIPPON SODA CO., LTD.
羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)(TC-5RTM/6 mPa·s2)): Shin-Etsu ChemicalCo., Ltd.
聚维酮(KollidonTM K30/5.5 - 8.5 mPa·s3)): BASF
聚乙烯醇(GohsenolTM EG-05P/4.8 - 5.8 mPa·s4)): Mitsubishi ChemicalCorporation
硬脂酸镁(硬脂酸镁(基于植物)): Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.
OPADRYTM tm 07F28588 WHITE: Colorcon
滑石粉(高等级滑石粉MSP): Nippon Talc Co., Ltd.
交聚维酮(KollidonTM CL): BASF
羟基乙酸淀粉钠(PrimojelTM): DFE Pharma
1) 2%溶液在20℃的供应商目录值
2) 2%溶液在20℃的供应商目录值
3) 10%溶液在20℃的供应商目录值
4) 4%溶液在20℃的供应商目录值。
实施例1：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(1)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表1-1中限定的配方组成构成。
Figure 657620DEST_PATH_IMAGE002
B. 生产工艺
(1) 5重量%羟丙基纤维素溶液(1)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1900 g净化水中逐渐加入100 g的HPC-L以使HPC-L溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备5重量%羟丙基纤维素溶液(1)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表1-2中限定的装料量和在表1-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表1-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动（fluxing）的同时将掺合物进行掺合，直到排出（exhaust）温度变为35℃。随后，将5重量%羟丙基纤维素溶液(1)（其装料量在表1-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 512443DEST_PATH_IMAGE004
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表1-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表1-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表1-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表1-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 292180DEST_PATH_IMAGE006
实施例2：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(2)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表2-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
B. 生产工艺
(1) 5重量%羟丙基纤维素溶液(2)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1900 g净化水中逐渐加入100 g的HPC-L以使HPC-L溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备5重量%羟丙基纤维素溶液(2)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表2-2中限定的装料量和在表2-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表2-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为35℃。随后，将5重量%羟丙基纤维素溶液(2)（其装料量在表2-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.9 mm，且旋转速度是900 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 120678DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表2-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V2-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表2-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表2-4中限定）。将在V2-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO., LTD., S-3)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V2-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-3)在40 rpm掺合5分钟。
Figure 872734DEST_PATH_IMAGE010
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表2-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
实施例3：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(3)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表3-1中限定的配方组成构成。
Figure 695196DEST_PATH_IMAGE012
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(1)的制备
向在SUS烧杯中的1920 g净化水中逐渐加入56 g的HPC-SSL，然后在搅拌下加入24g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(1)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表3-2中限定的装料量和在表3-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表3-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为35℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(1)（其装料量在表3-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure 899912DEST_PATH_IMAGE014
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表3-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表3-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表3-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE015
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表3-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 36496DEST_PATH_IMAGE016
实施例4：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(4)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表4-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE017
B. 生产工艺
