JP6259490B2 - ベンダムスチンの経口投与形及びその治療的使用 - Google Patents

Description

本発明は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物を含む経口投与形及びその治療的使用に関する。

ベンダムスチン（４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾ−２−イル］ブタン酸、ナイトロジェンマスタード）は、二官能性アルキル化活性を有するアルキル化薬である。それは下式（Ｉ）に相当する。

Ｉ

ベンダムスチンは、他のアルキル化薬と如何なる交差耐性もないようであり、このことはアルキル化薬による治療を既に受けたことのある患者の化学療法の観点から利点を提供する。

ベンダムスチンは最初にドイツ民主共和国（ＧＤＲ）で合成された。ベンダムスチンの塩酸は、１９７１〜１９９２年に商標名シトスタサン(Cytostasan)（登録商標）として入手可能な市販製品の有効成分であった。それ以来、それは独国で商標名リボムスチン(Ribomustin)（登録商標）として市販され、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫を治療するために広く使用されてきた。

市販製品は、ベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥粉末を含み、これを注射用水で再構成して濃縮液とする。その後、これを０．９％塩化ナトリウム水溶液で希釈すると、注入用の最終溶液となる。この最終溶液を約３０〜６０分かけて静注により患者に投与する。

水中におけるベンダムスチンのビス−２−クロロエチルアミノ基の加水分解が効力の低下及び不純物形成をもたらす(B. Maas et al. (1994), Pharmazie 49: 775-777)。従って、投与は、通常は病院内又は少なくとも医学的管理下で、凍結乾燥粉末の再構成後即座に行わなければならない。さらに、再構成は難しいと報告されている。再構成は３０分より長い時間を要することがある。さらに、２工程法で製品の再構成を担当する医療専門家にとってこの再構成は厄介であり、時間がかかる。

Preissら(1985)はPharmazie 40:782-784で、それぞれ４．２〜５．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で静脈投与及び経口投与した後の７名の患者の血漿中のベンダムスチン塩酸塩の薬物動態を比較した。市販のシトスタサン(登録商標)製品から調製した静注液を３分かけて投与し、一方で等価用量の経口薬は、２５ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を含有するカプセル剤の形態を採った。患者が摂取すべきカプセル剤の数は１０〜１４個で変動し、２５０〜３５０ｍｇの絶対経口用量を表す。経口投与後１時間以内で最大血漿レベルが検出できた。平均経口バイオアベイラビリティーを計算すると５７％であったが、２５％〜９４％の範囲にわたり、大きな個体間変動を示した（％ＣＶ＝４４％）。さらに大きな個体間変動（２５〜１２１％）を有する同様の研究がその後のPreissら(Z. Klin. Med. 44(1989):125-129)の文献で発表されている。

Weber(1991)(Pharmazie 46(8): 589-591)は、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウスにおけるベンダムスチン塩酸塩のバイオアベイラビリティーを調査し、胃腸管からの該薬物の吸収が不完全であり、わずか約４０％のバイオアベイラビリティーをもたらすに過ぎないことを見出した。

米国特許第２００６／０１２８７７７Ａ１号明細書は、一般に、細胞死耐性細胞及びベンダムスチン含有組成物を特徴とする癌の治療方法を記載している。これらの中で組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤又は顆粒剤である経口投与形であり、有効化合物が少なくとも１種類の不活性賦形剤、例えばスクロース、ラクトース又はデンプンと混合され得る。しかしながら、具体的な組成物は例示されなかった。

ベンダムスチン塩酸塩はｐＨ２．０で水にわずかしか溶けず、多様な有機溶媒にわずか又は極めてわずかしか溶けない。しかし、エタノール及びメタノールでは良好な溶解度が見られた。従って、Preissら及びWeberが調査したように、経口ベンダムスチン組成物が相対的に低いバイオアベイラビリティー結果と大きな個体間変動を示したのは驚くことではない。

一度水で再構成した市販の静脈製剤に伴う安定性の問題を考慮して、また、患者のコンプライアンスを改善するために、患者に投与しやすく、かつ大きな個体間及び個体内変動のない良好なバイオアベイラビリティーをもたらす、ベンダムスチンを含む安定な投与形が長年にわたって要望されている。また、ベンダムスチンが胃で完全に又は少なくとも高い程度で吸収され、それにより小腸又は大腸でのベンダムスチンの分解を回避又は軽減する医薬組成物の必要もある。

上記の問題を解決するため、本発明者らは詳細な検討を行った。本発明者らは、最終的に本発明の安定医薬組成物を得ることに成功した。これらの組成物は、経口投与に適しており、かつ有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、本組成物は、良好な安定性を有する他、酸性媒体中での良好な溶解特性、良好なバイオアベイラビリティー及び治療上許容される個体間及び個体内変動を有する。

従来技術のカプセル剤（参考例１）及び実施例２の液体充填硬カプセル製剤の形態でベンダムスチン塩酸塩をイヌに投与した後に得られた時間に対する平均血漿濃度曲線を示す。図１から、該液体充填硬カプセル剤製剤は従来技術の参考カプセル製剤に比べて高い最大濃度のベンダムスチンをもたらすことが明らかである。 独国で商標リボムスチン(Ribomustin)（登録商標）として市販されている静脈製剤及び実施例２の液体充填硬カプセル製剤の形態のベンダムスチン塩酸塩を癌患者に投与した後に得られた時間に対する平均血漿濃度曲線を示す。 従来技術カプセル剤並びに実施例１５〜１７（錠剤１〜３）及び実施例１８（製剤３）（錠剤４）の錠剤製剤の形態のベンダムスチン塩酸塩をイヌに投与した後に得られた時間に対する平均血漿濃度（錠剤とカプセル剤）曲線を示す。図３から、該錠剤製剤は従来技術のカプセル剤に比べて高い最大濃度のベンダムスチンをもたらすことが明らかである。 湿式造粒製造試験のフローシートを示す。

本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と薬学上許容される賦形剤とを含み、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示し、前記薬学上許容される賦形剤が、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される薬学上許容される非イオン性界面活性剤、又は単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの１以上からなる群から選択される薬学上許容される糖のいずれかであり、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が１：１〜５の範囲である、経口投与用医薬組成物に関する。

第一の実施形態において、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である薬学上許容される賦形剤とを含む経口投与用医薬組成物に関する。

本発明の第一の実施形態の一実施形態は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である薬学上許容される賦形剤とを含み、それを硬ゼラチンカプセルに含ませることによって経口投与に好適となる、医薬組成物である。

本発明の第一の実施形態のさらなる実施形態は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される、好ましくは、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル−３５−ヒマシ油及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニック(Pluronic)（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ又はポロキサマー(Poloxamer)（登録商標）１２４）からなる群から選択される、薬学上許容される賦形剤とを含み、前記特定の非イオン性界面活性剤の使用が、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンが溶解する溶解特性をもたらし、好ましくは、１０分後に６０％、２０分後に７０％及び３０分後に８０％のベンダムスチンの溶解をもたらす、硬ゼラチンカプセルである固体投与形としての経口投与用医薬組成物である。

第一の実施形態の好ましい一実施形態は、ベンダムスチン塩酸塩とマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートである薬学上許容される賦形剤とを含み、前記特定の非イオン性界面活性剤の使用が、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、１０分後に少なくとも６０％、２０分後に７０％、及び３０分後に８０％のベンダムスチンの溶解をもたらす、硬ゼラチンカプセルである固体投与形としての経口投与用医薬組成物である。

第二の実施形態において、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と単糖類、二糖類、オリゴ糖類、環状オリゴ糖類、多糖及び糖アルコールから選択される少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記有効成分と前記賦形剤の質量比は１：１〜５、好ましくは１：２〜５の範囲、より好ましくは１：５及び１：２から選択される。

本発明の第二の実施形態の一実施形態では、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの１以上からなる群から選択される薬学上許容される糖である少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、前記有効成分と前記賦形剤の質量比が１：１の範囲である、経口投与用固体投与形としての医薬組成物に関する。

本発明の第二の実施形態のさらなる実施形態では、本発明は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの１以上からなる群から選択される薬学上許容される糖である少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が１：２〜５の範囲であり、前記組成物が５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示す、経口投与に好適な固体投与形としての医薬組成物に関する。

上記第二の実施形態の範囲内のさらなる好ましい実施形態は、前記薬学上許容される糖が単糖、二糖及びオリゴ糖の１以上からなる群から選択され、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比が１：２〜５の範囲であり、前記組成物が５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示す医薬組成物である。

本発明は、医薬組成物にある種の非イオン性界面活性剤又はある種の糖若しくは糖アルコールを配合することによって、特定の望ましい溶解特性を有するベンダムスチンの安定組成物が得られるという驚くべき知見に基づいている。ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される、好ましくは、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル−３５−ヒマシ油及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニック（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ又はポロキサマー（登録商標）１２４）からなる群から選択される薬学上許容される非イオン性界面活性剤を、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物中で賦形剤として使用すれば、安定性及び分解生成物、溶解、バイオアベイラビリティー並びにバイオアベイラビリティーの変動性の低減に関して該組成物の特に好ましい特性が達成されることが分かった。前記非イオン性界面活性剤をベンダムスチン含有組成物に配合すると、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンが溶解する溶解特性が得られ、好ましくは、１０分後に少なくとも６０％、２０分後に７０％及び３０分後に８０％のベンダムスチンの溶解が得られる。

さらに、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖又は糖アルコールの１以上からなる群から選択される、好ましくは、単糖、二糖及びオリゴ糖の１以上からなる群から選択される薬学上許容される糖を、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物中で賦形剤として使用すれば、安定性、打錠特性、溶解及び不純物形成に関して該組成物の特に好ましい特性が達成されることが分かった。前記の糖は、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示す組成物をもたらす。

本発明の第二の実施形態の前記範囲内では、単糖、二糖、オリゴ糖、環状オリゴ糖、多糖及び糖アルコールの１以上の任意の組合せが使用可能である。

特定の糖が安定性及び溶解に関する医薬組成物の特に好ましい特性に関連することが特に見出されている。本発明の第二の実施形態の組成物の好ましい糖は、無水デキストロース、デキストロース一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリトリトール、マルトース一水和物、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、スクロース、スクロース９７％＋マルトデキストリン３％、β−シクロデキストリン、Ｄ−ラフィノース五水和物、Ｄ−メレジトース一水和物及び微晶質セルロースである。本発明の医薬組成物は、良好な打錠特性、速い溶解及び薬学上許容される安定性を示す。

前記の糖は本発明の第二の実施形態の好ましい実施形態を構成し、その任意の組合せが使用可能である。好ましくは、前記有効成分と前記糖の比は１：１〜５、好ましくは１：２〜５の範囲、より好ましくは、１：５及び１：２から選択される比である。

本発明の第二の実施形態のさらなる好ましい実施形態は、有効成分としてのベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩若しくは溶媒和物と、無水デキストロース、デキストロース一水和物、ラクチトール一水和物、トレハロース、ソルビトール、エリトリトール、マルトース一水和物、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、キシリトール、スクロース、スクロース９７％＋マルトデキストリン３％、β−シクロデキストリン、Ｄ−ラフィノース五水和物、Ｄ−メレジトース一水和物及び微晶質セルロースから選択される少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含み、１０分で少なくとも６０％、２０分で７０％、及び３０分で８０％のベンダムスチンの溶解を示す、経口投与用固体投与形としての医薬組成物である。

特に好ましい糖はマンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール及びデキストロース（無水又は一水和物）であり、前記有効成分と前記糖の質量比は好ましくは１：２〜５の範囲である。前記糖の範囲内の２種類以上の糖の組合せも本発明に含まれる。

当業者は前記の糖賦形剤の範囲内で好適な組合せを選択し、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示す組成物を得ることが十分可能である。

好ましい実施形態では、前記組成物は錠剤、顆粒剤又は丸剤の形態である。

好ましい投与形は錠剤、好ましくは即放性錠剤であり、即放性錠剤とは、その錠剤が水性媒体、好ましくは酸性媒体中に置かれた後に極めて迅速に有効成分を放出することを意味する。錠剤という用語には速崩壊性錠剤も含み、とりわけ、分散性錠剤及び発泡性錠剤がある。

最も慣用される錠剤調製法は、直接打錠、乾式造粒及び湿式造粒である。直接打錠は、錠剤プレスで有効成分と賦形剤を含有する混合物を打錠することを含む(L. Lachmanら, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第3版, 1986)。打錠される混合物は均一な含量の有効成分を有する錠剤を製造するために、良好な流動性と打錠特性の双方を備えていなければならない。良好な流動性は、前記混合物に滑沢剤、接着防止剤及び流動促進剤などの適当な賦形剤を添加することによっていつも達成できるわけではない。従って、前記混合物は打錠前に造粒される場合が多い。

造粒は、粉末混合物から顆粒と呼ばれる球状又は規則的な形状の凝集体が形成される工程である。これは、乾式造粒法及び湿式造粒法により達成することができる。造粒は、凝集性の弱い粉末の混合物を、打錠した際に良好な凝集性を有する錠剤が得られるような凝集体へ変換するためにも用いられる。

速崩壊性錠剤の場合、所望により１種類以上の賦形剤と混合した前記有効成分には、有利には、このような成分の味をマスキングするために、且つ／又は起こり得る光及び／若しくは湿気による有害な影響からそれを保護するため、また、ベンダムスチンの場合には、この有効化合物によって起こる有害な影響から口腔の粘膜を保護するためにコーティングを施す。この目的で、好ましくは顆粒剤が調製され、以下に概略を示すように処理される。

「顆粒剤」とは、粒子の凝集体を意味し、顆粒と呼ばれることもある。顆粒剤は一般に、圧密及び／又は圧縮技術（乾式造粒）により、又は所望により湿式造粒結合剤が溶解される液体を用いる湿式造粒技術により調製される(Remington's Pharmaceutical Sciences 第18版 1990,1641頁)。湿式造粒技術はまた押出技術を含む。従って、顆粒剤という用語にはペレット、小球体及び押出成型物も含むが、これらのうちペレットが好ましくは顆粒剤の例として用いられる。

