KR101710935B1 - 벤다무스틴의 고체 투약 형태 - Google Patents

벤다무스틴의 고체 투약 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태의 약제학적 조성물이 제공되며, 조성물은 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 하나 이상의 및 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 당류인 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 활성 성분 대 당류 부형제(들)의 중량 비율은 1:1-5의 범위에 있다.

Description

벤다무스틴의 고체 투약 형태{SOLID DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTINE}
본 발명은 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물을 포함하는 경구 투여를 위한 고체 투약 형태에 관한 것이다.
벤다무스틴(4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다조-2-일]부탄산, 질소 머스타드)는 2관능성 알킬화 활성을 갖는 알킬화제이다. 이것은 하기 화학식 I에 대응한다:
(화학식 I)
Figure 112011050569001-pct00001
벤다무스틴은 다른 알킬화제와 어떤 교차 저항성이 없는 것으로 나타나며, 이는 이미 알킬화제로 치료받은 환자를 위한 화학요법에 대해 이점을 제공한다.
벤다무스틴은 독일 민주공화국(GDR)에서 처음으로 합성되었다. 벤다무스틴의 염산염은 상표명 Cytostasan® 하에서 1971년 내지 1992년에 상업적으로 이용가능했던 제품 내의 활성 성분이었다. 그 이후로, 상표명 Ribomustin® 하에서 독일에서 시판되었고 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 다발성골수종을 치료하기 위해 널리 사용되었다.
시판된 제품은 농축물을 얻어서 주사용수로 복원되는 벤다무스틴 염산염의 동결건조된 분말을 함유한다. 이는 이후에 0.9% 염화나트륨의 수용액으로 희석되어 주사을 위한 최종 용액을 초래한다. 이 최종 용액은 약 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여된다.
물 중에서 벤다무스틴의 비스-2-클로로에틸아미노-기의 가수분해는 효능의 감소와 불순물 형성을 야기한다(Pharmazie 49: 775-777에서 B. Maas et al. (1994)). 따라서 보통 병원에서 또는 적어도 의료 감독하에서 투여는 동결건조 분말의 복원 후 즉시 일어나야만 한다. 게다가, 복원은 어려운 것으로 기록되었다. 이는 30분 이상을 필요로 할 수 있다. 추가로, 의료전문가가 책임지고 2단계 과정으로 제품을 복원시키기 위해서는 힘들고 시간이 걸린다.
Pharmazie 40:782-784에서 Preiss et al. (1985)는 각각 4.2-5.5 mg/kg의 투여 범위에서 정맥주사 및 경구투여 후 7명의 환자의 혈장에서 벤다무스틴 염산염의 약물동력학을 비교하였다. 상업적으로 이용가능한 Cytostasan® 제품으로부터 제조된 정맥주사 주입은 3분에 걸쳐 주어졌고, 한편 등몰 용량의 경구 약제는 25 mg의 벤다무스틴 염산염을 함유하는 캡슐의 형태로 주어졌다. 환자에 의해 섭취되는 캡슐의 수는 10-14개로 다양하다. 경구 투여 후 최대 혈장 수준을 1시간 내에 검출할 수 있었다. 평균 경구 생체이용가능성은 57%가 되는 것으로 계산되었으며, 25% 내지 94%의 범위로 큰 개인 간의 가변성을 나타낸다.
Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591)는 B6D2F1-마우스의 벤다무스틴 염산염의 생체이용가능성을 조사하였고 위장관으로부터 약물의 흡수가 단지 약 40%의 생체이용가능성을 초래하여 불완전하다는 것을 발견하였다.
US 2006/0128777 A1은 일반적으로 사멸-내성세포 및 벤다무스틴-함유 조성물을 특징으로 하는 암을 치료하는 방법을 설명한다. 그 중에서도 이 조성물들은 캡슐, 정제, 알약, 분말 또는 과립인 경구 고체 투약 형태이며, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 부형제, 예컨대, 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 혼합된다. 그러나, 특정 조성물이 예시되지는 않았다.
한번 물로 복원된 시판되는 정맥주사 조제물의 안정성 문제에 대해, 환자 수용상태를 개선시키기 위하여, 환자에게 투여가 용이하고 알려진 경구 투약 형태와 비교하여 가변성이 적으면서 증가된 생체이용가능성을 제공하는 벤다무스틴을 포함하는 안정한 경구 투약-형태에 대하여 오랜 기간의 필요가 있었다.
상기 문제점들을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 상세한 조사를 수행하였다. 그들은 최종적으로 본 발명에 따르는 안정한 약제학적 조성물을 얻는 것에 성공하였다. 이들 조성물들은 경구 투여에 적합하며 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 조성물은 개선된 용해 프로파일을 가진다.
도 1은 실시예 6 내지 8(정제 1-3) 및 실시예 9(조제물 3)의 선행기술 캡슐과 정제 조제물의 형태로 벤다무스틴 염산염을 투여한 후 얻은 평균 혈장 농도(정제 대 캡슐) 대 시간 곡선을 보여준다. 정제 조제물이 선행기술 캡슐과 비교하여 벤다무스틴의 더 높은 최대 농도를 제공한다는 것은 도 1로부터 명백하다.
도 2는 습식 과립화 제조 시험의 플로우시트를 보여준다.
본 발명은 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물 및 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 활성 성분과 부형제 사이의 중량비는 1 내지 1-5, 바람직하게는 1 내지 2-5, 더 바람직하게는 1:5 및 1:2로부터 선택되는 비율의 범위에 있다.
구체예에서, 본 발명은, 조성물이 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 활성 성분 대 부형제의 중량 비율은 1:1의 범위에 있는, 경구 투여를 위한 고체 투약 형태인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 구체예에서, 본 발명은, 조성물이 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물, 및 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 활성 성분 대 다당류 부형제(들)의 중량 비율은 1:2-5이고 조성물은 pH 1.5의 용해 배지 500ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50rpm에서 패들 장치로 측정했을 때 적어도 20분에 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타내는, 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 구체예의 범위 내에서 추가 바람직한 구체예는 약학적으로 허용가능한 당류가 하나 이상의 단당류, 이당류 및 올리고당으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 활성 성분 대 당류 부형제(들)의 중량 비율이 1:2-5의 범위에 있고 조성물은 20분에 적어도 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 보여준다.
본 발명은 특히, 특정의 원하는 용해 프로파일이 특정 양의 약제학적으로 허용가능한 당류를 약제학적 조성물에 포함시킴으로써 도달될 수 있다는 놀라운 발견을 기초로 한다.
활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물에서 하나 이상의 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올 및 바람직하게는 하나 이상의 단당류, 이당류 및 올리고당으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 당류가 부형제로서 사용된다면, 안정성, 정제 특성, 용매 및 불순물 형성과 관련하여 조성물의 특히 바람직한 프로파일이 달성된다는 것이 발견되었다. 상기 당류는 pH 1.5의 용해 배지 500ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 20분에 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타내는 조성물을 초래한다.
본 발명의 상기 범주 내에서, 어떤 하나 이상의 단당류, 이당류, 올리고당, 환형 올리고당, 다당류 및 당류 알코올의 조합이 사용될 수 있다.
특히 당류는 안정성 및 용해에 대하여 약제학적 조성물의 특히 바람직한 프로파일과 관련된다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따르는 조성물의 바람직한 당류는 덱스트로오스 무수물, 덱스트로오스 1수화물, 락티톨 1수화물, 트레할로오스, 소르비톨, 에리트리톨, 말토오스 1수화물, 만니톨, 락토오스 무수물, 락토오스 1수화물, 말티톨, 자일리톨, 수크로오스, 수크로오스 97% + 말토덱스트린 3%, β-시클로덱스트린, D-라피노오스 5수화물, D-멜레지토오스 1수화물 및 미결정질 셀룰로오스이다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 양호한 정제 특성, 속용성 및 약제학적으로 허용가능한 안정성을 나타낸다.
상기 당류는 본 발명의 바람직한 구체예를 구성하며 그것의 어떤 조합이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분과 상기 당류 사이의 비율은 1:1-5, 바람직하게는 1:2-5 및 더 바람직하게는 1:5 및 1:2로부터 선택되는 비율의 범위에 있다.
본 발명의 더 바람직한 구체예는, 조성물이 활성 성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 용매화합물 및 덱스트로오스 무수물, 덱스트로오스 1수화물, 락티올 1수화물, 트레할로오스, 소르비톨, 에리트리톨, 말토오스 1수화물, 락티톨 1수화물, 트레할로오스, 소르비톨, 에리트리톨, 말토오스 1수화물, 만니톨, 락토오스 무수물, 락토오스 1수화물, 말티톨, 자일리톨, 수크로오스, 수크로오스 97% + 말토덱스트린 3%, β-시클로덱스트린, D-라피노오스 5수화물, D-멜레지토오스 1수화물 및 미결정질 셀룰로오스로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 본 조성물은 10분에 적어도 60%, 20분에 70% 및 30분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타내는, 경구 투여를 위한 고체 투약 형태의 약제학적 조성물이다.
특히 바람직한 당류는 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말토오스, 트레할로오스, 락티톨 및 덱스트로오스(무수물 또는 1수화물)이고, 활성 성분 대 상기 당류의 중량비는 바람직하게는 1:2.5의 범위에 있다. 상기 당류의 범위 내에서 2이상의 당류의 조합이 또한 본 발명에 포함된다.
