BRPI0922804B1 - composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida compreendendo bendamustina e um excipiente farmaceuticamente aceitável - Google Patents

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Ulrich Patzak
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Margaretha Olthoff
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Abstract

FORMAS DE DOSAGEM SÓLIDAS DE BENDAMUSTINA. Na presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral, a composição compreende Bendamustina ou um éster, sal ou solvato da mesma farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, e pelo menos um exepiente farmaceuticamente aceitável, que é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álccol de sacarídeo em que a razão em peso do ingrediente ativo para o(s) excipiente(s) de sacarídeo está na faixa de 1:1-5.

Description

[001]A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas para administração oral compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato da mesma farmaceuticamente aceitável.
Fundamento da Invenção
[002]Bendamustina de ácido (4-[5-bis[(2-cloroetil)amino]-1 -metilbenzimidazo- 2-il]butanóico, uma mostarda nitrogenada) é um agente alquilante com atividade alquilante bifuncional. Ele corresponde à seguinte fórmula I:
Figure img0001
[003]A bendamustina parece estar livre de qualquer resistência cruzada com outros agentes alquilantes, o que oferece vantagens em termos de quimioterapia para pacientes que já receberam tratamento com um agente alquilante.
[004]Bendamustina foi inicialmente sintetizada na República Democrática Alemã (RDA). O ácido clorídrico de bendamustina foi o ingrediente ativo em um produto comercial disponível de 1971 a 1992 sob o nome comercial Cytostasan ®. Desde aquela época, tem sido comercializada na Alemanha sob o nome comercial Ribomustin ® e tem sido amplamente utilizada para tratar leucemia linfocítica crônica, linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo.
[005]O produto comercializado contém um pó liofilizado de cloridrato de bendamustina, o qual é reconstituído com água para injeção produzindo um concentrado. Esse é posteriormente diluído com uma solução aquosa de cloreto de sódio 0.9%, resultando na solução final para infusão. Essa solução final é administrada ao paciente por infusão intravenosa durante um período de cerca de 30 a 60 minutos.
[006]A hidrólise do grupo bis-2-cloroetilamino da bendamustina em água conduz à redução na potência e formação de impurezas (B. Maas et al. (1994) em Pharmazie 49:775-777). Assim administração, geralmente em um hospital ou pelo menos sob supervisão médica, deve ocorrer imediatamente após reconstituição do pó liofilizado. Além disso, a reconstituição foi relatada ser difícil. Ela pode exigir mais do que 30 minutos. Adicionalmente, é onerosa e demorada para os profissionais de saúde responsáveis pela reconstituição do produto no processo de etapa 2.
[007]Preiss et al. (1985) em Pharmazie 40:782-784 comparou a farmacocinética de cloridrato de bendamustina no plasma em 7 pacientes após administração intravenosa e oral, respectivamente, em uma dose variando entre 4.2 a 5.5 mg / kg. A infusão intravenosa preparada a partir do produto Cytostasan® comercialmente disponível foi ministrada durante 3 minutos, enquanto medicação oral em uma dose equivalente foi tomada sob a forma de cápsulas, contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina. O número de cápsulas a serem tomadas pelos pacientes variou de 10 a 14. Após administração oral, níveis de plasma máximos foram detectados dentro de uma hora. A biodisponibilidade oral média foi calculada em 57%, variando de 25% a 94%, indicando uma grande variabilidade inter- individual.
[008]Weber (1991) (Pharmazie 46 (8): 589-591) investigou a biodisponibilidade de cloridrato de bendamustina em camundongos B6D2F1 e descobriu que a absorção da droga pelo trato gastrointestinal é incompleta, resultando em uma biodisponibilidade de cerca de apenas 40 %.
[009]US 2006/0128777 A1 descreve métodos para tratar cânceres, caracterizados por células resistentes à morte e composições contendo bendamustina em geral. Entre essas composições estão formas de dosagem sólida oral, as quais são cápsulas, comprimidos, pílulas, pós ou grânulos, em que o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente inerte, tal como, sacarose, lactose ou amido. No entanto, composições específicas não foram exemplificadas.
[0010]Em vista dos problemas de estabilidade com a formulação de i.v. comercializada, uma vez reconstituída com água, e a fim de melhorar a aderência do paciente, sentiu-se uma grande necessidade por uma forma de dosagem oral estável compreendendo bendamustina, a qual é fácil de administrar ao paciente e proporciona uma maior biodisponibilidade com menor variabilidade em relação à forma de dosagem oral conhecida.
Sumário da Invenção
[0011]A fim de resolver os problemas acima, os presentes inventores realizaram investigações detalhadas. Eles finalmente conseguiram obter as composições farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção. Essas composições são adequadas para administração oral e compreendem bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tais composições têm um perfil de dissolução melhorada.
Breve Descrição das Figuras
[0012]A Fig. 1 mostra a concentração média de plasma (comprimidos versus cápsula) versus curva de tempo obtida após administração de cloridrato de bendamustina na forma de cápsulas da técnica anterior e as formulações de comprimido de Exemplos 6 a 8 (comprimidosl a 3) e exemplo 9 (formulação 3) (comprimido 4) para cães. É evidente na Fig. 1 que as formulações de comprimido fornecem concentrações máximas de bendamustina maiores, em comparação com a cápsula da técnica anterior.
[0013]A Fig. 2 mostra uma lâmina de fluxo de ensaios de produção de granulação úmida.
Descrição Detalhada da Invenção
[0014]A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos, oligossacarídeos cíclicos, um polissacarídeo e álcoois de sacarídeo. Preferencialmente, a relação em peso entre o ingrediente ativo e excipiente está na faixa de 1 para 1-5, de preferência de 1 para 2-5, mais de preferência uma relação selecionada de 1:5 e 1:2.
[0015]Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida para administração oral, a composição compreende bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o qual é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a relação em peso do ingrediente ativo para o excipiente está na faixa de 1:1.
[0016]Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólidas adequada para administração oral, a composição compreende bendamustina ou éster, sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o qual é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o excipiente(s) sacarídeo está na faixa de 1:2-5 e tal composição mostra uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e 80% em 60 minutos, conforme medida com um aparelho de pá em 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml_ de um meio de dissolução em um pH de 1.5.
[0017]Modalidades preferidas adicionais dentro do escopo das modalidades acima são composições farmacêuticas em que o sacarídeo farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo e um oligossacarídeo, em que a relação em peso do ingrediente ativo para o excipiente(s) sacarídeo está na faixa de 1:2-5 e tal composição mostra uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e 80% em 60 minutos, conforme medida com um aparelho de pá em 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml_ de um meio de dissolução em um pH de 1.5.
[0018]A presente invenção baseia-se, a propósito, na surpreendente descoberta de que um perfil de dissolução específico e desejável pode ser alcançado incorporando uma certa quantidade de sacarídeos farmaceuticamente aceitáveis na composição farmacêutica.
[0019]Foi constatado que, se um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo ou um álcool de sacarídeo e de preferência selecionado do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo e um oligossacarídeo é utilizado como um excipiente em uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo, um perfil particularmente favorável da composição no que diz respeito à estabilidade, propriedades de comprimido, dissolução e formação de impureza é alcançado. Os sacarídeos acima resultam em uma composição que mostra uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e 80% em 60 minutos, conforme medida com um aparelho de pá em 50 rpm, de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml_ de um meio de dissolução em um pH de 1.5.
[0020]Dentro do escopo da invenção acima, qualquer combinação de um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo pode ser utilizada.
[0021]Tem sido particularmente constatado que sacarídeos particulares estão associados com um perfil particularmente favorável de uma composição farmacêutica no que diz respeito à estabilidade e dissolução. Sacarídeos preferenciais da composição de acordo com a presente invenção são dextrose anidra, monohidrato de dextrose, lactitol monohidrato, trealose, sorbitol, eritritol, maltose monohidrato, manitol, lactose anidra, monohidrato de lactose, maltitol, xilitol, sacarose, sacarose 97% + maltodextrina 3%, β-ciclodextrina, Pentaidrato de D- Rafinose, Monohidrato de D-Melezitose e celulose microcristalina. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção mostram boas características de comprimido, rápida dissolução e uma estabilidade farmaceuticamente aceitável.
[0022]Os sacarídeos acima constituem modalidades preferidas da presente invenção e qualquer combinação dos mesmos pode ser utilizada. Preferencialmente, a relação entre o ingrediente ativo e os sacarídeos acima está na faixa de 1:1-5, de preferência de 1:2-5 e mais preferivelmente uma relação selecionada de 1:5 e 1:2.
[0023]Uma modalidade preferida adicional da invenção é uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida para administração oral, a composição compreende bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de dextrose anidra, monohidrato de dextrose, lactitol monohidrato, trealose, sorbitol, eritritol, maltose monohidrato, manitol, lactose anidra, monohidrato de lactose, maltitol, xilitol, sacarose, sacarose 97% + maltodextrina 3%, β-ciclodextrina, Pentaidrato de D- Rafinose, Monohidrato de D-Melezitose e celulose microcristalina e tal composição mostra uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 10 minutos, 70% em 20 minutos e 80% em 30 minutos.
[0024]Sacarídeos particularmente preferidos são manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactose, sacarose, glicose, sorbitol, maltose, trealose, lactitol e dextrose (anidra ou monohidrato) e a relação em peso do ingrediente ativo para o referido sacarídeo está de preferência no faixa de 1:2-5. Combinações de dois ou mais sacarídeos dentro do escopo dos sacarídeos acima são também incluídas na presente invenção.