ペレットは直径およそ１．０〜１．６ｍｍの、ある特定の密度を有する小粒子ということができ、この粒子は粉末混合物の押出及び球状化の製薬工程の適用により調製される。

所望により１種類以上の賦形剤と混合した有効成分には、有利にはこのような成分の味をマスキングするために、且つ／又は起こり得る光及び／若しくは湿気による有害な影響からそれを保護するため、及び／又はこの有効化合物によって起こる有害な影響から口腔の粘膜を保護するためにコーティングを施してもよい。

丸剤は、トリグリセリドの生地混合物に前記有効成分を添加することにより調製される小型で丸い固体投与形である。この混合物をローラーで延ばして長い糸にし、その後これを細断してローラーで延ばす(J.T. Carstensen: Pharmaceutical principles of solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. 63頁)。

好ましくは、本発明の投与形は乾式圧密技術によって調製される。好適な技術は例えば、Remington's Pharmaceutical Science 第18版 1990, 1644頁に記載されている。それらは乾式造粒、ローラーコンパクション及び直接打錠を含む。錠剤がこれらの技術によって調製される場合、直接打錠を使用するのがいっそう有利となる。

本発明の投与形は好ましくはコーティングが施される。コーティングは種々の目的を持つ。すなわち、コーティングは組成物に用いられる有効成分の味をマスキングするために役立つ場合があると同時に、酸化、分解など、起こり得る光及び／又は湿気による有害な影響から有効成分を保護する。さらに、コーティング層は被験体の有効成分による口腔粘膜の損傷を防ぎ得る。

コーティング層は噴霧コーティング及びマイクロカプセル封入などの当技術分野で周知の技術によって投与形に施すことができる。錠剤の場合、それはフィルムコーティング、糖コーティング又は圧縮コーティングの形態であり得る。好ましくは、フィルムコーティング工程が用いられる(Remington's Pharmaceutical Sciences 第18版 1990, 1666頁)。有効成分が速崩壊性錠剤用のコーティングの適用を必要とする場合には、打錠前に個々の顆粒に適宜コーティングを施すことができる。

「その薬学上許容されるエステル」という表現は、ベンダムスチンの任意の薬学上許容されるエステル、例えば、アルキルアルコール及び糖アルコールとのエステルを表す。アルキルアルコールの例は、Ｃ_1-6−アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールである。糖アルコールの例は、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、グリコール、グリセロール、アラビトール、キシリトール及びラクチトールである。ベンダムスチンエステルの好ましい例は、エチルエステル、イソプロピルエステル、マンニトールエステル及びソルビトールエステルであり、そのエチルエステルが最も好ましい。

「その薬学上許容される塩」という表現は、患者に投与されると（直接又は間接的に）ベンダムスチンを与える、ベンダムスチンの任意の薬学上許容される塩を表す。この用語は、ベンダムスチンエステルの薬学上許容される塩をさらに含む。しかしながら、薬学上許容されない塩も、これらの化合物が薬学上許容される塩の調製に有用であり得るので、本発明の範囲内に含まれると見なされる。例えば、ベンダムスチンの薬学上許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸性又は塩基性基を含む対応する化合物から合成される。一般に、これらの塩は、例えば、水若しくは有機溶媒又は両者の混合物中で化学量論のこれらの化合物の遊離酸性形又は塩基性形と対応する塩基又は酸とを反応させることにより調製される。一般にエーテル、酢酸エチル、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。ベンダムスチンの薬学上許容される塩の塩形成に使用可能な酸の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、メチルスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。ベンダムスチンの薬学上許容される塩を無機又は有機塩基から誘導してアンモニウム塩；アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類塩（カルシウム又はマグネシウムなど）、アルミニウム塩、低級アルキルアミン塩（メチルアミン又はエチルアミン塩など）、低級アルキルジアミン塩（エチレンジアミン塩など）、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びグルカミン塩、並びにアミノ酸の塩基性塩を得ることができる。塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸から調製された酸性塩が特に好ましいが、塩酸塩がベンダムスチンの最も好ましい薬学上許容される塩である。薬学上許容される塩は、当技術分野で周知の従来法によって調製される。

「その薬学上許容される溶媒和物」という表現は、患者に投与されると（直接又は間接的に）ベンダムスチンを与える、薬学上許容される任意の溶媒和物を表す。この用語は、ベンダムスチンエステルの薬学上許容される溶媒和物をさらに含む。好ましくは、溶媒和物は水和物、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールなどのアルコールとの溶媒和物、酢酸エチルなどのエステルとの溶媒和物、メチルエーテル、エチルエーテル若しくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などのエーテルとの溶媒和物、又はＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）との溶媒和物であり、水和物、又はエタノールなどのアルコールとの溶媒和物がより好ましい。溶媒和物を構成するための溶媒は、好ましくは薬学上許容される溶媒である。

本発明の組成物中の有効成分がベンダムスチン又はその薬学上許容される塩であることが特に好ましい。有効成分がベンダムスチン塩酸塩であることが最も好ましい。

医薬組成物中の有効成分の用量は、患者の状態、性別、体重、体表面積（ｍ²；平均およそ２ｍ²／人）又は年齢に応じて、特に患者の体重及び体表面積に応じて、当業者によって容易に決定され得る。一日用量は約５０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約５００ｍｇの有効成分の範囲であることが好ましく、より好ましくは約２００〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約２８０ｍｇである。一日用量は単回用量、又は１日に２回若しくは３回などの多回用量として摂取してもよく、最も好ましくは単回一日用量として摂取する。一日用量を１週間に１回又は１週間に数回摂取してよい。最少経口単回用量は５０ｍｇである。前記用量はベンダムスチンに関するものであり、その薬学上許容されるエステル、塩又は溶媒和物に関しては容易に再計算することができる。用量は絶対量（ｍｇ）で表すことができるが、腫瘍学では通常、用量は患者の体表面積を考慮してｍｇ／ｍ²で表される。

ベンダムスチンの最大耐用量（ＭＴＤ）及び有効用量は１サイクル当たりに与えられる累積量によって決まる。ベンダムスチンの再生可能なＢＡに基づけば、ＭＴＤは１サイクル当たり累積用量１０００ｍｇに達する。有効累積用量の下限は１サイクル当たり３５０ｍｇ〜５００ｍｇの間である。従って、１サイクル当たり３５０ｍｇ〜１０００ｍｇの累積用量を経口投与する必要がある。１サイクル当たりの好ましい累積経口用量は５００ｍｇ〜７００ｍｇである。ベンダムスチンは５０ｍｇ〜９００ｍｇの有効単回用量で与えることができる。好ましい単回経口用量範囲は２００〜３００ｍｇである。

１サイクル（３〜４週間サイクル）内の最大耐用量（累積）は約１０００ｍｇのベンダムスチンである。感受性／免疫不全患者では、１サイクル（３〜４週間サイクル）内の累積用量は約３５０〜５００ｍｇのベンダムスチンであり、好ましくは、４週間内で約３６５ｍｇである。

可能な及び好ましい経口投与計画は、
・１日目及び２日目に２００〜３００ｍｇのベンダムスチンの後、所望により１日１回５０ｍｇの維持低用量、
・１日目から１４日目（含む）まで毎日５０ｍｇのベンダムスチン、
・１週間に１回、約１５０ｍｇのベンダムスチンを３週間
である。

一般に、ベンダムスチンを用いた治療は、ベンダムスチンと任意選択の付加的薬剤を１〜５日間投与した後、２〜４週間おいた後に治療を繰り返す治療サイクルで有効である。この治療サイクルの繰り返しは、治療する個々の症状が改善するまで続けられる。基本的に、繰り返し回数は医師の裁量の範囲内である。一般に、治療サイクルは４〜１５回、好ましくは４〜１２回、より好ましくは４〜６回繰り返される。

以下に、本発明の範囲内の特定の適応のための以下の認可された（静脈内適用）好ましい経口投与計画を示す。

慢性リンパ球性白血病の単剤療法：
１日目及び２日目に１００ｍｇ／ｍ²体表面積のベンダムスチン塩酸塩；４週間毎（静脈内適用）。
経口：１４５ｍｇ／ｍ²又は２６１ｍｇ（１．８ｍ²）：１００〜２００ｍｇ／ｍ²又は１５０〜３５０ｍｇ／日の範囲。

リツキシマブ不応性緩徐進行性非ホジキンリンパ腫の単剤療法：
１日目及び２日目に１２０ｍｇ／ｍ²体表面積のベンダムスチン塩酸塩；３週間毎（静脈内適用）。
経口：１７４ｍｇ／ｍ²又は３１３ｍｇ（１．８ｍ²）：１００〜２５０ｍｇ／ｍ²又は１５０〜４００ｍｇ／日。
好ましくは、ベンダムスチンを非ホジキンリンパ腫の第一選択薬であるビンクリスチン及びプレドニゾンと組み合わせる。

多発性骨髄腫：
１日目及び２日目に１２０〜１５０ｍｇ／ｍ²体表面積のベンダムスチン塩酸塩（静脈内適用）、１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ²体表面積の静脈内又は経口プレドニゾン；４週間毎。
経口：１７４〜２１７ｍｇ／ｍ²又は３１３〜３９１ｍｇ（１．８ｍ²）：１００〜２５０ｍｇ／ｍ²又は１５０〜４００ｍｇ／日の範囲。

濾胞性（ＦＬ）、緩徐進行性及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）患者の第一選択療法としての併用治療：
２８日毎にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ²（１日目）とベンダムスチン９０ｍｇ／ｍ²（１日目と２日目）（静脈内適用）。
経口：１３０ｍｇ／ｍ²又は２３５ｍｇ（１．８ｍ²）：１００〜２００ｍｇ／ｍ²又は１５０〜３５０ｍｇ／日の範囲。

従って、本発明は、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性リンパ腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される医学的状態の経口治療に使用するための前記に定義された医薬組成物に関し、その投与計画は、少なくとも、１日目及び２日目に１００〜６００ｍｇ／ｍ²／人の用量のベンダムスチン、所望により１〜５日目に５０〜１５０ｍｇ／ｍ²の静脈用量又は経口用量のコルチコステロイド、及び所望により、好適な用量の、ＣＤ２０に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体からなる群から選択されるさらなる有効薬剤の投与と、２〜４週間おいた後に４〜１５回の前記投与計画の繰り返しを含む。さらに本発明は、前記有効成分ベンダムスチンが、１日目及び２日目に２００〜３００ｍｇの後、所望により１日１回５０ｍｇの維持量、１日目から１４日目（含む）まで毎日５０ｍｇ、または１週間に１回１５０ｍｇを３週間から選択される投与計画で投与される、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。

本発明はさらに、前記患者が非ホジキンリンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が１〜５日目に総量２００ｍｇ／人／日の有効成分ベンダムスチンの投与、１日目にビンクリスチン２ｍｇの静脈内投与、及び１〜５日目にプレドニゾン１００ｍｇ／ｍ²の静脈内投与と、前記非ホジキンリンパ腫が改善するまで３週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。

本発明はさらに、前記患者が多発性骨髄腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が１日目及び２日目に１００〜２５０、好ましくは１７４〜２１７ｍｇ／ｍ²体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ²のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記多発性骨髄腫が改善するまで４週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。

本発明はさらに、前記患者が慢性リンパ球性白血病を有する患者であり、且つ、前記投与計画が１日目及び２日目に１００〜２００、好ましくは１４５ｍｇ／ｍ²体表面積の量のベンダムスチン塩酸塩の投与、及び１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ²のプレドニゾンの静脈内又は経口投与と、前記慢性リンパ球性白血病が改善するまで４週間毎の前記治療の繰り返しを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。

本発明はさらに、前記患者が濾胞性、緩徐進行性又はマントル細胞リンパ腫を有する患者であり、且つ、前記投与計画が１日目に３７５ｍｇ／ｍ²用量のリツキシマブと１日目及び２日目に１００〜２００、好ましくは１３０ｍｇ／ｍ²の経口ベンダムスチンを、個々のリンパ腫が改善するまで２８日毎に投与することを含む、前記に定義された使用のための前記に定義された医薬組成物に関する。

投与形は、単回一日用量又はその一部の量を含有し得る。本発明の投与形が約１０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約２５〜約６００ｍｇ、より好ましくは約５０〜約２００ｍｇ、最も好ましくは約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの有効成分を含むことが好ましい。

本明細書で使用する場合、用語「非イオン性界面活性剤」は、極性の親水性基と非極性の親油性基若しくは鎖とを有する両親媒性化合物を表し、ここで、該化合物の親水性及び親油性特性はいわゆる親水性親油性バランス(Hydrophilic-Lipophilic Balance)（ＨＬＢ）値によって特徴付けられる。本発明の組成物を調製するために用いられる非イオン性界面活性剤は１０〜２０の間、好ましくは１２〜１８の間のＨＬＢ値を有することが好ましい。非イオン性界面活性剤はさらに５℃〜体温（３７℃）の間、好ましくは室温をやや下回る温度（２０℃）〜体温の間の融点、流動点又は融解範囲を有する。該材料は室温で液体又は半固体状であり得る。両親媒性材料はベンダムスチン有効成分の担体であり、溶解形態、懸濁形態又は部分的溶解形態及び部分的懸濁形態で存在し得る。

本発明の第一の実施形態の組成物の調製に有利に用いられる非イオン性界面活性剤は、材料が前記のＨＬＢ値及び融点、流動点又は融解範囲を有する限り、ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーからなる群から選択される。

