BR112012030658B1 - Composições farmacêuticas em uma forma de dosagem oral de cloridrato de bendamustina e uso terapêutico das mesmas - Google Patents

Composições farmacêuticas em uma forma de dosagem oral de cloridrato de bendamustina e uso terapêutico das mesmas Download PDF

Info

Publication number
BR112012030658B1
BR112012030658B1 BR112012030658-8A BR112012030658A BR112012030658B1 BR 112012030658 B1 BR112012030658 B1 BR 112012030658B1 BR 112012030658 A BR112012030658 A BR 112012030658A BR 112012030658 B1 BR112012030658 B1 BR 112012030658B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
bendamustine
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
minutes
active ingredient
Prior art date
Application number
BR112012030658-8A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012030658A2 (pt
Inventor
Ulrich Patzak
Taoufik Ouatas
Original Assignee
Astellas Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44261747&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112012030658(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Deutschland Gmbh filed Critical Astellas Deutschland Gmbh
Publication of BR112012030658A2 publication Critical patent/BR112012030658A2/pt
Publication of BR112012030658B1 publication Critical patent/BR112012030658B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM ORAL DE BENDAMUSTINA E USO TERAPÊUTICO DA MESMA. Na presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica para administração oral compreende bendamustina ou um éster, sal, ou solvato farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável e que apresenta uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5 e em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é quer um surfactante não iônico farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno ou um sacarídeo farmaceuticamente aceitável a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o(s) excipiente está na faixa de 1:1-5. A invenção ainda se relaciona com a composição farmacêutica acima para uso no tratamento oral de uma condição médica que é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas. A invenção, além disso, refere-se à composição farmacêutica acima para o uso acima em que o regime de dosagem compreende pelo menos a administração de uma dose de 100 a 600 mg/m2/por pessoa de bendamustina no dia 1 e dia 2, opcionalmente, uma dose de 50 a 150 mg/m2 i.v. ou oralmente de um corticosteróide nos dia 1 a 5, e, opcionalmente, uma dose adequada de um agente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo específico para DC20, um derivado de antraciclina, um alcalóide da vinca ou um derivado de platina; e a repetição do referido regime de dosagem 4 a 15 vezes após intervalos de duas a quatro semanas.

Description

[001] A presente invenção refere-se a formas de dosagem oral que compreendem bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso terapêutico das mesmas.
Fundamentos da invenção
[002] Bendamustina, ácido (4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbenzimidazo-2-il] butanoico, uma mostarda de nitrogênio) é um agente de alquilação com a atividade alquilante bifuncional. Ele corresponde à fórmula seguinte (I):
Figure img0001
[003] A Bendamustina parece estar livre de qualquer resistência cruzada com outros agentes de alquilação, o que oferece vantagens em termos de quimioterapia para os pacientes que tenham recebido tratamento com um agente de alquilação.
[004] A Bendamustina foi inicialmente sintetizada na República Democrática Alemã (RDA). O ácido clorídrico de bendamustina foi o ingrediente ativo no produto comercial disponível de 1971 a 1992 sob o nome comercial Cytostasan®. Desde dessa época, tem sido comercializado na Alemanha sob o nome comercial Ribomustina® e tem sido amplamente usado no tratamento da leucemia linfocítica crônica, linfoma de não-Hodgkin e mieloma múltiplo.
[005] O produto comercializado contém um pó liofilizado de cloridrato de bendamustina que é reconstituído com água para injeção produzindo um concentrado. Este é, subsequentemente, diluído com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 0,9%, resultando na solução final para infusão. Esta solução final é administrada ao paciente, por infusão intravenosa durante um período de cerca de 30 a 60 minutos.
[006] A hidrólise do grupo de bis-2-cloroetilamino de bendamustina em água leva a uma redução na potência e à formação de impurezas (B. Maas et al. (1994), em Pharmazie 49: 775-777). Consequentemente a administração, geralmente em um hospital ou, pelo menos, sob supervisão médica, deve ocorrer imediatamente após a reconstituição do pó liofilizado. Além disso, a reconstituição foi relatada como sendo difícil. Ela pode necessitar de mais do que 30 minutos. Além disso, é onerosa e demorada para os profissionais de saúde responsáveis pela reconstituição do produto no processo da 2 etapas.
[007] Preiss et al. (1985) em Pharmazie 40:782-784 compararam a farmacocinética do cloridrato de bendamustina no plasma em 7 pacientes após administração oral e intravenosa, respectivamente em uma dose variando entre 4,2-5,5 mg/kg. A infusão intravenosa preparada a partir do produto disponível comercialmente Cytostasan® foi administrada durante 3 minutos, enquanto que a medicação oral em uma dose equivalente foi tomada na forma de cápsulas, contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina. O número de cápsulas a serem tomadas pelos pacientes variou entre 10-14, referindo-se à administração de doses orais absolutas de 250-350 mg. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos foram detectáveis no espaço de 1 hora. A biodisponibilidade oral média foi calculada como sendo de 57%, variando de 25% a 94%, indicando uma variabilidade interindividual grande (% CV = 44%). Um estudo semelhante com uma variabilidade interindividual ainda maior (25121%) foi publicado em um documento mais tarde por Preiss et al. (Z. Klin. Med. 44(1989) : 125-129).