당업자는 상기 언급한 당류 부형제 내에서 적당한 조합을 선택하기 위한 용이한 위치에 있고 pH 1.5의 용해 배지 500ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50 rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 20분에 60%, 40분에 70% 및 60분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타내는 조성물을 얻는다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 정제, 과립 또는 알약의 형태이다.
바람직한 투약 형태는 정제이다. 용어 정제는 또한 속붕해성 정제, 그 중에서도 분산 정제 및 발포 정제를 포함한다.
정제 제조의 가장 흔히 사용되는 방법은 직접 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화이다. 직접 압축은 정제기 상에서 활성 성분(들)과 부형제(들)을 함유하는 혼합물을 압축하는 것을 수반한다(L. Lachman et al., in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). 활성 성분(들)의 균일한 함량을 갖는 정제를 만들기 위해 압축되는 혼합물은 양호한 유동성과 압축 특성을 지녀야 한다. 양호한 유동 특성들은 혼합물에 윤활제, 항-접착제와 같은 적절한 부형제 및 유동-프로모터를 첨가함으로써 항상 달성될 수 있지는 않다. 따라서, 자주 혼합물이 압축 전에 과립화된다.
과립화는 구-유사 또는 흔히 과립으로 불리는 형상의 덩어리가 분말 혼합물 외로 형성되는 것에 의한 과정이다. 이는 건식 과립화 방법 및 습식 과립화 방법에 의해 달성될 수 있다. 과립은 또한 불량한 응집력을 갖는 분말의 혼합물이 덩어리로 변하는데 사용되며, 압축될 때 양호한 응집력 특성을 갖는 정제를 초래한다.
속붕해성 정제의 경우에, 활성 성분(들)은 하나 이상의 부형제와 선택적으로 혼합되어 유리하게는 이러한 성분(들)의 맛을 가리기 위해 및/또는 빛 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과에 대해서도 마찬가지로 보호하기 위해 그리고 벤다무스틴의 경우에 활성 화합물에 의해 발휘되는 해로운 효과에 대해 구강의 점막을 보호하기 위해 코팅된다. 그 목적을 위해 과립화는 바람직하게 제조되고 하기에 추가로 약술하는 바와 같이 처리된다.
표현 "과립화"는 입자의 덩어리를 말하며, 때때로 과립으로 불린다. 일반적으로 과립화는 압밀 및/또는 압축 기술에 의해(건식 과립화) 또는 선택적으로 습식 과립화 결합제가 용해된 습식 과립화 기술에 의해 제조된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, 1641 페이지). 습식 과립화 기술은 또한 압출성형 기술을 포함한다. 따라서 용어 과립화는 또한 펠렛, 소구체, 및 압출체를 포함하며, 펠렛은 바람직하게는 과립화의 예로서 사용된다.
펠렛은 직경이 대략 1.0 - 1.6 mm이고 특정 밀도를 갖는 작은 입자로서 설명될 수 있고, 이 입자는 분말 혼합물로 압출성형 및 구형화의 약제학적 과정의 적용에 의해 제조된다.
활성 성분(들)은 선택적으로 하나 이상의 부형제와 혼합되어 이러한 성분(들)의 맛을 가리기 위해 및/또는 동시에 빛 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과에 대해서도 보호하기 위해 그리고 활성 화합물에 의해 발휘되는 해로운 효과에 대해 구강의 점막을 보호하기 위해 유리하게는 코팅된다.
알약은 트리글리세라이드의 가루반죽같은 혼합물에 활성 성분을 첨가함으로써 제조되는 작고 둥근 고체 투약 형태이다. 혼합물을 긴 스트링으로 감기고, 그 다음에 조각으로 절단되고 감긴다(J. T. Carstensen: Pharmaceutical principles of solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. 63 페이지).
바람직하게는 본 발명에 따르는 투약 형태는 건식 압축 기술에 의해 제조된다. 적당한 기술은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed. 1990, 1644 페이지에서 설명된다. 그것들은 건식 과립화, 롤러 압밀 및 직접 압축을 포함한다. 정제가 이들 기술에 의해 제조될 때, 직접 압축을 사용하는 것이 훨씬 더 유리하다.
본 발명에 따르는 투약 형태는 바람직하게는 코팅으로 제조된다. 코팅은 다른 목적을 가진다: 조성물에 사용되는 활성 성분(들)의 맛을 가리는 역할을 하는 한편, 동시에 빛 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과, 예컨대 산화, 분해 등에 대해 활성 성분을 보호한다. 추가로, 코팅층은 피험자가 활성 성분에 의해 경구 점막 손상되는 것을 방지할 수 있다.
코팅층은 분무-코팅 및 미세캡슐형성과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 투약 형태에 사용될 수 있다. 정제에 대해 필름-코팅, 당류-코팅 또는 압축 코팅의 형태로 있을 수 있다. 바람직하게는 필름-코팅 과정이 사용된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, 1666 페이지). 활성 성분의 경우에 속붕해성 정제에 대한 코팅의 적용이 필요로 되며, 개개의 과립은 정제로 압축 전에 적당하게 코팅될 수 있다.
표현 "그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 알킬알코올 및 당류 알코올과의 에스테르와 같이 벤다무스틴의 어떤 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 설명한다. 알킬 알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올과 같은 C1 -6-알킬 알코올이다. 당류 알코올의 예는 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 에리트리톨, 글리콜, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨 및 락티톨이다. 벤다무스틴 에스테르의 바람직한 예는 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 만니톨 에스테르 및 소르비톨 에스테르이며, 에틸에스테르가 가장 바람직하다.
표현 "그것의 약제학적 허용가능한 염"은 환자에게 투여되어 (직접 또는 간접적으로) 벤다무스틴을 제공하는 벤다무스틴의 어떤 약제학적으로 허용가능한 염이다. 이 용어는 벤다무스틴 에스테르의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 본 발명의 제한 내에 포함되는 것으로 고려될 수 있는데 이들 화합물이 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산 또는 염기성 기를 함유하는 대응하는 화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이들 염은, 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 둘 다의 혼합물에서 대응하는 염기 또는 산과 화학양론적 양에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태의 반응에 의해 제조된다. 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지가 일반적으로 바람직하다. 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염의 염 형성을 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 락트산, 메틸술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 포함한다. 벤다무스틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 염기 중 하나로부터 유도되어 암모늄 염; 알칼리 금속 염(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 칼슘 또는 마그네슘, 알루미늄 염과 같은 알칼리 토금속 염, 메틸아민 또는 에틸아민 염과 같은 저급 알킬아민 염, 에틸렌디아민 염과 같은 저급 알킬디아민염, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 및 글루카민 염 뿐만 아니라 아미노산의 염기성 염을 얻는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 제조된다.
표현 "그것의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물"은 환자에게 (직접 또는 간접적으로) 투여되어 벤다무스틴을 제공하는 어떤 약제학적으로 허용가능한 용매화합물을 설명한다. 이 용어는 추가로 벤다무스틴 에스테르의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매화합물은 수화물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 이소프로판올과 같은 알코올과의 용매화합물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 용매화합물, 메틸 에테르, 에틸 에테르 또는 THF(테트라히드로푸란)와 같은 에테르와의 용매화합물 또는 DMF(디메틸포름아미드)와의 용매화합물이며, 이것의 수화물 또는 에탄올과 같은 알코올과의 용매화합물이 더 바람직하다. 용매화합물을 구성하는 용매는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 용매이다.
본 발명의 조성물 중의 활성 성분은 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하다. 활성 성분은 벤다무스틴 염산염이 가장 바람직하다.
약제학적 조성물 중의 활성 성분의 용량은 환자의 상태, 성별, 체중, 신체 표면적, 또는 연령에 의존하여, 특히 환자의 체중 및 신체표면적에 의존하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고 10 내지 1000 mg의 범위에 있다. 1일 투약량은 약 50 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분의 범위에 있는 것이 바람직하다. 1일 투약량은 1회 용량 또는 다회 용량, 예컨대, 1일 2회 또는 3회, 가장 바람직하게는 1일 1회 용량으로서 취해질 수 있다. 1일 용량은 1주일에 1회 또는 1주일에 수회 취해질 수 있다. 투약 형태는 1일 1회 용량 또는 그것의 부분의 양을 함유할 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 약 10 내지 1000mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 600mg, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg 및 가장 바람직하게는 약 100mg의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직하다.
당류는 실질적인 양, 바람직하게는 활성 물질의 중량의 2 내지 5배 범위의 양으로 본 발명에 따르는 조성물에서 존재한다. 당류가 본 발명의 조성물에 포함될 때, 활성 성분의 안정성에서 긍정적인 효과를 가지는 것으로 나타났다. 게다가, 놀랍게도 이들 부형제는 참고 캡슐과 비교할 때, 특정 벤다무스틴 염산염에서 활성 화합물의 증가된 생물학적 이용가능성을 초래한다는 것이 발견되었다.
당류의 바람직한 예는, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 말토오스, 트레할로오스, 락티톨 및 덱스트로오스(무수물 또는 1수화물)를 포함한다.
이들 당류 부형제에 더하여, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 윤활제, 활택제, 충전제(또는 희석제), 결합제 및 붕해제에 대해 하기에 더욱 상세하게 설명하는 바와 같이 추가 부형제를 포함할 수 있다.