(1) 6.5重量%羟丙基纤维素溶液(1)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1870 g净化水中逐渐加入130 g的HPC-L以使HPC-L溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备6.5重量%羟丙基纤维素溶液(1)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表4-2中限定的装料量和在表4-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表4-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为35℃。随后，将6.5重量%羟丙基纤维素溶液(1)（其装料量在表4-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 705374DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表4-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表4-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表4-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure 134956DEST_PATH_IMAGE020
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表4-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
实施例5：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(5)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表5-1中限定的配方组成构成。
Figure 826969DEST_PATH_IMAGE022
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(2)的制备
向在SUS烧杯中的64.8 kg净化水中逐渐加入2.43 kg的HPC-L，然后在搅拌下加入0.27 kg的HPC-M以使它们溶解。制备相同的另一批。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(2) (总计135 kg)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表5-2中限定的装料量和在表5-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表5-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Freund Corporation, NFLO-120SJC)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为60℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(2)（其装料量在表5-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure 563981DEST_PATH_IMAGE024
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表5-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向800 L容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表5-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表5-4中限定）。将在容器中的掺合物用容器掺合机(YAMAZAKI BULK SYSTEM，翻滚掺合机)在12 rpm掺合5分钟。随后，将硬脂酸镁投入800 L容器，并将掺合物用容器掺合机(YAMAZAKI BULK SYSTEM，翻滚掺合机)在12 rpm掺合5分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE025
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表5-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 25049DEST_PATH_IMAGE026
实施例6：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(6)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表6-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE027
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(3)的制备
向在SUS烧杯中的64.8 kg净化水中逐渐加入2.16 kg的HPC-L，然后在搅拌下加入0.54 kg的HPC-M以使它们溶解。制备相同的另一批。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(3) (总计135 kg)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表6-2中限定的装料量和在表6-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表6-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Freund Corporation, NFLO-120SJC)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为55℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(3)（其装料量在表6-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 392577DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表6-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向800 L容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表6-4中限定）。并且，将轻质无水硅酸和硬脂酸镁（其制备量在表6-4中限定）大致掺合并加入容器中。将在容器中的掺合物用容器掺合机(YAMAZAKI BULK SYSTEM，翻滚掺合机)在12 rpm掺合5分钟。
Figure 634202DEST_PATH_IMAGE030
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表6-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE031
(5)用于薄膜包衣的溶液(1)的制备
在搅拌下向在SUS罐中的55.2 kg净化水中逐渐加入4.8 kg的OPADRYTM tm07F28588 WHITE，以使OPADRY分散/溶解。使得到的溶液穿过具有106 μm筛孔尺寸的筛子以产生用于薄膜包衣的溶液(1)。
(6)包含500 mg盐酸伊美格列明的薄膜包衣片剂的制备
根据表6-6制备包含500 mg盐酸伊美格列明的薄膜包衣片剂。首先，将82.5 kg未包衣片剂投入包衣机(Freund Corporation, AQC-170FS)，将其根据表6-6在微动操作旋转包衣锅的同时进行加热，直到排出温度达到50℃。随后，根据表6-6将用于薄膜包衣的溶液(1)喷洒进在4 rpm旋转的包衣锅中，直到包衣的重量增加至约14 mg。然后，在以2 rpm旋转包衣锅的同时干燥包衣片剂，直到排出温度达到55℃，并喷洒21.38 g滑石粉。
Figure 348474DEST_PATH_IMAGE032
实施例7：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(7)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表7-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE033
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(4)的制备
向在SUS烧杯中的23284.9 g净化水中逐渐加入679.0 g的HPC-L，然后在搅拌下加入291.2 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(4)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表7-2中限定的装料量和在表7-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表7-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Freund Corporation, NFLF-30)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为35℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(4)（其装料量在表7-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 929628DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表7-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向110 L容器，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表7-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表7-4中限定）。将在容器中的掺合物用容器掺合机(Pickstechnica, Picks掺合机)在20 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入110 L容器，并将掺合物用容器掺合机(Pickstechnica, Picks掺合机)在20 rpm掺合5分钟。