[008] Weber (1991) (Pharmazie 46(8): 589-591) investigaram a biodisponibilidade do cloridrato de bendamustina em camundongos B6D2F1 e verificaram que a absorção do fármaco a partir do trato gastrointestinal é incompleta, resultando em uma biodisponibilidade de cerca de 40% apenas.
[009] O documento US 2006/0128777 A1 descreve métodos para o tratamento de cânceres, caracterizado por células resistentes a morte e composições contendo bendamustina em geral. Entre estas composições estão as formas de dosagem oral, que são cápsulas, comprimidos, pílulas, pós ou grânulos, em que o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente inerte, tal como Sacarose , lactose ou amido. No entanto, as composições específicas não foram exemplificadas.
[010] O cloridrato de bendamustina é apenas moderadamente solúvel em água a um pH de 2,0 e é ligeiramente ou muito ligeiramente solúvel em uma variedade de solventes orgânicos. Uma boa solubilidade tem sido observada, no entanto, em etanol e metanol. Portanto, não é surpreendente que as composições de bendamustina orais, como investigadas por Preiss et al. e Weber tenham dado origem a resultados de biodisponibilidade relativamente pobres e uma variabilidade interindividual grande.
[011] Tendo em conta os problemas de estabilidade com a formulação intravenosa comercializada, uma vez reconstituída com água, e a fim de melhorar a aderência do paciente, tem havido uma necessidade há muito sentida por uma forma de dosagem estável compreendendo bendamustina que é fácil de administrar ao paciente e que fornece boa biodisponibilidade sem grande variabilidade interindividual e intraindividual. Há também uma necessidade de uma composição farmacêutica a partir da qual a bendamustina seja absorvida completamente ou, pelo menos, a uma elevada extensão no estômago, assim, evitando ou reduzindo a degradação da bendamustina no intestino delgado ou grosso.
Sumário da invenção
[012] A fim de resolver os problemas acima, os presentes inventores realizaram investigações aprofundadas. Eles finalmente conseguiram obter as composições farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção. Estas composições são adequadas para administração oral e compreendem bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, como ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, cujas composições além de terem uma boa estabilidade também têm um bom perfil de dissolução em meio ácido, uma boa biodisponibilidade e uma variabilidade interindividual e intraindividual terapeuticamente aceitáveis. Breve descrição dos desenhos
[013] A Fig. 1 mostra a concentração média de plasma versus a curva de tempo obtida após a administração de cloridrato de bendamustina, sob a forma de cápsula da técnica anterior (exemplo de referência 1) e a formulação de cápsula dura preenchida com líquido do Exemplo 2 para cães. É evidente da Figura 1 que a formulação de cápsula dura preenchida com líquido prevê uma concentração de máxima mais elevada de bendamustina, em comparação com a formulação da cápsula de referência da técnica anterior.
[014] A Fig. 2 mostra a média de plasma versus o perfil de tempo obtido após a administração de cloridrato de bendamustina, sob a forma de preparação intravenosa, como comercializado na Alemanha sob a marca comercial Ribomustina®, e a formulação de cápsula dura preenchida com líquido do Exemplo 2 a pacientes com câncer.
[015] A Fig. 3 mostra a concentração média de plasma (comprimidos versus cápsulas) versus a curva do tempo obtida após a administração de cloridrato de bendamustina, sob a forma de cápsulas da técnica anterior e as formulações de comprimidos dos Exemplos 15 a 17 (Comprimidos 1-3) e exemplo 18 (formulação 3) (Comprimidos 4) a cães. É evidente da Figura. 3, que as formulações de comprimidos proporcionam concentrações máximas mais elevadas de bendamustina, em comparação com as cápsulas da técnica anterior.
[016] A Fig. 4 mostra um fluxograma de ensaios de fabricação de granulação úmida.
Descrição detalhada da invenção
[017] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral que compreende bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável e que apresenta uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5, e em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é um tensoativo não iônico farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno ou de um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o excipiente de sacarídeo(s) está na faixa de 1,1-5.
[018] Em uma primeira modalidade a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.
[019] Uma modalidade da primeira modalidade da invenção é uma composição farmacêutica, compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, em que a composição é adequada para administração oral, incluindo a mesma dentro de uma cápsula de gelatina dura.
[020] Uma modalidade adicional da primeira modalidade da invenção é uma composição farmacêutica para administração oral sob uma forma de dosagem sólida, que é uma cápsula de gelatina dura, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno e preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em copolímero em blocos de hidroxiestearato de macrogol glicerol, polioxil-35 - óleo de rícino e óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124), em que o uso do tensoativo não iônico específico leva a um perfil de dissolução de pelo menos 60% de bendamustina dissolvida após 20 minutos, 70% dissolvida após 40 minutos e 80% dissolvida após 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5 e, preferencialmente, isso que resulta em uma dissolução de pelo menos 60% de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70% após 20 minutos, e de 80% após 30 minutos.
[021] Uma modalidade preferida da primeira modalidade é uma composição farmacêutica para administração oral sob a forma de dosagem sólida, que é uma cápsula de gelatina dura, a composição compreendendo de cloridrato de bendamustina e um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é hidroxiestearato de macrogol glicerol, em que o uso de tensoativos não iônicos específicos resulta em uma dissolução de pelo menos 60% de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70% após 20 minutos e 80% após 30 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5.