윤활제는 약제학적 조성물에서 그리고 특히 정제 제조에서 다음의 작용 중 한 가지 이상을 가질 수 있는 물질이다: 정제기(호퍼, 다이스 및 펀치)의 부품의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하는 것, 입자내 마찰을 감소시키는 것, 다이스로부터 정제의 배출을 촉진시키는 것 및 (정제되는) 혼합물의 유동속도를 개선시키는 것. 상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산의 염 또는 에스테르, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석, 및 그것의 혼합물로 구성되는 군으로부터 전형적으로 선택된다. 바람직하게는 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 그것의 혼합물로부터 선택된다. 스테아르산이 대안으로 가장 바람직하다.
이 용도에서 용어 활택제는 정제되는 혼합물의 유동 특성을 개선시키는 물질로서 이해된다. 활택제와 관련하여, 활석, 이산화규소 및 실리카겔 (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), 전분 및 규산화칼슘과 같은 어떤 적당한 활택제가 사용될 수 있다. 전형적으로 이산화규소가 사용된다.
일반적으로, 용어 충전제(또는 희석제)는 정제되는 물질의 벌크를 증가시키기 위해 사용되는 부형제를 나타낸다. 크기에서 이 증가는 고체 조성물의 조작을 개선시킨다. 고체 조성물마다 약물의 용량이 낮고 다르게는 고체 조성물이 너무 적다면 보통 충전제가 필요하다. 적당한 충전제의 예는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 당류, 전분, 알파전분, 미결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 그것의 어떤 조합이다. 바람직한 구체예에서, 충전제는 락토오스, 전분, 미결정질 셀룰로오스, 초미립 셀룰로오스 및 그것의 어떤 조합, 가장 바람직하게는 무수 락토오스 및 미결정질 셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 용어 결합제는 약제학적 조제물에 응집력을 부여하는 약제에 대해 사용되며, 이 응집력은 조성물이 특히 정제의 경우에 압축 후 무결함으로 남도록 보장한다. 사용된 압축 기술에 의존하여(간접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화), 다른 결합제가 사용된다. 건식 압축 기술(직접 압축 및 건식 과립화)에 대해 적당한 결합제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 당류, 녹말, 알파전분, 미결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 그것의 어떤 조합이다. 바람직한 구체예에서, 결합제는 락토오스, 전분, 미결정질 셀룰로오스, 초미립 셀룰로오스 및 그것의 어떤 조합, 가장 바람직하게는 무수 락토오스 및 미결정질 셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택된다. 습식 과립화 과정 결합제는 용액과 건식 형태 둘 다로 사용될 수 있다. 적당한 결합제로서, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 분산성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 전분, 알파전분, 부분적 알파전분, 아라비아검, 덱스트린, 풀루란 등이 언급될 수 있다. 이들 결합제 중에서, 분산성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 가장 바람직하다.
분산제는 약제학적 조성물 및 특히 정제 조성물에 포함되어 정제가 생리적 수성 액체와 접촉한 후 그것의 분해 또는 붕괴를 가능하게 할 수 있다. 정제가 삼켜져서 타액, 위액 및 장액과 같은 체액과 접촉될 때, 붕해제는 종종 정제의 빠른 붕괴를 초래한다. 붕해제로서 작용하는 물질은 전분, 셀룰로오스, 가교 폴리머 등으로서 화학적으로 분류되었다. 본 발명의 실행 및 그것의 첨가 수준에 사용되는 붕해제 종에 관한 조사의 결과로서, 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트(Primojel®), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Primojel®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 폴라크릴린 칼륨(Amberlite® IRP88) 및 저급-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스와 같이 변형된 전분이 매우 양호한 붕괴 효과를 만들 수 있다.
벤다무스틴의 수용액의 안정성은 pH에 의해 강하게 영향 받는다. 이 화합물의 중요한 가수분해는 약 5보다 높은 pH 값에서 관찰된다. pH > 5에서, 분해는 빠르게 진행되고 부산물의 결과 함량은 이 pH 범위에서 높다. 주요 가수분해 생성물은 4-[5-[(2-클로로에틸)-(2-히드록시-에틸)아미노]-1-메틸-벤즈이미다조-2-일]-부탄산 (HP1), 4-[5-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-1-메틸-벤즈이미다조-2-일]-부탄산 (HP2) 및 4-(5-모르폴리노-1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-부탄산 (HP3)이다:
Figure 112011050569001-pct00002
경구로 투여되는 약물의 흡착은 보통 위, 소장 및/또는 대장에서 일어난다. 위의 pH는 약 1 내지 3.5이며, 소장은 약 6.5 내지 7.6이고, 대장은 약 7.5 내지 8.0이다. 따라서, 5보다 높은 pH를 갖은 수성 환경에서 분해되기 쉬운 벤다무스틴과 같은 화합물에 대해, 분해를 피하기 위해 위에 흡착되고, 소장 또는 심지어 대장을 통해 통과하지 않는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 벤다무스틴이 위에서 완전히 또는 적어도 높은 정도로 흡착되고, 소장 또는 대장에서 벤다무스틴의 분해를 회피 또는 감소시키는 약제학적 조성물에 대한 필요가 있다.
출원인은 놀랍게도 본 약제학적 조성물, 특히 상기 바람직한 당류를 갖는 약제학적 조성물을 사용함으로써 이 분제를 해결하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 벤다무스틴을 함유하는 이들 조성물은 인공 위액 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 빠른 분해, 및 특히 20분, 바람직하게는 적어도 10분에 60%, 40분, 바람직하게는 20분에 70% 및 60, 바람직하게는 30분에 80%, 및 가장 바람직하게는 적어도 10분에 75%, 20분에 85% 및 30분에 90%의 벤다무스틴의 용해를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은 인공 위액은 1000ml의 물 중에 2g의 염화나트륨을 용해한 다음 5 N 염산으로 pH를 1.5 ± 0.05로 조절함으로써 제조된다.
약물이 위에서 소장으로 통과하는 총 시간은 약 20분 내지 5시간, 보통 약 30분 내지 3시간이다. 따라서 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 유리하게는 환자에서 벤다무스틴의 분해를 감소시켜야 하는데, 벤다무스틴이 위에 있는 동안 방출되고 주된 정도로 용해되어, 따라서 본 발명에 따르는 조성물을 함유하는 벤다무스틴의 개선된 생체이용가능성을 초래하기 때문이다.
본 발명의 추가 양태에서, 고체 투약 형태의 약제학적 조성물은 인간 또는 동물, 바람직하게는 인간에서 줄기세포 이식, 유지요법, 의학적 질환의 남은 질병의 치료에 앞서 치료, 유도, 구제요법에 대해 사용될 수 있으며, 의학적 질환은 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 호지킨병, 비호지킨림프종(NHL), 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제제의 유효한 양을 필요한 인간 또는 동물 신체에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 동물 신체에서 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택되는 의학적 질환의 치료 방법을 포함한다. 바람직하게는 의학적 질환은 비호지킨 림프종이다.
본 발명의 다른 양태에서 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약제와 조합하여 투여될 수 있으며, 상기 추가 활성약제는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시, 또는 이후에 투여된다. 이 적어도 하나의 추가 활성 약제는 바람직하게는 CD20에 특이적인 항체(예컨대, 리툭시맵 또는 오파투무맙), 안트라사이클린 유도체(예컨대, 독소루비신 또는 다우노루비신), 빈카알칼로이드(예컨대, 빈크리스틴), 플라틴 유도체(예컨대, 시스플라틴 또는 카르보플라틴), 다포리나드(FK866), YM155, 탈리도마이드 및 그것의 유도체(예컨대, 탈리도마이드 또는 레날리도마이드), 또는 프로테아좀 억제제(예컨대 보르테조밉)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여될 수 있고, 상기 코르티코스테로이드는 약제학적 조성물의 투여 전, 동시에 또는 이후에 투여된다. 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론 또는 덱사메타손이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 이들 실시예는 오로지 예시적인 목적을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
1. 양립가능성 시험
실시예 1a
양립가능성 시험을 위해 벤다무스틴 염산염과 부형제를 1:1(m/m)의 비율로 함유하는 혼합물을 제조하였다. 부형제를 만니톨 및 락토오스로부터 선택하였다. 제조 후 혼합물을 깨끗한 유리 HPLC-바이알(6ml) Agilent에 패킹하였고 하기 표 1에서 나타내는 바와 같은 다른 저장 조건에서 저장하였다. 정의된 시점에 샘플을 저장소로부터 제거하였고 순도(HPLC; 컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 30℃; 오토샘플러의 온도: 5 ℃; 검출기: 254 nm) 및 외관을 시험하였다
(표 1)
Figure 112011050569001-pct00003
모든 이들 혼합물에서, 벤다무스틴 염산염 함량(HPLC에 의해 측정됨)은 거의 변경되지 않고 3개의 저장 조건에 모두 대해 항상 99% 이상으로 남아있었다. 가수분해 생성물 HP1은 3개의 저장 조건 모두에 대해 거의 검출가능하지 않다(영역% < 0.2).
명명된 벤다무스틴 염산염 혼합물의 외관 시험을 나안으로 수행하였다. 모든 조사 혼합물은 설명서를 준수하였고 3개 모두의 저장 조건 하에서 제조 후 즉시 그리고 저장 1개월 후 둘 다 백색 내지 회색 분말을 제공하였다.
