CN112022812A - 一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。本发明提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种。本发明提供的固体分散体能提高活性成分APG‑115的溶出度，本发明部分固体分散体的APG‑115的溶出度可以达到90%以上，并且具有良好的稳定性，能改善药物在胃肠液中的溶解、溶出度从而提高口服生物利用度。本发明的固体分散体在动物犬种属体内表现了高血浆暴露量，即较高的药峰浓度和较高的血浓曲线下面积。
Figure DEST_PATH_IMAGE001

Description

一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种包含杂环类化合物的组合物、其制备方法和应用。
背景技术
MDM2是一种癌基因，对细胞生长具有调节作用。MDM2可通过与p53蛋白结合形成MDM2-p53负反馈环，发挥p53依赖活性。MDM2是p53的主要抑制剂，其通过多种机制抑制p53的功能，而这些机制都是由其之间的相互作用介导的，阻断MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂可能通过重新恢复野生型p53的肿瘤抑制功能达到治疗人类癌症的目的。
APG-115为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂，现已进行临床研究；
Figure 391338DEST_PATH_IMAGE001
。
发明内容
本发明提供了一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其晶型和其水合物中的一种或多种；
Figure 156031DEST_PATH_IMAGE002
。
在本发明一实施方案中，所述的载体选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物纤维素酯、pH依赖型纤维素类衍生物、非离子型水溶性纤维素醚、纤维素醚、高分子量聚环氧烷、N-乙烯基酰胺类聚合物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、乙酸乙烯酯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物、寡糖和多糖中的一种或多种，也可选自聚维酮、共聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇/聚乙烯基己内酰胺/聚乙酸乙烯酯接枝共聚物中的一种或多种，也可选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙纤维素、聚维酮和丙烯酸树脂中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括但不限于HPMCAS126G、HPMCAS 716G和HPMCAS 912G中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的羟丙纤维素包括但不限于HPC EXF、HPC LF、HPCJF和HPC GF中的一种或多种，也可为HPC EXF。
在本发明一实施方案中，所述的聚维酮包括但不限于PVP VA64、PVP K29/32、PVPS-630、PVP K25、PVP K-90、PVP C-15和PVP C-30中的一种或多种，也可为PVP VA64、PVPK29/32和PVP S-630中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的丙烯酸树脂包括但不限于Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit L100-55、Eudragit RLPO和Eudragit RSPO，也可为EudragitL100、Eudragit S100和Eudragit L100-55中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、L-酒石酸盐、马来酸盐、钠盐、钾盐、胆碱盐、氨丁三醇盐、钙盐或对甲苯磺酸盐，也可为磷酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、盐酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、钠盐、钾盐、胆碱盐、氨丁三醇盐或钙盐。
在本发明一实施方案中，所述的如式(I)所示化合物的水合物可为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物、十一水合物或十二水合物。
本发明所述载体，如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）是市售的，例如来自HPMCAS 126G、HPMCAS 716G、HPMCAS 912G、HPMCAS HG、HPMCAS LG和HPMCAS MG。或者选自乙酰基取代度（％）5.0-9.0、琥珀酰基取代度（％）14.0-18.0的HPMCAS（如HPMCAS 716G或HPMCAS LG），或者选自乙酰基取代度（％）7.0-11.0、琥珀酰基取代度（％）10.0-14.0的HPMCAS（如HPMCAS 912G或HPMCAS MG），或者选自乙酰基取代度（％）10.0-14.0、琥珀酰基取代度（％）4.0-8.0的HPMCAS（如HPMCAS 126G或HPMCAS HG）。
其他聚合物，如聚维酮（PVP）、羟丙纤维素（HPC）和丙烯酸树脂（AC）也是市售的。例如聚维酮（PVP）来自PVP K12、PVP K15、PVPK17、PVPK30、PVPK60、PVP C-12、 PVP C-17、PVPVA64、PVP K29/32、PVP S-630、PVP K25、PVP K-90、PVP C-15、PVP C-30、PVP VA64、PVPK29/32和PVP S-630。例如羟丙纤维素（HPC）来自HPC EXF、HPC LF、HPC JF、HPC GF、HPCEXF、HPC H （包括HF 和HXF）、HPC M（包括MF 和MXF）、HPC G（包括GF 和GXF）、HPC J（包括JF和JXF）、HPC L（包括LF 和LXF）、HPC E（包括EF和EXF）、HPC L、HPC M、HPC H、HPC SL和HPCSSL。例如丙烯酸树脂（AC）选自E100、EPO、L100-55、L100、S100、RL100、RLPO、RL30D、RS100、RSPO、RS30D、NE30D和RD100。
在本发明一实施方案中，所述的载体可为HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）、HPCKlucel EXF、Eudragit S100和Eudragit L100-55中的一种或多种。得到的分散体在DSC扫描下无明显吸热、放热峰，得到的分散体为无定形分散体。
在本发明一实施方案中，所述的载体可为HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）、HPMCAS126G（或HPMCAS HG）、HPC Klucel EXF、PVP VA64、PVP K29/32和Eudragit L100-55中的一种或多种。得到的分散体稳定性良好。
在本发明一实施方案中，所述的载体可为HPMCAS 716G（或HPMCAS LG）、HPMCAS912G（或HPMCAS MG）和PVP VA64中的一种或多种。得到的分散体溶解度显著提高（平衡溶解度大于0.1 mg/ml）。
在本发明一实施方案中，所述的载体可为HPMCAS 126G（或HPMCAS HG）、HPMCAS716G（或HPMCAS LG）、HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）、Eudragit L100和Eudragit S100中的一种或多种。得到的分散体药物溶出完全（10min的药物溶出度大于50%，60min的药物溶出度大于97%）。
在本发明一实施方案中，所述的载体可为HPMCAS912G（或HPMCAS MG）。
在本发明一实施方案中，所述的活性成分可为如式(I)所示化合物。
在本发明一实施方案中，所述的固体分散体中，所述的活性成分和所述的载体的质量比可为1:1.2~1:8，也可为1:2~1:4（例如1:2）。活性成分和载体的质量比在1:1.2~1:8范围内时，固体分散体的平衡溶解度、稳定性或药物溶出度等至少一个方面具有较好的效果，例如溶出度可以达到90%以上，例如平衡溶解度大于0.1mg/mL。当活性成分和载体的质量比在1:2~1:4范围内时，固体分散体的平衡溶解度、稳定性或药物溶出度等至少一个方面具有更好的效果（例如溶出度可大于98%，在75%RH或60oC下放置30天含量与有关物质无显著变化）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和1.2~8份载体。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份载体。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和1.2~8份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份HPMCAS 126G（或HPMCAS HG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份HPMCAS 716G（或HPMCAS LG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份HPMCAS 126G（或HPMCAS HG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份HPMCAS 716G（或HPMCAS LG）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和1.2~8份羟丙纤维素。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份羟丙纤维素。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份HPC EXF。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份羟丙纤维素。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份HPC EXF。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和1.2~8份聚维酮。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份聚维酮。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份PVP VA64。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份PVP K29/32。