Figure 264794DEST_PATH_IMAGE036
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表7-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE037
实施例8：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(8)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表8-1中限定的配方组成构成。
Figure 931399DEST_PATH_IMAGE038
B. 生产工艺
(1) 6.5重量%羟丙基纤维素溶液(2)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1870 g净化水中逐渐加入130 g的HPC-L以使HPC-L溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备6.5重量%羟丙基纤维素溶液(2)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表8-2中限定的装料量和在表8-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表8-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为36℃。随后，将6.5重量%羟丙基纤维素溶液(2)（其装料量在表8-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE039
Figure 10213DEST_PATH_IMAGE040
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表8-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表8-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表8-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFICINSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE041
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表8-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 445874DEST_PATH_IMAGE042
实施例9：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(9)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表9-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE043
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙甲纤维素溶液(1)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1920 g净化水中逐渐加入80 g的TC-5RTM以使TC-5RTM溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙甲纤维素溶液(2)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表9-2中限定的装料量和在表9-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表9-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合2分钟。随后，将4重量%羟丙甲纤维素溶液(1)（其装料量在表9-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 653739DEST_PATH_IMAGE044
Figure DEST_PATH_IMAGE045
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表9-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表9-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸（其装料量在表9-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表9-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure 604377DEST_PATH_IMAGE046
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表9-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
实施例10：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(10)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表10-1中限定的配方组成构成。
Figure 424566DEST_PATH_IMAGE048
B. 生产工艺
(1) 4重量%聚乙烯醇溶液(1)的制备
将在SUS烧杯中的1920 g净化水加热至沸腾。在搅拌下向加热的净化水中逐渐加入80 g的GohsenolTM EG-05P以使GohsenolTM溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌。将净化水加入溶液以将总重量调至2000 g，从而制备4重量%聚乙烯醇溶液(1)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表10-2中限定的装料量和在表10-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表10-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合3分钟。随后，将4重量%聚乙烯醇溶液(1)（其装料量在表10-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE049
Figure 777050DEST_PATH_IMAGE050
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表10-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表10-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸（其装料量在表10-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表10-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE051
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表10-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 657281DEST_PATH_IMAGE052
实施例11：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(11)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表11-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE053
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(5)的制备