실시예 1b
실시예 1a의 방법에 따라서 추가 양립가능성 시험을 위해, 벤다무스틴 염산염 및 부형제를 1:1(m/m)의 비율로 함유하는 혼합물을 제조하였다. 부형제를 Opadry®, Eudragit® E PO, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Avicel® RC 591) 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone)으로부터 선택하였다.
Eudragit® E PO의 경우에 불순물 HP1 (가수분해 생성물)과 BMlDIMER의 초기 양이 상당히 증가하였지만(HP1 : 1.5%, BMlDIMER: 1%) 저장 동안 이들 불순물의 감소가 습도의 영향과 독립적으로 모든 저장 조건에서 검출될 수 있었다. 가교 폴리비닐피롤리돈의 경우에 0.1% 내지 0.4%의 HP1의 상당한 증가가 저장 조건 40°75% R.H./개방한 바이알에서 검출될 수 있었다. 모든 다른 저장 조건(폐쇄한 바이알)에서 HP1의 증가는 검출되지 않았다.
Eudragit® E PO 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 혼합물의 외관은 70℃/폐쇄한 바이알 조건에서 변경하였다. 혼합물은 둘 다 약간 끈적거렸다. 추가적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈을 갖는 혼합물의 색은 백색에서 크림색으로 변하였다.
Opadry® 및 Avicel® RC591을 함유하는 혼합물의 경우에 색은 또한 저장 조건 70℃/바이알에서 크림색으로 변하였다.
2. 정제 조제물
실시예 2
하기 표 2a에서 언급한 양에 대해 주요 부형제로서 만니톨, 그리고 미정질 셀룰로오스, Ac-Di-Sol®, 콜로이드 이산화규소, 활석 및 스테아르산을 포함하는 253g의 혼합물을 15분 동안 1리터 큐브 블렌더(Erweka)에서 혼합하여 제조하였다. 그 후에 10.612 g의 혼합물 및 3.0 g의 벤다무스틴 염산염을 0.425 mm 시브를 통해 거른 다음 50ml의 유리 바이알을 장착한 Turbula 믹서 T2A에 옮겼고 이어서 10분 동안 60 rpm에서 혼합하였다.
이 혼합물로부터 하기 특징들을 갖는 둥근 정제를 압축하였다: 평균 값 직경: 9.1 mm; 평균 값 질량: 247.7 mg; 평균 값 경도: 81N.
(표 2a)
Figure 112011050569001-pct00004
정제를 40℃/75% RH (개방한 유리 바이알) 또는 50℃(폐쇄한 유리 바이알)에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련된 물질의 양을 HPLC(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 3O℃; 오토샘플러의 온도: 5℃; 검출기: 254 run)로 측정하였다. 결과를 표 2b에서 나타내었다.
(표 2b)
Figure 112011050569001-pct00005
실시예 3
혼합물 및 정제를 실시예 2에서 설명한 것과 동일한 방법으로 제조하였지만 하기 표 3a에서 나타내는 바와 같이 화합물 및 상대적 양을 사용하였다. 정제는 다음의 특성들을 갖는다. 평균 값 직경: 9.1 mm; 평균 값 질량: 248.9 mg.
(표 3a)
Figure 112011050569001-pct00006
정제를 40℃/75% RH (개방한 유리 바이알) 또는 50℃ (폐쇄한 유리 바이알)에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염과 관련된 물질의 양을 상기 언급한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 3b에 나타낸다:
(표 3b)
Figure 112011050569001-pct00007
실시예 4
정제를 실시예 2에서 설명한 바와 동일한 방법으로 제조하였지만, 하기 표 4a에서 나타내는 바와 같은 화합물 및 상대적 양을 사용하였다. 정제는 다음의 특성을 가진다:
평균 값 직경: 9.1 mm; 평균 값 질량: 247.8 mg.
(표 4a)
Figure 112011050569001-pct00008
정제를 40℃/75% RH (개방한 유리 바이알) 또는 50℃ (폐쇄한 유리 바이알)에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 및 관련된 물질의 양을 상기 언급한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 4b에서 나타낸다:
(표 4b)
Figure 112011050569001-pct00009
선행기술 참고 실시예
20.0 ± 1 mg의 벤다무스틴 염산염을 비어있는 경질 젤라틴 캡슐의 몸체에 칭량하였고, Agilent의 깨끗한 유리 HPLC 바이알(6 ml)에 넣었다. 캡슐을 몸체의 상단에서 캡을 위치시킴으로써 폐쇄하고 약간 밀었다. 캡슐을 40℃/75% RH (유리 바이알 개방) 또는 50℃(폐쇄한 유리 바이알)에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염과 관련된 물질의 양을 상기 언급한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 5에 나타낸다:
(표 5)
Figure 112011050569001-pct00010
대단히 명백한 바와 같이, 캡슐 조제물이 어떤 추가 과정 단계 없이 순수한 벤다무스틴 염산염으로부터 제조되다 해도, 캡슐 조제물은 본 발명에 따르는 정제 조제물보다 휠씬 덜 안정하다. 40℃/75% RH (유리 바이알 개방)와 50℃ (폐쇄 바이알) 둘 다에서 더 많은 분해 생성물이 한 달의 저장 내에 형성된다. 40℃ 및 75 % RH (상대적 습도)를 갖은 개방 바이알의 경우에, 가수분해 생성물 HP1의 양은 한달의 저장 후 4가지의 인자에 의해 증가된다. 폐쇄한 바이알에 대해 HP1 함량은 훨씬 더 높으며, 이는 캡슐과의 반응에 기인한다. 요약하면, 정제는 캡슐보다 훨씬 더 안정한 투약형태를 제공한다.
실시예 5
8.0 g의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 1.5 g PEG 6000을 88.5 g의 정제수에 용해하였다. 그 후에 2.0 g 황색 산화제2철과 0.5g 산화티타늄을 그것에서 분산시켜 코팅액을 얻었다. 실시예 2에서 얻은 정제를 필름 코팅 장치를 사용하여 정제 덩어리마다 3%의 이 용액으로 코팅한다.
실시예 6
(표 6a)
Figure 112011050569001-pct00011
1000개의 정제에 대한 제조 방법
콜로이드 이산화규소 및 스테아르산을 제외한 모든 정제-코어 성분을 Somakon 용기(5L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 1000 rpm(와이퍼 10rpm)에서 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5mm 시브를 통해 걸렀다. 용기를 블렌딩하면서 다시 장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 2분 동안 앞서 언급한 조건에서 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건으로 0.5mm 시브를 통해 걸렀고, 용기에 다시 장약하고 다른 30초 동안 블렌딩하였다.
이 혼합물로부터 다음의 특성을 갖는 둥근 정제를 압축하였다: 평균 값 직경 9.5 mm; 평균 값 질량: 254.6 mg (시작) - 257.2 mg (끝); 이쇄성 0.1%; 평균 값 경도: 122N (시작) - 128 (끝). 정제를 이후에 5%의 질량 증가가 달성될 때까지 Opadry® 분산으로 필름 코팅하였다.
필름-코팅 정제의 평균 질량은 268.4 mg이었다.
정제 코어와 필름 코팅된 정제를 둘 다 폐쇄 앰버 유리 바이알 내 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질의 양을 상기 언급한 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 6b.1 및 6b.2에서 나타낸다.
(표 6b.1)
Figure 112011050569001-pct00012
(표 6b.2)
Figure 112011050569001-pct00013
실시예 7
(표 7a)
Figure 112011050569001-pct00014
1000개 정제에 대한 제조 방법
콜로이드 이산화규소 및 스테아르산을 제외한 모든 정제-코어 성분을 Somakon 용기(5L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 1000 rpm(와이퍼 10rpm)에서 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5mm 시브를 통해 걸렀다. 용기를 블렌딩하면서 다시 장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 2분 동안 앞서 언급한 조건에서 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건으로 0.5mm 시브를 통해 걸렀고, 용기에 다시 장약하고 다른 30초 동안 블렌딩하였다.
이 혼합물로부터 다음의 특성을 갖는 둥근 정제를 압축하였다: 평균 값 직경 9.5 mm; 평균 값 질량: 262.4 mg (시작) - 254.4 mg (끝); 이쇄성 0.1%(시작) - 0.2%(끝); 평균 값 경도: 98N (시작) - 91N (끝). 정제를 이후에 3%의 질량 증가가 달성될 때까지 Eudragit® 분산으로 필름 코팅하였다. 필름-코팅 정제의 평균 질량은 273.5 mg이었다.
정제 코어와 필름 코팅된 정제를 둘 다 폐쇄 앰버 유리 바이알 내 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질의 양을 상기 언급한 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 7b.1 및 7.b2에서 나타낸다:
(표 7b.1)
Figure 112011050569001-pct00015
(표 7b.2)
Figure 112011050569001-pct00016
실시예 8
(표 8a)
Figure 112011050569001-pct00017
1000개 정제에 대한 제조 방법
콜로이드 이산화규소 및 스테아르산을 제외한 모든 정제-코어 성분을 Somakon 용기(2.5L)에 장약하였다. 벤다무스틴을 첨가하였고 블렌딩을 1000 rpm(와이퍼 10rpm)에서 수행하였다. 결과 블렌드를 0.5mm 시브를 통해 걸렀다. 용기를 블렌딩하면서 다시 장약하였고 콜로이드 이산화규소를 첨가하였다. 블렌딩을 2분 동안 앞서 언급한 조건에서 수행하였다. 이후에 스테아르산을 첨가하였고 블렌딩을 1분 동안 수행하였다. 블렌드를 이후에 모두 동일한 조건으로 0.5mm 시브를 통해 걸렀고, 용기에 다시 장약하고 다른 30초 동안 블렌딩하였다.