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份PVP S-630。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份聚维酮。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份PVP VA64。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份PVP K29/32。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份PVP S-630。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和1.2~8份丙烯酸树脂。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份丙烯酸树脂。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份Eudragit L100。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份Eudragit S100。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2~4份Eudragit L100-55。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份丙烯酸树脂。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份Eudragit L100。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份Eudragit S100。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分和2份Eudragit L100-55。
在本发明一实施方案中，所述的固体分散体还包括抗粘剂。所述的抗粘剂可包括胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉、D-亮氨酸、L-亮氨酸、硫酸月桂酯钠、金属硬脂酸盐中的一种或多种；例如，所述的抗粘剂可为胶态二氧化硅。所述的抗粘剂与所述的活性成分的质量比可为0.05:1~0.08:1（例如0.064:1）。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、1.2~8份载体和0.05~0.08份抗粘剂。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、1.2~8份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.05~0.08份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、1.2~8份HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）和0.05~0.08份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.06~0.07份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、2~4份HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）和0.06~0.07份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.064份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体可包括1份活性成分、2份HPMCAS 912G（或HPMCAS MG）和0.064份胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，所述的固体分散体可由所述的载体和所述活性成分组成。
在本发明一实施方案中，所述的固体分散体由所述的载体、所述的活性成分和所述的抗粘剂组成。
在本发明一实施方案中，所述的固体分散体为无定形固体分散体。
本发明还提供了一种固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：将所述的载体和所述的活性成分与溶剂混合得混合液，再将混合液干燥即可；任选地在干燥前将所述的混合液和所述的抗粘剂混合。
在本发明一实施方案中，所述的活性成分和所述的溶剂的质量体积比可为5:1~30:1 mg/ml，也可为15:1~25:1 mg/ml（例如19.5:1 mg/ml）。活性成分和溶剂的质量体积比在5:1~30:1 mg/ml范围内时，活性成分的稳定性好，且制备得到的固体分散体溶剂残留量低（例如可低于溶剂限度）。
在本发明一实施方案中，所述的溶剂可为醇类溶剂、水、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烃溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种，也可为酯类溶剂和/或醚类溶剂，也可为酯类溶剂。所述的醇类溶剂可为乙醇。所述的酯类溶剂可为乙酸甲酯。所述的醚类溶剂可为四氢呋喃。所述的酮类溶剂可为丙酮。所述的卤代烃溶剂可为二氯甲烷。所述的腈类溶剂可为乙腈。
在本发明一实施方案中，所述的干燥可包括第一次干燥和第二次干燥；所述的一次干燥可为喷雾干燥或流化床沸腾干燥；所述的二次干燥可为真空减压干燥或电热鼓风干燥，例如真空减压干燥。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体中的溶剂残留量在限度范围内时为干燥的终点。
在本发明一实施方案中，所述的干燥的时间可为4~16小时。所述的第一次干燥的时间可为2~8小时（例如5小时）。所述的第二次干燥的时间可为2~8小时（例如2小时）。
发明人发现抗粘剂可改善喷雾干燥过程中的粉末静电粘附。当抗粘剂与活性成分的质量比在0.05:1~0.08:1范围内时，改善干燥过程中的粉末静电粘附效果更佳。
本发明还提供了一种由所述固体分散体的制备方法制备得到的固体分散体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的固体分散体和赋形剂。
配制上述药物组合物的赋形剂可包括包封材料或配制添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、干粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、抗粘剂、助流剂、防腐剂、增溶剂、矫味剂和释放剂等中的一种或多种。赋形剂在药物组合中可有两种或更多种功能。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述的固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
在本发明一实施方案中，所述的稀释剂可包括纤维素（例如粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、α-和非晶纤维素、乙酸纤维素等中的一种或多种）、乳糖（例如无水乳糖和/或一水合乳糖）、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖（例如无水葡萄糖和/或一水合葡萄糖）、果糖、蔗糖和蔗糖基稀释剂（例如可压缩糖、糖粉和糖丸等中的一种或多种）、麦芽糖、肌糖、水解谷物固体、淀粉（例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉等中的一种或多种）、淀粉组分（例如直链淀粉和葡萄糖结合剂，和改性淀粉或加工淀粉，如预胶化淀粉等中的一种或多种）、糊精、钙盐（例如碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙和乳酸钙等中的一种或多种）、镁盐（例如碳酸镁和/或氧化镁）、膨润土、高岭土和氯化钠等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的稀释剂可为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸钙、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和无水磷酸氢钙中的一种或多种，可为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸钙和无水磷酸氢钙中的一种或多种，也可为微晶纤维素、预胶化淀粉和磷酸钙中的一种或多种，也可为微晶纤维素和无水磷酸氢钙。所述的微晶纤维素可为PH 102和/或KG 802。当所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙时，所述的微晶纤维素和无水磷酸氢钙的质量比可为0.1:1~10:1，也可为0.5:1~2:1（例如1:1）。
在本发明一实施方案中，崩解剂可包括淀粉（例如预胶化淀粉和/或羟乙酸淀粉钠）、粘土、硅酸镁铝、纤维素基崩解剂（例如粉状纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、低级的替代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠）、藻酸盐、聚维酮、交联聚维酮、波拉克林钾、树胶（例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和黄蓍胶等中的一种或多种）、和胶态二氧化硅等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的崩解剂可为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮。
润滑剂减轻固体制剂在制剂成型中物料和设备之间的摩擦，例如减轻在片剂压制过程中压片混合物和压片设备之间的摩擦。在本发明一实施方案中，所述的润滑剂可包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸及其盐（例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠等中的一种或多种）、氢化植物油、棕榈硬脂酸甘油酯、滑石粉、蜡、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、硬脂富马酸钠、PEG（例如PEG4000和/或PEG6000）、泊洛沙姆、聚乙烯醇、油酸钠、硫酸月桂酯钠和硫酸月桂酯镁等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的润滑剂可为硬脂酸镁、聚乙二醇类和月桂醇硫酸镁中的一种或多种，也可为硬脂酸镁。