向在SUS烧杯中的2880 g净化水中逐渐加入95.99 g的HPC-L，然后在搅拌下加入24 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(5)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表11-2中限定的装料量和在表11-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交聚维酮（其制备量在表11-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为38℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(5)（其装料量在表11-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 95216DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表11-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向聚乙烯袋中加入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表11-4中限定），然后加入轻质无水硅酸（其装料量在表11-4中限定），并将掺合物手工掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁投入袋，并将掺合物手工掺合1分钟。
Figure 453516DEST_PATH_IMAGE056
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表11-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE057
实施例12：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(12)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表12-1中限定的配方组成构成。
Figure 359374DEST_PATH_IMAGE058
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(6)的制备
向在SUS烧杯中的2880 g净化水中逐渐加入95.99 g的HPC-L，然后在搅拌下加入24 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(6)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表12-2中限定的装料量和在表12-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和羟基乙酸淀粉钠（其制备量在表12-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为39℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(6)（其装料量在表12-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE059
Figure 472824DEST_PATH_IMAGE060
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表12-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向聚乙烯袋中加入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表12-4中限定）, 然后加入轻质无水硅酸（其装料量在表12-4中限定），并将掺合物手工掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁投入袋，并将掺合物手工掺合1分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE061
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表12-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 335737DEST_PATH_IMAGE062
实施例13：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(13)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表13-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE063
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(7)的制备
向在SUS烧杯中的2880 g净化水中逐渐加入95.99 g的HPC-L，然后在搅拌下加入24 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(7)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表13-2中限定的装料量和在表13-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表13-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为35℃。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(7)（其装料量在表13-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。然后，将产物在流动的同时进行干燥，直到排出温度变为45℃，并将产物卸出容器。将得到的颗粒用筛磨(POWREXCORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 560045DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE065
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表13-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向聚乙烯袋中加入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表13-4中限定），然后加入轻质无水硅酸（其装料量在表13-4中限定），并将掺合物手工掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁投入袋，并将掺合物手工掺合1分钟。
Figure 559225DEST_PATH_IMAGE066
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表13-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE067
参考实施例1：包含167 mg盐酸伊美格列明的片剂(14)
A. 包含167 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表14-1中限定的配方组成构成。
Figure 781259DEST_PATH_IMAGE068
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(8)的制备
向在SUS烧杯中的1920 g净化水中逐渐加入64 g的HPC-L，然后在搅拌下加入16 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(8)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表14-2中限定的装料量和在表14-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、结晶纤维素、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表14-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合3分钟。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(8)（其装料量在表14-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE069
Figure 193786DEST_PATH_IMAGE070
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表14-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表14-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸（其装料量在表14-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表14-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE071