[0025]Uma pessoa versada na técnica está satisfatoriamente em uma posição para selecionar combinações adequadas dentro dos excipientes sacarídeos acima mencionados e obter uma composição que mostra uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e 80% em 60 minutos, conforme medida com um aparelho de pá em 50 rpm, de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml_ de um meio de dissolução em um pH de 1.5.
[0026]Em uma modalidade preferida, a composição está na forma de um comprimido, um granulado, ou uma pílula.
[0027]Uma forma de dosagem preferida é um comprimido. O termo comprimido também compreende comprimidos de desintegração rápida, entre os quais estão comprimidos dispersíveis e comprimidos efervescentes.
[0028]Os métodos comumente utilizados de preparação de comprimido são compressão direta, granulação a seco e granulação úmida. Compressão direta envolve comprimir uma mistura contendo o ingrediente(s) ativo e o excipiente(s) em uma prensa de comprimido (L. Lachman et al., em: A Teoria e Prática da Farmácia Industrial, 3a ed., 1986.). A mistura a ser comprimida deve possuir tanto bom fluxo quanto propriedades de compressão a fim de produzir comprimidos com um teor uniforme do ingrediente(s) ativo. Boas propriedades de fluxo nem sempre podem ser alcançadas adicionando excipientes apropriados, tais como lubrificantes, agentes anti-adesivos e promotores de fluxo à mistura. Assim, a mistura é frequentemente granulada antes da compressão.
[0029]A granulação é um processo pelo qual agregados de forma regular ou em forma de esferas chamados grânulos, são formados a partir da mistura de pó. Isso pode ser alcançado através de métodos de granulação a seco e métodos de granulação úmida. A granulação também é utilizada para converter uma mistura de pós com coesão pobre em agregados, os quais quando comprimidos, resultam em comprimidos que têm boas propriedades de coesão.
[0030]No caso de comprimidos de desintegração rápida, o(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, é (são) vantajosamente fornecido(s) com um revestimento, a fim de mascarar o sabor de tal ingrediente(s) e / ou proteger o(s) mesmo(s) contra possíveis efeitos nocivos de luz e / ou umidade e, no caso de bendamustina, proteger a mucosa da boca contra os efeitos nocivos exercidos pelo composto ativo. Para esse propósito, um granulado é de preferência preparado e processado conforme especificado mais abaixo.
[0031]A expressão "granulado" refere-se aos agregados de partículas, algumas vezes chamados grânulos. Um granulado, em geral, é preparado por técnicas de compactação e / ou compressão (granulação a seco) ou por técnicas de granulação úmida, utilizando um líquido no qual, opcionalmente, um agente de ligação de granulação úmida é dissolvido (Ciências Farmacêuticas de Remington 18a ed. 1990, página 1641). Técnicas de granulação úmida também incluem técnicas de extrusão. Portanto, o termo granulado também compreende pellets, esférulas e extrusados, dos quais pellets, de preferência, são utilizados como exemplos de um granulado.
[0032]Um pellet pode ser descrito como uma partícula pequena de aproximadamente 1.0 a 1.6 mm de diâmetro e com uma certa densidade, tal partícula é preparada pela aplicação dos processos farmacêuticos de extrusão e esferonização às misturas de pó.
[0033]O(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, pode(m) ser vantajosamente fornecido com um revestimento, a fim de mascarar o sabor de tal(is) ingrediente(s) e/ou proteger o(s) mesmo(s) contra possíveis efeitos nocivos de luz e/ou umidade e/ou proteger a mucosa da boca contra os efeitos nocivos exercidos pelo composto ativo.
[0034]Pílulas são formas de dosagem sólidas pequenas e redondas, preparadas pela adição do ingrediente ativo a uma mistura pastosa de triglicérides. A mistura é enrolada em uma longa fita, a qual é então cortada em pedaços e enrolada (J.T. Carstensen: Princípios farmacêuticos de formas de dosagem sólidas, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. página 63).
[0035]De preferência, as formas de dosagem de acordo com a invenção são preparadas por técnicas de compactação a seco. Técnicas adequadas são, por exemplo, descritas em Ciências Farmacêuticas de Remington 18a ed. 1990, página 1644. Elas compreendem granulação a seco, compactação com rolo e compressão direta. Quando comprimidos são preparados por essas técnicas, ainda é mais vantajoso utilizar compressão direta.
[0036]As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são preferencialmente fornecidas com um revestimento. O revestimento tem diferentes finalidades: ele pode servir para mascarar o sabor do ingrediente(s) ativo utilizado na composição, enquanto que ao mesmo tempo está protegendo o ingrediente ativo contra possíveis efeitos nocivos de luz e/ou umidade, tais como oxidação, degradação, etc Além disso, a camada de revestimento pode prevenir o indivíduo de dano da mucosa oral pelo ingrediente ativo.
[0037]A camada de revestimento pode ser aplicada às formas de dosagem através de técnicas bem conhecidas na técnica, tais como revestimento em spray e microencapsulação. Para comprimidos, ela pode estar na forma de um revestimento de filme, um revestimento de sacarídeo ou um revestimento de compressão. De preferência, um processo de revestimento de filme é utilizado (Ciências Farmacêuticas de Remington 18a ed. 1990, página 1666). No caso de um ingrediente ativo exigir a aplicação de um revestimento para comprimidos de desintegração rápida, os grânulos individuais podem ser devidamente fornecidos com um revestimento antes da compressão em comprimidos.
[0038]A expressão "éster farmaceuticamente aceitável da mesma" descreve qualquer éster farmaceuticamente aceitável de bendamustina, tal como ésteres com álcoois de alquila e álcoois de sacarídeo. Exemplos dos álcoois de alquila são álcoois C1-6-alquila tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e tertbutanol. Exemplos dos álcoois de sacarídeos são manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glicol, glicerol, arabitol, xilitol e lactitol. Exemplos preferidos dos ésteres de bendamustina são o éster etílico, o éster isopropílico, o éster de manitol e o éster de sorbitol, o mais preferido é o éster etílico da mesma.
[0039]A expressão "sal farmaceuticamente aceitável da mesma" descreve qualquer sal farmaceuticamente aceitável de bendamustina que administrado a um paciente (direta ou indiretamente), fornece bendamustina. Esse termo compreende ainda o sal farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. No entanto, será considerado que os sais farmaceuticamente não-aceitáveis também estão incluídos dentro dos limites dessa invenção, uma vez que esses compostos podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina são sintetizados a partir do composto correspondente que contém um grupo básico ou de ácido, por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais são, por exemplo, preparados através da reação de formas ácidas ou básicas livres desses compostos em uma quantidade estequiométrica com um ácido ou base correspondente em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, isopropanol ou acetonitrila são geralmente preferidos. Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para a formação de sal de sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina incluem ácidos inorgânicos, tais como ácidos cloridrato, bromidrato, hidriodide, sulfúrico, nítrico e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácidos acético, maleico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, lático, metilsulfônico e p-toluenosulfônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas para produzir sais de amónio, sais de metal alcalinos (lítio, sódio, potássio, etc), sais alcalinos terrosos como sais de alumínio, magnésio ou cálcio, sais de alquilamina menores como sais de metilamina ou etilamina, sais de alquildiamina menores como sais de etilenodiamina, etanolamina, N, N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina e sais glucamina, bem como os sais básicos de aminoácidos. Especialmente preferidos são sais de ácido preparados a partir do cloridrato, do bromidrato e da hidroiodide, enquanto que o sal de cloridrato é o sal mais preferido farmaceuticamente aceitável de bendamustina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são produzidos por técnicas convencionais bem conhecidas na técnica.
[0040]A expressão "solvato farmaceuticamente aceitável da mesma" descreve qualquer solvato farmaceuticamente aceitável que, administrado a um paciente (direta ou indiretamente), fornece bendamustina. Esse termo compreende ainda o solvato farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. Preferencialmente, o solvato é um hidrato, um solvato com um álcool tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, um solvato com um éster tal como acetate de etila, um solvato com um éter tal como éter metílico, éter etílico ou THF (tetrahidrofurano) ou um solvato com DMF (dimetilformamida), dos quais um hidrato ou um solvato com um álcool tal como etanol é mais preferido. Um solvente para a constituição do solvato é preferivelmente um solvente farmaceuticamente aceitável.
[0041]É especialmente preferível que o ingrediente ativo nas composições da invenção seja bendamustina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. É mais preferível que o ingrediente ativo seja cloridrato de bendamustina.
[0042]A dose do ingrediente ativo na composição farmacêutica pode ser facilmente determinada pela pessoa versada dependendo da condição, sexo, peso corporal, área de superfície corporal ou idade do paciente, especialmente dependendo do peso corporal e área de superfície corporal do paciente e varie de 10 a 1000 mg. É preferível que a dosagem diária varie de cerca de 50 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 100 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. A dose diária pode ser tomada como uma dose única ou como uma dose múltipla, tal como duas ou três vezes por dia, mais preferencialmente como uma dose única diária. A dose diária pode ser tomada uma vez por semana ou várias vezes por semana. A forma de dosagem pode conter a quantidade de uma dose única diária ou partes da mesma. É preferível que a forma de dosagem da presente invenção compreenda cerca de 10 a cerca de 1000 mg, de preferência cerca de 25 a cerca de 600 mg, mais preferivelmente cerca de 50 a cerca de 200 mg e mais preferivelmente cerca de 100 mg do ingrediente ativo.