其它赋形剂，如干粘合剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂等是制药领域中已知的并可用在本发明的组合物中。片剂可以是未包衣的或可包含例如用无功能性膜或释放改性或肠溶衣包衣的片。胶囊可具有硬或软壳，其包含任选与一种或多种增塑剂例如明胶（硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊形式）、淀粉、角叉菜胶和/或羟丙基纤维素。
在本发明一实施方案中，所述的稀释剂与所述的固体分散体的质量比可为0.2:1~8:1，也可为0.5:1~8:1、0.8:1~2:1或0.5:1~1:1（例如1.15:1、0.76:1、1.36:1）。稀释剂与固体分散体的质量比在0.2:1~8:1范围内时，药物组合物制成的素片片面白色无斑点。
在本发明一实施方案中，所述的崩解剂与所述的固体分散体的质量比可为0.03:1~0.3:1，也可为0.1:1~0.2:1、0.05:1~0.2:1或0.05:1~0.15:1（例如0.08:1、0.15:1、0.13:1）。崩解剂与固体分散体的质量比在0.03:1~0.3:1范围内时，药物组合物制成的片剂有较好的崩解和溶出效果（例如崩解时间可在0.5min至7.5min之间，溶出度可在90%以上）。
在本发明一实施方案中，所述的润滑剂与所述的固体分散体的质量比可为0.005:1~0.2:1，可为0.01:1~0.2:1、0.02:1~0.04:1或0.01:1~0.02:1（例如0.042:1、0.014:1、0.026:1）。润滑剂与固体分散体的质量比在0.005:1~0.2:1范围内时，药物组合物制成的粉末流动性较好。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.5~1份硅化微晶纤维素、0.1~0.2份交联聚维酮和0.01~0.02份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.65~0.85份硅化微晶纤维素、0.13~0.17份交联聚维酮和0.012~0.016份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.76份硅化微晶纤维素、0.15份交联聚维酮和0.014份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物由所述的固体分散体、所述的稀释剂、所述的崩解和所述的润滑剂组成。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物还可包括抗粘剂和助流剂。
抗粘剂能减轻制剂制备过程中粘着到设备表面。在本发明一实施方案中，所述的抗粘剂可包括滑石粉、胶态二氧化硅、淀粉、D-亮氨酸、L-亮氨酸、硫酸月桂酯钠和金属硬脂酸盐等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的抗粘剂可为胶态二氧化硅、滑石粉和氯化钙中的一种或多种，也可为胶态二氧化硅。
助流剂改进压片混合物中的流动性质和降低静电。在本发明一实施方案中，所述的助流剂可包括胶态二氧化硅、淀粉、粉状纤维素、硫酸月桂酯钠、三硅酸镁和金属硬脂酸盐等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的助流剂可为胶态二氧化硅和/或滑石粉，也可为胶态二氧化硅。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物中，所述的抗粘剂和助流剂的总质量与所述的固体分散体的质量比可为0.02:1~0.3:1，也可为0.05:1~0.1:1或0.1:1~0.2:1（例如0.08:1、0.13:1）。抗粘剂和助流剂的质量和固体分散体的质量比在0.02:1~0.3:1范围内时，对药物组合物在压片时防止冲头表面起膜，降低压片粘冲有更佳的效果。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份固体分散体、0.2~8份稀释剂、0.02~0.3份（所述的抗粘剂和助流剂）、0.03~0.3份崩解剂和0.005~0.2份润滑剂。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.8~2份微晶纤维素PH 102、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、1.26~1.46份微晶纤维素PH 102、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.06~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.53~1.32份微晶纤维素PH 102、0.27~0.68份预胶化淀粉、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.81~1.01份微晶纤维素PH 102、0.35~0.55份预胶化淀粉、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.06~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.4~1份微晶纤维素PH 102、0.4~1份磷酸钙、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.58~0.78份微晶纤维素PH 102、0.58~0.78份磷酸钙、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.07~0.09份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.4~1份微晶纤维素KG 802、0.4~1份无水磷酸氢钙、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.61~0.81份微晶纤维素KG 802、0.61~0.81份无水磷酸氢钙、0.068~0.088份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.054份胶态二氧化硅和0.03~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、1.36份微晶纤维素PH 102、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.08份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.91份微晶纤维素PH 102、0.45份预胶化淀粉、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.08份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.68份微晶纤维素PH 102、0.68份磷酸钙、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.08份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.71份微晶纤维素KG 802、0.71份无水磷酸氢钙、0.078份交联羧甲基纤维素钠、0.052份胶态二氧化硅和0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物由所述的固体分散体、所述的稀释剂、所述的崩解剂、所述的抗粘剂、所述的助流剂和所述的润滑剂组成。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物还可包括干粘合剂。
在本发明一实施方案中，所述的干粘合剂可包括阿拉伯树胶、黄蓍胶、葡萄糖、聚葡萄糖、淀粉（例如预胶化淀粉）、明胶、改性纤维素（例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素等中的一种或多种）、糊精（例如麦芽糊精）、玉米醇溶蛋白、藻酸和藻酸盐（例如藻酸钠）、硅酸镁铝、膨润土、聚乙二醇、聚环氧乙烷、瓜尔胶、多糖酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸（例如卡波姆）、聚甲基丙烯酸酯等中的一种或多种。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物中，所述的干粘合剂可为羟丙纤维素和/或羟丙甲基纤维素，也可为羟丙纤维素。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物中，所述的干粘合剂与所述的固体分散体的质量比可为0.02:1~0.5:1，也可为0.1:1~0.3:1（例如0.13:1）。干粘合剂与固体分散体的质量比在0.02:1~0.5:1范围内时，药物组合物制成的素片硬度较高，脆碎度也较佳；质量比在0.1:1~0.3:1范围内时，药物组合物制成的素片硬度更高，脆碎度也更佳（例如硬度可在60至170N之间，脆碎度可在0.07%-0.55%（200 rpm）之间）。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.02~0.5份所述的干粘合剂、0.02~0.3份（所述的抗粘剂和助流剂）、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.25~4份微晶纤维素KG 802、0.25~4份磷酸钙、0.03~0.3份交联羧甲基纤维素钠、0.02~0.5份羟丙基纤维素、0.02~0.3份胶态二氧化硅和0.02~0.3份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.5~0.7份微晶纤维素KG 802、0.5~0.7份磷酸钙、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.14~0.18份羟丙基纤维素、0.04~0.08份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.25~4份微晶纤维素KG 802、0.25~4份无水磷酸氢钙、0.03~0.3份交联羧甲基纤维素钠、0.02~0.5份羟丙基纤维素、0.02~0.3份胶态二氧化硅和0.02~0.3份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.55~0.75份微晶纤维素KG 802、0.55~0.75份无水磷酸氢钙、0.07~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.07~0.18份羟丙基纤维素、0.04~0.15份胶态二氧化硅和0.02~0.06份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.61份微晶纤维素KG 802、0.61份磷酸钙、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.16份羟丙基纤维素、0.06份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.65份微晶纤维素KG 