一実施形態では、非イオン性界面活性剤はポリエトキシル化ヒマシ油である。ポリエトキシル化ヒマシ油の一例は、商標クレモフォール(Cremophor)（登録商標）として販売されている。様々な純度及び粘度のクレモフォール（登録商標）製品が製造されており、本発明で使用可能である。特にマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０）及びポリオキシル−３５−ヒマシ油（クレモフォール（登録商標）ＥＬ又はクレモフォール（登録商標）ＥＬＰ）を使用できる。クレモフォール（登録商標）ＥＬＰ及びクレモフォール（登録商標）ＥＬは、ヒマシ油をエチレンオキシドと１対３５のモル比で反応させることによって製造される非イオン性可溶化剤及び乳化剤として知られる。それらはＨＬＢ値１２〜１４及び融点２６℃を有する。周囲温度に応じて、これらの製品は半固体又は中程度の粘度の液体として特徴付けることができる。マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０として市販）は２５℃で半固体物質であり、同温度で２０〜４０ｃｐｓの粘度範囲を有する（３０％水溶液として）。それは非イオン性可溶化剤及び乳化剤として知られる。それはヒマシ油をエチレンオキシドと１対４５のモル比で反応させることによって製造される。そのＨＬＢ値は１４〜１６の範囲であり、融解範囲は２０〜２８℃である。実験では、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートをそのまま有利に本発明の組成物の調製のために使用することができることが示された。

プルロニック（登録商標）ブロックコポリマーはエチレンオキシドブロックとプロピレンオキシドブロックからなる。エチレンオキシド単位が親水性を有し、プロピレンオキシド単位が親油性を有する。親水性エチレンオキシド単位と親油性プロピレンオキシド単位の数の変動が異なる分子量及び異なる親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有するコポリマーをもたらす。本発明の組成物を作製するためのＨＬＢ値と融点又は流動点又は融解範囲の要件を満たすプロピレンオキシド（「ＰＥＯ」）−ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）のブロックコポリマーの例としては、市販タイプのプルロニック（登録商標）Ｌ３５、プルロニック（登録商標）Ｌ４４、プルロニック（登録商標）Ｌ６４、プルロニック（登録商標）Ｐ８５及びプルロニック（登録商標）Ｐ１０５が含まれる。プルロニック（登録商標）Ｌ４４又はポロキサマー（登録商標）１２４は含まれるが、プルロニック（登録商標）６８又はポロキサマー（登録商標）１８８及びプルロニック（登録商標）１２７又はポロキサマー（登録商標）４０７は含まれない。プルロニック（登録商標）Ｌ４４が好ましい非イオン性界面活性剤である。

マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートを除けば、上記非イオン性界面活性剤は全て、ベンダムスチン塩酸塩の沈降を回避するには低すぎるかもしれない粘度値を有する液体である。解決すべきさらなる課題は、混合物の粘度の総合値を、その混合物に添加した際にベンダムスチン塩酸塩の分離（segregation）を回避するのに十分高いものとすることができる賦形剤又は賦形剤の組合せを見出すことであった。

従って、液体非イオン性界面活性剤を含む本発明の第一の実施形態の組成物は、有利には、粘度改良剤をさらに含む。好適な粘度改良剤としては、コロイド状二酸化ケイ素（商標エアロシル(Aerosil)（登録商標）として市販）などの散剤、又はラウロイルマクロゴールグリセリド（商標ゲルシル(Gelucire)（登録商標）４４／１４として市販）などの半固体蝋様物質が挙げられる。液体非イオン性界面活性剤に添加される散剤又は半固体物質の量は、液体非イオン性界面活性剤の粘度によって決まる。視覚的に有効成分の沈降を回避するために添加される粘度改良剤の好適な最少量を見出すために種々の濃度を試験した。添加されるコロイド状二酸化ケイ素の典型的な相対濃度は約１％〜約８％の範囲であるが、有効成分の溶解特性に悪影響を及ぼさないように、１．７％又は２．０％といった低いものが好ましい。ラウロイルマクロゴールグリセリドの典型的な相対濃度は、５〜５０％、好ましくは約１０％〜約４５％の範囲である。

本発明の第一の実施形態の好ましい組成物は実施例４に開示され、ベンダムスチン塩酸塩を下記と組み合わせて含む。
・マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート
・エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニック（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ又はポロキサマー（登録商標）１２４（所望によりコロイド状二酸化ケイ素又はラウロイルマクロゴールグリセリド（ゲルシル（登録商標）４４／１４）と組み合わせる）
・ポリオキシル−３５−ヒマシ油（所望によりラウロイルマクロゴールグリセリド（ゲルシル（登録商標）４４／１４と組み合わせる）
・ポリソルベート２０及び４０

本発明の第一の実施形態の医薬組成物は、有利にはカプセルに充填され、その後このカプセルは患者が容易に摂取することができる。

２種類のカプセルが一般に使用され、カプセル剤皮の性質及び可撓性に従って軟カプセルと硬カプセルに分類される。軟カプセルは、液体充填物又は半固体充填物を含む単一の単位固体投与形である。それらは、ロータリーダイ工程を用いて一操作で形成、充填及び封止される。それらは、長年にわたって液体用の単位用量容器として使用され、一方で硬カプセルは粉末、顆粒及びペレットの形態の固体の送達用に慣用されている。硬カプセルはキャップとボディからなる単一の単位投与形であり、これらは別々に製造され、充填のために空の状態で供給される。

軟カプセルは、最も一般的には、水の他に可塑剤、通常はグリセリン又はソルビトールが添加されたゼラチンから製造される。硬カプセルについても、最も一般的に用いられるポリマーはゼラチンである。付加的成分は、可塑剤として働く水である。しかしながら、この成分は、ベンダムスチン塩酸塩のような有効成分の分解に関与し得る。従って、代替として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから硬カプセルを製造することができる。軟カプセルも硬カプセルもさらに着色剤及び乳白剤を含むことができる。

本発明の組成物に好ましい種類のカプセルは硬カプセルであり、さらに特に硬ゼラチンカプセルである。理想的には、カプセルに充填される物質は室温で流体であり、これにより充填操作中の加熱が避けられる。通常、加熱すると、有効成分が容易に分解してしまうおそれがある。

原則として、硬カプセルに充填するために多くの賦形剤が利用可能であるが、生物医薬的考慮事項に加えて、最終投与形の化学的及び物理的安定性、並びに安全で効率的かつ安定な投与形をもたらすための溶解特性を考慮することも重要である。

一般に、硬カプセル用の充填用製剤は、高温で充填され、かつ有効成分が中で微細な分散系として溶解又は懸濁されるニュートン液体、例えば、油、チキソトロピー若しくはずり減粘ゲル又は半固体マトリックス製品であり得る。充填物質の粘度が充填工程の要件を確定する限り、原則としていずれの賦形剤又は賦形剤混合物も使用可能である。カプセル充填質量の均一性が重要である。さらに充填用製剤は、糸引き(stringing)を示すべきでなく、かつ投与ノズルからの良好な切れ(clean break)を可能とするべきである。

驚くことに、本発明の第一の実施形態の組成物を硬ゼラチンカプセルで有利に投与できることが判明した。ポリエトキシル化ヒマシ油又はその誘導体及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択され、特にマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、ポリオキシル−３５−ヒマシ油及びプルロニック（登録商標）Ｌ４４又はポロキサマー（登録商標）１２４からなる群から選択される、特定の非イオン性界面活性剤は、ベンダムスチン又はその薬学上許容されるエステル、塩、若しくは溶媒和物を配合し、かつ硬ゼラチンカプセルへ組み込んだ後に、良好な安定性、良好な溶解特性及び良好なバイオアベイラビリティーを達成する。対照的に、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートを、ビス−ジグリセリルポリアシルアジペート−１（ソフチサン(Softisan)（登録商標）６４５として市販）及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー（プルロニック（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ又はポロキサマー１２４の名称で市販)などの液体物質と併用すると、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートのみを含有する組成物に比べてベンダムスチンの溶解特性が低下する。さらに、クレモフォール（登録商標）Ａ２５（セテアレス−２５又はマクロゴール（２５）セトステアリルエーテル）及びクレモフォール（登録商標）Ａ６（セテアレス−６及びステアリルアルコール又はマクロゴール（６）セトステアリルエーテル）は非イオン性界面活性剤として使用できないことに留意されたい。また、液体充填カプセル製剤の調製のために一般的に用いられる他の賦形剤も満足のいく結果をもたらさないことが示されている。

さらに、本発明の組成物は、実施例１〜３に示されるように、付加的賦形剤、特に保護剤、例えば、抗酸化剤及び抗菌性保存剤、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン及びプロピルパラベンを含むことができる。抗酸化剤は、ｄ−αトコフェロールアセテート、ｄｌ−αトコフェロール、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニドール(hydroxyanidole)、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、又はそれらの混合物であり得る。抗酸化剤は、好ましくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート又はポリオキシル−３５−ヒマシ油を含有する組成物に添加される。

糖類は本発明の第二の実施形態の組成物中に実質的量で、好ましくは、有効物質の質量の２〜５倍の量で存在する。糖類は、本発明の組成物に配合すると、有効化合物の安定性にプラスの効果を持つことが示されている。それに加えて、驚くことに、これらの賦形剤が、参照カプセル剤に比べて、有効化合物、特に、ベンダムスチン塩酸塩のバイオアベイラビリティーの増強をもたらすことも判明した。

糖類の好ましい例としては、マンニトール、マルチトール、エリトリトール、キシリトール、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール及びデキストロース（無水又は一水和物）が挙げられる。

これらの糖賦形剤に加えて、本発明の医薬組成物は、滑沢剤、流動促進剤、増量剤（又は希釈剤）、結合剤及び崩壊剤に関して以下にさらに詳細に記載するように、さらなる賦形剤を含み得る。

滑沢剤は、医薬組成物中で、特に錠剤製造において以下の機能、すなわち、打錠機の部品（ホッパー、ダイ及びパンチ）の表面に対する錠剤材料の接着の防止、粒子間摩擦の軽減、錠剤の離型の促進及び（打錠する）混合物の流速の改善のうちの１以上を持ち得る物質である。前記滑沢剤は一般に、ステアリン酸、ステアリン酸の塩又はエステル、水添植物油、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウム並びにそれらの混合物から選択される。ステアリン酸が最も好ましい選択肢である。

本出願において流動促進剤は、打錠する混合物の流動特性を改善する物質として理解されるべきである。流動促進剤に関しては、タルク、二酸化ケイ素及びシリカゲル（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、シロイド(Syloid)（登録商標）、エアロシル（登録商標））、デンプン及びケイ酸カルシウムなどの任意の好適な流動促進剤が使用される。一般に、二酸化ケイ素が使用される。

一般に、増量剤（又は希釈剤）という用語は、打錠する材料の嵩を増すために使用される賦形剤を表す。このサイズの増大は固体組成物の取り扱いを改善する。増量剤は通常、固体組成物当たりの薬物の用量が低く、増量剤を添加しなければその固体組成物が小さすぎる場合に必要となる。好適な増量剤の例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、デンプン、アルファー化デンプン、微晶質セルロース、粉末状セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらの任意の組合せがある。好ましい実施形態では、増量剤は、ラクトース、デンプン、微晶質セルロース、超微粒セルロース及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、最も好ましくは、無水ラクトース及び微晶質セルロースである。

一般に、結合剤という用語は、医薬製剤に凝集性を付与する薬剤に関して用いられ、この凝集性は、特に錠剤の場合には打錠後に組成物が完全な状態を留めることを保証する。用いる圧密技術（直接打錠、乾式造粒又は湿式造粒）によって、異なる結合剤が使用される。乾式圧密技術（直接打錠及び乾式造粒）の場合、好適な結合剤はラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、デンプン、アルファー化デンプン、微晶質セルロース、粉末状セルロース、リン酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム及びそれらの任意の組合せである。好ましい実施形態では、結合剤は、ラクトース、デンプン、微晶質セルロース、超微粒セルロース及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、最も好ましくは、無水ラクトース及び微晶質セルロースである。湿式造粒工程において、結合剤は溶液及び乾燥形態の双方で使用可能である。好適な結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、分散性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン、部分的アルファー化デンプン、アラビアガム、デキストリン及びプルランなどが挙げられる。これらの結合剤の中でも、分散性セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。

崩壊剤は、錠剤が生理学的水性液と接触するようになった後にその分解又は崩壊を促進するために医薬組成物、特に、錠剤組成物に含めることができる。錠剤が飲み込まれ、唾液、胃液及び腸管液などの体液と接触するようになった際に、多くの場合、崩壊剤が錠剤の速やかな崩壊を担う。崩壊剤として働く材料は、化学的にはデンプン、セルロース、架橋ポリマーなどとして分類されている。本発明の実施に用いるべき崩壊剤種及びその添加レベルに関して検討を行ったところ、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン（プリモジェル(Primojel)（登録商標））などの修飾デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム（アンバーライト(Amberlite)（登録商標）ＩＲＰ８８）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが極めて良好な崩壊効果をもたらし得ることが判明した。

ベンダムスチンの水溶液の安定性は、ｐＨによって強く影響を受ける。約５より高いｐＨ値では、この化合物の著しい加水分解性の分解が見られる。ｐＨ＞５では、分解が急速に進行し、このｐＨ範囲では結果として生じる副生成物の含量が多い。主な加水分解生成物は、４−［５−［（２−クロロエチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾ−２−イル］−ブタン酸（ＨＰ１）、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾ−２−イル］−ブタン酸（ＨＰ２）及び４−（５−モルフォリノ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ブタン酸（ＨＰ３）である。

経口投与された薬物の吸収は、通常、胃、小腸及び／又は大腸から起こる。胃内のｐＨは約１〜３．５であり、小腸内では約６．５〜７．６、大腸内では約７．５〜８．０である。従って、５より高いｐＨの水性環境内で分解しやすいベンダムスチンのような化合物では、分解を回避するために、それが胃内で吸収され、小腸又はさらには大腸も通過しないことが極めて好ましい。従って、ベンダムスチンが胃内で完全に又は少なくとも高程度まで吸収され、それによって小腸又は大腸内でのベンダムスチンの分解を回避するか又は低減させる医薬組成物の必要がある。