[0043]Os sacarídeos estão presentes nas composições de acordo com a invenção em uma quantidade substancial, de preferência em uma quantidade que varia de 2 a 5 vezes o peso da substância ativa. Os sacarídeos, quando incorporados nas composições da presente invenção, demonstraram ter um efeito positivo na estabilidade do composto ativo. Além disso, foi surpreendentemente constatado que esses excipientes resultam em um aumento da biodisponibilidade do composto ativo, em particular cloridrato de bendamustina, quando comparados com a cápsula de referência.
[0044]Exemplos preferidos dos sacarídeos incluem manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactose, sacarose, glicose, sorbitol, maltose, trealose, lactitol e dextrose (anidra ou monohidrato).
[0045]Além desses excipientes sacarídeos, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender excipientes adicionais, conforme descrito em mais detalhes abaixo para lubrificantes, lubrificantes, enchedores (ou diluentes), aglutinantes e desintegrantes.
[0046]Os lubrificantes são substâncias que podem ter uma ou mais das seguintes funções em composições farmacêuticas e especialmente na fabricação de comprimido: prevenir aderência do material de comprimido com a superfície de partes da máquina de comprimidos (funil, moldes e perfuradores), reduzir atrito de interpartícula, facilitar ejeção dos comprimidos dos moldes e melhorar a taxa de fluxo da mistura (a ser transformada em comprimido). O referido lubrificante é tipicamente selecionado de um grupo que consiste em ácido esteárico, sais ou ésteres de ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, óxido de magnésio, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio e talco, e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o referido lubrificante é selecionado de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de glicerila e estearil fumarato de sódio, e misturas dos mesmos. O ácido esteárico é a alternativa mais preferida.
[0047]O termo lubrificante nesse pedido deve ser entendido como uma substância a qual melhora as características de fluxo da mistura a ser transformada em comprimido. Com relação à lubrificantes, qualquer lubrificante adequado, tal como talco, dióxido de silício e silicagel (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), amido e silicato de cálcio podem ser utilizados. Normalmente, dióxido de silício é utilizado.
[0048]Geralmente, os termos enchedor (ou diluente) representam excipientes que são utilizados para aumentar o volume dos materiais a serem transformados em comprimido. Esse aumento no tamanho melhora o manejo das composições sólidas. Os enchedores são geralmente necessários se a dose de droga por composição sólida for baixa, caso contrário, a composição sólida seria muito pequena. Exemplos de enchedores adequados são lactose, sacarose, manitol, sorbitol, sacarose, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, hidrogenofosfato de cálcio, carbonato de cálcio e quaisquer combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o enchedor é selecionado do grupo que consiste em lactose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina e quaisquer combinações dos mesmos, mais preferencialmente lactose anidra e celulose microcristalina.
[0049]Geralmente, o termo aglutinante é utilizado para agentes que transmitem coesão à formulação farmacêutica, tal coesão garante que a composição permaneça intacta especialmente no caso de comprimidos após compressão. Dependendo da técnica de compactação utilizada (compressão direta, granulação a seco ou granulação úmida) aglutinantes diferentes são utilizados. Para técnicas de compactação a seco (compressão direta e granulação a seco) aglutinantes adequados são lactose, sacarose, manitol, sorbitol, sacarose, amido, amido pré- gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, hidrogenofosfato de cálcio, carbonato de cálcio e quaisquer combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o aglutinante é selecionado do grupo que consiste em lactose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina e quaisquer combinações dos mesmos, mais preferencialmente lactose anidra e celulose microcristalina. Em processos de granulação úmida, aglutinantes podem ser utilizados tanto como uma solução quanto em uma forma seca. Como aglutinantes adequados, podem ser mencionados, por exemplo, polivinilpirrolidona, celulose dispersível, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, metilcelulose, amido, amido pré- gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, goma arábica, dextrina, pululana e semelhantes. Entre esses aglutinantes, celulose dispersível, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetil celulose são mais preferidos.
[0050]Um desintegrante pode ser incluído em uma composição farmacêutica e especialmente uma composição de comprimido para facilitar sua dissolução ou desintegração depois que o comprimido entrar em contato com um líquido aquoso fisiológico. Quando o comprimido é ingerido, o desintegrante muitas vezes é responsável pela rápida desintegração do comprimido quando ele entra em contato com fluidos corporais, tais como fluidos de saliva, gástricos e intestinais. Materiais servindo como desintegrantes foram classificados quimicamente como amidos, celuloses, polímeros reticulados, etc. Como resultado de investigações sobre as espécies de desintegrador a serem utilizadas na prática dessa invenção e o nível de adição das mesmas, constatou-se que amido, um amido modificado tal como amido glicolato de sódio (Primojel®), carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose sódica reticulada (Ac-Di-Sol®), polivinilpirrolidona reticulada, potássio polacrilina (Amberlite® IRP88) e hidroxipropilcelulose de baixa substituição podem produzir um efeito de desintegração muito bom.
[0051]A estabilidade de uma solução aquosa de bendamustina é fortemente influenciada pelo pH. Uma decomposição hidrolítica significativa desse composto é observada em valores de pH superiores a cerca de 5. A pH> 5, a decomposição procede rapidamente e o teor resultante de subprodutos é elevado nessa faixa de pH. Os principais produtos de hidrólise são ácido 4-[5-[(2-cloroetil)-(2-hidroxi- etil)]amino-1-metil-benzimidazo-2-il]butanóico(HP1), ácido 4-[5-[Bis(2- hidroxietil)]amino-1-metil-benzimidazo-2-il]butanóico (HP2) e 4-(5-morfolino-1- metilbenzimidazol-2-il)butanóico (HP3):
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[0052]A absorção de uma droga administrada por via oral geralmente ocorre no estômago, no intestino delgado e / ou no intestino grosso. O pH no estômago é de cerca de 1 a 3.5, no intestino delgado de cerca de 6.5 a 7.6 e no intestino grosso de cerca de 7.5 a 8.0. Assim, para um composto como bendamustina o qual é propenso à degradação em ambientes aquosos com um pH superior a 5, é altamente preferível que ele seja absorvido no estômago e não passe para o intestino delgado ou até mesmo para o grosso, a fim de evitar decomposição. Portanto, há uma necessidade de uma composição farmacêutica da qual a bendamustina seja absorvida completamente ou pelo menos em larga medida no estômago, evitando ou reduzindo assim, a degradação da bendamustina no intestino delgado ou grosso.
[0053]O requerente descobriu que surpreendentemente é possível resolver esse problema utilizando as presentes composições farmacêuticas e, em particular, a composição farmacêutica com os sacarídeos preferidos acima. Essas composições contendo bendamustina mostram uma dissolução rápida e, em particular, uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 20, de preferência 10 minutos, 70% em 40, de preferência 20 minutos e 80% em 60, de preferência 30 minutos, e mais preferivelmente de pelo menos 75% em 10 minutos, 85% em 20 minutos e 90% em 30 minutos, conforme medida com um aparelho de pá em 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em um fluido gástrico artificial. O fluido gástrico artificial, conforme utilizado aqui, refere-se a uma solução preparada dissolvendo 2 g de cloreto de sódio em 1000 ml_ de água e depois ajustando o pH para 1.5±0.05 com ácido clorídrico 5N.
[0054]O tempo total para uma droga passar do estômago para o intestino delgado está entre cerca de 20 minutos a 5 horas, geralmente entre cerca de 30 minutos a 3 horas. Assim, composições farmacêuticas de acordo com essa invenção vantajosamente devem reduzir a degradação de bendamustina no paciente, uma vez que a bendamustina é liberada e dissolvida a uma medida maior enquanto está no estômago, resultando assim, em uma biodisponibilidade melhorada das composições que contêm bendamustina de acordo com a invenção.
[0055]Em um aspecto adicional dessa invenção, as composições farmacêuticas em uma forma de dosagem sólida podem ser utilizadas para o tratamento, indução, terapia de resgate, condicionamento prévio à transplante de células tronco, terapia de manutenção, tratamento de doença residual de uma condição médica em um ser humano ou animal, de preferência um ser humano. Tal condição médica é selecionada de leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide crônica (CLM), leucemia mieloide aguda (ALM), doença de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin (NHL), mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas e uma doença autoimune.
[0056]A presente invenção também compreende um método de tratamento de uma condição médica selecionada de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, doença de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não- pequenas e uma doença autoimune, em um corpo de ser humano ou animal, compreendendo administrar ao corpo de ser humano ou animal que necessite da mesma uma quantidade efetiva da preparação farmacêutica dessa invenção. De preferência, a condição médica é linfoma de não-Hodgkin.
[0057]Em outro aspecto dessa invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, em que o referido agente ativo adicional é ministrado previamente, concomitantemente ou posteriormente à administração da composição farmacêutica. Este, um agente ativo adicional, é pelo menos de preferência um anticorpo específico para CD20 (tal como rituximab ou ofatumumab), um derivado de antraciclina (tal como doxorrubicina ou daunorrubicina), um alcalóide de vinca (tal como vincristina), um derivado de platina (tal como cisplatina ou carboplatina), daporinad (FK866), YM155, talidomida e análogos dos mesmos (tal como talidomida ou lenalidomida) ou um inibidor de proteassoma (tal como bortezumib).
[0058]A composição farmacêutica dessa invenção também pode ser administrada em combinação com pelo menos um corticosteróide, em que o referido corticosteróide é ministrado previamente, concomitantemente ou posteriormente à administração da composição farmacêutica. Exemplos dos corticosteróides são prednisona, prednisolona ou dexamtasona.
[0059]Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a invenção. Torna-se evidente à pessoa versada que esses exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser considerados para limitar a invenção.