[022] Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos, oligossacarídeos cíclicos, um polissacarídeo e álcoois de sacarídeos. Preferencialmente, a razão em peso entre o ingrediente ativo e excipiente está na faixa de 1 a 1-5, preferencialmente de 1 a 2-5, mais preferencialmente, uma razão selecionada a partir de 1:5 e 1:2.
[023] Em uma modalidade da segunda modalidade da invenção, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida para administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o excipiente está na faixa de 1:1.
[024] Em uma modalidade adicional da segunda modalidade a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida adequada para administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que é um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para excipiente(s) de sacarídeo está na faixa de 1:2-5 e que a composição apresenta uma dissolução do bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5.
[025] Outras modalidades preferidas dentro do escopo das segundas modalidades acima são composições farmacêuticas, em que o sacarídeo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo e um oligossacarídeo, em que a razão em peso do ingrediente ativo para o excipiente(s) de sacarídeo está na faixa de 1:2-5 e que a composição apresenta uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5.
[026] A presente invenção baseia-se na verificação surpreendente de que as composições estáveis de bendamustina tendo um perfil de dissolução desejável e específico podem ser obtidas através da incorporação nas composições farmacêuticas de certos tensoativos não iônicos ou certos sacarídeos ou álcoois de sacarídeos. Verificou-se que, se um tensoativo não iônico farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno e preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em copolímero em blocos de hidroxiestearato de macrogol glicerol, polioxil-35 - óleo de rícino e óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124) é usado como um excipiente, em uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo, um perfil particularmente favorável da composição no que diz respeito aos produtos de estabilidade e de degradação, dissolução, biodisponibilidade e uma variabilidade reduzida na biodisponibilidade é alcançada. A incorporação dos tensoativos não iônicos acima mencionados em composições contendo bendamustina resulta em um perfil de dissolução de pelo menos 60% de bendamustina dissolvida após 20 minutos, 70% dissolvida após 40 minutos e de 80% dissolvida após 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5 e preferencialmente, resulta em uma dissolução de pelo menos 60% de bendamustina dissolvida após 10 minutos, 70% após 20 minutos e 80% após 30 minutos.
[027] Foi ainda verificado que se um sacarídeo farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo ou um álcool de sacarídeo e preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo e um oligossacarídeo é usado como um excipiente, em uma composição farmacêutica compreendendo bendamustina ou éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como ingrediente ativo, um perfil particularmente favorável da composição com respeito à estabilidade, propriedades de formação de comprimidos, dissolução, e formação de impurezas é alcançada. Os sacarídeos acima resultam em uma composição que apresenta uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5.
[028] No escopo acima da segunda modalidade da invenção, uma combinação de um ou mais de um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um oligossacarídeo cíclico, um polissacarídeo e um álcool de sacarídeo pode ser usada.
[029] Tem-se verificado particularmente que sacarídeos particulares estão associados com um perfil particularmente favorável de uma composição farmacêutica com respeito à estabilidade e à dissolução. Os sacarídeos preferidos da composição de acordo com a segunda modalidade da presente invenção são dextrose anidra, mono-hidrato de dextrose, mono-hidrato de lactitol, trealose, sorbitol, eritritol, mono- hidrato de maltose, manitol, lactose anidra, mono-hidrato de lactose, maltitol, xilitol, Sacarose, Sacarose 97% + Maltodextrina 3%, β-ciclodextrina, penta-hidrato de D- rafinose, mono-hidrato de D-melezitose e celulose microcristalina. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção mostram boas características de formação de comprimidos, rápida dissolução e uma estabilidade farmaceuticamente aceitável.
[030] Os sacarídeos acima constituem as modalidades preferidas da segunda modalidade da presente invenção, e qualquer combinação das mesmas pode ser usada. Preferencialmente, a razão entre o ingrediente ativo e os sacarídeos acima está na faixa de 1,1-5, preferencialmente 1,2-5 e mais preferencialmente uma razão selecionada a partir de 1:5 e 1:2.
[031] Uma outra modalidade preferida da segunda modalidade da invenção é uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem sólida para administração oral, a composição compreendendo bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma como ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de dextrose anidra, mono-hidrato de dextrose, mono-hidrato de lactitol, trealose, sorbitol, eritritol, maltose mono- hidratada, manitol, lactose anidra, mono-hidrato de lactose, maltitol, xilitol, Sacarose , Sacarose a 97% + Maltodextrina a 3%, β-ciclodextrina, penta-hidrato de D-rafinose, mono-hidrato de D-melezitose e celulose microcristalina e cuja composição mostra dissolução da bendamustina de pelo menos 60%, em 10 minutos, 70% em 20 minutos e de 80% em 30 minutos.
[032] Os sacarídeos particularmente preferidos são o manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactose, Sacarose , glicose, sorbitol, maltose, trealose, lactitol e dextrose (anidra ou mono-hidratada) e a razão em peso do ingrediente ativo para o referido sacarídeo está preferencialmente na faixa de 1:2-5. As combinações de dois ou mais sacarídeos dentro do escopo dos sacarídeos acima também estão incluídas no escopo da presente invenção.