802、0.65份无水磷酸氢钙、0.078份交联羧甲基纤维素钠、0.14份羟丙基纤维素、0.05份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.66份微晶纤维素KG 802、0.66份无水磷酸氢钙、0.078份交联羧甲基纤维素钠、0.1份羟丙基纤维素、0.052份胶态二氧化硅和0.04份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.65份微晶纤维素KG 802、0.65份无水磷酸氢钙、0.084份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.052份胶态二氧化硅和0.03份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.61份微晶纤维素KG 802、0.61份磷酸钙、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.16份羟丙基纤维素、0.065份胶态二氧化硅和0.026份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.65份微晶纤维素KG 802、0.65份无水磷酸氢钙、0.078份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.052份胶态二氧化硅和0.032份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.61份微晶纤维素KG 802、0.61份无水磷酸氢钙、0.082份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.049份胶态二氧化硅和0.038份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.59份微晶纤维素KG 802、0.59份无水磷酸氢钙、0.082份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.075份胶态二氧化硅和0.057份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.57份微晶纤维素KG 802、0.57份无水磷酸氢钙、0.082份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.14份胶态二氧化硅和0.057份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.61份微晶纤维素KG 802、0.61份无水磷酸氢钙、0.13份交联羧甲基纤维素钠、0.16份羟丙基纤维素、0.065份胶态二氧化硅和0.026份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.65份微晶纤维素KG 802、0.65份无水磷酸氢钙、0.078份交联羧甲基纤维素钠、0.14份羟丙基纤维素、0.052份胶态二氧化硅和0.032份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.57份微晶纤维素KG 802、0.57份无水磷酸氢钙、0.082份交联羧甲基纤维素钠、0.13份羟丙基纤维素、0.14份胶态二氧化硅和0.057份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物可包括1份所述的固体分散体、0.575份微晶纤维素KG 802、0.575份无水磷酸氢钙、0.13份羟丙纤维素、0.08份交联羧甲基纤维素钠、0.13份胶态二氧化硅和0.042份硬脂酸镁。
在本发明一实施方案中，所述的药物组合物可由所述的固体分散体、所述的稀释剂、所述的干粘合剂、所述的崩解剂、所述的抗粘剂、所述的助流剂和所述的润滑剂组成。
本发明还提供了一种药物制剂，其包含所述的药物组合物；其中，所述的药物制剂可为固体制剂，也可为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或膜剂。
本发明还提供了一种片剂的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一：将所述固体分散体、所述稀释剂、所述崩解剂混合得混合物，过筛，制粒得到颗粒；任选地在过筛前将所述的干粘合剂和所述的混合物混合；任选地在过筛前将所述的抗粘剂和助流剂和所述的混合物混合；任选地在制粒前，过筛后加入所述的润滑剂；
步骤二：将步骤一的颗粒和所述的润滑剂混合，压片即可；任选地，将步骤一的颗粒和所述的抗粘剂和助流剂混合。
所述的抗粘剂和助流剂可以全部在步骤一中全部加入（步骤二中不再加入所述的抗粘剂和助流剂）；也可以在步骤一中加入部分所述的抗粘剂和助流剂，在步骤二中加入剩余部分所述的抗粘剂和助流剂。
所述的润滑剂可以在步骤二中全部加入（步骤一中不加入所述的润滑剂）；也可以在步骤一中加入部分所述的润滑剂，在步骤二中加入剩余部分所述的润滑剂。
在本发明一实施方案中，当在步骤一中加入部分所述的抗粘剂和助流剂，在步骤二中加入剩余部分所述的抗粘剂和助流剂时，以所述的抗粘剂和助流剂的总量为100%计，步骤一中，所述的抗粘剂和助流剂的质量百分数为0.5%~20%（例如5.8%）。
在本发明一实施方案中，当在步骤一中加入部分所述的润滑剂，在步骤二中加入剩余部分所述的润滑剂时，以所述的润滑剂的总量为100%计，步骤一中，所述的润滑剂的质量百分数为0.1%-10%（例如1.9%）。
在本发明一实施方案中，步骤一中，所述的混合可在混合机中进行；所述的混合的转速可为15~21 rpm（例如18 rpm）；所述的混合的时间可为4~10 分钟（例如5分钟）。
在本发明一实施方案中，步骤一中，所述的过筛可为过30~50目筛（例如40目筛）。
在本发明一实施方案中，步骤一中，所述的制粒可为干法制粒。所述的干法制粒的压轮压力可为2.0~10.0 Mpa（例如4.0~7.0 Mpa）。所述的干法制粒的压轮间隙可为0.5~8.0mm（例如1.0~5.0 mm）。所述的干法制粒的压轮速度可为2.0~10.0 rpm（例如3.0~7.0 rpm）。所述的干法制粒的制粒部件速度可为20~120 rpm（例如30~90 rpm）。所述的干法制粒的饲料轴转速可为10~120 rpm（例如18~90 rpm）。所述的干法制粒的细筛筛网可为0.6~10.0 mm的筛网（例如0.8 mm筛网）。
在本发明一实施方案中，步骤二中，所述的压片的饲料转速可为3~40 rpm（例如5~30 rpm）。所述的压片的转速可为15~40 rpm（例如20~30 rpm）。所述的压片的片厚标尺可为0.1~7 mm（例如0.3~5.0 mm）。所述的压片的饲料标尺可为7~18 mm（例如10.5~15.5 mm）。所述的压片的主压力范围可为5~35 KN（例如10~25 KN）。
本发明还提供了一种由所述片剂的制备方法制备得到的片剂。
本发明还提供了一种包衣片剂，其包含所述的药物组合物。
在本发明一实施方案中，所述的包衣片剂中的药物组合物和包衣的质量比可为0.02:1 ~0.2:1，也可为0.05:1~0.1:1（例如0.08:1）。
在本发明一实施方案中，所述的包衣片剂中的包衣包括聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酯和羟丙甲纤维素。
在本发明一实施方案中，所述的包衣片剂中的包衣为欧巴代®II薄膜包衣预混剂。
本发明还提供了一种包衣片剂，其包括由所述片剂的制备方法制备得到的片剂。
在本发明一实施方案中，所述包衣片剂中的片剂和包衣的质量比可为0.02:1 ~0.2:1，也可为0.05:1~0.1:1（例如0.08:1）。
在本发明一实施方案中，所述的包衣片剂中的包衣包括聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酯和羟丙甲纤维素。
在本发明一实施方案中，所述的包衣片剂的包衣为欧巴代®II薄膜包衣预混剂。
本发明还提供了一种如上所述固体分散体在制备治疗P53和/或MDM2异常所引起的相关疾病的药物中的应用。
在本发明一实施方案中，所述的P53和/或MDM2异常所引起的相关疾病为癌症或过度增殖性病症。
本发明提供了一种治疗癌症的方法，其通过向有需要的个体施用治疗有效量的所述的固体分散体、所述药物组合物、所述的片剂或所述的包衣片剂。
在本发明一实施方案中，所述的癌症为肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨淋巴结增生病(Castleman disease)、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病(Hodgkindisease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、或韦尔姆斯氏肿瘤(Wilms Tumor)。
本发明所述的“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
本发明所述的“固体分散体”是指具有至少两种组分的任何固体组合物；包含活性成分（如式(I)所示化合物）其分散在至少一种其它组分(例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)中。
如式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸；以及有机酸，如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸、以及柠檬酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、以及对甲苯磺酸盐。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的固体分散体能提高活性成分APG-115的溶出度，本发明部分固体分散体APG-115的溶出度可以达到90%以上（例如93.7%、95.2%、99.0%等），并且具有良好的稳定性，能改善药物在胃肠液中的溶解、溶出度从而提高口服生物利用度。本发明的固体分散体在动物犬种属体内表现了高血浆暴露量，即较高的药峰浓度和较高的血浓曲线下面积。
附图说明
图1为APG-115ASD和APG-115水合物犬口服给药药时曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述实施例中APG-115水合物的制备方法可参考CN106794171A，其他所涉及的原料均为市售可得。
DSC测试方法：将测试样品置于一个封闭的铝盘中，在氮气流下以10°C/分钟升温速度至300℃得到差示扫描量热法（DSC）曲线。
平衡溶解度测试：用水配制的混悬液样品在37℃ 50rpm搅拌6小时，然后离心取上清，采用高效液相色谱法测定上清液中APG-115的浓度。
药物溶出度测试：采用中国药典溶出度测定第II法（浆法），pH 6.8磷酸盐溶液（0.2%十二烷基硫酸钠）900 mL为溶出介质，转速为每分钟75转）。
下列实施例中，使用的APG-115水合物为APG-115一水合物。APG-115的其他水合物（例如半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物、十一水合物、十二水合物等）也可用于制备APG-115ASD。当然，也可以采用APG-115的盐或晶型制备ASD。