(4)包含167 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表14-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有167 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 658003DEST_PATH_IMAGE072
参考实施例2：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(15)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表15-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE073
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(9)的制备
向在SUS烧杯中的1152 g净化水中逐渐加入36 g的HPC-L，然后在搅拌下加入12 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(9)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表15-2中限定的装料量和在表15-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表15-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合3分钟。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(9)（其装料量在表15-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 839586DEST_PATH_IMAGE074
Figure DEST_PATH_IMAGE075
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表15-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表15-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表15-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUISCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure 966942DEST_PATH_IMAGE076
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表15-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE077
参考实施例3：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(16)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表16-1中限定的配方组成构成。
Figure 804448DEST_PATH_IMAGE078
B. 生产工艺
(1) 5重量%羟丙基纤维素溶液(3)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1900 g净化水中逐渐加入100 g的HPC-L以使HPC-L溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备5重量%羟丙基纤维素溶液(3)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表16-2中限定的装料量和在表16-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表16-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物进行掺合，直到排出温度变为31℃。随后，将5重量%羟丙基纤维素溶液(3)（其装料量在表16-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。制备相同的另一批。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
Figure 370558DEST_PATH_IMAGE080
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表16-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向V10-型容器中，投入包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表16-4中限定），然后投入轻质无水硅酸（其装料量在表16-4中限定）。将在V10-型容器中的掺合物用掺合机(TSUTSUISCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合10分钟。随后，将硬脂酸镁投入V10-型容器，并将掺合物用掺合机(TSUTSUI SCIENTIFIC INSTRUMENTS CO., LTD., S-5)在40 rpm掺合5分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE081
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表16-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,AQUARIUS3)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 609910DEST_PATH_IMAGE082
参考实施例4：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(17)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表17-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
B. 生产工艺
(1) 4重量%聚维酮溶液(1)的制备
在搅拌下向在SUS烧杯中的1920 g净化水中逐渐加入80 g的KollidonTM K30以使KollidonTM K30溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%聚维酮溶液(1)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表17-2中限定的装料量和在表17-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表17-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合3分钟。随后，将4重量%聚维酮溶液(1)（其装料量在表17-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。并且，将喷雾的颗粒干燥，然后穿过具有1000 μm筛孔尺寸的筛子。然后，将得到的颗粒用筛磨(POWREX CORPORATION, COMIL 194S)进行筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure 970484DEST_PATH_IMAGE084
Figure DEST_PATH_IMAGE085
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表17-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表17-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸（其装料量在表17-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表17-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure 796751DEST_PATH_IMAGE086
(4)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表17-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE087
参考实施例5：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(18)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表18-1中限定的配方组成构成。
Figure 104235DEST_PATH_IMAGE088
B. 生产工艺