驚くことに、本発明の医薬組成物を用いてこの問題を解決できることが分かった。ポリエトキシル化ヒマシ油若しくはその誘導体及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーからなる群から選択される非イオン性界面活性剤、又は前記糖類の１つである薬学上許容される賦形剤中にベンダムスチン塩酸塩を含むこれらの組成物は、驚くことに、速い溶解、特に、人工胃液中、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分で少なくとも６０％、４０分で７０％及び６０分で８０％、好ましくは１０分で少なくとも６０％、２０分で７０％及び３０分で８０％のベンダムスチンの溶解を示す。本明細書で使用する場合、人工胃液は、１０００ｍｌの水に２ｇの塩化ナトリウムを溶解させた後に５Ｎ塩酸でｐＨを１．５±０．０５に調整することによって調製された溶液を表す。

さらに、本組成物は、加速安定性試験下に置いた際に安定であることが示された。このことは、以下のことが示されていたことから驚くべきことである。
・硬ゼラチンカプセル中にベンダムスチン塩酸塩のみを含有する参照カプセル製剤（参考例１参照）では、４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）及び５０℃で貯蔵した場合、１カ月以内の貯蔵で分解生成物が形成された。４０℃及び７５％ＲＨ（相対湿度）での開けたバイアルの場合、加水分解生成物ＨＰ１の量は１カ月の貯蔵後に４倍に増加した。閉じたバイアルではＨＰ１含量がさらに高い。
・参考例２、３及び４のカプセル製剤では、４０℃／７５％ＲＨ（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した場合、１カ月以内の貯蔵で分解生成物が形成され、さらに貯蔵すると分解生成物が増加した。

薬物が胃を通って小腸に至るまでの全時間は約２０分〜５時間、通常は約３０分〜３時間である。従って、本発明の医薬組成物は、胃内にある間にベンダムスチンが大部分の程度まで放出かつ溶解されるので、患者内でのベンダムスチンの分解を有利に低減させるはずである。従って、本発明のベンダムスチン含有組成物のバイオアベイラビリティーの改善さえ期待することができる。

本発明のさらなる態様では、経口医薬組成物をヒト又は動物、好ましくはヒトの医学的状態の治療又はその再発の予防のために使用することができ、この医学的状態は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬと略記）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬと略記）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬと略記）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬと略記）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬと略記）、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される。

本発明のさらなる態様では、固体投与形の医薬組成物は、幹細胞移植前の処置、誘導、サルベージ療法、コンディショニング、ヒト又は動物、好ましくはヒトにおける医学的状態の維持療法、その残存病変の治療のために使用可能であり、この医学的状態は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される。

本発明はまた、ヒト又は動物の身体における慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び自己免疫疾患から選択される医学的状態の治療又はその再発の予防の方法であって、それを必要とするヒト又は動物の身体に有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む方法も含む。好ましくは、医学的状態は非ホジキンリンパ腫である。

本発明の別の態様では、医薬組成物を少なくとも１種類のさらなる有効薬と併用投与することができ、ここで、該さらなる有効薬は、本医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる。この少なくとも１種類のさらなる有効薬は、好ましくはＣＤ２０に特異的な抗体（例はリツキシマブ又はオファツムマブである）、アントラサイクリン誘導体（例はドキソルビシン又はダウノルビシンである）、ビンカアルカロイド（例はビンクリスチンである）、プラチン誘導体（例はシスプラチン又はカルボプラチンである）、ダポリナド（ＦＫ８６６）、ＹＭ１５５、サリドマイド及びその類似体（例はレナリドマイドである）、又はプロテアソーム阻害薬（例はボルテズミブである）である。

本発明の医薬組成物はまた、少なくとも1種類のコルチコステロイドと併用投与してもよく、前記コルチコステロイドは、本医薬組成物の投与前、投与と同時、又は投与後に与えられる。コルチコステロイドの例はプレドニゾン、プレドニゾロン及びデキサメタゾンである。

いくつかの投与計画が可能である。例えば、ベンダムスチンはＮＨＬ患者において、１〜５日目に経口製剤として総量２００ｍｇ／人／日＋１日目にビンクリスチン２ｍｇ静脈内＋３週間毎の１〜５日目にプレドニゾン１００ｍｇ／ｍ²静脈内で投与することができる。ＭＭ患者では、ベンダムスチンは、１日目及び２日目に経口製剤として総量４００〜５００ｍｇ／人／日＋４週間毎の１〜４日目にプレドニゾン６０ｍｇ／ｍ²静脈内又は経口で投与することができる。ＣＣＬ患者では、ベンダムスチンは、４週間毎の１日目及び２日目に経口製剤として総量２００ｍｇ〜３００ｍｇ／人／日＋４週間毎の１〜４日目にプレドニゾン６０ｍｇ／ｍ²静脈内又は経口で投与することができる。

本発明の液体充填硬ゼラチンカプセル組成物の利点はさらに、所望により１種類以上の賦形剤との混合物中の有効成分が、さらにこのような成分の味をマスキングするため、並びに／或いは該薬剤を光及び／又は湿気によって起こり得る有害な影響、例えば酸化、分解などから保護するため、或いは対象が該有効成分との相互作用によって口腔粘膜の損傷を受け得ることを予防するためにコーティングを施す必要がないことである。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。当業者には当然のことながら、これらの実施例は単に説明のためのものであり、本発明を限定するものと考えるべきでない。

Ａ）本発明の第一の実施形態に関する実施例
１．カプセル製剤
参考例１：ベンダムスチンカプセル製剤（従来技術）
２０．０±１ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を空の硬ゼラチンカプセルのボディに秤り入れ、それをＡｇｉｌｅｎｔのクリアガラスＨＰＬＣバイアル（６ｍｌ）に入れた。ボディの上にキャップをのせて軽く押すことによってカプセルを閉じた。

カプセルを４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）又は５０℃（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量をＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）で測定した。結果を表１に示す。

^*１：ＮＰ１：４−［６−（２−クロロエチル）−３，６，７，８−テトラ−ヒドロ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｈ］−［１，４］ベンゾチアジン−２−イル］ブタン酸
ＢＭ１ダイマー：４−｛５−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−｛４−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］ブタノイルオキシ｝エチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル｝ブタン酸
ＢＭ１ＥＥ：４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾ−２−イル］ブタン酸エチルエステル
^*２：ｎ．ｄ．：検出不能、すなわち、検出限界外（面積パーセンテージ０．０５％未満）

参考例２

１０００カプセルのバッチサイズの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸以外の全ての賦形剤をＳｏｍａｋｏｎ容器（５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

ブレンドをカプセル充填機（Ｚａｎａｓｓｉ ＡＺ ５）に移し、硬ゼラチンカプセル（サイズ２）（平均質量：２５９．５ｍｇ（初め）〜２５５．３ｍｇ（終わり））及びヒプロメロースカプセル（サイズ２）（平均質量：２５５．８（初め）〜２５３．４ｍｇ（終わり））にそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で４０℃／７５％ＲＨにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をＨＰＬＣで測定した（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）。結果を表２ｂ（ヒプロメロースカプセルに充填）及び２ｃ（ゼラチンカプセルに充填）に示す。

^*3：主ピークに比べて０．６５の相対保持時間の未同定化合物ピーク

参考例３

１０００カプセルの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸以外の全ての賦形剤をＳｏｍａｋｏｎ容器（５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

ブレンドをカプセル充填機（Ｚａｎａｓｓｉ ＡＺ ５）に移し、硬ゼラチンカプセル（サイズ２）（平均質量：２５７．９ｍｇ（初め）〜２５５．２ｍｇ（終わり））及びヒプロメロースカプセル（サイズ２）（平均質量：２６１．１（初め）〜２５７．８ｍｇ（終わり））にそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で４０℃／７５％ＲＨにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を上記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表３ｂ（ヒプロメロースカプセルに充填）及び３ｃ（ゼラチンカプセルに充填）に示す。

参考例４

１０００カプセルの場合、コロイド状二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウム以外の全ての賦形剤をＳｏｍａｋｏｎ容器（２．５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

ブレンドをカプセル充填機（Ｚａｎａｓｓｉ ＡＺ ５）に移し、硬ゼラチンカプセル（サイズ２）（平均質量：２４１．３ｍｇ（初め）〜２４４．ｍｇ（終わり））及びヒプロメロースカプセル（サイズ２）（平均質量：２４３．５（初め）〜２４３．ｍｇ（終わり））にそれぞれ充填した。カプセル剤を、閉じたガラスバイアル内で４０℃／７５％ＲＨにて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を上記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表４ｂ（ヒプロメロースカプセルに充填）及び４ｃ（ゼラチンカプセルに充填）に示す。

実施例１

０．６８ｇのメチルパラベン、０．０６８ｇのプロピルパラベン及び０．０６８ｇのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、６．１４ｇのエタノールに溶解させた。クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０を十分な量で４０℃にて融解した。得られた５．５６ｇのエタノール溶液、３６．８３ｇの融解クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０及び２０２．８２ｇのプルロニック（登録商標）Ｌ４４ ＮＦを秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて８００ｒｐｍで混合した。この混合物を１０℃に置くことによって凝固させた。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって２４．８０ｇのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ１８高速ホモジナイザーを用いて１５５００ｒｐｍで１０分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。ＣＦＳ １２００カプセル充填及び密封機を用い、２５℃で操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。

液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ及び５℃にて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をＨＰＬＣで測定した（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラーの温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）。結果を表５ｂに示す。

実施例２

０．６８ｇのメチルパラベン、０．０６８ｇのプロピルパラベン及び０．０６８ｇのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、６．１４ｇのエタノールに溶解させた。クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０を十分な量で４０℃にて融解した。得られた５．５６ｇのエタノール溶液及び、２３９．６５ｇの融解クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０を秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて８００ｒｐｍで混合した。この混合物を凝固させ、室温に冷ました。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって２４．８０ｇのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ１８高速ホモジナイザーを用いて１５５００ｒｐｍで１０分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。ＣＦＳ １２００カプセル充填及び密封機を用い、４０℃で操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。

このようにして得られた液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ及び５℃にて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を上記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表６ｂに示す。

実施例３

０．６８ｇのメチルパラベン、０．０６８ｇのプロピルパラベン及び０．０６８ｇのブチルヒドロキシトルエンを秤量し、６．１４ｇのエタノールに溶解させた。クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０を十分な量で４０℃にて融解した。得られた５．５６ｇのエタノール溶液、３６．８３ｇの融解クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０及び２０２．８２ｇのソフチサン（登録商標）６４５を秤量し、混合物が透明になるまで機械的撹拌機を用いて８００ｒｐｍで混合した。この混合物を１０℃に置くことによって凝固させた。次に、凝固したブレンドに、手で撹拌することによって２４．８０ｇのベンダムスチン塩酸塩を加え、その後、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔ１８高速ホモジナイザーを用いて１５５００ｒｐｍで１０分間ホモジナイゼーションを行うことによりそのブレンド全体に分布させた。ＣＦＳ １２００カプセル充填及び密封機を用い、３０℃で操作してホモジナイズ懸濁液を硬ゼラチンカプセルに充填した。カプセルを閉じて密封した。

液体充填カプセル剤をねじ込みプラグ付きの閉じた琥珀色ガラス瓶内で４０℃／７５％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、２５℃／６０％ＲＨ及び５℃にて貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩、並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を上記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表７ｂに示す。

実施例４

２．崩壊及び溶解試験
実施例５
実施例１、２及び３の液体充填カプセル製剤に対する崩壊試験は、崩壊装置Ａを用いて３７．０℃±０．５℃で操作し、ｐＨ＝１．０±０．０５のバッファー溶液１０００．０ｍｌ中で行った。結果を表８ａ、８ｂ及び８ｃに示す。

実施例６
実施例１、２及び３の液体充填カプセル製剤に対する溶解試験は、ｐＨ１．５の人工胃酸溶液中で行った（Ph Eur:2.9.3: Dissolution test for solid dosage forms in Recommended Dissolution Media参照）。

溶解サンプルに対してＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）によるアッセイ試験を行った。ｐＨ１．５の人工胃液は、２５０．０ｍＬの０．２Ｍ塩化カリウム０．２Ｍを１０００ｍＬ容のフラスコに入れ、２０７．０ｍＬの０．２Ｍ塩酸を加えた後にＭｉｌｌｉ−Ｑ水で１０００ｍＬに希釈することによって調製した。ｐＨを測定し、必要ならば、２Ｎ塩酸又は２Ｎ水酸化カリウムでｐＨを１．５±０．０５に調整した。

欧州薬局方６．０の第２．９．３章に準拠し、装置２（パドル装置）を用いて溶解試験を行った。パドルの回転速度は５０ｒｐｍ、温度は３７℃±０．５℃、溶解媒体の量は５００ｍｌであった。

実施例１、２及び３の液体充填硬カプセル剤の結果を表９ａ、９ｂ及び９ｃに示す。

上の表９ａ、９ｂ及び９ｃから分かるように、本発明の実施例２の液体充填硬カプセル製剤だけが、ベンダムスチンの好ましい速い溶解特性（５００ｍｌの人工胃液中、欧州薬局方に準拠してパドル装置を用いて５０ｒｐｍで測定した場合に１０分で少なくとも６０％、２０分で７０％及び３０分で８０％である）を示す。

実施例７
表１０：実施例４の製剤に対する分析試験の結果

３．in vivo試験
実施例８
５０ｍｇのベンダムスチンを含有する実施例２の液体充填硬カプセル剤を雄と雌のビーグル犬に経口投与し、参考例１のカプセル剤と比較して、１用量（すなわち５０ｍｇ）のベンダムスチンのバイオアベイラビリティー（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）を決定し、これらのカプセル製剤のバイオアベイラビリティーにおける変動レベル（すなわちＡＵＣ及びＣｍａｘについての％ＣＶ）を決定した。さらなる製剤（製剤Ｘ）も試験に含めたが、この製剤は本発明の範囲外であるため、詳細は示さない。必要とされる動物の総数は１６匹であった。基本的な試験計画は、各処置群につき動物８匹のクロスオーバーデザインとした。