이 혼합물로부터 다음의 특성을 갖는 둥근 정제를 압축하였다: 평균 값 직경 9.5 mm; 평균 값 질량: 252.2 mg (시작) - 250.7 mg (끝); 이쇄성 0.1%(시작) - 0.2%(끝); 평균 값 경도: 65N (시작) - 73N (끝). 정제를 이후에 3%의 질량 증가가 달성될 때까지 Eudragit® 분산으로 필름 코팅하였다.
필름-코팅 정제의 평균 질량은 253.6 mg이었다.
정제 코어와 필름 코팅된 정제를 둘 다 폐쇄 앰버 유리 바이알 내 40℃/75% RH에서 저장하였다. 벤다무스틴 염산염 뿐만 아니라 분해 생성물, 합성의 부산물과 같은 관련 물질의 양을 상기 언급한 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 8b.1 및 8b.2에서 나타낸다:
(표 8b.1)
Figure 112011050569001-pct00018
(표 8b.2)
Figure 112011050569001-pct00019
실시예 9
(표 9a)
Figure 112011050569001-pct00020
600개의 정제를 위한 조제물 PH1에 대한 제조방법:
33.06 g의 벤다무스틴, 111.6O g의 덱스트로오스, 40.92 g의 락토오스, 11.22 g의 미정질 셀룰로오스 및 1.20 g의 마그네슘 스테아레이트를 칭량하였고 더블 폴리에틸렌 백에 옮기고 5분 동안 혼합하였다. 그 후에 분말 블렌드를 에센트릭 정제 머신(Korsch EKO)으로 옮기고 다음의 특성을 가지는 둥근 정제로 압축하였다: 평균 값 직경: 10.0 mm; 평균 값 질량: 336.9 mg (시작) - 335.98 (끝); 이쇄성: 0.15%; 평균 경도 값: 69.25N (시작) - 68.60N (끝).
정제 코어를 이후에 9% Opadry TM White 수성 현탁액을 사용하여 코팅 팬 (4M8 ForMate PanCoat)에서 코팅하였고 건조시켰다. 정제의 평균 질량은 342.42 mg이었다. 이 후에 정제를 스크류 플러그가 있는 폐쇄한 앰버 유리병으로 팩킹하였고 40℃/75% RH에서 저장하였다.
600개 정제를 위한 조제물에 대한 제조방법:
33.06 g의 벤다무스틴, 111.42 g의 락토오스, 39.60 g의 트레할로오스, 12.60 g의 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 1.32 g의 마그네슘 스테아레이트를 칭량하였고 더블 폴리에틸렌 백에 옮기고 5분 동안 혼합하였다. 그 후에 분말 블렌드를 에센트릭 정제 머신(Korsch EKO)으로 옮기고 다음의 특성을 가지는 둥근 정제로 압축하였다: 평균 값 직경: 10.0 mm; 평균 값 질량: 332.95 mg (시작) - 332.12 (끝); 이쇄성: 0.3% ; 평균 경도 값: 65.9 N (시작) - 59.0 N (끝).
정제 코어를 이어서 9% Opadry TM White 수성 현탁액을 사용하여 코팅 팬 (4M8 ForMate PanCoat)에서 코팅하였고 건조시켰다. 정제의 평균 질량은 340.1 mg이었다. 이 후에 정제를 스크류 플러그가 있는 폐쇄한 앰버 유리병으로 팩킹하였고 40℃/75% RH에서 저장하였다.
조제물 PF3에 대한 제조방법:
소르비톨 및 무수 덱스트로오스를 칭량하였다. 140.64 g의 소르비톨을 105.48 g의 정제수에 용해하였고 얻은 용액을 이어서 사용하여 Fluid Bed Granulator (4M8ForMate FluidBed) 중에서 659.36 g의 덱스트로오스로 과립화하였다. 그 후에 과립을 60℃에서 건조시켰고 850 μm 시브를 통해 걸렀다.
33.06 g의 벤다무스틴 염산염, 149.82 g의 소르비톨/덱스트로오스 과립, 13.8 g의 미정질 셀룰로오스 및 1.32 g의 마그네슘 스테아레이트를 더블 폴리에틸렌 백으로 칭량하였고 5분 동안 혼합하였다. 그 후에 분말 블렌드를 에센트릭 정제기(Korsch EKO)에 옮기고 10.0 mm의 평균 직경을 가지는 둥근 정제로 압축하였다. 정제는 335.99 mg (시작) - 339.50 mg (끝)의 질량에 대한 평균 값; 이쇄성: 0%; 평균 경도 값: 125.60N (시작) -129.7N (끝)을 가졌다. 그 다음에 정제를 하기 2단계에 따르는 컨디셔닝 과정을 받게 하였다(단지 선택된 배치 상에서 수행됨): 그것들을 2시간 동안 25℃/60% R.H에 이어서 2시간 동안 40℃에 두었다.
정제를 이어서 9% Opadry TM White 수성 현탁액을 사용하여 코팅 팬 (4M8 ForMate PanCoat)에서 코팅하였다. 정제의 평균 질량: 341.43 mg. 이후에 정제를 스크류 플러그가 있는 폐쇄한 앰버 유리병으로 팩킹하였고 40℃/75% RH에서 저장하였다.
저장된 필름-코팅 정제에서 벤다무스틴 염산염 및 관련 물질의 양을 상기 설명한 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 9b.1 - 9b.3에 나타낸다:
(표 9b.1)
Figure 112011050569001-pct00021
(표 9b.2)
Figure 112011050569001-pct00022
(표 9b.3)
Figure 112011050569001-pct00023
3. 용해 시험
실시예 10
실시예 2 및 3의 정제 조제물에 대한 용해 시험을 T = 0에서 인공 위액 중에서 수행하였다. 용해 샘플을 HPLC에 의한 분석을 위해 시험한다(컬럼: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; 컬럼 오븐의 온도: 30℃; 오토샘플러의 온도: 5 ℃; 검출기: 254 nm). 인공 위액 pH 1.5를 1000 ml의 물 중에서 2g의 염화나트륨 p.A.를 용해하고 5 N 염산으로 pH를 1.5 ± 0.05로 조절하여 제조하였다. 용해 시험을 Apparatus 2(패들-장치)를 사용하여 European Pharmacopoeia 6.0의 Chapter 2.9.3에 따라서 수행하였다. 패들의 회전 속력은 50 rpm이었고, 온도는 37℃±0.5℃이었고, 용해 배지의 양은 500 ml이었다.
실시예 2(정제 조제물 1) 및 실시예 3(정제 조제물 2)의 정제 조제물에 대한 결과를 하기 표 10a에서 나타낸다:
(표 10.a)
Figure 112011050569001-pct00024
T = 0에서 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 8의 코팅된 정제 조제물에서 수행된 동일한 용해 시험의 결과를 하기 표 10b에서 나타낸다:
(표 10.b)
Figure 112011050569001-pct00025
실시예 9의 정제에 대한 대응하는 용해 데이터는 다음과 같다:
Figure 112011050569001-pct00026
상기로부터 얻을 수 있는 바와 같이 본 발명의 모든 정제 조제물은 벤다무스틴의 빠른 용해를 나타낸다. 특히 본 발명의 조제물은 앞서 정의된 바와 같은 벤다무스틴의 용해 프로파일을 나타낸다.
4. 생체내 시험
벤다무스틴의 동물 생체이용가능성을 비글견에서 수행하였다: PK 연구 개요
연구 1
본 목적은 총 4개의 경구 조제물과 함께 3개의 정제 조제물 ( T1 -3) 및 1개의 캡슐 조제물 (C) 중의 벤다무스틴의 1 용량(즉, 50 mg )의 생체이용가능성을 결정하기 위한 것이다: AUC 및 Cmax
필요로 되는 동물의 총 수: 16
기본 설계:
교차 설계, 암(arm) 당 8마리 동물:
(표 11a)
Figure 112011050569001-pct00027
일주일 세척
(표 11b)
Figure 112011050569001-pct00028
일주일 세척
(표 11c)
Figure 112011050569001-pct00029
연구 2
본 목적은 총 3개의 경구 조제물과 함께 1개의 정제 조제물 T4, 및 1 캡슐 조제물(C) 중의 벤다무스틴의 1용량(즉, 50mg)의 생체이용가능성을 결정하기 위한 것이다: AUC 및 Cmax
필요로 되는 동물의 총 수: 16
기본 설계:
교차 설계, 암(arm) 당 8마리 동물:
(표 12a)
Figure 112011050569001-pct00030
일주일 세척
(표 12b)
Figure 112011050569001-pct00031
실시예 11
50mg의 벤다무스틴을 함유하는 실시예 9의 코팅된 정제(조제물 3, Opadry® 정제 T4로 코팅)를 기준 실시예의 캡슐과 비교하여, 수컷 및 암컷 개에 경구로 투여하였다.
캡슐 조제물과 실시예 9의 코팅된 정제에 대한 평균 혈장 프로파일 대 시간을 도 1에서 나타낸다.