实施例1
称取APG-115水合物和HPMCAS126G（APG-115水合物和HPMCAS126G的质量比为1:3，即载药量为25%）。量取一定体积的乙酸乙酯（能使HPMCAS126G和APG-115水合物完全溶解即可），置于玻璃细口瓶中，在磁力搅拌下依次缓慢加入HPMCAS126G和APG-115水合物搅拌至完全溶解；所得溶液进行喷雾干燥（实际出风温度为40~70oC，5小时）；过40目筛网，得到APG-115ASD。
对无定形固体分散体（APG-115ASD）进行有关物质、平衡溶解度以及药物溶出测试。结果表明：有关物质为0.47%；平衡溶解度为0.0898 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为64.5%、95.2%和99.0%。
实施例2
将实施例1中的HPMCAS126G替换为HPMCAS716G，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行表征。结果表明：有关物质为0.53%；平衡溶解度为0.1099 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为78%、93.6%和97.1%。
实施例3
将实施例1中的HPMCAS126G替换为HPMCAS912G，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描、有关物质、平衡溶解度以及药物溶出测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；有关物质为0.50%；平衡溶解度为0.1028 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为80.8%、97.5%和101.4%。
实施例4
将实施例1中的HPMCAS126G替换为HPC Klucel EXF，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描、有关物质测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；有关物质为0.33%。
实施例5
将实施例1中的HPMCAS126G替换为PVP VA64，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行表征。结果表明：有关物质为0.41%；平衡溶解度为0.2384 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为11.0%、65.6%和91.1%。
实施例6
将实施例1中的HPMCAS126G替换为PVP K29/32，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行表征。结果表明：有关物质为0.23%；平衡溶解度为0.0558 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为6.0%、48.4%和90.1%。
实施例7
将实施例1中的HPMCAS126G替换为PVP S-630，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行表征。结果表明：有关物质为0.85%；平衡溶解度为0.0351 mg/mL；10min、30min以及60min的药物溶出分别为13.0%、76.9%和97.7%。
实施例8
将实施例1中的HPMCAS126G替换为Eudragit L100，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行有关物质以及药物溶出测试。结果表明：有关物质为0.53%； 10min、30min以及60min的药物溶出分别为54.2%、97.5%和98.3%。
实施例9
将实施例1中的HPMCAS126G替换为Eudragit S100，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描以及药物溶出测试表征。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；10min、30min以及60min的药物溶出分别为48.7%、96.3%和99.7%。
实施例10
将实施例1中的HPMCAS126G替换为Eudragit L100-55，采用和实施例1相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描、有关物质以及药物溶出测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；有关物质为0.47%；10min、30min以及60min的药物溶出分别为83.7%、92.8%和96.6%。
实施例11
称取APG-115水合物和HPMCAS912G（APG-115水合物和HPMCAS912G的质量比为1:4），以及胶态二氧化硅（胶态二氧化硅和APG-115水合物的质量比为1:9.8）。量取一定体积的乙酸乙酯（能使HPMCAS126G、APG-115水合物和胶态二氧化硅完全溶解即可），置于玻璃细口瓶中，在磁力搅拌下依次缓慢加入HPMCAS912G和APG-115水合物以及胶态二氧化硅搅拌至完全溶解。所得溶液进行喷雾干燥（实际出风温度为40~65oC，5小时）；过40目筛网，得到APG-115ASD。对无定形固体分散体（APG-115ASD）进行DSC扫描以及药物溶出测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；10min、30min以及60min的药物溶出分别为85.7%、101.4%和101.8%。
实施例12
改变实施例11中APG-115水合物、HPMCAS912G和胶态二氧化硅的量，使APG-115水合物和HPMCAS912G的质量比为1:3，胶态二氧化硅和HPMCAS912G的质量比为1:12.25，采用和实施例10相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描、药物溶出以及总杂质的测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰； 10min、30min以及60min的药物溶出分别为62.3%、101.1%和102.2%；初始、30天（60 oC）和30天（RH75%）的总杂质分别为0.67%、0.96%和1.38%。
实施例13
改变实施例11中APG-115水合物、HPMCAS912G和胶态二氧化硅的量，使APG-115水合物和HPMCAS912G的质量比为1:2，胶态二氧化硅和HPMCAS912G的质量比为1:16.35，采用和实施例10相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描、药物溶出以及总杂质的测试。结果表明：DSC扫描显示无明显吸热、放热峰；10min、30min以及60min的药物溶出分别为36.3%、101.4%和102.3%；初始、30天（60 oC）和30天（RH75%）的总杂质分别为0.40%、1.27%和0.54%。
实施例14
改变实施例11中APG-115水合物、HPMCAS912G和胶态二氧化硅的量，使APG-115水合物和HPMCAS912G的质量比为1:1，胶态二氧化硅和HPMCAS912G的质量比为1:24.5，采用和实施例10相同方法制备APG-115ASD并对其进行DSC扫描以及药物溶出的测试。结果表明：DSC扫描显示存在尖锐晶体吸热峰；10min、30min以及60min的药物溶出分别为21.1%、87.6%和100.9%。
实施例15
称取APG-115水合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS912G。量取一定体积的90%乙醇，置于玻璃细口瓶中，在磁力搅拌下依次缓慢加入APG-115水合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯搅拌至完全溶解，制成含药溶液，测定含药溶液总杂质，将含药溶液放置20小时以上，再次测定含药溶液总杂质。结果显示：含药溶液初始的总杂质为0.20%，放置20小时以上的总杂质为0.63%。
实施例16
将实施例15中的90%乙醇替换为乙醇和四氢呋喃（体积比为4:1），采用和实施例15相同方法制备含药溶液并对其进行总杂质测试。结果显示：含药溶液初始的总杂质为0.23%，放置20小时以上的总杂质为0.34%。
实施例17
称取APG-115水合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS912G（APG-115水合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯质量比为1:2）。量取一定体积的乙酸甲酯（能使醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和APG-115水合物完全溶解即可），置于玻璃细口瓶中，在磁力搅拌下依次缓慢加入APG-115水合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯搅拌至完全溶解，制成含药溶液，测定含药溶液总杂质，将含药溶液放置20小时以上，再次测定含药溶液总杂质。再含药溶液进行喷雾干燥（实际出风温度为40~65oC，5小时）和真空干燥（50oC，2小时），对干燥后的APG-115ASD进行溶剂残留量测试。结果显示：含药溶液初始的总杂质为0.34%，放置20小时以上的总杂质为0.37%；溶剂残留为0.02%。
实施例18
将实施例17中的乙酸甲酯替换为四氢呋喃，采用和实施例17相同方法制备含药溶液并对其进行总杂质测试，以及制备APG-115ASD并对干燥后的APG-115ASD进行溶剂残留量测试。结果显示：含药溶液初始的总杂质为0.25%，放置20小时以上的总杂质为0.27%；溶剂残留为3.48%。
实施例19
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、52.5%、5%、3%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.5%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 pm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为10 mm的浅弧圆冲压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表1所示。
表1
Figure 596371DEST_PATH_IMAGE003
实施例20
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、35%、17.5%、5%、3%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.5%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为10mm的浅弧圆冲压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表2所示。