[033] Uma pessoa especialista na técnica está bem em uma posição para selecionar combinações adequadas dentre os excipientes de sacarídeos acima mencionados e obter uma composição que apresenta uma dissolução de bendamustina de pelo menos 60%, em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um meio de dissolução a um pH de 1,5.
[034] Em uma modalidade preferida, a composição está na forma de um comprimido, um granulado, ou uma pílula.
[035] Uma forma de dosagem preferida é um comprimido, preferencialmente, um comprimido de liberação imediata, o que significa que o comprimido libera o ingrediente ativo muito rapidamente depois de ter sido colocado em um meio aquoso, preferencialmente um meio ácido. O termo comprimido também compreende comprimidos de desintegração rápida, entre os quais estão os comprimidos dispersíveis e os comprimidos efervescentes.
[036] Os métodos mais usados de preparação do comprimido são compressão direta, Granulação seca e granulação úmida. A compressão direta envolve a compressão de uma mistura contendo o(s) ingrediente(s) ativo e o(s) excipiente (s) em uma prensa de comprimidos (L. Lachman et al, em:. The Theory e Practice de Industrial Pharmacy, 3° ed, 1986.). A mistura a ser comprimida deve possuir tanto propriedades de um bom fluxo quanto de compressão para produzir comprimidos possuindo um teor uniforme de ingrediente(s) ativo(s). Boas propriedades de fluxo nem sempre podem ser alcançadas pela adição de excipientes apropriados, tais como lubrificantes, agentes antiadesivos e promotores de fluidez à mistura. Por isso muitas vezes a mistura é granulada antes da compressão.
[037] A granulação é um processo pelo qual os agregados do tipo esfera ou em forma regular chamados de grânulos são formados a partir da mistura de pó. Isto pode ser conseguido por métodos de Granulação seca e métodos de granulação úmida. A granulação é também usada para a conversão de uma mistura de pós com pobres coesões em agregados, quando a compressão resulta em comprimidos que têm boas propriedades de coesão.
[038] No caso de comprimidos de desintegração rápida, o(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, é (são) vantajosamente fornecido(s) com um revestimento para mascarar o sabor de tal ingrediente e/ou para proteger o mesmo contra possíveis efeitos nocivos por luz e/ou umidade e, no caso de bendamustina, para proteger a mucosa da boca contra os efeitos prejudiciais exercidos pelo composto ativo. Para esse efeito um granulado é, preferencialmente, preparado e processado como descrito mais abaixo.
[039] A expressão "granulado" refere-se a agregados de partículas, por vezes chamados grânulos. Um granulado, em geral, é preparado por técnicas de compactação e/ou compressão (Granulação seca ) ou por técnicas de granulação úmida, usando um líquido em que, opcionalmente, um agente de ligação de granulação úmida é dissolvido (Remington's Pharmaceutical Sciences 18° ed. 1990, página 1641). As técnicas de granulação úmida também incluem as técnicas de extrusão. Por conseguinte, o termo granulado compreende também péletes, pastilhas, esférulas e extrudados, cujos péletes preferencialmente são usados como exemplos de um granulado.
[040] Um pélete pode ser descrito como uma pequena partícula de aproximadamente 1,0-1,6 mm de diâmetro e tendo uma densidade determinada, cuja partícula é preparada pela aplicação de processos farmacêuticos de extrusão e esferonização para misturas de pós.
[041] O(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, podem ser vantajosamente fornecidos com um revestimento para mascarar o sabor de tal ingrediente e/ou para proteger o mesmo contra possíveis efeitos nocivos por luz e/ou umidade e/ou para proteger a mucosa da boca contra os efeitos prejudiciais exercidos pelo composto ativo.
[042] As pílilas são formas de dosagem sólidas redondas, pequenas, preparadas adicionando o ingrediente ativo a uma mistura pastosa de triglicerídeos. A mistura é enrolada em uma cadeia longa, que é então cortada em pedaços e processada (J.T. Carstensen: Pharmaceutical principles de solid dosage forms, 1993, Technomic Publishing Company, Inc. página 63).
[043] Preferencialmente as formas de dosagem de acordo com a invenção são preparadas por técnicas de compactação a seco. Técnicas adequadas são, por exemplo, descritas em Pharmaceutical Science de Remington 18° ed. 1990, página 1644. Elas compreendem a Granulação seca, compactação por rolos e de compressão direta. Quando os comprimidos são preparados por estas técnicas, é ainda mais vantajoso usar a compressão direta.
[044] As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são preferencialmente fornecidas com um revestimento. O revestimento tem diferentes finalidades: ele pode servir para mascarar o sabor do ingrediente(s) ativo usado na composição, enquanto que, ao mesmo tempo protege o ingrediente ativo contra possíveis efeitos nocivos por luz e/ou umidade, tais como oxidação, degradação, etc.. Além disso, a camada de revestimento pode prevenir o sujeito dos danos da mucosa oral pelo ingrediente ativo.