EXEMPLOS 1. Testes de Compatibilidade Exemplo 1a
[0060]Para testar a compatibilidade, misturas contendo cloridrato de bendamustina e um excipiente em uma relação de 1:1 (m/m) foram preparadas. Os excipientes foram selecionados a partir de manitol e lactose. Após preparação, as misturas foram acondicionadas em frascos de vidro transparente HPLC (6 ml_) Agilent e armazenadas em diferentes condições de armazenamento, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo. Em amostras de pontos de tempo definidos, foram removidas de armazenamento e testadas para pureza (HPLC; coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm, temperatura de forno de coluna: 30 °C; temperatura de amostrador automático: 5 °C; detector: 254 nm) e aparência. Tabela 1: Condições de Armazenamento
Figure img0003
‘armazenado a 50°C por um mês antes de armazenamento a 70°C ** armazenado a 25°C/60%r.h. por um mês antes de armazenamento a 40°C/75%
[0061 ]Em todas essas misturas, o teor de cloridrato de bendamustina (medido por HPLC) pouco mudou e sempre se manteve acima de 99% para todas as três condições de armazenamento. O produto de hidrólise HP1 foi pouco detectável (Área%<0.2) para todas as três condições de armazenamento.
[0062] Testes de aparência das nomeadas misturas de cloridrato de bendamustina foram realizados a olho nu. Todas as misturas investigadas concordaram com as especificações e geraram pó branco a branco "offwhite” tanto imediatamente após preparação quanto após um mês de armazenamento sob todas as três condições de armazenamento.
Exemplo 1 b
[0063]Para adicionalmente testar a compatibilidade, de acordo com os métodos do exemplo 1a, misturas contendo cloridrato de bendamustina e um excipiente em uma relação de 1:1 (m/m) foram preparadas. Os excipientes foram selecionados a partir de Opadry®, Eudragit® E PO, carboximetilcelulose sódica (Avicel® RC 591) e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona).
[0064] No caso de Eudragit® E PO, as quantidades iniciais das impurezas HP1 (produto de hidrólise) e BM1 DIMER foram significativamente aumentadas (HP1: 1.5%, BM1 DIMER: 1%), mas durante armazenamento uma diminuição dessas impurezas pode ser detectada em todas as condições de armazenamento, independente da influência de umidade. No caso de polivinilpirrolidona reticulada, um aumento significativo de HP1 de 0.1% para 0.4% pôde ser detectado na condição de armazenamento 40°C/75% R.H / frascos abertos. Em todas as outras condições de armazenamento (frascos fechados) nenhum aumento de HP1 pôde ser detectado.
[0065]A aparência das misturas contendo Eudragit® E PO e polivinilpirrolidona reticulada mudou na condição de armazenamento 70 °C / frascos fechados. Ambas as misturas ficaram levemente pegajosas. Além disso, a cor da mistura com polivinilpirrolidona reticulada mudou de branco para coloração creme.
[0066] No caso das misturas contendo Opadry® e Avicel® RC591, a cor também mudou para coloração creme na condição de armazenamento 70 °C / frascos fechados.
2. FORMULAÇÕES DE COMPRIMIDO Exemplo 2
[0067]253 g de uma mistura compreendendo manitol como excipiente principal e celulose microcristalina, Ac-Di-Sol®, dióxido de silício coloidal, talco e ácido esteárico em quantidades relativas mencionadas na Tabela 2a a seguir, foram preparados sendo misturados em um liquidificador em cubo de 1 litro (Erweka) por 15 minutos. Posteriormente, 10.612 g da mistura e 3.0 g de cloridrato de bendamustina foram peneirados em uma peneira de 0.425 mm e, em seguida, transferidos para um misturador Turbula T2A, equipados com um frasco de vidro de 50 ml_ e posteriormente misturados por 10 minutos a 60 rpm.
[0068] A partir dessa mistura, comprimidos redondos foram comprimidos tendo as seguintes características: valor médio de diâmetro: 9.1 mm; valor médio de massa: 247.7 mg; valor médio de rigidez: 81N.
Figure img0004
[0069]Os comprimidos foram armazenados a 40 °C/75% RH (frasco de vidro aberto) ou a 50 °C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como produtos de degradação e subprodutos de síntese foram medidas com HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm, temperatura de forno de coluna: 30 °C; temperatura de amostrador automático: 5 °C; detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 2b.
Figure img0005
*1: NP1: Ácido 4-[6-(2-cloroetil)]-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h]- [1,[4] nzotiazin-2-il]butanóico BM1Dímero:Ácido 4-{5-[N-(2-cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1- metilbenzimidazol-2-il]butanoiloxi}etil)amino]-1-metilbenzimidazol-2- iljbutanóico BM1EE: Éster etílico 4-[5-[Bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-benzimidazo-2- il]butanóico * 2: n.d.: não detectável, ou seja, além do limite de detecção (porcentagem de área inferior a 0.05%)
Exemplo 3
[0070]Uma mistura e comprimidos foram preparados da mesma forma conforme descrito no Exemplo 2, mas utilizando os compostos e quantidades relativas conforme indicado na Tabela 3a a seguir. Os comprimidos tiveram as seguintes características: Valor médio de diâmetro: 9.1 mm; valor médio de massa: 248.9 mg.
Figure img0006
[0071]Os comprimidos foram armazenados a 40 °C/75% RH (frasco de vidro aberto) ou a 50 °C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC conforme mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 3b:
Figure img0007
Exemplo 4
[0072]Os comprimidos foram preparados da mesma forma conforme descrito no Exemplo 2, mas utilizando os compostos e quantidades relativas conforme indicado na Tabela 4a a seguir. Os comprimidos tiveram as seguintes características: Valor médio de diâmetro: 9.1 mm; valor médio de massa: 247.8 mg-
Figure img0008
[0073]Os comprimidos foram armazenados a 40 °C/75% RH (frasco de vidro aberto) ou a 50 °C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC conforme mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 4b:
Figure img0009
Prévio exemplo de referência da técnica
[0074]20.0±1 mg de cloridrato de bendamustina foram pesados no corpo de uma cápsula de gelatina rígida vazia e colocados em um frasco de vidro transparente HPLC (6 mL) de Agilent. As cápsulas foram fechadas colocando a tampa na parte superior do corpo e empurrando levemente. As cápsulas foram armazenadas a 40 °C/75% RH (frasco de vidro aberto) ou a 50 °C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC conforme mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 5:
Figure img0010
[0075]Como está diretamente evidente, as formulações de cápsula foram muito menos estáveis do que as formulações de comprimido de acordo com a invenção, embora as formulações de cápsula fossem preparadas a partir de cloridrato de bendamustina pura sem quaisquer etapas de processamentos adicionais. Com ambas a 40 °C/75% RH (frasco de vidro aberto) e a 50 °C (frasco fechado), mais produtos de degradação são formados dentro de um mês de armazenamento. No caso de frasco aberto com 40 °C e 75% RH (umidade relativa), a quantidade de produto de hidrólise HP1 é aumentada por um fator de 4 após um mês de armazenamento. Para os frascos fechados, o teor de HP1 é ainda maior, o que pode ser devido à reação com as cápsulas. Resumindo, comprimidos fornecem uma forma de dosagem sólida muito mais estável do que as cápsulas.
Exemplo 5
[0076]8.0 g de hidroxipropilmetil celulose e 1.5 g de PEG 6000 são dissolvidos em 88.5 g de água purificada. Posteriormente, 2.0 g de óxido férrico amarelo e 0.5 g de óxido de titânio são dispersos nessa dissolução produzindo um líquido de revestimento. Comprimidos, conforme obtidos no Exemplo 2 são revestidos com 3% dessa solução por massa de comprimido utilizando um dispositivo de revestimento de filme. Exemplo 6
Figure img0011
Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0077]Todos os componentes de núcleo de comprimido, exceto dióxido de silício coloidal e ácido esteárico, foram carregados em um recipiente Somakon (5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida por 4 minutos a 1000 rpm (limpador de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada em uma peneira de 0.5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida por 2 minutos nas condições acima mencionadas. Posteriormente, ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada por 1 minuto. A mistura foi posteriormente peneirada em uma peneira de 0.5 mm, recarregada no recipiente e misturada por mais 30 segundos, tudo nas mesmas condições. A partir dessa mistura, comprimidos redondos foram comprimidos tendo as seguintes características: Valor médio de diâmetro: 9.5 mm, valor médio de massa: 254.6 mg (início) - 257.2 mg (fim); friabilidade 0.1%; valor médio de rigidez: 122N (início) - 128N (fim); Os comprimidos foram posteriormente revestidos de filme com a dispersão Opadry® até que um aumento de massa de 5% tivesse sido alcançado. A massa média dos comprimidos revestidos de filme foi 268.4 mg;
[0078]Tanto os núcleos de comprimido quanto os comprimidos revestidos de filme, foram armazenados a 40 °C/75% RH em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como produtos de degradação e subprodutos de síntese foram medidas com HPLC conforme mencionado acima. Os resultados são mostrados nas Tabelas 6b.1 e 6b.2.
Figure img0012
*3: pico de composto não identificado no tempo de retenção relativo de 0.69, em comparação com o pico principal
Figure img0013
ExemplO 7
Figure img0014
Figure img0015
Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0079]Todos os componentes de núcleo de comprimido, exceto dióxido de silício coloidal e ácido esteárico, foram carregados em um recipiente Somakon (5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida por 4 minutos a 1000 rpm (limpador de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada em uma peneira de 0.5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida por 2 minutos nas condições acima mencionadas. Posteriormente, ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada por 1 minuto. A mistura foi posteriormente peneirada em uma peneira de 0.5 mm, recarregada no recipiente e misturada por mais 30 segundos, tudo nas mesmas condições. A partir dessa mistura, comprimidos redondos foram comprimidos tendo as seguintes características: Valor médio de diâmetro: 9.5 mm, valor médio de massa: 262.4 mg (início) - 254.4 mg (fim); friabilidade 0.1% (início)-0.2% (fim); valor médio de rigidez: 98N (início) -91N (fim).