１週間の休薬期間があった。

カプセル製剤（参考例１）と実施例２の液体充填カプセル製剤の両方についての、時間に対する平均血漿特性を図１に示す。

実施例９
癌患者における経口ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーを評価するための非盲検無作為化二元配置クロスオーバー試験を行って、経口製剤（実施例２）として投与されたベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーを評価した。経口及び静脈投与後の血漿中のベンダムスチンの薬物動態を評価することに加えて、さらなる目的は、実施例２の製剤の静脈投与、特に経口投与後のベンダムスチンの安全性と耐容性を評価することであった。６名の患者が１日前〜２日目（期間１）及び７〜９日目（期間２）の２期間、入院した。患者を、１日目と８日目に下記の２種類の処置の一方を無作為な順序で受けるように登録した。
・１１０．２ｍｇ（２×５５．１ｍｇ）ベンダムスチン塩酸塩（ＨＣｌ）の単回経口用量（約１００ｍｇのベンダムスチン遊離塩基に相当）
・１００ｍｇベンダムスチンＨＣｌの単回静脈用量（９０．７ｍｇのベンダムスチン遊離塩基に相当）

ベンダムスチンＨＣｌの用量（静脈内１００ｍｇ、経口１１０．２ｍｇ）は、前臨床試験における経口製剤の安全性に基づいて、また、登録されている静脈製剤の安全性に基づいて選択した。

ベンダムスチンの経口及び静脈投与後の血漿中のベンダムスチン及びその代謝産物の薬物動態を調べるために、１日目、２日目、８日目及び９日目に血液サンプルを採取した。これらの時点は、文献(Preiss 1985)からのベンダムスチンの静脈投与後のデータに基づいて選択した。Preiss及び共同研究者らは、癌患者においてベンダムスチンをカプセル剤として２５０〜３５０ｍｇの用量で経口投与した後のベンダムスチンの平均バイオアベイラビリティーを５７％（２５〜９４％の範囲；％ＣＶ＝４４％）であると報告している。ベンダムスチンは、１日目及び８日目の午前中に、経口又は静脈内のいずれかで単回用量（静脈内の場合にはベンダムスチン塩酸塩として１００ｍｇ、又は経口の場合には１１０．２ｍｇ）として投与した。

ベンダムスチンは、２５０ｍＬの水とともに２個の液体充填硬剤皮カプセル剤として経口投与するか、または３０分かけて静注した。

患者は一晩、午前中にベンダムスチンを経口及び静脈投与する前に少なくとも８時間絶食させた（ただし、飲み水は試験薬物投与の２時間前まで許容した）。各投与の２時間後に患者に軽い朝食を摂らせた。

スクリーニング及び試験後来診を除く総入院期間は６日間（１日前〜２日目及び７〜９日目）であった。

最初の試験薬を最初に投与する２週間前から特定の投薬を禁じた。

６名の患者を評価した後に得られた時間に対する血中濃度曲線を図２に示す。ＡＵＣ_oral／用量／ＡＵＣ_iv／用量^*１００％として計算される絶対バイオアベイラビリティーの平均値は５８．５％であり、標準偏差は９．３、個体間変動（％ＣＶとして表される）は１５．９であった。

従って、実施例２の経口製剤からのベンダムスチン塩酸塩のバイオアベイラビリティーはベンダムスチン含有カプセル剤に関して文献でこれまでに報告されているもの(Preiss)に一致しているが、患者間変動は遙かに低いことが分かった。

Ｂ）本発明の第二の実施形態に関する実施例
１．適合性試験
実施例１０ａ
適合性試験のために、ベンダムスチン塩酸塩と賦形剤を１：１（ｍ／ｍ）の比で含有する混合物を調製した。賦形剤はマンニトール及びラクトースから選択した。調製後、これらの混合物をクリアガラスＨＰＬＣバイアル（６ｍｌ）Ａｇｉｌｅｎｔに充填し、下表１１に示されるように、種々の貯蔵条件で貯蔵した。所定の時点でサンプルを貯蔵から取り出し、純度（ＨＰＬＣ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）及び外観を調べた。

^*５０℃で１か月貯蔵した後、７０℃で貯蔵
^**２５℃／６０％ｒ．ｈ．で１か月貯蔵した後、４０℃／７５％で貯蔵

これらの混合物の全てで、ベンダムスチン塩酸塩含量（ＨＰＬＣにより測定）はほとんど変化がなく、３種類の貯蔵条件の全てで９９％超を維持した。加水分解生成物のＨＰ１は３種類の貯蔵条件の全てでほとんど検出できなかった（面積％＜０．２）。

指定のベンダムスチン塩酸塩混合物の外観試験は肉眼で行った。検討した混合物は全てそれらの仕様に従い、調製直後でも３種類の全ての貯蔵条件下で１か月貯蔵した後も白〜灰白色の粉末を呈していた。

実施例１０ｂ
さらなる適合性試験のため、実施例１ａの方法に従い、ベンダムスチン塩酸塩と賦形剤を１：１（ｍ／ｍ）の比で含有する混合物を調製した。賦形剤はオパドライ(Opadry)（登録商標）、オイドラギット(Eudragit)（登録商標）Ｅ ＰＯ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（アビセル（登録商標）ＲＣ ５９１）及び架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン(Crospovidone)から選択した。

オイドラギット（登録商標）Ｅ ＰＯの場合、不純物ＨＰ１（加水分解生成物）及びＢＭ１ダイマーの最初の量が有意に増えた（ＨＰ１：１．５％、ＢＭ１ダイマー：１％）が、貯蔵中に、全ての貯蔵条件で湿度の影響とは無関係にこれらの不純物の減少が検出できた。架橋ポリビニルピロリドンの場合には、４０°／７５％Ｒ．Ｈ．／開けたバイアルの貯蔵条件で、０．１％から０．４％へＨＰ１の有意な増加が検出できた。他の全ての貯蔵条件（閉じたバイアル）では、ＨＰ１の増加は検出できなかった。

オイドラギット（登録商標）Ｅ ＰＯ及び架橋ポリビニルピロリドンを含有する混合物の外観は７０℃／閉じたバイアルの貯蔵条件において変化があった。両混合物ともやや粘着性となった。さらに、架橋ポリビニルピロリドンを含む混合物の色は白色からクリーム色に変色した。

オパドライ（登録商標）及びアビセル（登録商標）ＲＣ５９１を含有する混合物の場合にも、７０℃／閉じたバイアルの貯蔵条件でクリーム色に変色した。

２．錠剤の調剤
実施例１１
主要な賦形剤としてのマンニトールと、微晶質セルロース、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸を下表２ａに示す相対量で含む混合物２５３ｇを、１リットル容の立方体ブレンダー(Erweka)で１５分間混合することによって調製した。その後、この混合物１０．６１２ｇと３．０ｇのベンダムスチン塩酸塩を０．４２５ｍｍの篩に通した後に５０ｍｌのガラスバイアルを備えたＴｕｒｂｕｌａミキサーＴ２Ａに移し、次いで、６０ｒｐｍで１０分間混合した。

この混合物から、以下の特徴：
平均直径：９．１ｍｍ；平均質量：２４７．７ｍｇ；平均硬度：８１Ｎ
を有する丸形錠剤が打錠された。

錠剤を４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）又は５０℃（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量をＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）で測定した。結果を表１２ｂに示す。

^*１：ＮＰ１：４−［６−（２−クロロエチル）−３，６，７，８−テトラ−ヒドロ−３−メチル−イミダゾ［４，５−ｈ］−［１，４］ベンゾチアジン−２−イル］ブタン酸
ＢＭ１ダイマー：４−｛５−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（２−｛４−［５−ビス（２−クロロエチル）アミノ−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル］ブタノイルオキシ｝エチル）アミノ］−１−メチルベンズイミダゾール−２−イル｝ブタン酸
ＢＭ１ＥＥ：４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−ベンズイミダゾ−２−イル］ブタン酸エチルエステル
^*２：ｎ．ｄ．：検出不能、すなわち、検出限界外（面積パーセンテージ０．０５％未満）

実施例１２
混合物及び錠剤を、下表３ａに示す化合物及び相対量を用いたこと以外は実施例１１に記載したものと同様の方法で調製した。

これらの錠剤は以下の特徴：
平均直径：９．１ｍｍ；平均質量：２４８．９ｍｇ
を持っていた。

錠剤を４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）又は５０℃（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１３ｂに示す。

実施例１３
錠剤を、下表１４ａに示す化合物及び相対量を用いたこと以外は実施例１１に記載したものと同様の方法で調製した。

これらの錠剤は以下の特徴：
平均直径：９．１ｍｍ；平均質量：２４７．８ｍｇ
を持っていた。

錠剤を４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）又は５０℃（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１４ｂに示す。

従来技術の参考例
２０．０±１ｍｇのベンダムスチン塩酸塩を空の硬ゼラチンカプセルのボディに秤り入れ、それをＡｇｉｌｅｎｔのクリアガラスＨＰＬＣバイアル（６ｍｌ）に入れた。ボディの上にキャップをのせて軽く押すことによってカプセルを閉じた。カプセルを４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）又は５０℃（閉じたガラスバイアル）で貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１５に示す。

前記カプセル剤製剤は純粋なベンダムスチン塩酸塩からさらなる処理工程なく調製されたが、即明らかなように、これらのカプセル製剤は本発明の錠剤製剤よりも著しく安定性が低かった。４０℃／７５％ＲＨ（開けたガラスバイアル）及び５０℃（閉じたバイアル）の双方で、１か月以内の貯蔵でより多くの分解生成物が形成される。４０℃及び７５％ＲＨ（相対湿度）での開けたバイアルの場合、加水分解生成物ＨＰ１の量は１か月の貯蔵後に４倍に増加する。閉じたバイアルではＨＰ１含量がさらに高く、これはカプセルとの反応によるものである可能性がある。まとめると、錠剤はカプセル剤よりも遙かに安定な固体投与形を提供する。

実施例１４
８．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１．５ｇのＰＥＧ６０００を８８．５ｇの精製水に溶解させる。その後、２．０ｇの黄色酸化鉄及び０．５ｇの酸化チタンをそこに分散させてコーティング液を得る。実施例１１で得られた錠剤を、フィルムコーティング装置を用いて、錠剤質量当たり３％の本溶液でコーティングする。

実施例１５

１０００錠の製造方法
コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をＳｏｍａｋｏｎ容器（５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

この混合物から、以下の特徴：
平均直径：９．５ｍｍ；平均質量：２５４．６ｍｇ（初め）〜２５７．２ｍｇ（終わり）；摩損度０．１％；平均硬度：１２２Ｎ（初め）〜１２８（終わり）
を有する丸形錠剤が打錠された。

次に、これらの錠剤をオパドライ（登録商標）分散物で、５％の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。

フィルムコーティング錠の平均質量は２６８．４ｍｇであった。

錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩並びに分解生成物、合成副生成物のような関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１６ｂ．１及び１６ｂ．２に示す。

*³：主要ピークに対して相対的保持時間０．６９における未同定の化合物ピーク

実施例１６

１０００錠の製造方法
コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をＳｏｍａｋｏｎ容器（５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

この混合物から、以下の特徴：
平均直径：９．５ｍｍ；平均質量：２６２．４ｍｇ（初め）〜２５４．４ｍｇ（終わり）；摩損度：０．１％（初め）〜０．２％（終わり）；平均硬度値：９８Ｎ（初め）〜９１Ｎ（終わり）
を有する丸形錠剤が打錠された。

次に、これらの錠剤をオイドラギット（登録商標）分散物で、３％の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。

フィルムコーティング錠の平均質量は２７３．５ｍｇであった。

錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１７ｂ．１及び１７ｂ．２に示す。

実施例１７

１０００錠の製造方法
コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸以外の全ての錠剤コア成分をＳｏｍａｋｏｎ容器（２．５Ｌ）に装填した。ベンダムスチンを加え、１０００ｒｐｍ（ワイパー１０ｒｐｍ）で４分間ブレンドを行った。得られたブレンドを０．５ｍｍの篩に通した。容器にブレンドを再装填し、コロイド状二酸化ケイ素を加えた。上記条件で２分間ブレンドを行った。その後、ステアリン酸を加え、ブレンドを１分間続けた。続いてブレンドを０．５ｍｍの篩に通し、容器に再装填し、全て同一の条件でさらに３０秒間ブレンドした。

この混合物から、以下の特徴：
平均直径：９．５ｍｍ；平均質量：２５２．２ｍｇ（初め）〜２５０．７ｍｇ（終わり）；摩損度：０．１％（初め）〜０．２％（終わり）；平均硬度値：６５Ｎ（初め）〜７３Ｎ（終わり）
を有する丸形錠剤が打錠された。

次に、これらの錠剤をオイドラギット（登録商標）分散物で、３％の質量増が達成されるまでフィルムコーティングした。

フィルムコーティング錠の平均質量は２５３．６ｍｇであった。

錠剤コアとフィルムコーティング錠の双方を閉じたアンバーガラスバイアル中、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。ベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１８ｂ．１及び１８ｂ．２に示す。

実施例１８

製剤ＰＦ１に関する６００錠の製造方法：
３３．０６ｇのベンダムスチン、１１１．６０ｇのデキストロース、４０．９２ｇのラクトース、１１．２２ｇの微晶質セルロース及び１．２０ｇのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重のポリエチレンバッグに移し、５分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０）のホッパーに移し、打錠して、以下の特徴：平均直径：１０．０ｍｍ；平均質量：３３６．９ｍｇ（初め）〜３３５．９８（終わり）；摩損度：０．１５％；平均硬度値：６９．２５Ｎ（初め）〜６８．６０Ｎ（終わり）を有する丸形錠剤を得た。

次に、錠剤コアをコーティングパン（４Ｍ８ ＦｏｒＭａｔｅ ＰａｎＣｏａｔ）にて、９％オパドライ（登録商標）ＴＭホワイト水性懸濁液を用いてコーティングし、乾燥させた。錠剤の平均質量は３４２．４２ｍｇであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。