[045] A camada de revestimento pode ser aplicada para as formas de dosagem por técnicas bem conhecidas na técnica, tais como revestimento por pulverização e microencapsulação. Para os comprimidos, a mesma pode ser na forma de um revestimento de filme, um revestimento de sacarídeo ou um revestimento por compressão. Preferencialmente, um processo de revestimento de filme é usado (Remington's Pharmaceutical Sciences 18° ed. 1990, página 1666). No caso de um ingrediente ativo requerer a aplicação de um revestimento para um comprimido de desintegração rápida os grânulos individuais podem ser adequadamente fornecidos com um revestimento antes da compressão em comprimidos.
[046] A expressão "éster farmaceuticamente aceitável do mesmo" descreve qualquer éster de bendamustina farmaceuticamente aceitável, tais como ésteres com álcoois de alquila e álcoois de açúcar. Exemplos de álcoois de alquila são álcoois C1- 6-alquil, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e terc-butanol. Exemplos de álcoois de açúcar são o manitol, maltitol, sorbitol, eritritol, glicol, glicerol, arabitol, xilitol e lactitol. Os exemplos preferidos de ésteres de bendamustina são o éster etílico, o éster isopropílico, o éster de manitol e o éster de sorbitol, com mais preferência sendo o éster etílico do mesmo.
[047] A expressão "sal farmaceuticamente aceitável do mesmo", descreve qualquer sal farmaceuticamente aceitável de bendamustina que administrado a um paciente (direta ou indiretamente) fornece bendamustina. Este termo inclui ainda o seu sal farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. No entanto, será considerado que os sais não aceitáveis farmaceuticamente também estão incluídos dentro dos limites da presente invenção, uma vez que estes compostos podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina são sintetizados a partir do composto correspondente que contenha um ácido ou um grupo básico, por métodos químicos convencionais. Geralmente, estes sais são, por exemplo, preparados por meio da reação de formas livres de ácidos ou básicos destes compostos em uma quantidade estequiométrica com uma base ou ácido correspondente em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura de ambos. Os meios não aquosos como éter, acetato de etila, isopropanol ou acetonitrila são geralmente preferidos. Exemplos de ácidos que podem ser usados para a formação de sais de sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina incluem ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, ácidos sulfúrico, nítrico, e fosfórico; e ácidos orgânicos tais como o ácido acético, maleico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, láctico, metil-sulfônico e p-toluenossulfônico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de bendamustina podem ser derivados tanto de bases inorgânicas quanto orgânicas para originar os sais de amônio, os sais de metais alcalinos (lítio, sódio, potássio, etc.), sais alcalinos terrosos como cálcio ou magnésio, sais de alumínio, sais de alquilamina inferior como sais de metilamina ou etilamina, sais de alquildiamina inferiores como sais de etilenodiamina, de etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, e sais de glucamina, bem como os sais básicos de aminoácidos. Especialmente preferidos são os sais de ácido preparados a partir do cloridrato, bromidrato e iodidrato, ao passo que o sal de hidrocloreto é o sal farmaceuticamente aceitável de bendamustina mais preferido. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são produzidos por técnicas convencionais bem conhecidas na técnica.
[048] A expressão "solvato farmaceuticamente aceitável da mesma" descreve qualquer solvato farmaceuticamente aceitável que, administrado a um paciente (direta ou indiretamente) fornece bendamustina. Este termo inclui ainda o solvato farmaceuticamente aceitável de um éster de bendamustina. Preferencialmente, o solvato é um hidrato, um solvato com um álcool tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, um solvato com um éster tal como acetato de etila, um solvato com um éter tal como o éter metílico, éter etílico ou THF (tetra-hidrofurano) ou um solvato com DMF (dimetilformamida), dos quais um hidrato ou um solvato com um álcool tal como o etanol é o mais preferido. Um solvente para a constituição do solvato é preferencialmente um solvente farmaceuticamente aceitável.
[049] É especialmente preferido que o ingrediente ativo nas composições da invenção seja bendamustina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. É mais preferido que o ingrediente ativo seja o cloridrato de bendamustina.
[050] A dose do ingrediente ativo na composição farmacêutica pode ser facilmente determinada pelo versado na técnica dependendo da condição do paciente, sexo, peso corporal, área de superfície corporal (m2; média de cerca de 2 m2 por pessoa), ou idade, especialmente em função do peso corporal do paciente e área de superfície corporal. Prefere-se as faixas de dosagem diária de cerca de 50 até cerca de 1000 mg, preferencialmente, desde cerca de 100 até cerca de 500 mg do ingrediente ativo, mais preferencialmente, desde cerca de 200 até cerca de 400 mg e mais preferencialmente, cerca de 280 mg. A dosagem diária pode ser tomada como uma dose única ou em múltiplas doses, tais como duas ou três vezes por dia, mais preferencialmente, como uma dose única diária. A dose diária pode ser tomada uma vez por semana ou várias vezes por semana. A dose única oral mínima é de 50 mg. As doses acima se referem à bendamustina, e podem facilmente ser recalculadas em relação a um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma. A dose pode ser expressa em valores absolutos (mg), mas na área da oncologia, normalmente, a dose é expressa em mg/m2, tendo em conta a área da superfície corporal do paciente.