[0080]Os comprimidos foram posteriormente revestidos de filme com a dispersão Eudragit® até que um aumento de massa de 3% tivesse sido alcançado.
[0081]A massa média dos comprimidos revestidos de filme foi 273.5 mg.
[0082]Tanto os núcleos de comprimido quanto os comprimidos revestidos de filme, foram armazenados a 40 °C/75% RH em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC conforme mencionado acima. Os resultados são mostrados nas Tabelas 7b.1 e 7b.2.
Figure img0016
Exemplo 8
Figure img0017
Figure img0018
Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0083]Todos os componentes de núcleo de comprimido, exceto dióxido de silício coloidal e ácido esteárico, foram carregados em um recipiente Somakon (2.5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi conduzida por 4 minutos a 1000 rpm (limpador de 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada em uma peneira de 0.5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi conduzida por 2 minutos nas condições acima mencionadas. Posteriormente, ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada por 1 minuto. A mistura foi posteriormente peneirada em uma peneira de 0.5 mm, recarregada no recipiente e misturada por mais 30 segundos, tudo nas mesmas condições. A partir dessa mistura, comprimidos redondos foram comprimidos tendo as seguintes características: Valor médio de diâmetro: 9.5 mm, valor médio de massa: 252.2 mg (início) - 250.7 mg (fim); friabilidade 0.1% (início)-0.2% (fim); valor médio de rigidez: 65N (início) - 73N (fim).
[0084]Os comprimidos foram posteriormente revestidos de filme com a dispersão Eudragit® até que um aumento de massa de 3% tivesse sido alcançado. A massa média dos comprimidos revestidos de filme foi 253.6 mg; Tanto os núcleos de comprimido quanto os comprimidos revestidos de filme, foram armazenados a 40 °C/75% RH em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC conforme descrito acima. Os resultados são mostrados nas Tabelas 8b. 1 e 8b.2.
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Exemplo 9
Figure img0022
Método de fabricação para formulações PF1 para 600 comprimidos:
[0085]33.06 g de bendamustina, 111.60 g de dextrose, 40.92 g de lactose, 11.22 g de celulose microcristalina e 1.20 g de estearato de magnésio foram pesados e transferidos para um saco de polietileno duplo e misturados por 5 minutos. Posteriormente, a mistura de pó foi transferida para o funil de uma máquina de comprimido excêntrica (Korsch EKO) e comprimida em comprimidos redondos tendo as seguintes características: valor médio de diâmetro: 10.0 mm; valor médio de massa: 336.9 mg (início) - 335.98 (fim); friabilidade: 0.15%; valor médio de rigidez: 69.25N (início) - 68.60N (fim).
[0086]Os núcleos de comprimido foram posteriormente revestidos em uma bandeja de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) utilizando uma suspensão aquosa Opadry® TM Branco de 9% e secos. A massa média dos comprimidos foi 342.42 mg. Posteriormente, os comprimidos foram acondicionados em garrafas de vidro âmbar, fechados com tampas de rosca e armazenados a 40 °C/75% RH.
Método de fabricação para formulações PF2 para 600 comprimidos:
[0087]33.06 g de bendamustina, 111.42 g de lactose, 39.60 g de trealose, 12.60 g de polivinilpirrolidona reticulada e 1.32 g de estearato de magnésio foram pesados e transferidos para um saco de polietileno duplo e misturados por 5 minutos. Posteriormente, a mistura de pó foi transferida para o funil de uma máquina de comprimido excêntrico (Korsch EKO) e comprimida em comprimidos redondos tendo as seguintes características: valor médio de diâmetro: 10.0 mm; valor médio de massa: 332.95 mg (início) - 332.12 (fim); friabilidade: 0.3%: valor médio de rigidez: 65.9 N (início) - 59.0 N (fim).
[0088]Os núcleos de comprimido foram posteriormente revestidos em uma bandeja de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) utilizando uma suspensão aquosa Opadry® TM Branco de 9% e secos. A massa média dos comprimidos foi 340.1 mg. Posteriormente, os comprimidos foram acondicionados em garrafas de vidro âmbar, fechados com tampas de rosca e armazenados a 40 °C/75% RH.
Método de fabricação para formulação PF3:
[0089]Sorbitol e dextrose anidra foram pesados. 140.64 g de Sorbitol foram dissolvidos em 105.48 g de água purificada e a solução obtida foi posteriormente utilizada para granular 659.36 g de dextrose em um Granulador de Leito Fluidizado (4M8 ForMate FluidBed). Em seguida, o granulado foi seco a 60 °C e peneirado em uma peneira de 850 pm.
[0090]33.06 g de cloridrato de bendamustina, 149.82 g do sorbitol/dextrose granulado, 13.8 g de celulose microcristalina e 1.32 g de estearato de magnésio foram pesados em um saco de polietileno duplo e misturados por 5 minutos. Posteriormente, a mistura do pó foi transferida para o funil de uma máquina de comprimido excêntrica (Korsch EKO) e comprimida em comprimidos redondos tendo um diâmetro médio de 10.0 mm. Os comprimidos tiveram um valor médio para massa de 335.99 mg (início) - 339.50 mg (fim); friabilidade: 0%; valor médio de rigidez: 125.60N (início) - 129.7N (fim) Os comprimidos foram submetidos a um processo de condicionamento de acordo com as duas etapas seguintes (executados apenas em lotes selecionados): colocá-los a 25 °C/60% R.H. por duas horas e, posteriormente, a 40 °C por duas horas.
[0091]Os comprimidos foram posteriormente revestidos em uma bandeja de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) utilizando uma suspensão aquosa Opadry® TM Branco de 9%. Massa média dos comprimidos: 341.43 mg. Posteriormente, os comprimidos foram acondicionados em garrafas de vidro âmbar, fechados com tampas de rosca e armazenados 40 °C/75% RH.
[0092]A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas nos comprimidos revestidos de filme armazenados foi medida com HPLC conforme descrito acima. Os resultados são mostrados nas Tabelas 9b. 1 a 9b.3:
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Figure img0027
3. TESTES DE DISSOLUÇÃO Exemplo 10
[0093]Testes de dissolução para as formulações de comprimido de Exemplos 2 e 3 foram realizados em fluido gástrico artificial em T = 0. As amostras de dissolução são testadas para análise por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 pm, temperatura de forno de coluna: 30 °C, temperatura de amostrador automático: 5 °C; detector: 254 nm). Fluido gástrico artificial de pH 1.5 foi preparado dissolvendo 2 g de cloreto de sódio p.A. em 1000 mL de água e ajustando o pH para 1.5±0.05 com 5N de ácido clorídrico. O teste de dissolução foi conduzido de acordo com o Capítulo 2.9.3. de Farmacopeia Europeia 6.0, utilizando Aparelho 2 (Aparelho de Pá). A velocidade de rotação da pá foi 50 rpm, a temperatura foi 37 °C±0.5 °C, a quantidade de dissolução média foi 500 mL. Os resultados para as formulações de comprimido de Exemplo 2 (formulação de comprimido 1) e Exemplo 3 (formulação de comprimido 2) são mostrados na Tabela 10a a seguir: Tabela 10a
Figure img0028
Figure img0029
Os resultados dos mesmos testes de dissolução realizados nas formulações de comprimido revestido de Exemplo 6, Exemplo 7 e Exemplo 8 em T = 0 são mostrados na Tabela 10b a seguir: Tabela 10b
Figure img0030
Dados de dissolução correspondentes para os comprimidos de exemplo 9 foram:
Figure img0031
Figure img0032
[0094]Levando em consideração as informações acima, todas as formulações de comprimido da invenção mostram uma dissolução rápida de bendamustina. Em particular, as formulações inventivas mostram um perfil de dissolução da bendamustina conforme definido aqui anteriormente. 4. TESTES IN VIVO Estudos de Biodisponibilidade Animal de Bendamustina foram realizados em cães da raça Beagle: Perfis de Estudo PK Estudo 1 O objetivo foi determinar a biodisponibilidade de 1 dose (ou seja, 50 mg) de bendamustina em 3 formulações de comprimido (T1-3) e 1 formulação de cápsula (C) com um total de 4 formulações orais: AUC e Cmax Número total de animais necessários: 16 Projeto básico: Projeto transversal, 8 animais por vez: Tabela 11a: Período 1 (dose única de comprimido ou cápsula, dia 1):
Figure img0033
Figure img0034
Uma semana de falha Tabela 11b: Período 2 (1 semana após período 1, dose única de qualquer um dos seguintes, dia 8):
Figure img0035
Uma semana de falha Tabela 11C: Período 3 (uma semana após período 2, dose única de qualquer um dos seguintes, dia 15):
Figure img0036
Figure img0037
Estudo 2 O objetivo foi determinar a biodisponibilidade de 1 dose (ou seja, 50 mg) de bendamustina em 1 formulação de comprimido T4 e 1 formulação de cápsula (C) com um total de 3 formulações orais: AUC e Cmax Número total de animais necessários: 16 Projeto básico: Projeto transversal, 8 animais por vez: Tabela 12a: Período 1 (dose única de cápsula, dia 1):
Figure img0038
Uma semana de falha Tabela 12b: Período 2 (1 semana após período 1, dose única de qualquer uma das seguintes formulações, dia 8):
Figure img0039
Exemplo 11
[0095]Os comprimidos revestidos de Exemplo 9 (formulação 3, Comprimidos T4 revestidos com Opadry®), contendo 50 mg de bendamustina, foram administrados por via oral a cães machos e fêmeas em comparação com as cápsulas do exemplo de referência.