실시예 12
50mg의 벤다무스틴을 함유하는 실시예 6, 7, 또는 8 (정제 T1 내지 T3)의 코팅된 정제(조제물 3, Opadry® 정제 T4)를 기준 실시예의 캡슐과 비교하여, 수컷 및 암컷 개에 경구로 투여하였다.
캡슐 조제물과 실시예 6 내지 8의 코팅된 정제에 대한 평균 혈장 프로파일 대 시간을 도 1에서 나타낸다.
다음을 위해서 실험을 수행하였다:
- 속 용해성 프로파일 및 코팅에 적당한 경도 값을 가지는 당류들 또는 당류 혼합물이 화학적으로 안정한 정제를 얻기에 적합한지를 평가;
- API와 부형제 사이의 양립가능성을 평가;
- 다른 제조 공정을 조사함으로써 위약 및 API-함유 배치를 개발: 건식 과립화, 직접 압축 및 습식 과립화;
- 다른 벤다무스틴 염산염/당류 중량 비율을 평가;
- 벤다무스틴 염산염 순도의 형성에서 당류 순도의 영향을 평가;
- 제조한 정제의 기술적 특성 및 안정성에서 수분 함량의 영향을 조사;
- 상업적으로 이용가능한 동결건조된 벤다무스틴 염산염 생성물(Ribomustin®)을 사용하여 정제를 제조하고 만니톨과 벤다무스틴 염산염의 대응하는 양을 사용하여 제조한 정제와 이들 정제의 특성을 비교하는 것.
하기 당류들은 본 발명에 따라서 정제의 제조를 위해 사용하였고, 정제는 50 mg의 벤다무스틴을 함유한다(벤다무스틴 염산염으로서 55mg).
(표 13)
Figure 112011050569001-pct00032
만든 배치의 품질을 물리적 외관, 확인 시험(HPLC), 용해 시험, 내용물 및 관련 물질 분석(HPLC), 내용물 균일성 시험(HPLC), 경도 시험 및 물 함량 (Karl Fischer법)의 관찰에 의해 평가하였다. 하기 표에서 설명하는 저장 조건하에서 앰버 유리병 내에서 패키징된 안정성 연구를 가속화하기 위해 배치를 제출하였다. 각각의 제조된 API-함유 배치에 대해, 일부 정제를 백업 샘플로서 5℃에서 저장하였다.
다음에, 그것의 제조 과정과 관련하여 다양한 부형제를 조사하였다. 이들 부형제를 사용함으로써, 몇몇의 위약 제조 시도는 건식 과립화에 의해 수행되어 양호한 품질의 정제를 얻기에 적합한 제조 방법에 관한 예비 정보를 얻었다.
2종류의 붕해제를 사용하였다: 표준 붕해제로서 미정질 셀룰로오스(Avicel®PH 112), 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone®)을 단지 배치 D001T/002에 대해 사용하였다. 배치 D001T/002에 대한 Crospovidone®(충전제: 무수 락토오스)의 선택은 본 조제물과 실시예 9의 프로토타입 조제물 사이의 유사성을 기준으로 하였다. 마그네슘 스테아레이트를 만든 모든 배치들에 대해 윤활제로서 사용하였다. 위약 시도를 위한 건식 과립화 제조 방법은 하기의 단계들로 구성된다:
1. 당류 및 부분적 양의 윤활제(총량의 83.3 %w/w)를 정확하게 칭량한 다음 2분 동안 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다.
2. 얻은 혼합물을 18mm 직경 펀치를 장착한 정제기를 사용하여 압축하였다.
3. 얻은 슬러그를 850 마이크론 네트를 사용하여 걸렀다.
4. 과립을 칭량하였고 2분 동안 폴리에틸렌 백에서 붕해제와 남은 양의 윤활제를 혼합한 다음 10mm 직경 펀치를 사용하여 정제화하였다.
표 14 및 표 15는 각각의 위약 조제물의 조성물 및 최종 혼합물과 정제 둘 다에서 수행한 분석 시험의 결과를 요약한다. 표 16에서, 위약 배치의 제조 과정동안 및/또는 그것의 분석 특성화 동안의 관찰을 보고한다.
위약 배치 DOO1T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015에서 수행한 분석 및 물리적 시험 결과는 이들 조제물이 건식 과립화에 의해 제조되기에 적합하고 추가로 API의 첨가에 의해 조사될 수 있다는 것을 보여주었다. 모든 다른 조제물들은 얻었을 때, 조밀하기 어려운 분말 및 높은 이쇄성을 갖는 정제를 특징으로 한다.
배치 D001T/005 (충전제: β-시클로덱스트린)는 건식 제조 공정, 높은 경도, 낮은 이쇄성에서 양호한 작용을 나타내지만 긴 붕괴 시간을 나타낸다. 이 조제물은 초 붕해제(Crospovidone®)를 사용하고 API를 첨가함으로써 추가로 조사된다(하기 단락 참조).
(표 14)
Figure 112011050569001-pct00033
Figure 112011050569001-pct00034
(표 15)
Figure 112011050569001-pct00035
Figure 112011050569001-pct00036
(표 16)
Figure 112011050569001-pct00037
1:5 벤다무스틴 염산염/당류 중량 비율로 건식 과립화에 의해 제조한 배치
건식 과립화에 의해 활성 약제학적 성분(API)을 함유하는 제조 정제에 더욱 적합한 것으로 평가되는 위약 조제물을 API를 포함하도록 변형시켰고, 두 API/당류 중량비를 1:5 및 1:2로 연구하였다.
이 단락에서 1:5 API/당류 중량 비율을 갖는 조제물을 설명한다.
2가지 형태의 붕해제를 사용하였다: 표준 붕해제로서 미정질셀룰로오스(Avicel®PH 112), 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone)을 단지 배치 D001T/022에 대해 사용하였다. 마그네슘 스테아레이트를 모든 배치가 만들어지는 동안 윤활제로서 사용하였다.
건식 과립화에 의한 API-함유 배치의 제조 공정은 하기 단계들로 구성된다:
1. 당류, 부분적 양의 윤활제(총량의 83.3 %w/w) 및 벤다무스틴 염산염을 정확하게 칭량하였고 더블 폴리에틸렌 백에서 5분 동안 혼합하였다.
2. 분말 블렌드를 18mm 직경 펀치를 장착한 정제기를 사용하여 압축하였다.
3. 과립을 얻기 위해서, 생성된 슬러그를 850 마이크론 네트를 사용하여 걸렀다.
4. 과립을 칭량하였고 5분 동안 더블 폴리에틸렌 백에서 붕해제와 남은 양의 윤활제를 혼합하였다.
표 14 및 표 15는 각각의 위약 조제물의 조성물 및 최종 혼합물과 정제 둘 다에서 수행한 분석 시험의 결과를 요약한다. 표 16에서, 위약 배치의 제조 과정동안 및/또는 그것의 분석 특성화 동안의 관찰을 보고한다.
5. 얻은 혼합물을 10mm 직경 펀치를 사용하여 정제화하였다.
표 17은 제조한 각각의 API-함유 조제물의 조성물 및 API-함유 최종 혼합물에서 수행한 분석 시험의 결과를 요약한다; 표 18은 얻은 생성물에서 수행한 분석 시험의 결과를 요약한다.
(표 17)
Figure 112011050569001-pct00038
(표 18)
Figure 112011050569001-pct00039
최종 혼합물과 완료 생성물에서 수행한 분석 시험의 결과는 대부분의 경우, 주로 내용물 균일성 및 순도에 대해 양호하였다. 모든 API-함유 배치는 만족스러운 질량 균일성, API 함량의 균질성, 및 낮은 불순물 함량을 나타내었다. 모든 조제물의 불순물 프로파일은 API의 규격에 따르고(표의 규격한계를 참조), 따라서 제조 공정동안 분해는 일어나지 않았다.
2개의 API-함유 배치는 API 분석에서 낮은 값을 나타내었고; 이 결과는 작은 배치 크기 및 제조 공정 동안의 손실 및 최종 혼합물에서 IPC에 대한 샘플 때문일 수 있다.
1:2 API /당류 중량 비율로 건식 과립화에 의해 제조된 API -함유 배치
1:5 API/당류 중량비율을 갖는 제조 정제에 대한 건식 과립화에 의해 앞서 조사한 모든 당류를 또한 1:2의 비율로 평가하였다.
제조 공정에 대해 상기를 참조. 이 경우에, 얻은 혼합물을 8mm 직경 펀치를 사용하여 정제하였다.
2종류의 붕해제를 사용하였다:표준 붕해제로서 미정질 셀룰로오스(Avicel® PH 112), 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(Ccrospovidone®', 단지 DOO1T/105에 대해 사용). 이 배치에 대해 본 발명자들은 Avicel® PH 112 및 Crospovidone®의 사용을 조사하였다. Crospovidone®을 1:5 API/당류를 갖는 건식 과립화에 의해 제조한 앞의 시클로덱스트린계 조제물에 따라서 선택하였다(앞의 결과 참조).
표 19 및 표 20은 1:2의 API/당류 중량 비율을 가지는 건식 과립화에 의해 제조된 각각의 API-함유 조제물의 조성물 및 최종 혼합물과 정제에서 수행한 분석 시험의 결과를 요약한다. 모든 API-함유 배치는 적당한 질량의 균일함, API 함량의 균질성 및 낮은 불순물 함량을 나타내었다. 이쇄성 및 경도 값은, 대부분의 경우에 규격에 따른다. 배치 D001T/093, D001T/095 및 D001T/096의 경우에, 6개의 정제에서 수행한 용해 시험의 결과는 높은 RSD와 함께 규격 값 밖으로 나타났고 시험을 12개 정제의 샘플로 연장하였다.