[051] A dose máxima tolerada (MTD) e a dose eficaz de bendamustina é dependente da quantidade cumulativa dada por ciclo. Com base em BA reprodutível de bendamustina a MTD é alcançada a uma dose cumulativa de 1000 mg por ciclo. O limite inferior da dose cumulativa eficaz está entre 350 mg e 500 mg por ciclo. Portanto, uma dose cumulativa por ciclo de 350 mg a 1000 mg deverá ser administrada por via oral. A dose cumulativa oral por ciclo preferida é de 500 mg a 700 mg. A bendamustina pode ser dada em doses eficazes individuais de 50 mg a 900 mg. A faixa preferida de uma dose única por via oral é de 200-300mg.
[052] A dose máxima tolerada (cumulativa) é de cerca de 1000 mg de bendamustina dentro de um ciclo (ciclo de 3-4 semanas). Em pacientes sensíveis/comprometidos a dose cumulativa é de cerca de 350-500 mg de bendamustina dentro de um ciclo (3-4 semanas), preferencialmente cerca de 365 mg dentro de 4 semanas.
[053] Os regimes de dosagem oral possíveis e preferidos são os seguintes: - 200-300 mg de bendamustina no dia 1 e dia 2, opcionalmente seguido por uma dose baixa de manutenção de 50 mg uma vez por dia - 50 mg bendamustina cada dia desde o dia 1, até e incluindo o dia 14 - Cerca de 150 mg bendamustina uma vez por semana durante 3 semanas.
[054] Geralmente, o tratamento com bendamustina é efetuado em ciclos terapêuticos, em que a bendamustina e os agentes adicionais opcionais são administrados durante 1 a 5 dias, e, em seguida, o tratamento é repetido após uma interrupção de 2 a 4 semanas. As repetições do ciclo terapêutico são continuadas até que a respectiva condição a ser tratada tenha melhorado. Basicamente, o número de repetições está dentro da prescrição do médico. Geralmente, o ciclo terapêutico é repetido 4 a 15 vezes, preferencialmente, 4 a 12 vezes, mais preferencialmente, de 4 a 6 vezes.
[055] Nos seguintes regimes de dosagem oral aprovados (aplicação intravenosa) e preferidos para as indicações específicas dentro do escopo da presente invenção, são fornecidos:
[056] Monoterapia para leucemia linfocítica crônica:
[057] 100 mg/m2 de cloridrato de bendamustina por área de superfície corporal nos dias 1 e 2; a cada 4 semanas (aplicação intravenosa).
[058] Oral: 145 mg/m2 ou 261 mg (1,8m2): faixa de 100-200 mg/m2 ou 150-350 mg por dia.
[059] Monoterapia para linfomas não-Hodgkin indolentes refratários ao rituximab:
[060] 120 mg/m2 de cloridrato de bendamustina por área de superfície corporal nos dias 1 e 2, a cada 3 semanas (aplicação intravenosa).
[061] Oral: 174mg/m2 ou 313 mg (1,8m2): faixa de 100-250 mg/m2 ou 150-400 mg por dia. Preferencialmente, a bendamustina é combinada com vincristina e prednisona no linfoma não-Hodgkin de primeira linha.
[062] Mieloma múltiplo:
[063] 120-150 mg/m2 de cloridrato de bendamustina por área de superfície corporal, nos dias 1 e 2 (aplicação intravenosa), 60 mg/m2 de superfície corporal de prednisona i.v. ou por os nos dias 1 a 4; a cada 4 semanas.
[064] Oral: 174-217 mg/m2 ou 313-391 mg (1,8m2): faixa de 100-250 mg/m2 ou 150-400 mg por dia.
[065] O tratamento de combinação de terapia de primeira linha para pacientes com linfomas de células do manto e indolentes (MCL), foliculares (FL):
[066] Rituximab 375 mg/m2 (dia 1), mais ou bendamustina 90 mg/m2 (dias 1 + 2) a cada 28 dias (aplicação intravenosa).
[067] Oral: 130 mg/m2 ou 235 mg (1,8m2): faixa de 100-200 mg/m2 ou 150-350 mg por dia.
[068] A invenção refere-se, assim, a uma composição farmacêutica, tal como definido acima para o uso no tratamento oral de uma condição médica que é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgekin, linfoma não-Hodgkin, linfoma múltiplo, câncer da mama, câncer do ovário, câncer do pulmão de células pequenas e câncer do pulmão de células não pequenas, em que o regime de dosagem compreende pelo menos a administração de uma dose de 100 a 600 mg/m2/por pessoa de bendamustina no dia 1 e dia 2, opcionalmente, uma dose de 50 a 150 mg/m2 i.v. ou por via oral de um corticosteróide nos dias 1 a 5, e, opcionalmente, uma dose adequada de um agente ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo específico para CD20, um derivado de antraciclina, um alcalóide da vinca ou um derivado de platina, e a repetição do referido o regime de dosagem de 4 a 15 vezes após intervalos de duas a quatro semanas. Além disso, a invenção refere-se à composição farmacêutica como definida acima para o uso conforme definido acima, em que o ingrediente ativo bendamustina é administrado em um regime de dosagem selecionado a partir de 200 a 300 mg no dia 1 e dia 2, opcionalmente seguido por uma dose de manutenção de 50 mg uma vez por dia, 50 mg cada dia desde o dia 1 até e incluindo o dia 14, ou 150 mg uma vez por semana durante 3 semanas.