表2
Figure 104713DEST_PATH_IMAGE004
实施例21
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、26.25%、26.25%、5%、3%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素Avicel ® PH 102、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.5%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为10mm的浅弧圆冲压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表3所示。
表3
Figure 517371DEST_PATH_IMAGE005
Figure 452966DEST_PATH_IMAGE006
实施例22
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、23.5%、23.5%、5%、6%、2.5%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.5%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5rpm，压轮压力为7-11Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内），细粉量（＜80目）大于20%；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片，再用欧巴代II85F620079（欧巴代II 85F620079的质量为素片的3%；85F620079的成分为：二氧化钛 滑石粉 聚乙二醇 聚乙烯醇 黄氧化铁）薄膜包衣预混剂对素片进行薄膜包衣。测试素片的各参数以及包衣片药物溶出度，结果如表4所示。
表4
Figure 849443DEST_PATH_IMAGE007
实施例23
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、25%、25%、3%、5.25%、2%和1.25%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.75%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内），细粉量（＜80目）18%；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片，再用欧巴代II 85F620079（欧巴代II 85F620079的质量为素片的3%，85F620079的成分为：二氧化钛 滑石粉 聚乙二醇 聚乙烯醇 黄氧化铁）薄膜包衣预混剂对素片进行薄膜包衣得包衣片。测试素片的各参数以及包衣片药物溶出度，结果如表5所示。
表5
Figure 895896DEST_PATH_IMAGE008
实施例24
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、25.5%、25.5%、4%、3%、2%和1.5%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将1%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片，再用欧巴代II 85F680010（欧巴代II 85F680010的质量为素片的3%；欧巴代II 85F680010的成分为：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉）薄膜包衣预混剂对素片进行薄膜包衣得包衣片。测试素片的各参数，结果如表6所示。
表6
Figure 677908DEST_PATH_IMAGE009
实施例25
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、27.5%、27.5%、3%、2%和1.5%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将1%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片，再用欧巴代II 85F680010（欧巴代II 85F680010的质量为素片的3%）薄膜包衣预混剂对素片进行薄膜包衣得包衣片。测试素片的各参数，结果如表7所示。
表7
Figure 312633DEST_PATH_IMAGE010
实施例26
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、25%、25%、5%、3.25%、2%和1.25%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.75%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表8所示。
表8
Figure 180095DEST_PATH_IMAGE011
实施例27
称取实施例13的APG-115ASD、硅化微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、硅化微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为51.75%、39.5%、8%、0.75%）；将APG-115ASD、硅化微晶纤维素和交联聚维酮过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将过60目筛网的硬脂酸镁加入上述混合粉中并振摇混合60次；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片。测试素片的崩解时间以及药物溶出度，结果显示崩解时间为7分钟，药物溶出度如表9所示。
表9
Figure 780971DEST_PATH_IMAGE012
实施例28
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、23.5%、23.5%、5%、6%、2.5%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、磷酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.5%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5rpm，压轮压力为7-11Mpa，细筛筛网24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表10所示。
表10
Figure 417489DEST_PATH_IMAGE013
实施例29
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、25%、25%、3.25%、5%、2%和1.25%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和胶态二氧化硅过40目筛网3遍后置洁净干燥的LDPE袋内振摇混合200次；将0.75%的过60目筛网的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）加入上述混合粉中并振摇混合60次；干法制粒（其中辊轮转速为5 rpm，压轮压力为7-11 Mpa，细筛筛网 24目，干颗粒收集于洁净干燥的LDPE袋内）；将剩余的过60目筛网的硬脂酸镁加入上述干颗粒中并在LDPE袋内振摇混合60次得总混粉；将总混粉在单冲压片机上用直径为9.5 mm的圆形冲模压制成片重为400 mg素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表11所示。
表11
Figure 694887DEST_PATH_IMAGE014
实施例30
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为39.65%、24.31%、24.31%、3.26%、5.01%、1.96%和1.50%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入0.75%的硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0 rpm，制粒部件速度 为30-90 rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10 mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0 mm，饲料标尺为10.5-15.5 mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表12所示。
表12
Figure 555306DEST_PATH_IMAGE015
实施例31
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为39.55%、23.5%、23.5%、3.25%、5%、2.95%和2.25%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和1.45%的胶态二氧化硅（质量百分数为相对于总物料的质量分数）置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入0.75%硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0 rpm，制粒部件速度为30-90rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的胶态二氧化硅和剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10 mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0 mm，饲料标尺为10.5-15.5mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表13所示。
表13
Figure 209141DEST_PATH_IMAGE016
实施例32