[0096] Os perfis de média plasmática versus tempo para ambas, formulação de cápsula e comprimido revestido de Exemplo 9, são mostrados na fig. 1.
Exemplo 12
[0097]Os comprimidos revestidos de exemplos 6, 7 ou 8 (Comprimidos T1 a T3), contendo 50 mg de bendamustina, foram administrados por via oral a cães machos e fêmeas em comparação com as cápsulas do exemplo de referência.
[0098] Os perfis plasmáticos médios versus tempo da formulação de cápsula e dos comprimidos revestidos de Exemplos 6 a 8 são mostrados na fig. 1. Experimentos foram conduzidos a fim de: - Testar quais misturas de sacarídeos ou sacarídeo são adequadas para obter comprimidos quimicamente estáveis, com perfil de dissolução rápida e valores de rigidez adequados para revestimento; - Avaliar a compatibilidade entre API e excipientes; - Desenvolver placebo e lotes contendo API investigando diferentes processos de fabricação: granulação a seco, compressão direta e granulação úmida; Avaliar diferentes relações de peso de cloridrato de bendamustina/sacarídeo; - Avaliar o impacto de pureza de sacarídeo na formação de purezas de cloridrato de bendamustina; - Investigar a influência de teor de umidade nas propriedades tecnológicas e estabilidade dos comprimidos fabricados; - Fabricar comprimidos utilizando o produto de cloridrato de bendamustina liofilizado comercial mente disponível (Ribomustin®) e comparar as propriedades desses comprimidos com comprimidos produzidos utilizando quantidades correspondentes de manitol e cloridrato de bendamustina. Os seguintes sacarídeos foram utilizados para a fabricação de comprimidos de acordo com a invenção, os comprimidos contendo 50 mg de bendamustina (55 mg como cloridrato de bendamustina) Tabela 13
Figure img0040
Figure img0041
[0099] JA qualidade dos lotes produzidos foi avaliada pela observação da aparência física, teste de identificação (HPLC), teste de dissolução, conteúdo e ensaio de substâncias relacionadas (HPLC), teste de uniformidade de conteúdo (HPLC), teste de dureza e teor de água (método de Karl Fischer). Os lotes foram submetidos a estudos de estabilidade acelerada embalados em frascos de vidro âmbar nas condições de armazenamento detalhadas na tabela a seguir. Para cada lote fabricado contendo API alguns comprimidos foram armazenados a 5 °C, como amostras sobressalentes.
[00100]Em seguida, os diferentes excipientes em relação ao seu processo de fabricação foram investigados. Ao utilizar esses excipientes, vários ensaios de fabricação de placebo foram realizados por granulação seca para obter informações preliminares sobre o método de fabricação adequado para obter comprimidos com boa qualidade.
[00101]Dois tipos de desintegrantes foram usados: celulose microcristalina (Avicel®PH 112), como um desintegrante padrão, e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usada apenas para o lote D001T/002. A escolha de Crospovidona® para o lote D001T/002 (excipiente: lactose anidra) foi baseada na similaridade entre esta formulação e a formulação protótipo do exemplo 9. Estearato de magnésio foi usado como lubrificante para todos os lotes produzidos. O processo de fabricação de granulação seca para ensaios de placebo consistiu nas seguintes etapas: 1.0 sacarídeo e uma quantidade parcial de lubrificante (83.3%p/p da quantidade total) foram precisamente pesados e então misturados em um saco de polietileno por 2 minutos. 2.A mistura obtida foi compactada usando a máquina de compressão equipada com um perfurador de 18 mm de diâmetro. 3.As pastilhas obtidas foram peneiradas utilizando tela de 850 micra. 4.0 granulado foi pesado e misturado com o desintegrante e a quantidade resultante do lubrificante (16.7%P/P) em um saco de polietileno por 2 minutos e então comprimido usando um perfurador de 10 mm de diâmetro.
[00102]A Tabela 14 e Tabela 15 sumarizam a composição de cada formulação de placebo e os resultados dos testes analíticos realizados em ambas as misturas finais e comprimidos. Na Tabela 16, as observações feitas durante o processo de fabricação de lotes de placebo e/ou durante sua caracterização analítica são reportadas.
[00103]Os resultados do teste físico e analítico realizado nos lotes de placebo D001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015 mostraram que estas formulações são adequadas para serem fabricadas por granulação seca e adicionalmente investigadas pela adição do API. Todas as outras formulações são caracterizadas por um pó difícil de compactar e, quando obtidos, comprimidos com alta friabilidade.
[00104]O lote D001T/005 (excipiente: β-ciclodextrina) apresentou bom comportamento no processo de fabricação seco, alta dureza, baixa friabilidade, mas longo tempo de desintegração. Esta formulação foi adicionalmente investigada pelo emprego de um super desintegrante (Crospovidona®) e adição do API (ser parágrafo seguinte). Tabela 14. Granulação seca - Composição de lotes de placebo e resultados analíticos (lotes DOOIT/OOI-Í-DOOIT/OIO)
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Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
N.A. = não disponível porque a mistura não é adequada para o processo de formação de comprimido (veras observações reportadas na tabela 5a) Tabela 15. Granulação seca - Composição de lotes de placebo e resultados analíticos (lotes D001T/011-D001T/025).
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N/A = não disponível porque a mistura não é adequada para o processo de formação de comprimido (ver as observações reportadas na tabela 5a) Tabela 16: Observações sobre o processo de fabricação, propriedades tecnológicas do produto e testes analíticos para cada lote de placebo fabricado
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Lotes fabricados por granulação seca com uma razão em peso de 1:5 cloridrato de bendamustina /sacarídeo
[00105]As formulações de placebo, avaliadas como mais adequadas para fabricar comprimidos contendo o ingrediente farmacêutico ativo (API) por granulação seca, foram modificadas para incluir o API e duas razões em peso de API/sacarídeo foram exploradas: 1:5 e 1:2.
[00106]Neste parágrafo, as formulações com uma razão em peso de 1:5 API/ sacarídeo são descritas.
[00107]Dois tipos de desintegrantes foram usados: celulose microcristalina (Avicel®PH 112), como um desintegrante padrão, e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usada apenas para o lote D001T/002. Estearato de magnésio foi usado como lubrificante para todos os lotes produzidos. O processo de fabricação dos lotes contendo API por granulação seca consistiu nas seguintes etapas: 1.0 sacarídeo, uma quantidade parcial de lubrificante (83.3%P/P da quantidade total) e Cloridrato de Bendamustina foram precisamente pesados e então misturados em um saco de polietileno por 5 minutos. 2.A mistura em pó foi compactada usando a máquina de compressão equipada com um perfurador de 18 mm de diâmetro. 3.Para obter um granulado, as pastilhas produzidas foram peneiradas utilizando tela de 850 micra. 4.0 granulado foi pesado e misturado com o desintegrante e a quantidade resultante do lubrificante (16.7%P/P) em um saco de polietileno por 5 minutos. 5.A mistura obtida foi comprimida usando um perfurador de 10 mm de diâmetro.
[00108]A Tabela 17 sumariza a composição de cada formulação contendo API fabricada e os resultados dos testes analíticos realizados nas misturas finais contendo API. Tabela 18 sumariza os resultados dos testes analíticos realizados nos produtos obtidos. Tabela 17. Granulação seca - Razão em peso de API/Sacarídeo 1:5. Composição de mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
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Tabela 18. Granulação seca - Razão em peso de API/Sacarídeo 1:5. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API.
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[00109]Os resultados dos testes analíticos realizados tanto em misturas finais e produtos acabados foram, na maioria dos casos, bons, principalmente para teor de uniformidade e pureza. Todos os lotes contendo API apresentaram uniformidade de massa satisfatória, teor de homogeneidade de API, e baixo teor de impurezas. O perfil de impurezas de todas as formulações foi compatível com as especificações de API (ver limites de especificação nas Tabelas), assim não ocorre degradação durante o processo de fabricação.
[00110]Dois lotes contendo API apresentaram baixos valores no ensaio API; este resultado poderia ser devido ao tamanho pequeno do lote e às perdas durante o processo de fabricação e as amostras para IPCs nas misturas finais.
Lotes contendo API fabricados por granulação seca com uma razão em peso de 1:2 API/Sacarídeo
[00111]Todos os sacarídeos previamente investigados por granulação seca para a fabricação de comprimidos com uma relação em peso de 1:5 API / Sacarídeo também foram avaliados na proporção de 1:2.
[00112]Para o processo de fabricação, ver acima. Neste caso, a mistura obtida foi comprimida usando um perfurador de 8 mm de diâmetro.
[00113]Dois tipos de desintegrantes foram usados: celulose microcristalina (Avicel®PH 112), como um desintegrante padrão, e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usada apenas para o lote D001T/002. Para este lote, foram explorados o uso de Avicel® PH 112 e de Crospovidona®. A Crospovidona® foi escolhida de acordo com a formulação à base de ciclodextrina prévia fabricada por granulação seca com 1:5 API/Sacarídeo 9ver resultados prévios).