(1)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸和羟丙基纤维素(3.32 g的HPC-M和13.3 g的HPC-L)（其制备量在表18-1中限定）投入高剪切制粒掺合机(POWREX CORPORATION, FM-VG-05)，并将掺合物根据表18-3掺合2分钟。随后，将净化水（其装料量在表18-2中限定）在搅拌下用POWREX标准喷枪喷洒至掺合物，然后继续搅拌2分钟。将产物从制粒掺合机(POWREXCORPORATION, FM-VG-05)取出，穿过具有1000 μm筛孔尺寸的筛子，然后投入流化床制粒机/干燥机(POWREX CORPORATION，Multiplex MP-01)。将产物根据表18-2在流动的同时进行干燥，并穿过具有710 μm筛孔尺寸的筛子，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE089
Figure 994831DEST_PATH_IMAGE090
(2)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表18-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表18-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表18-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表18-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE091
(3)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表18-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 729569DEST_PATH_IMAGE092
参考实施例6：包含500 mg盐酸伊美格列明的片剂(19)
A. 包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表19-1中限定的配方组成构成。
Figure DEST_PATH_IMAGE093
B. 生产工艺
(1)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表19-2中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。将盐酸伊美格列明、轻质无水硅酸、羟丙基纤维素和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表19-2中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表19-2中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure 276088DEST_PATH_IMAGE094
(2)包含500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表19-3所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有500 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure DEST_PATH_IMAGE095
参考实施例7：包含388 mg盐酸伊美格列明的片剂(20)
A. 包含388 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的配方组成
制备了颗粒、掺合的粉末和未包衣片剂，它们由在表20-1中限定的配方组成构成。
Figure 449580DEST_PATH_IMAGE096
B. 生产工艺
(1) 4重量%羟丙基纤维素溶液(10)的制备
向在SUS烧杯中的1920 g净化水中逐渐加入64 g的HPC-L，然后在搅拌下加入16 g的HPC-M以使它们溶解。将溶液静置过夜，然后再次搅拌以制备4重量%羟丙基纤维素溶液(10)。
(2)包含盐酸伊美格列明的颗粒的制备
根据在表20-2中限定的装料量和在表20-3中限定的制备条件，制备包含盐酸伊美格列明的颗粒。首先，将盐酸伊美格列明、结晶纤维素、轻质无水硅酸和交联羧甲纤维素钠（其制备量在表20-2中限定）投入流化床制粒机/干燥机(Multiplex MP-01)，并在流动的同时将掺合物掺合3分钟。随后，将4重量%羟丙基纤维素溶液(10)（其装料量在表20-2中限定）在流动的同时喷洒至掺合物。将得到的颗粒干燥，然后用筛磨(POWREX CORPORATION,COMIL 194S)筛选，其中筛孔尺寸是1.4 mm，且旋转速度是1400 rpm，以产生包含盐酸伊美格列明的颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE097
Figure 896480DEST_PATH_IMAGE098
(3)包含盐酸伊美格列明的掺合粉末的制备
根据在表20-4中限定的装料量，制备包含盐酸伊美格列明的掺合粉末。向含有包含盐酸伊美格列明的颗粒（其装料量在表20-4中限定）的塑料袋中，投入轻质无水硅酸（其装料量在表20-4中限定），并将掺合物在摇动的同时掺合2分钟。随后，将硬脂酸镁（其装料量在表20-4中限定）投入塑料袋，并将掺合物在摇动的同时掺合1分钟。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
(4)包含388 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂的制备
将掺合物在表20-5所限定的条件下用旋转压片机(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.,VELA2)压制，以制备在每个片剂中含有388 mg盐酸伊美格列明的未包衣片剂。
Figure 864436DEST_PATH_IMAGE100
试验1：掺合的粉末的堆密度
评价了实施例1-13和参考实施例1、2和4-7的掺合的粉末的堆密度。如下得到堆密度：将约10 g各掺合的粉末轻轻放入25 mL量筒或50 mL量筒中，读出各粉末体积的高度，并用下式计算各堆密度。结果显示在表21中。
<堆密度的计算式>
堆密度(g/mL) = 样品重量(g)/粉末体积高度(mL)。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
试验2：可压性的评价以及未包衣片剂的形状、硬度和脆碎度的测量
评价了实施例1-13和参考实施例1-7各自的可压性，并测量了其每种未包衣片剂的厚度、硬度和脆碎度。用MultiCheck 5 (ERWEKA)测量未包衣片剂的厚度和硬度，并从5或10片的平均值得到结果。
并且，根据日本药典用FRIABILATOR TFT-1200 (Toyama Sangyo Co., Ltd.)测量脆碎度。结果显示在表22中。
Figure 898251DEST_PATH_IMAGE102
如在表22中所示，已经明确实施例1-13具有良好的强度，即，它们具有足以作为药物产品进行分配的强度。另一方面，参考实施例2和参考实施例3产生顶裂片剂，并且没有满足基于日本药典的片剂脆碎度试验的物理强度指标(1.0%或更低)，这意味着，所述片剂难以作为片剂产品上市。并且，参考实施例4-6由于顶裂不能成为片剂。结果表明，伊美格列明的压制模塑性较差，并且当片剂中伊美格列明的含量较高时，包含伊美格列明的片剂的制备可容易地导致压片困难(顶裂)。另外，关于包含伊美格列明的片剂的制备，已经明确当通过搅拌制粒进行制粒时容易发生顶裂，所述搅拌制粒通常在高药物含量的片剂的情况下选择。一般而言，流化床制粒不用于高药物含量的片剂，因为高药物含量可能造成差流动性且因此制粒变得困难。但是，在伊美格列明的情况下，已经发现，通过向组合物中加入崩解剂，甚至高药物含量的组合物也可以容易地在流化床制粒机中流动。另外，尽管已知水溶性聚合物粘合剂的高体积应用可能造成粗大颗粒并因此可能降低可压性和片剂溶出度，但是本发明的发明人使用相对大量的水溶性聚合物粘合剂诸如羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素进行了尝试，然后成功地制备了不会导致压片困难的包含伊美格列明的小片剂。
试验3：每日剂量的假定剂型数目
每日剂量的各剂型的假定数目显示在表23中。参考实施例由于顶裂不能稳定地压片，替代性地通过根据下式计算来确定参考实施例中的假定数目，假设给胶囊填充每种掺合的粉末。将每个计算的数目通过四舍五入至小数点后第一位而表示为整数。
<每日剂量的胶囊数目的计算式>
剂型数目= 包含2000 mg伊美格列明的掺合粉末的重量(g)/堆密度(g/mL)/胶囊体的体积(mL)
<胶囊尺寸>
1号胶囊
胶囊体的体积(mL)：约0.50
胶囊的总长度(mm)：约19.4
胶囊体的外径(mm)：约6.63
2号胶囊
胶囊体的体积(mL)：约0.37
胶囊的总长度(mm)：约18.0
胶囊体的外径(mm)：约6.07。
Figure DEST_PATH_IMAGE103
如在表23中所示，无庸置疑，本发明可以减少每日剂量的剂型数目，由此预见到，可以提高生产力，并且可以改善对施用的依从性。
试验4: 溶出度试验
根据日本药典、一般试验、溶出度试验，通过溶出度试验评价了在实施例1至实施例13和参考实施例7中制备的片剂。
<溶出度试验的条件>
方法：日本药典、一般试验、溶出度试验(篮法)
旋转速度：100 rpm
溶出介质的体积：900 mL
溶出介质的温度：37℃±0.5℃
溶出介质：用于溶出度试验的第2种流体
试验数目：N=3或更多
<试验溶液的制备>
将片剂放入装有900 mL溶出介质的容器中并开始试验。30分钟以后，用10 mL注射器收集5 mL试验溶液，并用膜过滤器(Millex LG 0.2 μm x 25 mm, Millipore)缓慢地过滤。除去前1 mL滤液，并将剩余的滤液用作试验样品。