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为39.35%、22.39%、22.39%、3.23%、4.98%、5.42%和2.24%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和1.19%的胶态二氧化硅（质量百分数为相对于总物料的质量分数）置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入0.75%硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0 rpm，制粒部件速度为30-90 rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的胶态二氧化硅和剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10 mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0 mm，饲料标尺为10.5-15.5 mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表14所示。
表14
Figure 450897DEST_PATH_IMAGE017
实施例33
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、23.5%、23.5%、5%、6%、2.5%和1%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入0.5%硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0rpm，制粒部件速度为30-90 rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），流动性较差，筛网粘附，收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0mm，饲料标尺为10.5-15.5 mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表15所示。
表15
Figure 899196DEST_PATH_IMAGE018
实施例34
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为38.5%、25%、25%、3%、5.25%、2%和1.25%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入0.75%硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0rpm，制粒部件速度为30-90 rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10 mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0 mm，饲料标尺为10.5-15.5 mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表16所示。
表16
Figure 741250DEST_PATH_IMAGE019
实施例35
称取实施例13的APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁（其中APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁在总物料中的质量占比分别为39.35%、22.39%、22.39%、3.23%、4.98%、5.42%和2.24%）；将APG-115ASD、微晶纤维素KG 802、无水磷酸氢钙、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和1.19%的胶态二氧化硅（质量百分数为相对于总物料的质量分数）置于混合机内进行混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟；将得到的物料过40目筛，再加入剩余的胶态二氧化硅和0.75%硬脂酸镁（质量百分数为相对于总物料的质量分数）混合，混合转速为18 rpm，混合5分钟，将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒（压轮压力为4.0-7.0 Mpa，压轮间隙为1.0-5.0 mm，压轮速度为3.0-7.0rpm，制粒部件速度为30-90 rpm，饲料轴转速为18-90 rpm，细筛筛网为0.8 mm），收集所得颗粒；向所得的颗粒加入剩余的硬脂酸镁，混合润滑；再用直径10 mm圆形冲模进行压片（饲料转速为5-30 rpm，压片的转速为20-30 rpm，片厚标尺为0.3-5.0 mm，饲料标尺为10.5-15.5 mm，主压力范围为10-25 KN）；得到素片。测试素片的各参数以及药物溶出度，结果如表17所示。
表17
Figure 683930DEST_PATH_IMAGE020
实施例36
使用欧巴代II 89K680001-CN（89K680001-CN的成分为：聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、甘油三酯、羟丙甲纤维素）素片（实施例35）进行薄膜包衣，其中包衣增重为3%。将所得的包衣片进行药物溶出度测试，测试结果如表18所示。
表18
Figure 29460DEST_PATH_IMAGE021
实施例37
依次将725.2 g的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS912G）、359.8 g的APG-115水合物溶解于18.457 L乙酸甲酯中，再加入22.4 g的胶态二氧化硅搅拌均匀。设定喷雾干燥机，待设备达到稳定状态，对步骤一中配制的药液进行喷雾干燥5小时除去乙酸甲酯，收集所得喷雾干燥粉。对收集的喷雾干燥粉进行二次干燥（真空减压干燥，2小时）直至粉末溶剂残留量不超过5000 ppm得到APG-115ASD粉末。将630 g的微晶纤维素KG 802、630 g的无水磷酸氢钙、140 g的羟丙纤维素、91 g的交联羧甲基纤维素钠、33.6 g的胶态二氧化硅及APG-115ASD粉末置于混合机内进行混合（混合转速18rpm，混合时间5分钟）。将混合得到物料进行过40目筛，再加入21 g过筛后的硬脂酸镁混合（混合转速为18 rpm，混合时间为5分钟），将得到的物料置于干法制粒机进行干法制粒，收集所得颗粒（压轮压力：4.0~7.0 Mpa，压轮间隙为1.0~5.0 mm，压轮速度为3.0~7.0 rpm，制粒部件速度为30~90 rpm，饲料轴转速18~90 rpm，细筛筛网为0.8 mm）。将112 g过筛后胶态二氧化硅、35 g过筛后硬脂酸镁依次同上述颗粒进行混合、润滑，再用直径10 mm圆形冲模对物料进行压片（饲料转速为5~30 rpm，压片的转速为20~30 rpm，片厚标尺为0.3~5.0 mm，饲料标尺为10.5~15.5 mm，主压力范围为10~25 KN），得到素片7000片。84 g欧巴代®II薄膜包衣预混剂对素片进行包衣得到包衣片。
按照以上工艺生产两批的包衣片剂，并对其进行溶出度和含量与有关物质的测定。
（1）溶出度
采用中国药典溶出度测定第II法（浆法），以pH 6.8磷酸盐溶液（0.2%十二烷基硫酸钠）900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，经30分钟时累计溶出量不低于标示量的80%。
表19
Figure 914240DEST_PATH_IMAGE022
（2）含量与有关物质
表20
Figure 728743DEST_PATH_IMAGE023
效果实施例1
待测试样品：
1、APG-115颗粒：以12.5 % 的APG-115水合物、25.1%的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、21.8%的微晶纤维素KG 802、21.8%的无水磷酸氢钙、4.9%的羟丙纤维素、3.2%的交联羧甲基纤维素钠、5.8%的胶态二氧化硅、1.9%的硬脂酸镁以及薄膜包衣预混剂（所述的百分比为质量百分比）为原料按照实施例37制备方法制备APG-115颗粒；
2、APG-115水合物。
样品液配制：
将样品分别与PEG400（样品液中的浓度为5%）充分研磨混合均匀后，加入少量（约2ml）0.2% HPMC水溶液研磨成均匀的糊状物，研磨至无大颗粒存在。在持续研磨的条件下，滴加0.2% HPMC水溶液至足量，维持搅拌（800 rpm）5分钟。将样品溶液容器用封口膜封口后，置超声仪内（40 KHz）超声20分钟（需避免超声过程中超声介质水温的升高，控制水温在40oC以内）；停止超声，混悬液临用前混合均匀（搅拌约3分钟）后立即取样（样品的浓度为6 mg/mL）。
测试方法：本试验选用雄性Beagle犬3只，分为供试品1（APG-115颗粒）组和供试品2（APG-115水合物）组。各组均单次口服胶囊给药：供试品1组给药结束，经8天清洗期后，更换组别名称为供试品2组，以此类推。不重新分配动物号。
各组动物于每一轮的药前，给药开始后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10、24、48、72、96、120、144 和168 h 的时间点采集血样，分离血浆。所有血浆样品全部邮寄给委托方进行检测。试验采用LC-MS/MS 方法分析犬血浆中APG-115 的浓度，方法的定量下限为50 ng/mL。用代谢动力学数据分析软件WinNonlin8.0.0.3176 的非房室模型法（NCA）对血浆浓度数据进行分析计算药代参数，参见表21，评估各组给药后APG-115 在动物体内的动力学特征。
表21：APG-115样品犬药代动力学参数
Figure 724381DEST_PATH_IMAGE024
结论：如图1所示，APG-115颗粒暴露量为APG-115水合物的十倍以上，犬体内APG-115水合物的暴露量极低。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种固体分散体，其包括载体和活性成分；活性成分为如式(I)所示化合物、其晶型和其水合物中的一种或多种；所述的载体选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙纤维素、聚维酮和丙烯酸树脂中的一种或多种；以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和1.2~8份载体；
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其中，
所述的如式(I)所示化合物的水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物、十一水合物、十二水合物；
和/或，所述的固体分散体还包括任选的抗粘剂；所述抗粘剂为胶态二氧化硅；所述的抗粘剂与所述的活性成分的质量比为0.05:1~0.08:1；
和/或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和1.2~8份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；或，1份活性成分和1.2~8份羟丙纤维素；或，1份活性成分和1.2~8份聚维酮；或，1份活性成分和1.2~8份丙烯酸树脂。
3.如权利要求1或2所述的固体分散体，其中，