[00114]Tabela 19 e Tabela 20 resumem a composição de cada formulação contendo API fabricada por granulação seca com uma relação peso API/Sacarídeo de 1:2 e os resultados dos testes analíticos realizados em ambos, as mistura finais e comprimidos. Todos os lotes contendo API mostraram uniformidade de massa adequada, homogeneidade de teor de API e baixo teor de impurezas. Friabilidade e valores de dureza são, na maioria dos casos, compatíveis com as especificações. No caso dos lotes D001T/093, D001T/095 e D001T/096, os resultados do teste de dissolução realizado com 6 comprimidos apresentaram valores fora da especificação com um alto RSD e o teste foi estendido a uma amostra de 12 Comprimidos
[00115]Comprimidos à base de ciclodextrina mostraram boas propriedades com ambos desintegrantes (Avicel® PH 112 e Crospovidona®). Tabelai 9. Granulação seca - razão em peso de API/Sacarídeo 1:2. Composição de mistura final de lotes contend o API e resultados analíticos.
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Tabela 20. Granulação seca - Razão em peso API/Sacarídeo 1:2. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contend
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n.d. = não detectado
Lotes contendo API fabricados por compressão direta com uma razão em peso de 1:5 API/SacarídeoSacarídeo
[00116]Os sacarídeos com características adequadas a serem fabricados por granulação seca também foram explorados por meio de compressão direta desenvolvendo comprimidos com razão 1:5 de API/Sacarídeo.
[00117]Dois tipos de desintegrantes foram usados: celulose microcristalina (Avicel ® PH 112), como um desintegrante padrão, e polivinilpirrolidona reticulado (Crospovidona ®), usada apenas para o lote D001T/029. Este processo de fabricação consistiu nas seguintes etapas: 1 .Pesagem do API e os excipientes. 2 .Transferir os materiais brutos em um saco de polietileno duplo e misturar por cerca de 5 minutos até uma mistura em pó homogênea ser obtida. 3 .Transferência da mistura em pó no funil da máquina de comprimidos. 4 .Compressão da mistura em pó usando uma máquina de comprimido excêntrica equipada com um perfurador de 10 mm de diâmetro.
[00118]As características dos lotes contendo API fabricados por direta compressão estão apresentadas na seguinte tabela. Tabela 21. Compressão direta - Razão em Peso API/Sacarídeo 1:5. Composição de mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
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Os resultados obtidos dos testes analíticos são listados na tabela 22. Tabela 22. Compressão direta - Razão em Peso de API/Sacarídeo 1:5. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API.
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[00119]Conforme relatado na Tabela acima, os comprimidos contendo API fabricados por compressão direta não apresentaram diferenças críticas do que os produzidos por granulação seca, exceto para o lote D001T/030 (excipiente: Sacarose 97% + Maltodextrina 3%) que apresentaram conteúdo API não homogêneo e um ligeiro aumento no valor da friabilidade.
Granulação úmida: Ensaios exploratórios de placebo
[00120]Com base nos resultados obtidos na primeira e segunda parte do projeto, os sacarídeos não-adequados para granulação seca ou compressão direta foram investigadas por granulação úmida.
[00121]A presente abordagem para investigar a tecnologia de granulação úmida é mostrada abaixo.
[00122]Cada sacarídeo foi granulado de acordo com as etapas descritas na folha de fluxo da Figura 2. No final de cada etapa, o sacarídeo granulado úmido foi seco e um ensaio de compressão foi realizado para avaliar se o granulado foi adequado para formação de comprimido. Lotes de placebo foram fabricados apenas para os sacarídeos granulados com resultados duvidosos do teste de compressão. As composições e os resultados analíticos relevantes dos ensaios placebo são apresentados na Tabela 23. Lotes de placebo foram fabricados de acordo com as seguintes etapas: 1.Granulação úmida do sacarídeo com solução de água ou sorbitol usando granulador de Leito Fluido ou de Alto Cisalhamento (ver acima folha de fluxo de ensaios de fabricação de granulação úmida, e tabela 23) 2.Secagem do sacarídeo granulado úmido no granulador de Leito Fluido ou no forno. 3.Peneirar do sacarídeo granulado usando telas de 850 e 710 micra. 4.Pesagem de todos os componentes da formulação e mistura em um saco de polietileno por 2 minutos. õ.Compressão da mistura em pós usando uma máquina de comprimido excêntrico equipada com um perfurador de 10 mm diâmetro.
[00123]Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrantes e como lubrificante, respectivamente, para todos os lotes produzidos. Tabela 23.Granulação úmida. Composição de lotes de placebo e resultados de IPC.
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Lotes contendo API fabricados por granulação úmida com uma razão em peso de 1:5 API/Sacarídeo
[00124]Ensaios de fabricações incluindo um processo de granulação úmida foram realizados em todos os sacarídeos que tornaram-se não adequados para fabricação de comprimido por tecnologias de granulação seca ou compressão. O processo de fabricação desses ensaios realizados em escala de laboratório é resumido abaixo: 1 .Granulação úmida do sacarídeo com solução de água ou sorbitol usando Granulador de leito fluido ou de alto cisalhamento (ver folha de fluxo acima de ensaios de fabricação de granulação úmida, e tabela 24). 2 .Secagem do sacarídeo granulado úmido no granulador de leito fluido ou no forno, 3 .Peneirar usando telas de 850 e 710 micra. 4 .Pesagem do API e excipientes e mistura em um saco de polietileno duplo por 5 minutos. 5 .Compressão da mistura em pó usando uma máquina de comprimido excêntrica equipada com um perfurador de 10 mm de diâmetro.
[00125]Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrantes e como lubrificante, respectivamente, para todos os lotes produzidos.
[00126]Tabela 24 e Tabela 25 listam a composição de cada formulação contendo API fabricada por granulação úmida e os resultados dos testes analíticos realizados em ambos, as misturas finais e os comprimidos.
[00127]Os resultados dos testes analíticos realizados nas misturas finais e nos produtos finais estão, na maioria dos casos, compatíveis com as especificações. Nenhuma degradação ocorre durante o processo de fabricação.
[00128]Dentre os sacarídeos investigados, apenas Frutose MS (Galam) não é adequada para ser processada por granulação úmida: o lote contendo API D001T/047 possui uma alta friabilidade e o lote D001T/082 apresenta valores de friabilidade e dureza fora das especificações.
[00129]Os lotes D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086 apresentaram baixo valor para ensaio de API e, para os lotes D001T/082 e D001T/086, a Uniformidade de Teor não é compatível, embora os granulados sejam peneirados usando telas de 850 micra e 710 micra. Este resultado é provavelmente devido a misturas em pó pobres. Tabela 24. Granulação úmida - Razão em peso de API/Sacarídeo 1:5. Composição de mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
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(*) Este lote contém excesso de A.P.I (5.9%) ;(**) Não foi possível investigar a etapa de granulação usando leito fluido com solução de sacarídeo porque estes sacarídeos não são fluidizados com vapor de ar; (***) A mistura final não é adequada para formação de comprimido Tabela 25. Granulação úmida - Razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API.
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Lotes contendo API fabricados por granulação úmida com uma razão em peso de 1:2 API/Sacarídeo
[00130]Todos os sacarídeos previamente investigados por granulação úmida para fabricar comprimidos com uma razão em peso de 1:5 API/Sacarídeo foram também avaliados e, uma razão de 1:2.
[00131]A frutose não foi avaliada em uma razão de 1:2 porque o granulado obtido não PE adequado para formação de comprimido.
[00132]Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrantes e como lubrificante, respectivamente, para todos os lotes produzidos. Para melhorar a uniformidade do teor de API, estes lotes contendo API foram fabricados aplicando a seguinte abordagem: 1. Granulação úmida do sacarídeo usando procedimentos previamente otimizados 2. Preparação da mistura contendo API 3. Granulação seca da mistura (Produção de Pastilhas —►Peneiramento de Pastilhas) 4. Formação de comprimidos da mistura obtida usando um perfurador de 8 mm de diâmetro. Para a etapa 3 (Granulação seca da mistura) ver abaixo.
[00133]Tabela 26 e tabela 27 reportam as composições e os resultados analíticos dos lotes contendo API fabricados usando sacarídeos granulados úmidos com uma razão em peso de API/ Sacarídeo de 1:2. Friabilidade está, na maioria dos casos, fora das especificações. A variação do peso de API/Sacarídeo não compromete as propriedades tecnológicas do lote D001T/084 (Excipiente: Manitol granulado). Tabela 26. Granulação úmida- razão em peso de A.P.l./Sacarídeo 1:2 . Composição de mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
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(*>Como o lactitol usado para desenvolver a formulação prévia (Razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5) não é mais comercialmente disponível comercial mente, este lote foi fabricado usando lactitol adquirido de novo fabricante (Lactitol MC por Danisco). Tabela 27. Granulação úmida-razão em peso de A.P.l./Sacarídeo 1:2 . Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API.
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Efeito da razão em peso de API/Manitol
[00134]Comprimidos à base de Manitol foram fabricados investigando as razões API/Manitol: (1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:1.7, 1:4, 1:5, 1:6 e 1:10). A formulação com uma razão em peso de 1:5 API/Manitol (formulação padrão) foi reportada acima.
[00135]Para a produção destes lotes, Avicel PH 112 e estearato de Magnésio foram usados como desintegrante e como lubrificante respectivamente. Quanto ao processo de fabricação, para as razões 1:1.7, 1:4 e 1:6, Manitol granulado úmido, Cloridrato de bendamustina e excipientes foram precisamente pesados e misturados em um saco de polietileno duplo por 5 Minutos. Para o lote D001T/110 (razão 1:10), uma pré-mistura foi realizada. Neste caso, o Cloridrato de bendamustina foi misturado, por 5 minutos, com metade da quantidade da mistura de excipientes. Então, uma mistura obtida foi adicionada à quantidade remanescente dos excipientes e misturada por mais 5 minutos. A mistura final foi comprimida usando a máquina de formação de comprimido equipada com um perfurado adequado (perfurado de 8 mm de diâmetro para as razões de 1:1, 1:1.7 e 1:2, 10 mm no caso das razões de 1:4 e 1:6, 12 mm para a razão 1:7 e 14 mm para a razão de 1:10).