[069] A invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica, tal como definida acima para o uso, tal como definido acima, em que o paciente é aquele que tem linfoma não-Hodgkin e o regime de dosagem compreende a administração de uma quantidade total de 200 mg/pessoa/dia de ingrediente ativo bendamustina nos dias 1 a 5, 2 mg i.v. de vincristina no dia 1 e 100 mg/m2 i.v. de prednisona nos dias 1 a 5 e repetição do referido tratamento a cada três semanas, até que o linfoma não-Hodgkin tenha melhorado.
[070] A invenção diz respeito ainda a uma composição farmacêutica, tal como definida acima para o uso, tal como definido acima, em que o paciente é aquele que tem o mieloma múltiplo e o regime de dosagem compreende a administração de uma quantidade de 100-250, preferencialmente, 174-217 mg/m2 de cloridrato de bendamustina por área de superfície corporal nos dias 1 e 2, 60 mg/m2 i.v. ou por via oral de prednisona, nos dias 1 a 4 e repetindo o referido tratamento a cada quatro semanas até que o mieloma múltiplo tenha melhorado.
[071] A invenção diz respeito ainda a uma composição farmacêutica, tal como definida acima para o uso, tal como definido acima, em que o paciente é um tendo leucemia linfocítica crônica, e o regime de dosagem compreende a administração de uma quantidade de 100 a 200, preferencialmente 145 mg/m2 de cloridrato de bendamustina por área de superfície corporal nos dias 1 e 2 e 60 mg/m2 i.v. ou por via oral de prednisona, nos dias 1 a 4 e repetindo o referido tratamento a cada quatro semanas até que a leucemia linfocítica crônica tenha melhorado.
[072] A invenção adicionalmente refere-se a uma composição farmacêutica, tal como definida acima para o uso, tal como definido acima, em que o paciente é aquele que tem linfoma das células foliculares, indolentes ou do manto, e o regime de dosagem compreende a administração de uma dose de 375 mg/m2 de rituximab no dia 1 com 100 a 200, preferencialmente, 130 mg/m2 de bendamustina oral nos dias 1 e 2, a cada 28 dias, até que o respectivo linfoma tenha melhorado.
[073] A forma de dosagem pode conter a quantidade de uma dose diária única ou partes das mesmas. É preferível que a forma de dosagem da presente invenção compreenda cerca de 10 a cerca de 1000 mg, preferencialmente, cerca de 25 a cerca de 600 mg, mais preferencialmente, cerca de 50 até cerca de 200 mg e mais preferencialmente, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg do ingrediente ativo.
[074] Tal como usado neste documento, o termo "tensoativo não iônico" refere- se a um composto anfifílico que tem um grupo hidrofílico polar e um grupo ou cadeia lipofílica não polar e em que as propriedades hidrofílicas e lipofílicas do composto são caracterizadas pelo chamado valor de Equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB). O tensoativo não iônico que deve ser usado para a preparação das composições da presente invenção possui preferencialmente um valor de HLB entre 10 e 20 e preferencialmente entre 12 e 18. O tensoativo não iônico adicional tem uma faixa de ponto de fusão, ponto de fluidez ou fusão entre 5 °C e a temperatura do corpo (37 °C) e, preferencialmente, entre um pouco abaixo da temperatura ambiente (20°C) e a temperatura do corpo. O material pode estar em um estado um líquido ou semissólido à temperatura ambiente. O material anfifílico é um carreador para o ingrediente ativo bendamustina, que pode estar presente em uma forma dissolvida, forma de suspensão ou parcialmente em uma forma dissolvida e parcialmente em uma forma de suspensão.
[075] Os tensoativos não iônicos que são vantajosamente usados para a preparação das composições de acordo com a primeira modalidade da presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, desde que os materiais tenham o valor de HLB e a faixa de ponto de fusão, de ponto de fluidez ou de fusão mencionados acima.
[076] Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é um óleo de rícino polietoxilado. Um exemplo de um óleo de rícino polietoxilado é vendido sob o nome comercial de Cremophor®. Os produtos Cremophor® de diferentes purezas e viscosidades são produzidos e podem ser usados na presente invenção. Em particular, hidroxiestearato de macrogol glicerol (Cremophor® RH 40) e polioxil-35-óleo de ricino (Cremophor® EL ou Cremophor® ELP) podem ser usados. O Cremophor® ELP e o Cremophor® EL são conhecidos como agentes de solubilização e emulsionantes não iônicos, produzidos pela reação de óleo de rícino com óxido de etileno em uma razão molar de 1 para 35. Eles possuem um valor de HLB de 12-14 e um ponto de fusão de 26°C. Dependendo da temperatura ambiente, estes produtos podem ser caracterizados como semissólidos ou de um líquido de viscosidade média. Hidroxiestearato de macrogol glicerol (comercialmente disponível como Cremophor® RH 40) é um material semissólido a 25°C, tendo uma faixa de viscosidades na mesma temperatura de 20-40 cps (como uma solução aquosa a 30%). É conhecido como um agente solubilizante não iônico e agente emulsionante. É produzido por meio de reação de óleo de rícino com óxido de etileno em uma razão molar de 1 para 45. Seu valor de HLB varia de 14 - 16 e a faixa de fusão é de 20-28°C. Nas experiências, foi demonstrado que o hidroxiestearato de macrogol glicerol pode ser vantajosamente usado por si só para a preparação de composições de acordo com a presente invenção.