製剤ＰＦ２に関する６００錠の製造方法：
３３．０６ｇのベンダムスチン、１１１．４２ｇのラクトース、３９．６０ｇのトレハロース、１２．６０ｇの架橋ポリビニルピロリドン及び１．３２ｇのステアリン酸マグネシウムを秤量し、二重のポリエチレンバッグに移し、５分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０）のホッパーに移し、打錠して、以下の特徴：平均直径：１０．０ｍｍ；平均質量：３３２．９５ｍｇ（初め）〜３３２．１２（終わり）；摩損度：０．３％；平均硬度値：６５．９Ｎ（初め）〜５９．０Ｎ（終わり）を有する丸形錠剤を得た。

次に、錠剤コアをコーティングパン（４Ｍ８ ＦｏｒＭａｔｅ ＰａｎＣｏａｔ）にて、９％オパドライ（登録商標）ＴＭホワイト水性懸濁液を用いてコーティングし、乾燥させた。錠剤の平均質量は３４０．１ｍｇであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。

製剤ＰＦ３に関する製造方法：
ソルビトール及び無水デキストロースを秤量した。１４０．６４ｇのソルビトールを１０５．４８ｇの精製水に溶解させ、次に、得られた溶液を用いて、流動層造粒機（４Ｍ８ＦｏｒＭａｔｅ ＦｌｕｉｄＢｅｄ）にて６５９．３６ｇのデキストロースを造粒した。その後、この顆粒剤を６０℃で乾燥させ、８５０μｍの篩に通した。

３３．０６ｇのベンダムスチン塩酸塩、１４９．８２ｇのソルビトール／デキストロース顆粒剤、１３．８ｇの微晶質セルロース及び１．３２ｇのステアリン酸マグネシウムを二重のポリエチレンバッグ中に秤り込み、５分間混合した。その後、この粉末ブレンドを偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ０）のホッパーに移し、打錠して、平均直径１０．０ｍｍの丸形錠剤を得た。これらの錠剤の質量平均値は３３５．９９ｍｇ（初め）〜３３９．５０ｍｇ（終わり）；摩損度は０％；平均硬度値は１２５．６０Ｎ（初め）〜１２９．７Ｎ（終わり）であった。次に、これらの錠剤に、２５℃／６０％Ｒ．Ｈ．に２時間置き、次いで４０℃に２時間置くという２工程によるコンディショニング工程を行った（選択されたバッチにのみ行った）。

次に、錠剤をコーティングパン（４Ｍ８ ＦｏｒＭａｔｅ ＰａｎＣｏａｔ）にて、９％オパドライ（登録商標）ＴＭホワイト水性懸濁液を用いてコーティングした。錠剤の平均質量は３４１．４３ｍｇであった。その後、これらの錠剤を、スクリュープラグ付きの閉じたアンバーガラス瓶に充填し、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。

貯蔵したフィルムコーティング錠中のベンダムスチン塩酸塩及び関連物質の量を前記のようにＨＰＬＣで測定した。結果を表１９ｂ．１〜１９ｂ．３に示す。

３．溶解試験
実施例１９
実施例１１及び１２の錠剤製剤の溶解試験を、Ｔ＝０において人工胃液中で行った。アッセイのため、溶解サンプルをＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、５μｍ；カラムオーブン温度：３０℃；オートサンプラー温度：５℃；検出器：２５４ｎｍ）により試験した。人工胃液ｐＨ１．５は、２ｇの塩化ナトリウムｐ．Ａ．を１０００ｍｌの水に溶解させ、ｐＨを５Ｎ塩酸で１．５±０．０５に調整することにより調製した。欧州薬局方６．０の第２．９．３．章に準拠し、装置２（パドル装置）を用いて溶解試験を行った。パドルの回転速度は５０ｒｐｍ、温度は３７℃±０．５℃、溶解媒体の量は５００ｍｌであった。

実施例１１（錠剤製剤１）及び実施例１２（錠剤製剤２）の錠剤製剤の結果を下表２０ａに示す。

Ｔ＝０において実施例１５、実施例１６及び実施例１７のコーティング錠製剤に対して行った同じ溶解試験の結果を下表２０ｂに示す。

実施例１８の錠剤に関する対応する溶解データは次の通りであった。

上記から分かるように、本発明の錠剤製剤は全てベンダムスチンの速溶解を示す。特に、本発明の製剤は以上に定義したベンダムスチンの溶解特性を示す。

４．in vivo試験
ベンダムスチンの動物バイオアベイラビリティー試験はビーグル犬で行った：ＰＫ試験の概要。

試験１
目的は、３個の錠剤製剤（Ｔ１〜３）と１個のカプセル製剤（Ｃ）、計４個の経口製剤での１用量（すなわち、５０ｍｇ）のベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを決定することであった：ＡＵＣ及びＣｍａｘ。
必要とする動物総数：１６

基本計画：
クロスオーバーデザイン、１アーム当たり動物８匹：

１週間の休薬

１週間の休薬

試験２
目的は、１個の錠剤製剤Ｔ４と１個のカプセル製剤（Ｃ）、計３個の経口製剤での１用量（すなわち、５０ｍｇ）のベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを決定することであった：ＡＵＣ及びＣｍａｘ。
必要とする動物総数：１６

基本デザイン：
クロスオーバーデザイン、１アーム当たり動物８匹：

１週間の休薬

実施例２０
５０ｍｇのベンダムスチンを含有する実施例１８のコーティング錠（製剤３、オパドライ（登録商標）でコーティング、錠剤Ｔ４）を、参考例のカプセル剤と比較して雄犬及び雌犬に経口投与した。

カプセル製剤及び実施例１８のコーティング錠の双方に関する、時間に対する平均血漿特性を図３に示す。

実施例２１
５０ｍｇのベンダムスチンを含有する実施例１５、１６又は１７のコーティング錠（錠剤Ｔ１〜Ｔ３）を、参考例のカプセル剤と比較して雄犬及び雌犬に経口投与した。

カプセル製剤及び実施例１５〜１７のコーティング錠の、時間に対する平均血漿特性を図３に示す。

試験は下記を目的に行った。
・速溶解特性及びコーティングに好適な硬度値を有する化学的に安定な錠剤を得るためにどの糖類又は糖混合物が好適かを評価すること
・ＡＰＩと賦形剤の間の適合性を評価すること
・乾式造粒、直接打錠及び湿式造粒などの種々の製造工程を検討することによりプラセボ及びＡＰＩ含有バッチを開発すること
・種々のベンダムスチン塩酸塩／糖の質量比を評価すること
・ベンダムスチン塩酸塩純度の形成に対する糖純度の影響を評価すること
・製造された錠剤の技術的特性及び安定性に対する水分含量の影響を検討すること
・市販の凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩製品（リボムスチン（登録商標））を用いて錠剤を製造し、これらの錠剤の特性を、相当する量のマンニトール及びベンダムスチン塩酸塩を用いて製造された錠剤と比較すること

以下の糖類を、本発明の錠剤、すなわち、５０ｍｇのベンダムスチン（ベンダムスチン塩酸塩としては５５ｍｇ）を含有する錠剤の製造のために用いた。

製造されたバッチの品質は、物理的外観の観察、同定試験（ＨＰＬＣ）、溶解試験、含量及び関連物質アッセイ（ＨＰＬＣ）、含量均一性試験（ＨＰＬＣ）、硬度試験及び水分含量（カールフィッシャー((Karl Fischer method)法）により評価した。アンバーガラス瓶に充填したバッチに、下表に詳細に示される貯蔵条件下で加速安定性試験を行った。製造された各ＡＰＩ含有バッチに関して、数個の錠剤をバックアップサンプルとして５℃で保存した。

以下、種々の賦形剤をそれらの製造工程に関して検討した。これらの賦形剤を使用することにより、良好な品質を有する錠剤を得るのに好適な製造方法に関する予備的情報を得るために、いくつかのプラセボ製造試験を乾式造粒によって行った。

標準的崩壊剤としての微晶質セルロース（アビセル（登録商標）ＰＨ １１２）とバッチＤ００１Ｔ／００２だけに用いた架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン(Crospovidone)（登録商標））の、２種類の崩壊剤を用いた。バッチＤ００１Ｔ／００２（増量剤：無水ラクトース）に対するクロスポビドン（登録商標）の選択は、この製剤と実施例９の原型製剤の間の類似性に基づいた。製造した全てのバッチでステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた。プラセボ試験のための乾式造粒製造工程は以下の工程からなった。
１．糖及び部分量の滑沢剤（総量の８３．３％_w/w）を正確に秤量した後、ポリエチレンバッグ内で２分間混合した。
２．得られた混合物を直径１８ｍｍのパンチを備えた打錠機を用いて打錠した。
３．得られたスラグを８５０ミクロンのネットを用いて篩った。
４．この顆粒剤を秤量し、崩壊剤と混合し、残りの量の滑沢剤（１６．７％_w/w）をポリエチレンバッグ内で２分間混合した後、直径１０ｍｍのパンチを用いて打錠した。

表２４及び表２５に、各プラセボ製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果をまとめる。表１６では、プラセボバッチの製造工程中及び／又はそれらの分析的特性決定の際に行った観察を報告する。

プラセボバッチＤ００１Ｔ／００１−Ｄ００１Ｔ／００２−Ｄ００１Ｔ／００４−Ｄ００１Ｔ／０１３−Ｄ００１Ｔ／０１５に対して行った分析的試験及び物理的試験の結果は、これらの製剤が乾式造粒による製造に好適であり、さらにＡＰＩの添加によって検討されることを示した。他の製剤は全て打錠が困難な粉末を特徴とし、得られたとしても錠剤は高い摩損度を有していた。

バッチＤ００１Ｔ／００５（増量剤：β−シクロデキストリン）は、乾式製造工程における良好な挙動、高い硬度、低い摩損度を示したが、崩壊時間が長かった。この製剤を、超崩壊剤（クロスポビドン（登録商標））の使用及びＡＰＩの添加によってさらに検討した（以下の段落を参照）。

ベンダムスチン塩酸塩／糖質量比１：５で乾式造粒により製造されたバッチ
乾式造粒による有効医薬成分(active pharmaceutical ingredient)（ＡＰＩ）含有錠剤の製造により好適であると評価されたプラセボ製剤を、ＡＰＩを含むように改変し、２つのＡＰＩ／糖質量比１：５と１：２を検討した。

本段落では、ＡＰＩ／糖質量比１：５の製剤について記載する。
標準的崩壊剤としての微晶質セルロース（アビセル（登録商標）ＰＨ １１２）とバッチＤ００１Ｔ／００２だけに用いた架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）の、２種類の崩壊剤を用いた。製造した全てのバッチでステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた。

ＡＰＩ含有バッチの乾式造粒による製造工程は以下の工程からなった。
１．糖、部分量の滑沢剤（総量の８３．３％_w/w）及びベンダムスチン塩酸塩を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で５分間混合した。
２．この粉末ブレンドを直径１８ｍｍのパンチを備えた打錠機を用いて打錠した。
３．顆粒剤を得るために、製造されたスラグを８５０ミクロンのネットを用いて篩った。
４．この顆粒剤を秤量し、崩壊剤と混合し、残りの量の滑沢剤（１６．７％_w/w）を二重のポリエチレンバッグ内で５分間混合した。
５．得られた混合物を直径１０ｍｍのパンチを用いて打錠した。

表２７に製造された各ＡＰＩ含有製剤の組成及びＡＰＩ含有最終混合物に対して行った分析試験の結果をまとめ、表２８に得られた製品に対して行った分析試験の結果をまとめる。

最終混合物と完成製品の双方に対して行った分析試験の結果は、主として含量均一性と純度に関して、ほとんどの場合で良好であった。全てのＡＰＩ含有バッチが満足のいく質量均一性、ＡＰＩ含量均一性及び低不純物含量を示した。全ての製剤の不純物特性はＡＰＩの仕様に従っており（表の仕様限界を参照）、従って、製造工程中に分解は起こっていない。

２つのＡＰＩ含有バッチはＡＰＩアッセイで低い値を示したが、この結果はバッチサイズが小さかったこと、並びに製造工程中の損失及び最終混合物に対するＩＰＣのためのサンプルによるものである可能性があった。

ＡＰＩ／糖質量比１：２で乾式造粒により製造されたＡＰＩ含有バッチ
ＡＰＩ／糖質量比１：５の錠剤を製造するために乾式造粒によってこれまでに検討した全ての糖を１：２の比でも評価した。

製造工程に関しては上記を参照。この場合には、得られた混合物を直径８ｍｍのパンチを用いて打錠した。

標準的崩壊剤としての微晶質セルロース（アビセル（登録商標）ＰＨ １１２）とバッチＤ００１Ｔ／１０５だけに用いた架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン（登録商標））の、２種類の崩壊剤を用いた。このバッチに関して、本発明者らはアビセル（登録商標）ＰＨ １１２の使用とクロスポビドン（登録商標）の使用を検討した。クロスポビドン（登録商標）を、ＡＰＩ／糖比１：５で乾式造粒により製造された従来のシクロデキストリンに基づく製剤に従って選択した（従前の結果を参照）。

表２９及び表３０に、ＡＰＩ／糖質量比１：２で乾式造粒により製造された各ＡＰＩ含有製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果をまとめる。全てのＡＰＩ含有バッチが、好適な質量均一性、ＡＰＩ含量均一性及び低不純物含量を示した。摩損度及び硬度値は、ほとんどの場合で、仕様に従う。バッチＤ００１Ｔ／０９３、Ｄ００１Ｔ／０９５及びＤ００１Ｔ／０９６の場合では、６個の錠剤に対して行った溶解試験の結果が高いＲＳＤを持ち、仕様値外を示したことから、この試験を錠剤１２個のサンプルに拡張した。