[00136]Em relação às razões de 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, foi aplicado o processo de fabricação acima relatado (granulação úmida do sacarídeo e subsequente granulação seca), para melhorar a uniformidade o teor API. Uma Mistura obtida foi comprimida usando um perfurador de 6 mm de diâmetro.
[00137]As Tabelas a seguir (Tabela 28 e Tabela 29) resumem as composições e resultados analíticos das formulações contendo API fabricadas para estudar os efeitos das diferentes razões de API/manitol. Os lotes D001T/111, D001T/083 e D001T/106 mostraram alta friabilidade e para os lotes D001T/106 D001T/108 e D001T/109, a uniformidade de teor estava compatível com as tendências divergentes a partir de dados obtidos anteriormente. Este resultado pode ser devido ao fato de que estes lotes foram produzidos usando um novo lote de HCL de Bendamustina (número do lote: F08-05873), que pode ter diferentes propriedades físicas. Tabela 28. Efeito a razão em peso de A.P.I7 Manitol. Composição de mistura final de lotes contendo API
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(*) Lotes fabricados usando a abordagem experimental reportada acima I ■ I Formulação padrão 1:5 Razão em peso de API/Sacarídeo Tabela 29. Efeito do Estudo da razão em peso de A.P.I./ Manitol. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contend API.
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I ■ IFormulação padrão 1:5 Razão em peso de API/Sacarídeo
Estudo de combinação de sacarídeos
[00138]Tabela 30 e Tabela 31 reportam os resultados referentes ao estudo de combinação de sacarídeos. As seguintes combinações foram investigadas: - Monossacarídeo/Dissacarídeo 1:1 ^Manitol (Pearlitol 200 SD)/ Lactose anidra (SuperTab 21 AN) Sorbitol (Neosorb P60W) / Maltose (Sunmalt S) - Oligossacarídeo/Monossacarídeo 1:1 HMonohidrato de D-melezitose/ ^Dextrose Anidra ST 0.5 fíPentahidrato de rafinose granulado / ^Manitol granulado (Pearlitol 200 SD) - Oligossacarídeo/Dissacarídeo 1:1 - *)Pentahidrato de rafinose granulado / Monohidrato de lactose (Supertab 14SD) β-Ciclodextrina (Kleptose DC) / Sacarose (EV Sacarídeo) (*) Estes sacarídeos foram granulados por granulação úmida (ver página 32)
[00139]O processo de fabricação consistiu na compressão direta sacarídeo granulado ou não-processado. Usando Avicel PH 112 e estearato de magnésio como desintegrante ou como lubrificante, respectivamente, estes lotes foram fabricados realizando as seguintes etapas: 1.Os sacarídeos (ou o sacarídeo granulado), Cloridrato de bendamustina e excipientes foram precisamente pesados e misturados em um saco de polietileno duplo por 5 minutos. 2.A mistura obtida foi comprimida usando um perfurador de 10 mm de diâmetro. Tabela 30. Estudo de combinação de sacarídeos. Composição de mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
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Tabela 31. Estudo de Combinação de Sacarídeo. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API.
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[00140]Em geral, os comprimidos fabricados para os estudos de combinação de sacarídeos apresentam boas propriedades. No entanto, o lote D001T/102 (Pentahidrato de rafinose/ Manitol (Pearlitol 200 SD)), mostra alta friabilidade e os lotes D001T/100 e D001T/049 são não-homogêneos no teor de API.
Exemplo 14, Cloridrato de Bendamustina Liofilizado (Ribomustina) e Comprimidos de Cloridrato de Bendamustina/Manitol (razão em peso de Api/Sacarídeo 1:1.2)
[00141]Comprimidos contendo Cloridrato de bendamustina/Manitol em uma razão em peso de 1: 1.2 foram preparados usando material liofilizado obtido do produto comercialmente disponível para aplicação intravenosa (Ribomustina®) ou usando Manitol e Cloridrato de Bendamustina granulado úmido.
[00142]Os processos de fabricação foram realizados de acordo com as operações experimentais a seguir: pó liofilizado foi removido dos frascos de Ribomustina® foi peneirado usando tela de 850 micra. O pó obtido e o lubrificante (estearato de magnésio) foram precisamente pesados e misturados em um saco de polietileno por 5 minutos. A mistura foi lentamente transferida na câmara de prensagem da máquina de fabricação de comprimidos foi manualmente prensada usando um perfurador de 8mm de diâmetro a fim de obter pequenas partículas. As pastilhas foram peneiradas usando uma tela de 850 micra e o granulado obtido foi manualmente prensado usando um perfurador de 8mm de diâmetro,
[00143]Comprimidos de Cloridrato de Bendamustina/Manitol foram fabricados aplicando os mesmos procedimentos de operação acima descritos neste exemplo. A composição das formulações é reportada na Tabela 32. Tabela 32. Ribomustin e Bendamustina /Manitol comprimidos. Composição de mistura final de lotes contendo API.
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(*) Correspondente a 45.16% de HCL de Bendamustina e 54.20% de Manitol
[00144]Tabela 33 reporta os dados referentes à comparação entre os comprimidos obtidos usando mistura de Cloridrato de bendamustina/Manitol liofilizada e mistura de Cloridrato de bendamustina/Manitol não liofilizada. Tabela 33. Ribomustina e Bendamustina /Manitol comprimidos. Resultados analíticos de comprimidos de lotes contendo API
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[00145]Tendo como alvo de referência o perfil de impurezas do API de cloridrato de bendamustina (ver limites de especificação na Tabela), o lote D001T/125 apresentou um valor fora da especificação de impureza HP1. Os resultados do teste de dissolução destacam que, embora depois de 10 minutos, o perfil de dissolução dos comprimidos, contendo o a mistura de cloridrato de bendamustina / Manitol liofilizada é mais rápido, para ambas as formulações, depois de 30 minutos, a dissolução está de acordo com as especificações atuais. A friabilidade está fora das especificações para o lote D001T/126, enquanto que o teste não foi realizado para o lote D001T/125 devido à falta de quantidades suficientes de material.
Aplicabilidade Industrial
[00146]As composições, de acordo com a presente invenção, apresentam muitas vantagens. Elas podem ser facilmente utilizadas pelo paciente, sem a assistência da equipe médica de supervisão. Por isso as viagens demoradas para o hospital podem se tornar obsoletas, aumentando assim a aderência do paciente.
[00147]Uma vez que as formas de dosagem sólidas podem ser engolidas como tal, o que significa que o paciente faz não precisa esperar até a dissolução do ingrediente ativo ser alcançada. Além disso, devido à boa estabilidade das formas farmacêuticas que podem ser facilmente armazenadas em temperatura ambiente e sem a necessidade de condições especiais de conservação.
[00148]Ao utilizar as formas de dosagem de acordo com a presente invenção, uma redução considerável do volume da forma de dosagem pode ser alcançada. O tamanho reduzido é desejável tanto do ponto de vista de fabricação e manuseio e adesão do paciente.
[00149]As composições farmacêuticas apresentam uma alta dissolução in vitro reduzindo a degradação de Bendamustina in vivo, resultando em uma melhor biodisponibilidade da Bendamustina in vivo.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que se apresenta em uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o(s) excipiente(s) de sacarídeo está na faixa de 1:1-5, em que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, um granulado ou uma pílula.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão em peso do ingrediente ativo para o sacarídeo é de 1:2-5.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o comprimido ou grânulos de comprimido, o granulado ou a pílula são fornecidos com um revestimento.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é cloridrato de bendamustina.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de 10 a 1000 mg do ingrediente ativo e de 30 a 5000 mg do excipiente de sacarídeo.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente de sacarídeo é selecionado a partir de manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactose, sacarose, glicose, sorbitol, maltose, trealose, lactitol, dextrose e frutose.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o excipiente de sacarídeo é selecionado a partir de dextrose anidra, monohidrato de dextrose, monohidrato de lactitol, trealose, sorbitol, eritritol, monohidrato de maltose, manitol, lactose anidra, monohidrato de lactose, maltitol, xilitol, sacarose, sacarose 97% + maltodextrina 3%, β-ciclodextrina, pentahidrato de D-rafinose, monohidrato de D-melezitose e celulose microcristalina.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que ainda compreende um lubrificante, excipiente e/ou desintegrante farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que apresenta uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 10 minutos, 70% em 20 minutos e 80% em 30 minutos, como medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml_ de um meio de dissolução em um pH de 1,5.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o tratamento de uma condição médica que é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas e uma doença autoimune.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, em que o dito agente ativo adicional é formulado para ser fornecido antes, concomitantemente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente ativo adicional é um anticorpo específico para CD20, um derivado de antraciclina, um alcaloide de vinca ou um derivado de platina.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o anticorpo específico para CD20 é rituximab, em que o derivado de antraciclina é doxorubicina ou daunorubicina, em que o alcaloide de vinca é vincristina e em que o derivado de platina é cisplatina ou carboplatina.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é formulada para ser administrada em combinação com pelo menos um corticosteroide, em que o dito corticosteroide é formulado para ser fornecido antes, concomitantemente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica.
15.Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o corticosteroide é prednisona ou prednisolona.
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