시클로덱스트린계 정제는 붕해제 둘 다(Avicel® PH 112 및 Crospovidone®)에 의해 양호한 특성을 나타낸다.
(표 19)
Figure 112011050569001-pct00040
(표 20)
Figure 112011050569001-pct00041
Figure 112011050569001-pct00042
1:5 API / SaccharideSaccharide 중량 비율로 직접 압축에 의해 제조된 API -함유 배치
건식 과립화에 의해 제조된 적당한 특성을 갖는 당류들을 또한 1:5 API/당류 중량비율을 갖는 직접 압축 개발 정제를 사용함으로써 조사하였다.
2 종류의 붕해제를 사용하였다: 표준 붕해제로서 미정질 셀룰로오스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(Crospovidone®)을 단지 배치 D001T/029에 대해 사용하였다.
이 제조 공정은 하기 단계들로 구성된다:
1. API 및 부형제를 칭량하는 단계.
2. 더블 폴리에틸렌 백에 원 재료를 옮기고 약 5분 동안 균질한 분말 블렌드가 얻어질 때까지 혼합하는 단계.
3. 분말 블렌드의 정제기의 호퍼에 전달하는 단계.
4. 10mm 직경 펀치를 장착한 에센트릭 정제기를 사용하는 분말 블렌드의 압축단계.
직접 압축에 의해 제조된 API-함유 배치의 특성은 하기 표에 나타낸다.
(표 21)
Figure 112011050569001-pct00043
분석 시험의 얻은 결과를 표 22에 열거한다.
(표 22)
Figure 112011050569001-pct00044
상기 표에서 보고한 바와 같이, 직접 압축에 의해 제조된 API-함유 정제는 비균질 API 함량 및 이쇄성의 값에서 약간의 증가를 나타낸 배치 D001T/030 (충전제: 수크로오스 97% + 말토덱스트린 3%)을 제외하고 건식 과립화에 의해 제조된 것과 상당한 차이점이 없다는 것을 나타내었다.
습식 과립화:
위약 조사 시험
본 프로젝트의 제1 및 제2 부분에서 얻은 결과를 기초로, 건식 과립화 또는 직접 압축에 적합하지 않은 당류를 습식 과립화에 의해 조사하였다.
습식 과립화 기술을 조사하기 위한 현재의 접근은 하기에 나타낸다.
각각의 당류를 도 2의 플로우-시트에서 설명하는 단계에 따라서 과립화하였다. 각 단계의 마지막에 습식 과립화된 당류를 건조시키고 압축 시험을 수행하여 과립이 정제에 적합한지 여부를 평가하였다. 위약 배치를 불확실한 압축 시험의 결과를 갖는 과립화된 당류에 대해서만 제조하였다. 조성물 및 위약 시험의 적절한 분석 결과를 표 23에서 보고한다.
위약 배치를 하기 단계들에 따라서 제조하였다:
1. Fluid Bed 또는 High Shear 과립기(상기 습식 과립화 제조 시험의 유동시트, 및 표 23을 참조)를 사용하는 물 또는 소르비톨 용액으로 당류의 습식 과립화 단계
2. 유동층 과립기 또는 오븐에서 습식 과립화된 당류의 건조 단계.
3. 850 및 710 마이크론 네트를 사용함으로써 과립화된 당류를 거르는 단계.
4. 모든 성분의 조제물을 칭량하고 2분 동안 폴리에틸렌 백에서 혼합하는 단계.
5. 10mm 직경 펀치를 장착한 에센트릭 정제기를 사용하는 분말 블렌드의 압축 단계.
Avicel PH 112 및 마그네슘 스테아레이트를 제조된 모든 배치에 대해 각각 붕해제 및 윤활제로서 사용하였다.
(표 23)
Figure 112011050569001-pct00045
1:5 API /당류 중량 비율로 습식 과립화에 의해 제조된 API -함유 배치
습식 과립화 공정을 포함하는 제조 시험을 건식 과립화 또는 직접 압축 기술에 의한 정제 제조에 적합하지 않은 것으로 판명된 모든 당류에서 수행하였다.
실험실 수준에서 수행한 이들 시험의 제조 공정을 하기에 요약한다:
1. Fluid Bed 또는 High Shear 과립기(상기 습식 과립화 제조 시험의 유동시트, 및 표 24를 참조)를 사용하는 물 또는 소르비톨 용액으로 당류의 습식 과립화 단계.
2. Fluid Bed 과립기 또는 오븐에서 습식 과립화된 당류의 건조단계.
3. 850 및 710 마이크론 네트를 사용함으로써 거르는 단계.
4. API 및 부형제를 칭량하고 5분 동안 더블 폴리에틸렌 백에서 혼합하는 단계.
5. 10mm 직경 펀치를 장착한 에센트릭 정제기를 사용하는 분말 블렌드의 압축 단계.
Avicel PH 112 및 마그네슘 스테아레이트를 제조된 모든 배치에 대해 각각 붕해제 및 윤활제로서 사용하였다.
표 24 및 표 25는 습식 과립화에 의해 제조된 각각의 API-함유 조제물의 조성물 및 최종 혼합물과 정제에서 수행한 분석 시험의 결과를 열거한다.
최종 혼합물 및 완료된 생성물에서 수행한 분석 시험의 결과는, 대부분의 경우에, 규격에 따른다. 분해는 제조 공정 동안 일어나지 않았다.
조사한 당류 중에서, 단지 프룩토오스 MS(Galam)는 습식 과립화에 의해 처리되기에 적합하기 않으며: API-함유 배치 D001T/047는 높은 이쇄성을 가지고 배치 D001T/082는 규격 외의 이쇄성 및 경도 값을 나타낸다.
배치 D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086은 API 분석에서 낮은 값을 가지며, 과립이 850 마이크론 및 710 마이크론 네트를 사용함으로써 걸러짐에도 불구하고, 배치 D001T/082 및 D001T/086에 대해 내용물의 균일성을 따르지 않는다. 이 결과는 아마도 불량한 분말 혼합 때문이다.
(표 24)
Figure 112011050569001-pct00046
Figure 112011050569001-pct00047
(표 25)
Figure 112011050569001-pct00048
1:2 API /당류 중량 비율로 습식 과립화에 의해 제조된 API -함유 배치
1:5 API/당류 중량 비율을 갖는 제조 정제에 습식 과립화에 의해 앞서 조사한 모든 당류를 또한 1:2의 비율로 평가하였다.
얻은 과립이 정제화에 적당하지 않기 때문에 프룩토오스는 1:2의 비율에서 평가하지 않았다.
Avicel PH 112 및 마그네슘 스테아레이트를 모든 제조된 배치에 대해 각각 붕해제 및 윤활제로서 사용하였다.
API 내용물의 균일성을 개선시키기 위해, 이들 API-함유 배치를 하기 접근을 사용함으로써 제조하였다:
1. 앞에서 최적화된 과정을 사용함으로써 당류의 과립화 단계.
2. API-함유 혼합물의 제조단계
3. 혼합물의 건식 과립화 단계(슬러그 제조→슬러그 거르기)
4. 8mm 직경 펀치를 사용함으로써 얻은 혼합물의 정제화 단계.
단계 3(혼합물의 건식 과립화)에 대해 상기를 참조.
표 26 및 표 27은 습식 과립화된 당류를 사용함으로써 제조된 API-함유 배치의 조성물 및 분석 결과를 보고한다. 이쇄성은 대부분의 경우에 규격 외이다. API/당류 중량 변화는 D001T/084 배치(충전제: 과립화된 만니톨)의 기술적 특성을 나쁘게 하지 않는다.
(표 26)
Figure 112011050569001-pct00049
Figure 112011050569001-pct00050
(표 27)
Figure 112011050569001-pct00051
API / 만니톨 중량 비율의 효과
만니톨계 정제를 하기 API/만니톨 비율을 조사하여 제조하였다: (1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:1.7, 1:4, 1:5, 1:6 및 1:10). 1:5 API/만니톨 중량 비율을 갖는 조제물(표준 조제물)을 상기에 보고하였다.
이들 배치의 제조를 위해 Avicel PH 112 및 마그네슘 스테아레이트를 각각 붕해제 및 윤활제로서 사용하였다. 제조 공정에 대하여, 1:1.7, 1:4, 및 1:6 비율에 대해, 습식 과립화된 만니톨, 벤다무스틴 염산염 및 부형제를 정확하게 칭량하였고 5분 동안 더블 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다. 배치 DOO1T/110 (1:10 비율)에 대해 사전혼합을 수행하였다. 이 경우에, 벤다무스틴 염산염을 부형제 혼합물의 절반의 양으로 5분 동안 혼합하였다. 그 다음에, 얻은 혼합물을 부형제의 남은 양에 첨가하였고 추가 5분 동안 혼합하였다. 최종 혼합물을 적당한 펀치(1:1, 1:1.7 및 1:2 비율에 대해 8mm 직경 펀치, 1:4 및 1:6 비율의 경우 10mm, 1:7에 대해 12mm 및 1:10 비율에 대해 14mm)를 장착한 정제기를 사용하여 정제화하였다.