シクロデキストリンに基づく錠剤は両崩壊剤（アビセル（登録商標）ＰＨ １１２及びクロスポビドン（登録商標））で良好な特性を示す。

ＡＰＩ／糖質量比１：５で直接打錠により製造されたＡＰＩ含有バッチ
乾式造粒による製造に好適な特徴を有する糖を直接打錠によっても検討し、ＡＰＩ／糖比１：５の錠剤を開発した。

標準的崩壊剤としての微晶質セルロース（アビセル（登録商標）ＰＨ １１２）とバッチＤ００１Ｔ／０２９だけに用いた架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン（登録商標））の、２種類の崩壊剤を用いた。

この製造工程は以下の工程からなった。
１．ＡＰＩ及び賦形剤を秤量する。
２．原料を二重のポリエチレンバッグに移し、約５分間、均質な粉末ブレンドが得られるまで混合する。
３．粉末ブレンドを打錠機のホッパーに移す。
４．直径１０ｍｍのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。

直接打錠により製造されたＡＰＩ含有バッチの特徴を下表に示す。

得られた分析試験の結果を表３２に示す。

上記の表に報告されているように、直接打錠により製造されたＡＰＩ含有錠剤では、不均一なＡＰＩ含量及び摩損度値の若干の上昇を示したバッチＤ００１Ｔ／０３０（増量剤：スクロース９７％＋マルトデキストリン３％）を除き、乾式造粒により製造されたものと重要な違いは見られなかった。

湿式造粒：
プラセボ検討試験
本研究の第一部及び第二部で得られた結果に基づき、乾式造粒又は直接打錠に適さない糖類を湿式造粒により検討した。

湿式造粒技術を検討するための本アプローチを以下に示す。

各糖を図４のフローシートに記載されている工程に従って造粒した。各工程の終了時に湿式造粒された糖を乾燥させ、打錠試験を行って、その顆粒剤が打錠に好適であるかどうかを評価した。疑わしい打錠試験結果を有する造粒糖に関してのみプラセボバッチを製造した。プラセボ試験の組成及び関連の分析結果を表３３に報告する。

プラセボバッチは以下の工程に従って製造した。
１．流動層又は高剪断造粒機を用い、水又はソルビトール溶液で糖の湿式造粒を行う（上記の湿式造粒製造試験のフローシート及び表２３参照）。
２．湿式造粒された糖を流動層造粒機内又は炉内で乾燥させる。
３．造粒された糖を８５０ミクロン及び７１０ミクロンのネットを用いて篩う。
４．製剤の全ての成分を秤量し、ポリエチレンバッグ内で２分間混合する。
５．直径１０ｍｍのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。

全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルＰＨ １１２及びステアリン酸マグネシウムを用いた。

ＡＰＩ／糖質量比１：５で湿式造粒により製造されたＡＰＩ含有バッチ
乾式造粒又は直接打錠技術による錠剤製造に適さないことが分かった全ての糖に対して、湿式造粒法を含む製造試験を行った。

実験室規模で行ったこれらの試験の製造工程の概要は以下の通りである。
１．流動層又は高剪断造粒機を用い、水又はソルビトール溶液で糖の湿式造粒を行う（上記の湿式造粒製造試験のフローシート及び表３４参照）。
２．湿式造粒された糖を流動層造粒機内又は炉内で乾燥させる。
３．８５０ミクロン及び７１０ミクロンのネットで篩う。
４．ＡＰＩ及び賦形剤を秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で５分間混合する。
５．直径１０ｍｍのパンチを備えた偏心打錠機を用いて粉末ブレンドを打錠する。

全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルＰＨ １１２及びステアリン酸マグネシウムを用いた。

表３３及び表３４に、湿式造粒により製造された各ＡＰＩ含有製剤の組成及び最終混合物と錠剤の双方に対して行った分析試験の結果を一覧化する。

最終混合物及び完成製品に対して行った分析試験の結果は、ほとんどの場合で、仕様に従う。製造工程中に分解は起こらない。

検討した糖の中で、フルクトースＭＳ(Galam)だけが湿式造粒による処理に適さず、ＡＰＩ含有バッチＤ００１Ｔ／０４７は高い摩損度を有し、バッチＤ００１Ｔ／０８２は仕様外の摩損度及び硬度値を示す。

バッチＤ００１Ｔ／０６０、Ｄ００１Ｔ／０６１、Ｄ００１Ｔ／０８２、Ｄ００１Ｔ／０８６はＡＰＩアッセイで低い値を示し、また、バッチＤ００１Ｔ／０８２及びＤ００１Ｔ／０８６では、この顆粒剤を８５０ミクロン及び７１０ミクロンのネットを用いて篩ったが、含量均一性が仕様に従わない。この結果はおそらく、不十分な粉末の混合によるものである。

ＡＰＩ／糖質量比１：２で湿式造粒により製造されたＡＰＩ含有バッチ
ＡＰＩ／糖質量比１：５の錠剤を製造するために湿式造粒によってこれまでに検討した全ての糖を１：２の比でも評価した。

フルクトースは、得られた顆粒剤が打錠に適さないために１：２比では評価しなかった。

全ての製造バッチで崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルＰＨ １１２及びステアリン酸マグネシウムを用いた。

ＡＰＩ含量の均一性を改善するために、これらのＡＰＩ含有バッチを、以下のアプローチを適用することによって製造した。
１．従前に至適化された手順による糖の湿式造粒
２．ＡＰＩ含有混合物の調製
３．混合物の乾式造粒（スラグの製造→スラグの篩い）
４．得られた混合物を直径８ｍｍのパンチを用いて打錠
工程３（混合物の乾式造粒）に関しては上記を参照。

表３６及び表３７に、ＡＰＩ／糖質量比１：２で湿式造粒された糖を用いて製造されたＡＰＩ含有バッチの組成及び分析結果を報告する。摩損度は、ほとんどの場合で、仕様外である。このＡＰＩ／糖質量比の変化はＤ００１Ｔ／０８４バッチ（増量剤：造粒マンニトール）の技術的特性を損なわない。

ＡＰＩ／マンニトール質量比の影響
以下のＡＰＩ／マンニトール比：（１：０．０１、１：０．１、１：０．５、１：１．７、１：４、１：５、１：６及び１：１０）を検討する、マンニトールに基づく錠剤の製造を行った。ＡＰＩ／マンニトール質量比１：５の製剤（標準製剤）に関しては、上記で報告した。

これらのバッチの製造では、崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルＰＨ １１２及びステアリン酸マグネシウムを用いた。１：１．７、１：４及び１：６比の製造工程に関しては、湿式造粒したマンニトール、ベンダムスチン塩酸塩及び賦形剤を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で５分間混合した。バッチＤ００１Ｔ／１１０（１：１０比）では、事前混合を行った。この場合、ベンダムスチン塩酸塩を半量の賦形剤混合物と５分間混合した。その後、得られた混合物を残りの量の賦形剤に加え、さらに５分間混合した。最終混合物を、好適なパンチ（１：１、１：１．７及び１：２比の場合には直径８ｍｍのパンチ、１：４及び１：６比の場合には１０ｍｍ、１：７比の場合には１２ｍｍ、１：１０比の場合には１４ｍｍ）を備えた打錠機を用いて打錠した。

１：０．０１、１：０．１、１：０．５比に関しては、本発明者らは、ＡＰＩ含量の均一性を改善するために上記に報告した製造工程（糖の湿式造粒と、その後の乾式造粒）を適用した。得られた混合物を直径６ｍｍのパンチを用いて打錠した。

下表（表３８及び表３９）に、種々のＡＰＩ／マンニトール比の影響を検討するために製造されたＡＰＩ含有製剤の組成及び分析結果をまとめる。バッチＤ００１Ｔ／１１１、Ｄ００１Ｔ／０８３及びＤ００１Ｔ／１０６は高い摩損度を示し、バッチＤ００１Ｔ／１０６、Ｄ００１Ｔ／１０８及びＤ００１Ｔ／１０９では、含量の均一性が仕様に従わず、これまでに得られたデータ傾向から逸脱していた。この結果は、これらのバッチが、物理的特性が異なり得るベンダムスチンＨＣｌの新ロット（ロット番号：Ｆ０８−０５８７３）を用いて製造されたことによるものである可能性がある。

糖の組合せの検討
表４０及び表４１に糖の組合せの検討に関する結果を報告する。以下の組合せを検討した。
・単糖／二糖１：１
^(*)マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ ＳＤ）／無水ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１ ＡＮ）
ソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ Ｐ６０Ｗ）／マルトース（Ｓｕｎｍａｌｔ Ｓ）
・オリゴ糖／単糖１：１
^(*)Ｄ−メレジトース一水和物／^(*)無水デキストロースＳＴ ０．５
^(*)造粒ラフィノース五水和物／^(*)造粒マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ ＳＤ）
・オリゴ糖／二糖１：１
^(*)造粒ラフィノース五水和物／ラクトース一水和物（Ｓｕｐｅｒｔａｂ １４ＳＤ）
β−シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ ＤＣ）／スクロース（ＥＶサッカライド）（^*）これらの糖は湿式造粒により造粒した。

製造工程は、非処理の又は造粒した糖の直接打錠からなった。
崩壊剤及び滑沢剤としてそれぞれアビセルＰＨ １１２及びステアリン酸マグネシウムを用い、以下の工程に従ってこれらのバッチを製造した。
１．糖（または造粒糖）、ベンダムスチン塩酸塩及び賦形剤を正確に秤量し、二重のポリエチレンバッグ内で５分間混合した。
２．得られた混合物を直径１０ｍｍのパンチを用いて打錠した。

一般に、糖の組合せの検討のために製造した錠剤は良好な特性を示す。しかしながら、バッチＤ００１Ｔ／１０２（ラフィノース五水和物／マンニトー（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ ＳＤ））は高い摩損度を示し、バッチＤ００１Ｔ／１００及びＤ００１Ｔ／０４９はＡＰＩ含量が不均一である。

実施例２２ 凍結乾燥ベンダムスチンＨＣｌ（リボムスチン）及びベンダムスチンＨＣｌ／マンニトール錠剤（Ａｐｉ／糖質量比１：１．２）
ベンダムスチン塩酸塩／マンニトールを質量比１：１．２で含有する錠剤を、静脈適用用の市販品（リボムスチン（登録商標））から得た凍結乾燥材料か湿式造粒されたマンニトール及びベンダムスチンＨＣｌのいずれかを用いて調製した。

製造工程は、以下の実験操作に従って遂行した：リボムスチン（登録商標）バイアルから凍結乾燥粉末を取り出し、８５０ミクロンのネットで篩った。得られた粉末及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を正確に秤量し、ポリエチレンバッグ内で５分間混合した。この混合物を打錠機のプレスチャンバーにゆっくり移し、小スラグを得るために直径８ｍｍのパンチを用いて手でプレスした。これらのスラグを８５０ミクロンのネットを用いて篩い、得られた顆粒剤を直径８ｍｍのパンチを用いて手でプレスした。

ベンダムスチンＨＣｌ／マンニトール錠剤を、本実施例で上記したものと同じ操作手順を適用して製造した。

これらの製剤の組成を表４２に報告する。

（^*）４５．１６％のベンダムスチンＨＣｌ及び５４．２０％のマンニトールに相当

表４３に、凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩／マンニトール混合物を用いて得られた錠剤と非凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩／マンニトール混合物を用いて得られた錠剤との比較に関するデータを報告する。

ベンダムスチン塩酸塩ＡＰＩの不純物特性（表の仕様限界を参照）を参照目標値とすると、バッチＤ００１Ｔ／１２５は不純物ＨＰ１に関して仕様値外を示した。これらの溶解試験の結果は、凍結乾燥ベンダムスチン塩酸塩／マンニトール混合物を含有する錠剤の１０分後の溶解特性は両製剤とも速いが、３０分後の溶解は現仕様に従うことを強調する。
摩損度は、バッチＤ００１Ｔ／１２６では仕様外であり、一方、バッチＤ００１Ｔ／１２５では、十分な量の材料が得られなかったために試験は実施しなかった。

実施例２３：癌患者における経口ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティー
ベンダムスチン塩酸塩の液体充填硬カプセル製剤の経口投与後のベンダムスチンのバイオアベイラビリティーを検討するために、計１２名の患者を第１相非盲検無作為化二元配置クロスオーバーに割り付けた。多発性骨髄腫、Ｂ細胞種慢性リンパ性白血病又は進行型緩徐進行性非ホジキンリンパ腫の１４名の患者を登録し、ベンダムスチンで処置した。患者は事前に静脈内ベンダムスチンで処置することができたが、試験薬の最初の投与の少なくとも７日前に最後の静脈内サイクルを受けていなければならなかった。インフォームド・コンセント・フォームに署名をし、スクリーニング期間（２１日前〜２日前）を経過した後、適格な患者に各試験施設に固有の患者番号を割り当てた。１日目に下記のうち一方を受けた後、８日目に他方を受けるように患者を無作為化した。
・１１０．２ｍｇ（２×５５．１ｍｇ）ベンダムスチンＨＣｌの単回経口用量
・１００ｍｇベンダムスチンＨＣｌの単回静脈内用量

ベンダムスチンは、ａ）ＬＦＨＣ製剤（液体充填硬剤皮カプセル剤）のカプセル剤として経口で、及びｂ）注射溶液の調製のために粉末を再構成した後に溶液として静脈内に与えた。ＬＦＨＣ製剤（カプセル当たり）は、５５．１ｍｇのベンダムスチン塩酸塩、１．２ｍｇのメチルパラベン、０．１２ｍｇのポリパラベン、０．１２ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン、１０．９ｍｇのエタノール及び５３２．５６ｍｇのクレモフォール（登録商標）ＲＨ４０から調製した。溶液の濃縮物としての粉末の入ったバイアルはドイツの市販製品（リボムスチン（登録商標））であり、これにはバイアル当たり１００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩と賦形剤としてのマンニトールが入っている。この製品を、添付文書の説明書に従って、注射水でベンダムスチンＨＣｌの終濃度が２．５ｍｇ／ｍｌとなるように再構成し、さらに患者に投与する前に０．９％ＮａＣｌで約５００ｍｌまで希釈した。