<标准溶液的制备>
将27.78 mg盐酸伊美格列明放入50 mL量瓶中，所述量瓶装有用于溶出度试验的第2种流体以进行溶解。将该溶液用作标准溶液。
<高效液相色谱法的分析条件>
高效液相色谱法仪器：Shimadzu UFLC-XR
检测波长：240 nm
柱：Phenomenex，Luna PFP (2) 150 mm x 4.6 mm I.D。粒度3 μm
流动相：水/甲醇/三氟乙酸(1000/250/1)的混合物
分析时间：6分钟
流速：1.2 mL/min
柱温：40℃
注射体积：2 μL
样品冷却器温度：25℃
注射器的洗涤溶液：甲醇/水(1/4)的混合物
溶出度试验的结果显示在表24中。
Figure 547538DEST_PATH_IMAGE104
如在表24中所示，本发明的未包衣片剂和FC片剂均具有快速溶出度，其预期在体内具有高吸收。并且，薄膜包衣对溶出几乎没有影响。尽管已知水溶性聚合物粘合剂的高体积应用可能造成粗大颗粒并因此可能降低可压性和片剂溶出度，但是本发明的发明人使用相对大量的水溶性聚合物粘合剂诸如羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素进行了尝试，然后成功地制备了不会导致压片困难的包含伊美格列明的小片剂。
工业适用性
本发明的发明人已经发现，通过用崩解剂和高百分比的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的水溶性粘合剂进行流化床制粒，可以稳定制备具有优异溶出性的包含伊美格列明的小尺寸片剂。因此，该发现使得可以有效地和稳定地制备可以促进服药的高连续性的片剂，这是糖尿病的更优异疗法。

Claims (41)

1.一种片剂，其包含
(1) 84 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐，
(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和
(3)崩解剂。
2. 根据权利要求1所述的片剂，所述片剂包含(1) 88 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
3. 根据权利要求1所述的片剂，所述片剂包含(1) 90 - 95重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
4. 根据权利要求1或2所述的片剂，所述片剂包含(1) 90 - 92重量%含量的伊美格列明或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求1或2所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.2 - 7.5重量%含量的崩解剂。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.2 - 5.0重量%含量的崩解剂。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.2 - 4.0重量%含量的崩解剂。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.2 - 3.0重量%含量的崩解剂。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.2 - 2.0重量%含量的崩解剂。
10. 根据权利要求1或2所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.5 - 7.5重量%含量的崩解剂。
11. 根据权利要求1-4和10中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.5 - 5.0重量%含量的崩解剂。
12. 根据权利要求1-4、10和11中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.5 - 4.0重量%含量的崩解剂。
13. 根据权利要求1-4和10-12中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.5 - 3.0重量%含量的崩解剂。
14. 根据权利要求1-4和10-13中任一项所述的片剂，所述片剂包含(3) 0.5 - 2.0重量%含量的崩解剂。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的片剂，所述片剂包含(2) 4.5 - 7.0重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
16. 根据权利要求1-15中任一项所述的片剂，所述片剂包含(2) 4.5 - 6.0重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
17. 根据权利要求1-16中任一项所述的片剂，所述片剂包含(2) 4.5 - 5.5重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的片剂，所述片剂包含(2) 4.8 - 5.5重量%含量的一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。
19. 根据权利要求1-18中任一项所述的片剂，其中所述羟丙基纤维素的粘度是2.0 -400 mPa·s。
20. 根据权利要求1-19中任一项所述的片剂，其中所述羟丙基纤维素的粘度是6.0 -400 mPa·s。
21. 根据权利要求1-20中任一项所述的片剂，其中所述聚乙烯醇的粘度是3.4 - 9.2mPa·s。
22. 根据权利要求1-21中任一项所述的片剂，其中所述聚乙烯醇的粘度是4.3 - 5.8mPa·s。
23. 根据权利要求1-22中任一项所述的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.0 - 12.0 mPa·s。
24. 根据权利要求1-23中任一项所述的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.0 - 6.0 mPa·s。
25. 根据权利要求1-24中任一项所述的片剂，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度是4.5 - 6.0 mPa·s。
26. 根据权利要求1-19和21-25中任一项所述的片剂，所述片剂包含不超过3.5重量%含量的具有2.0 - 2.9 mPa·s粘度的羟丙基纤维素和不超过1.5重量%含量的具有150 -400 mPa·s粘度的羟丙基纤维素。
27.根据权利要求1-22和26中任一项所述的片剂，其中所述(2)粘合剂是选自羟丙基纤维素和聚乙烯醇的一种或两种。
28.根据权利要求1-20和23-26中任一项所述的片剂，其中所述(2)粘合剂是选自羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的一种或两种。
29.根据权利要求1-20和26-28中任一项所述的片剂，其中所述(2)粘合剂是羟丙基纤维素。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的片剂，其中所述(3)崩解剂是选自交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交聚维酮的一种或多种。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的片剂，其中所述(3)崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的片剂，所述片剂通过流化床制粒来制备。
33.用于制备权利要求1-31中任一项所述的片剂的方法，所述方法通过流化床制粒完成。
34.根据权利要求1-18中任一项所述的片剂，所述片剂通过流化床制粒来制备。
35.用于制备权利要求1-18中任一项所述的片剂的方法，所述方法通过流化床制粒完成。
36.根据权利要求35所述的方法，所述方法包括通过流化床制粒制备颗粒的步骤，所述颗粒包含(1)伊美格列明或其药学上可接受的盐，(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂，和(3)崩解剂。
37.根据权利要求36所述的方法，所述方法包括通过将(2)一种或多种选自羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的粘合剂添加到包含(1)伊美格列明或其药学上可接受的盐和(3)崩解剂的粉末中来制备颗粒的步骤，随后通过流化床制粒进行制粒。
38.根据权利要求36或37所述的方法，所述方法进一步包括压片工艺或薄膜包衣工艺。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中以10 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
40. 根据权利要求38所述的方法，其中以30 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
41. 根据权利要求38所述的方法，其中以50 kg或更大的生产规模进行所述流化床制粒工艺、所述压片工艺或所述薄膜包衣工艺。
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