以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份羟丙纤维素；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份聚维酮；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份丙烯酸树脂；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2~4份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.06~0.07份胶态二氧化硅。
4.如权利要求3所述的固体分散体，其中，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份羟丙纤维素；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份聚维酮；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份丙烯酸树脂；
或，以所述的活性成分的质量为1份计，所述的固体分散体包括1份活性成分和2份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和0.064份胶态二氧化硅。
5.一种固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：将如权利要求1~4任一项所述的载体和所述的活性成分与溶剂混合得混合液，再将混合液干燥即可；任选地在干燥前将所述的混合液和如权利要求2~4任一项所述的抗粘剂混合。
6.如权利要求5所述的固体分散体的制备方法，其中，
所述的活性成分和所述的溶剂的质量体积比为5:1~30:1 mg/ml；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂、水、酯类溶剂、酮类溶剂、卤代烃溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥。
7.如权利要求6所述的固体分散体的制备方法，其中，
所述的活性成分和所述的溶剂的质量体积比为15:1~25:1 mg/ml；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂，或为酯类溶剂；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为乙醇；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯；
和/或，所述的溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的溶剂为卤代烃溶剂时，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥时，所述的一次干燥为喷雾干燥或流化床沸腾干燥；
和/或，当所述的干燥包括第一次干燥和第二次干燥时，所述的二次干燥为真空减压干燥或电热鼓风干燥。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1~4任一项所述的固体分散体和赋形剂；
所述的赋形剂包括干粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂中的一种或多种；所述的稀释剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸钙和无水磷酸氢钙中的一种或多种；所述的微晶纤维素为PH 102和/或KG 802；当所述的稀释剂为微晶纤维素和无水磷酸氢钙的混合物时，所述的微晶纤维素和无水磷酸氢钙的质量比为0.5:1~2:1；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的抗粘剂为胶态二氧化硅；所述的助流剂为胶态二氧化硅；所述的干粘合剂为羟丙纤维素；
其中，
以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份固体分散体、0.2~8份稀释剂、0.02~0.3份所述的抗粘剂和助流剂、0.03~0.3份崩解剂和0.005~0.2份润滑剂；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.2~8份所述的稀释剂、0.02~0.5份所述的干粘合剂、0.02~0.3份所述的抗粘剂和助流剂、0.03~0.3份所述的崩解剂和0.005~0.2份所述的润滑剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，
以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.5~1份硅化微晶纤维素、0.1~0.2份交联聚维酮和0.01~0.02份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.8~2份微晶纤维素PH 102、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.53~1.32份微晶纤维素PH 102、0.27~0.68份预胶化淀粉、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.4~1份微晶纤维素PH 102、0.4~1份磷酸钙、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.4~1份微晶纤维素KG 802、0.4~1份无水磷酸氢钙、0.05~0.2份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.25~4份微晶纤维素KG 802、0.25~4份磷酸钙、0.03~0.3份交联羧甲基纤维素钠、0.02~0.5份羟丙基纤维素、0.02~0.3份胶态二氧化硅和0.02~0.3份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.25~4份微晶纤维素KG 802、0.25~4份无水磷酸氢钙、0.03~0.3份交联羧甲基纤维素钠、0.02~0.5份羟丙基纤维素、0.02~0.3份胶态二氧化硅和0.02~0.3份硬脂酸镁。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，
以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.65~0.85份硅化微晶纤维素、0.13~0.17份交联聚维酮和0.012~0.016份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、1.26~1.46份微晶纤维素PH 102、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.06~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.81~1.01份微晶纤维素PH 102、0.35~0.55份预胶化淀粉、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.06~0.1份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.58~0.78份微晶纤维素PH 102、0.58~0.78份磷酸钙、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.07~0.09份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.61~0.81份微晶纤维素KG 802、0.61~0.81份无水磷酸氢钙、0.068~0.088份交联羧甲基纤维素钠、0.05~0.054份胶态二氧化硅和0.03~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.5~0.7份微晶纤维素KG 802、0.5~0.7份磷酸钙、0.11~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.14~0.18份羟丙基纤维素、0.04~0.08份胶态二氧化硅和0.02~0.04份硬脂酸镁；
或，以所述的固体分散体的质量为1份计，所述的药物组合物包括1份所述的固体分散体、0.55~0.75份微晶纤维素KG 802、0.55~0.75份无水磷酸氢钙、0.07~0.15份交联羧甲基纤维素钠、0.07~0.18份羟丙基纤维素、0.04~0.15份胶态二氧化硅和0.02~0.06份硬脂酸镁。
11.一种药物制剂，其包含如权利要求8~10任一项所述的药物组合物；其中，所述的药物制剂为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂或膜剂。
12.一种片剂的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一：将权利要求1~4、8~10任一项所述固体分散体、如权利要求8~10任一项所述稀释剂、如权利要求8~10任一项所述崩解剂混合得混合物，过筛，制粒得到颗粒；任选地在过筛前将如权利要求8~10任一项所述的干粘合剂和所述的混合物混合；任选地在过筛前将如权利要求8~10任一项所述的抗粘剂和助流剂和所述的混合物混合；任选地在制粒前，过筛后加入如权利要求8~10任一项所述的润滑剂；
步骤二：将步骤一的颗粒和如权利要求8~10任一项所述的润滑剂混合，压片即可；任选地，将步骤一的颗粒和如权利要求8~10任一项所述的抗粘剂和助流剂混合。
13.如权利要求12所述的片剂的制备方法，其中，
当在步骤一中加入部分所述的抗粘剂和助流剂，在步骤二中加入剩余部分所述的抗粘剂和助流剂时，以所述的抗粘剂和助流剂的总量为100%计，步骤一中，所述的抗粘剂和助流剂的质量百分数为0.5%~20%；
和/或，当在步骤一中加入部分所述的润滑剂，在步骤二中加入剩余部分所述的润滑剂时，以所述的润滑剂的总量为100%计，步骤一中，所述的润滑剂的质量百分数为0.1%-10%；
和/或，步骤一中，所述的制粒为干法制粒。
14.一种包衣片剂，其包含如权利要求8~10任一项所述的药物组合物。
15.如权利要求14所述的包衣片剂，其中，
所述的包衣片剂中的药物组合物和包衣的质量比为0.02:1 ~0.2:1；
和/或，所述的包衣片剂中的包衣包括聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酯和羟丙甲纤维素。
16.如权利要求15所述的包衣片剂，其中，
所述的包衣片剂中的药物组合物和包衣的质量比为0.05:1~0.1:1；
和/或，所述的包衣片剂为薄膜包衣预混剂。
17.一种如权利要求1~4任一项所述的固体分散体在制备治疗P53和/或MDM2异常所引起的相关疾病的药物中的应用，所述相关疾病为癌症或过度增殖性病症。
18.如权利要求17所述的应用，其中，所述的癌症为肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨淋巴结增生病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、或韦尔姆斯氏肿瘤。
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