患者を、１日前〜２日目（期間１）と７日目〜９日目（期間２）の２期間の間、試験施設に入院させた。計１２名の患者を処置の受容に関して無作為化することとした。６名の患者には、１１０．２ｍｇ（２×５５．１ｍｇ）ベンダムスチンＨＣｌの単回経口用量（１日目）の後、１００ｍｇベンダムスチンＨＣｌの単回静脈内用量（８日目）による処置を施し、他の６名の患者には、逆の順序で処置を施すこととした。患者には処置間に少なくとも７日の休薬期間を設けた。

ベンダムスチンは加水分解によって不活性代謝物であるモノヒドロキシベンダムスチン（ＨＰ１）及びジヒドロキシベンダムスチン（ＨＰ２）へ、また、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ １Ａ２）によって活性代謝物であるγ−ヒドロキシベンダムスチン（Ｍ３）及びＮ−デスメチルベンダムスチン（Ｍ４）へと代謝される。

ベンダムスチンの経口投与及び静脈内投与後、ベンダムスチンの濃度並びにベンダムスチン活性代謝物（Ｍ３及びＭ４）の濃度を１日目と８日目の血漿及び尿サンプルにおいて測定した。患者は、２回目の処置期間の終了又は早期退院／中止の７〜１４日後に試験後来診のために施設に戻った。その後、ベンダムスチン及びその代謝産物の薬物動態パラメーターを計算した。

中間分析は計画又は実施しなかった。

以下の結果が得られた。
集団：
本試験のスクリーニングを受けた２３名の患者のうち１４名の患者が処置に無作為に割り付けられ、少なくとも１用量の試験投薬を受けた。これらには経口／静脈内の順序で受けた６名の患者と静脈内／経口の順序で受けた８名の患者が含まれた。これらの１４名の患者のうち
・１名はプロトコール違反（並行投薬）のために排除され、経口投薬のみを受け、静脈内投与は受けなかった。
・１名は嘔吐のために経口分析から排除され、バイオアベイラビリティー評価については適格でなかった。
・１名は有害事象のために静脈内投与から排除された。この患者は経口投与のみを受け、静脈投与は受けなかった。

１４名の患者のうち１０名（７１％）は男性であり、全て白人であった。患者の年齢は５４〜８２歳の範囲であり、平均はおよそ７０歳であった。７名の患者は多発性骨髄腫、４名は緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、及び３名は慢性リンパ性白血病であった。

薬物動態結果：
ベンダムスチン（塩基）、Ｍ３及びＭ４の血漿薬物動態パラメーターをそれぞれ表４４、表４５及び表４６に示す。統計分析に基づけば、ベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティー（ＡＵＣ_infの経口：静脈内比）は６６％（幾何平均；９０％ＣＩ：５５％、７８％）であった。経口投与後のＣ_maxは、静脈内投与後のＣ_maxの４２％（９０％ＣＩ：３２％、５４％）であった。

注：
嘔吐のＡＥ（有害事象）のために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。
† 算術的平均。幾何平均は６６％（９０％ＣＩ：５５％、７８％）であった。
‡ 経口投与後のＣ_maxは、静脈内投与後のＣ_maxの４２％（９０％ＣＩ：３２％、５４％）であった。

注：
嘔吐のＡＥのために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。

注：
嘔吐のＡＥのために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。

経口投与後、ベンダムスチンはｔ_maxおよそ０．９５時間（個々の値は１５分〜１．８時間の範囲））で吸収された。静脈内投与後の平均ＣＬは２１．２Ｌ／時であった。平均ｔ_1/2は経口摂取後及び静脈内投与後の双方でおよそ３０分であった。静脈内投与後の平均Ｖ_Z及びＶ_SSはそれぞれ１４．７Ｌ及び１０．３Ｌであった。

血漿のＭ３及びＭ４曝露はベンダムスチンの場合よりもかなり低かった。ベンダムスチンの平均ＡＵＣ_infは、経口投与後のＭ３及びＭ４の場合よりもそれぞれ１０．６倍及び８８倍高かった。ベンダムスチンとは対照的に、Ｍ３及びＭ４ ＡＵＣ_inf値は経口投与と静脈内投与で同等であった。統計分析に基づけば、経口投与後、Ｍ３のＡＵＣ_infは静脈内投与後のＡＵＣ_infの８６％（９０％ＣＩ：７６％、９８％）であった。Ｍ４について、これは８８％（９０％ＣＩ：７７％、１０２％）であった。

ベンダムスチン、Ｍ３及びＭ４の尿の薬物動態パラメーターをそれぞれ表４７、表４８及び表４９に示す。尿中に排泄された用量のパーセンテージは低かった（経口及び静脈内ベンダムスチンについてそれぞれ２．６％及び２．１％）。

注：
嘔吐のＡＥのために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。

注：
嘔吐のＡＥのために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。

注：
嘔吐のＡＥのために薬物動態データが信頼できないとみなされた１名の患者を除き、全患者が少なくとも１用量の試験薬を受容し、かつ、少なくとも１つの薬物動態パラメーターを導くのに十分な血漿濃度データが利用可能であった（変更された薬物動態分析セット）。

安全性結果：
ベンダムスチンの経口及び静脈内投与は安全であり、十分な耐用性があった。全体で、経口処置中に６名の患者（４３％）が処置により発生する有害事象を受け、３名の患者（２５％）が静脈内処置中に処置により発生する有害事象を受けた。試験者が試験薬に関連するものと考えた有害事象を少なくとも１つ受けた患者は、経口用量を受けた患者では４名（２９％）であり、静脈内用量を受けた患者ではいなかった。これらには頭痛が１名、頭痛と疲労の双方が１名、悪心が１名、嘔吐が１名含まれた。これらの事象は重症度グレード２である嘔吐以外は重症度グレード１であった。

ほとんどの有害事象は重症度グレード１又はグレード２であった。経口用量を受けた１名の患者は、グレード３の血清クレアチニン増加、低カリウム血症及び急性腎不全、並びにグレード４の血小板減少症を受けたが、試験者は全て患者の多発性骨髄腫に関連するものであって、試験薬に関連するものではないとみなした。血清クレアチニン増加及び急性腎不全は重篤な有害事象であり、その患者は試験から早期離脱するに至った。試験中、死亡は見られなかった。

ベースラインからの平均変化、又は血液学、生化学、尿検査若しくはバイタルサインパラメーターのカテゴリーシフトには、臨床上有意な傾向は見られなかった。少数の患者は、有害事象として報告された異常な血液学的又は生化学的所見を持っていたが、これらの中で試験者が試験薬に関するものであるとみなしたものは無かった。

心拍数におけるベースラインからの平均変化は小さく、処置群の間で同等であった。本試験における患者の年齢及び病歴のために、ほとんどがスクリーニング時及び／又は試験中に「臨床上有意ではないが異常な」少なくとも１つの心電図所見を有していた。静脈内／経口群の１名の患者では、スクリーニング時、並びに静脈内及び経口の両投与の後に異常な、臨床上有意な心房細動、非特異性ＳＴ鬱病及び左軸偏位が見られた。

結論：
・カプセル剤を用いた単回経口投与後のベンダムスチンの絶対バイオアベイラビリティーは６６％（幾何平均；９０％ＣＩ：５５％、７８％）であった。
・静脈内投与後の平均ベンダムスチンＣＬ、Ｖｚ及びＶｓｓはそれぞれ２１．２Ｌ／ｈ、１４．７ Ｌ及び１０．３Ｌであった。
・ベンダムスチンは経口投与後に急速に吸収された（中央値ｔ_maxおよそ０．９５時間）。平均ｔ_1/2はおよそ３０分であった。経口投与後にはその用量のおよそ２．６％が尿中に排泄されたが、Ｍ３としては０．６％が排泄され、Ｍ４としては０．１％が排泄された。経口投与後のＭ３及びＭ４曝露はベンダムスチン曝露のそれぞれおよそ９％及び１％であった。

有害事象報告、臨床検査評価、バイタルサイン、身体検査及び心電図に基づけば、ベンダムスチンの経口（１１０．２ｍｇ）及び静脈内（１００ｍｇ）双方の単回用量形態は安全であり、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫又はＢ細胞種慢性リンパ性白血病患者の、このほとんどが高齢者の集団において十分な耐用性があることが示された。

本発明の組成物は多くの利点を示す。本組成物は管理医療スタッフの援助なしで患者が容易に使用することができる。従って、時間のかかる通院はもはや不要となり、それによって患者のコンプライアンスを向上させることができる。

本投与形は固体であり、そのまま嚥下することができ、これは有効成分の溶解が達成されるまで患者が待つ必要がないことを意味する。さらに本投与形の良好な安定性のため、室温で、かつ特殊な貯蔵条件を必要とせずに本組成物を容易に貯蔵することができる。

本発明の投与形を使用することによって、投与形の体積のかなりの縮小を果たすことができる。サイズの縮小は、製造及び取扱いの観点からも患者のコンプライアンスの観点からも望ましい。

医薬組成物はin vitroで高い溶解を示し、in vivoでのベンダムスチンの分解を減少させ、従って、in vivoにおいてベンダムスチンの改良されたバイオアベイラビリティーをもたらす。

Claims (10)

1. 有効成分としてのベンダムスチン塩酸塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含む経口投与形態の医薬組成物であって、前記薬学上許容可能な賦形剤が、
   １．マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（クレモフォール（登録商標）ＲＨ ４０）、ポリオキシル−３５−ヒマシ油（クレモフォール（登録商標）ＥＬ）、プルロニック（登録商標）Ｌ４４ ＮＦ、及びポロキサマー（登録商標）１２４からなる群から選択され、単独で使用される、薬学上許容可能な非イオン性界面活性剤、又は
   ２．以下、
   （１）マンニトール及び微晶質セルロース、
   （２）無水ラクトース及び微晶質セルロース、
   （３）デキストロース一水和物、ラクトース及び微晶質セルロース、
   （４）トレハロース及びラクトース、
   （５）無水デキストロース、ソルビトール及び微晶質セルロース、
   （６）ラクトース一水和物及び微晶質セルロース、
   （７）ソルビトール及び微晶質セルロース、
   （８）β−シクロデキストリン及び微晶質セルロース、
   （９）マルトース及び微晶質セルロース、
   （１０）スクロース、マルトデキストリン及び微晶質セルロース、
   （１１）無水デキストロース及び微晶質セルロース、
   （１２）デキストロース一水和物及び微晶質セルロース、
   （１３）ラクチトール一水和物及び微晶質セルロース、
   （１４）マルチトール及び微晶質セルロース、
   （１５）トレハロース及び微晶質セルロース、
   （１６）Ｄ−ラフィノース五水和物及び微晶質セルロース、
   （１７）キシリトール及び微晶質セルロース、
   （１８）Ｄ−メレジトース一水和物、無水デキストロース及び微晶質セルロース、
   （１９）Ｄ−ラフィノース五水和物、ラクトース一水和物及び微晶質セルロース、
   （２０）β−シクロデキストリン、スクロース及び微晶質セルロース、
   （２１）ソルビトール、マルトース及び微晶質セルロース、
   （２２）マンニトール、無水ラクトース及び微晶質セルロース、
   からなる群から選択される薬学上許容可能な糖、
   のいずれかであり、前記有効成分と前記糖賦形剤の質量比は、１：１〜５であり、
   前記医薬組成物は、５００ｍｌの溶解媒体中、ｐＨ１．５で、欧州薬局方に準拠してパドル装置を５０ｒｐｍで用いて測定した場合に、２０分後に少なくとも６０％、４０分後に７０％及び６０分後に８０％のベンダムスチンの溶解を示し、
   前記医薬組成物は、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌から選択される医学的状態の経口治療に使用されるものであり、
   前記有効成分が、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｍ²／人／治療サイクル１回の間の用量で投与されることを特徴とする、医薬組成物。
2. 前記有効成分が、１日目及び２日目に１００〜６００ｍｇ／ｍ²／人の用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
3. １〜５日目に５０〜１５０ｍｇ／ｍ²の静脈用量又は経口用量のコルチコステロイドが投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 好適な用量の、ＣＤ２０に特異的な抗体、アントラサイクリン誘導体、ビンカアルカロイド又はプラチン誘導体からなる群から選択されるさらなる有効薬剤が投与される、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
5. 前記投与が、２〜４週間おいた後に４〜１５回繰り返される、請求項２〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 前記有効成分が、
   ・１日目及び２日目に２００〜３００ｍｇ、
   ・１日目から１４日目（含む）まで毎日５０ｍｇ、又は
   ・１週間に１回１５０ｍｇを３週間
   から選択される投与計画で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記患者が、非ホジキンリンパ腫を有する患者であり、且つ、前記有効成分が、１〜５日目に総量２００ｍｇ／人／日で投与され、前記非ホジキンリンパ腫が改善するまで３週間毎で、１日目にビンクリスチン２ｍｇの静脈内投与で、１〜５日目にプレドニゾン１００ｍｇ／ｍ²で静脈内投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記患者が、多発性骨髄腫を有する患者であり、且つ、前記有効成分が、１日目及び２日目に１００〜２５０ｍｇ／ｍ²体表面積の量で投与され、前記多発性骨髄腫が改善するまで４週間毎で、プレドニゾンが１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ²で静脈内又は経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記患者が、慢性リンパ性白血病を有する患者であり、且つ、前記有効成分が、１日目及び２日目に１００〜２００ｍｇ／ｍ²体表面積の量で投与され、前記慢性リンパ性白血病が改善するまで４週間毎で、プレドニゾンが、１〜４日目に６０ｍｇ／ｍ²で静脈内又は経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記患者が、濾胞性、緩徐進行性又はマントル細胞リンパ腫を有する患者であり、且つ、前記有効成分が、１日目及び２日目に１００〜２００ｍｇ／ｍ²で投与され、リツキシマブが、１日目に３７５ｍｇ／ｍ²用量で、それぞれのリンパ腫が改善するまで２８日毎に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

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