1:0.01, 1:0.1, 1:0.5 비율에 대하여, 본 발명자들은 API 내용물 균일성을 개선시키기 위해 상기 보고한 제조 공정(당류의 습식 과립화 및 이후의 건식 과립화)을 사용하였다. 획득한 혼합물을 6mm 직경 펀치를 사용하여 정제화하였다.
하기 표(표 28 및 표 29)는 다른 API/만니톨 비율의 효과를 연구하기 위해 조성물 및 제조한 AIP-함유 조제물의 분석 결과를 요약한다. 배치 DOO1T/111, D001T/083 및 D001T/106은 높은 이쇄성을 나타내었고 배치 D001T/106, D001T/108 및D001T/109에 대해 내용물의 균일성은 앞서 얻은 데이터 경향을 벗어난 것을 따르지 않았다. 이 결과는 이들 배치가 다른 물리적 특성을 가질 수 있는 새로운 품목의 벤다무스틴 염산염(품목 번호: F08-05873)을 사용하여 생산되었다는 사실 때문일 수 있다
(표 28)
Figure 112011050569001-pct00052
(표 29)
Figure 112011050569001-pct00053
당류 조합 연구
표 30 및 표 31은 당류 조합 연구에 관한 연구를 보고한다. 하기 조합을 조사하였다:
-단당류/이당류 1:1
(*)만니톨(Pearlitol 200 SD)/락토오스 무수물(SuperTab 21 AN)
소르비톨(Neosorb P60W)/말토오스(Sunmalt S)
-올리고당/단당류 1:1
(*) D-멜레치토스 1수화물/(*)덱스트로오스 무수물 ST 0.5
(*) 과립화된 라피노오스 5수화물/(*)과립화된 만니톨(Pearlitol 200 SD)
- 올리고당/이당류 1:1
(*)과립화된 라피노오스 5수화물/락토오스 1수화물(Supertab 14SD)
β-시클로덱스트린(Kleptose DC)/수크로오스(EV 당류)
(*) 이들 당류는 습식 과립화에 의해 과립화되었다(32페이지 참조)
제조 공정은 공정화되지 않은 또는 과립화된 당류의 직접 압축으로 구성된다.
붕해제 및 윤활제로서 각각 Avicel PH 112 및 마그네슘 스테아레이트를 사용함으로써, 이들 배치를 하기 단계들을 수행하여 제조하였다:
1. 당류(또는 과립화된 당류), 벤다무스틴 염산염 및 부형제를 정확하게 칭량하였고 5분 동안 더블 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다.
2. 얻은 혼합물을 10mm 직경 펀치를 사용하여 정제화하였다.
(표 30)
Figure 112011050569001-pct00054
(표 31)
Figure 112011050569001-pct00055
일반적으로, 당류 조합 연구를 위해 제조한 정제들은 양호한 특성을 나타내었다. 그러나, 배치 D001T/102 (라피노오스 5수화물/만니톨(Pearlitol 200 SD))은 높은 이쇄성을 나타내고 배치 DOOlT/100 및 D001T/049는 API 함량이 균질하지 않았다.
실시예 14. 냉동 건조된 벤다무스틴 HCl ( 리보무스틴 ) 및 벤다무스틴 HCl / 만 니톨 정제( Api /당류 중량비 1:1.2)
1:1.2의 중량비율로 벤다무스틴 염산염/만니톨을 함유하는 정제를 정맥주사 용도를 위해 상업적으로 이용가능한 제품(Ribomustin®)으로부터 얻은 냉동 건조된 물질을 사용하여 또는 습식 과립화된 만니톨 및 벤다무스틴 HCl을 사용하여 제조하였다.
제조 공정은 하기 실험 조작에 따라서 수행하였다: 냉동 건조시킨 분말을 Ribomustin® 바이알로부터 제조하였고 850 마이크론 네트를 사용하여 걸렀다. 얻은 분말과 윤활제(마그네슘 스테아레이트)를 정확하게 칭량하였고 5분 동안 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다. 혼합물을 정제기의 프레싱 챔버에 서서히 옮겼고 작은 슬러그를 얻기 위해 8mm 직경 펀치를 사용함으로써 손으로 눌렀다. 슬러그를 850 마이크론 네트를 사용하여 걸렀고 얻은 과립을 8 mm 직경 펀치를 사용하여 손으로 눌렀다.
벤다무스틴 HCl/만니톨 정제를 이 실시예에서 상기 설명한 바와 같은 동일한 조작 방법을 사용하여 제조하였다.
조제물의 조성물을 표 32에서 보고한다.
(표 32)
Figure 112011050569001-pct00056
표 33은 냉동 건조시킨 벤다무스틴 염산염/만니톨 혼합물과 냉동건조시키지 않은 벤다무스틴 염산염/만니톨 혼합물을 사용하여 얻은 정제 사이의 비교에 관한 데이터를 보고한다.
(표 33)
Figure 112011050569001-pct00057
벤다무스틴 염산염 API의 불순물 프로파일을 기준 타겟으로하여(표의 규격한계를 참조), 배치 DOO1T/125는 범위 밖의 HP1 불순물에 대한 규격 값을 나타내었다. 용해 시험의 결과는, 냉동-건조된 벤다무스틴 염산염/만니톨 혼합물에 관한 10분 후 정제의 용해 프로파일이 더 빠르다 해도, 조제물 둘 다에 대해, 30분 후 용해는 현재 항목에 따른다는 것을 강조한다. 이쇄성은 배치 D001T/126에 대한 항목의 범위 밖이며, 한편 시험은 충분한 양의 재료가 부족하기 때문에 배치 D001T/125에 대해 수행하지 않았다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따르는 조성물은 많은 이점을 나타낸다. 그것들은 감독 의료 직원의 보조 없이 환자에 의해 용이하게 사용될 수 있다. 따라서 병원으로 시간-낭비적 이동은 더 이상 쓸모가 없게 될 수 있고, 따라서 환자 수용상태를 증가시킨다.
투약 형태가 고체이기 때문에, 그것들은 삼켜질 수 있고, 이는 환자가 활성 성분의 용해가 이루어질 때까지 기다릴 필요가 없다는 것을 의미한다. 추가로 투약 형태의 양호한 안정성 때문에 그것들은 어떤 특정 저장 조건의 필요 없이 실온에서 용이하게 저장될 수 있다.
본 발명에 따르는 투약 형태를 사용함으로써, 투약 형태의 부피의 상당한 감소가 이루어질 수 있다. 감소된 크기는 제조와 조작 관점 및 환자 수용상태가 바람직하다.
약제학적 조성물은 생체내 벤다무스틴의 분해를 감소시키는 시험관내 높은 용해도를 나타내며, 따라서 생체내 벤다무스틴의 개선된 생체이용가능성을 초래한다.

Claims (16)

  1. 활성성분으로서 벤다무스틴 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물; 및 a) 만니톨 및 미결정질(microcrystalline) 셀룰로오스, b) 락토오스 무수물 및 미결정질 셀룰로오스 및 c) 덱스트로오스 무수물, 소르비톨 및 미결정질 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 당류인 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 활성 성분 대 당류 부형제(들)의 중량 비율은 1:1-5의 범위에 있고, 정제, 과립 또는 알약의 형태인, 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태의 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분 대 당류의 중량 비율은 1:2-5인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 정제, 과립 또는 알약은 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 활성 성분은 벤다무스틴 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 10 내지 1000mg의 활성 성분과 30 내지 5000mg의 당류 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 윤활제, 충전제 및/또는 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, pH 1.5의 용해 배지 500ml 중에서 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따라서 50rpm에서 패들 장치로 측정했을 때, 적어도 10분에 60%, 20분에 70% 및 30분에 80%의 벤다무스틴의 용해를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨림프종, 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 자가면역 질병으로부터 선택되는 의학적 질환의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
MX2012013872A (es) 2010-06-02 2013-04-03 Astellas Deutschland Gmbh Formas de dosificacion oral de bendamustina.
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
CN102375044B (zh) * 2010-08-18 2015-04-08 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种盐酸苯达莫司汀中间体z6有关物质的分析方法
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
JP2016153374A (ja) * 2013-06-25 2016-08-25 シンバイオ製薬株式会社 炎症性疾患を治療又は予防するための医薬組成物
CN105491886B (zh) 2013-08-27 2019-01-29 V·沃道里斯 苯达莫司汀医药组合物
CN105566226B (zh) * 2014-05-06 2019-06-21 南京先声东元制药有限公司 盐酸苯达莫司汀二聚体的制备方法与应用
JP6608193B2 (ja) * 2014-06-27 2019-11-20 花王株式会社 固形状組成物
WO2016005995A2 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Glycol free stable liquid compositions of bendamustine
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
CN111201019A (zh) * 2017-10-05 2020-05-26 图贝药物有限公司 口服苯达莫司汀制剂
CN110437261A (zh) * 2018-05-02 2019-11-12 南京诺瑞特医药科技有限公司 苯达莫司汀杂质g的合成方法
CN113768038A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 江苏省协同医药生物工程有限责任公司 一种精准定量实验动物功能性饲料及制备方法与设备
CN117257913B (zh) * 2023-11-23 2024-01-26 江西中医药大学附属医院 一种温肺化纤颗粒剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
US20060159713A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AR072777A1 (es) * 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128777A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
US20060159713A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
JP2008526991A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 セフアロン・インコーポレーテツド ベンダムスチン製薬学的組成物

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