[077] Os copolímeros em bloco de Pluronic® consistem em blocos de óxido de etileno e óxido de propileno. As unidades de óxido de etileno têm um carácter hidrofílico enquanto que as unidades de óxido de propileno tem um carácter lipofílico. As variações no número de unidades de óxido de etileno hidrofílicas e unidades de óxido de propileno lipofílicas resultam em copolímeros com uma massa molecular diferente e equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) diferente. Exemplos de copolímeros em bloco de óxido de propileno ("PEO") -óxido polipropileno ("PPO") que atendem aos requisitos do valor de HLB e a faixa de ponto de fusão ou ponto de fluidez ou de fusão para a preparação das composições de acordo com a presente invenção incluem os tipos comercialmente disponíveis Pluronic® L35, Pluronic® L 44, Pluronic® L64, Pluronic® P85 e Pluronic® P105. Pluronic® L44 ou Poloxamer® 124, mas não Pluronic® 68 ou Poloxamer® 188 e Pluronic® 127 ou Poloxamer® 407. Pluronic® L44 é um tensoativo não iônico preferido.
[078] Exceto para o hidroxiestearato de macrogol glicerol os tensoativos não iônicos acima mencionados são todos líquidos com um valor de viscosidade que pode ser muito baixo para evitar a sedimentação do cloridrato de bendamustina. O problema adicional a ser resolvido foi o de encontrar um excipiente ou uma combinação de excipientes que permita um valor total para a viscosidade da mistura que seja suficientemente alto para evitar a segregação do cloreto de bendamustina quando adicionado à mistura.
[079] Por conseguinte, as composições de acordo com a primeira modalidade da presente invenção, que contêm um tensoativo não iônico líquido, vantajosamente contém ainda um agente melhorador da viscosidade. Os agentes melhoradores da viscosidade adequados incluem um pó tal como o dióxido de silício coloidal (comercialmente disponível sob a marca comercial Aerosil®) ou um material de cera semissólido tal como glicerídeos de lauroil macrogol (comercialmente disponível sob a marca comercial Gelucire® 44/14). A quantidade do pó ou do material semissólido a ser adicionado ao tensoativo não iônico líquido depende da viscosidade do tensoativo não iônico líquido. Diferentes concentrações foram testadas a fim de encontrar a quantidade mínima adequada de agente melhorador de viscosidade a ser adicionado para visualmente evitar a sedimentação do ingrediente ativo. As concentrações típicas relativas de dióxido de silício coloidal a serem adicionadas variam de cerca de 1% a cerca de 8%, mas são preferencialmente tão baixas quanto 1,7% ou 2,0%, a fim de não ter um impacto negativo nas características de dissolução do ingrediente ativo. As concentrações relativas típicas de glicerídeos de lauroil macrogol variam de 5 a 50%, e são, preferencialmente, cerca de 10% e cerca de 45%.
[080] As composições preferidas de acordo com a primeira modalidade da presente invenção estão descritas no exemplo 4 e compreendem cloridrato de bendamustina em associação com: - hidroxiestearato de macrogol glicerol; - copolímero em blocos de óxido de etileno/óxido de propileno (Pluronic® L44 NF ou Poloxamer® 124), opcionalmente em combinação com dióxido de silício coloidal ou glicerídeos de lauroil macrogol (Gelucire® 44/14) e - Polioxil-35-óleo de rícino, opcionalmente, em combinação com glicerídeos de lauroíl macrogol (Gelucire® 44/14).
[081] As composições farmacêuticas de acordo com a primeira modalidade da presente invenção são, vantajosamente, para preencher uma cápsula, que pode então ser facilmente tomada pelo paciente.
[082] Dois tipos de cápsula são vulgarmente usados e são classificados de acordo com a natureza e a flexibilidade do invólucro da cápsula: cápsulas moles e duras.
[083] As cápsulas moles são formas de dosagem sólidas unitárias únicas que compreendem um preenchimento líquido ou semissólido. Elas são formadas, preenchidas e fechadas em uma operação usando um processo de matriz rotativa. Elas têm sido usadas como recipientes de dosagem unitária para os líquidos durante muitos anos, enquanto que cápsulas têm sido convencionalmente usadas para a distribuição de sólidos na forma de pós, granulados e péletes. As cápsulas duras são formas de dosagem unitárias únicas, que consistem em uma tampa e um corpo, que são fabricados separadamente e que são fornecidas vazias para o preenchimento.
[084] As cápsulas moles são mais vulgarmente fabricadas a partir de gelatina, para a qual um plastificante, geralmente glicerina ou sorbitol, é adicionado em adição à água. Também para cápsulas duras o polímero mais frequentemente usado é a gelatina. Um componente adicional é a água, que atua como um plastificante. Este componente pode, no entanto, ser responsável pela degradação de ingredientes ativos, tais como o cloridrato de bendamustina. Por isso, como uma alternativa, as cápsulas duras podem ser fabricadas a partir de hidroxipropilmetil celulose. Ambas as cápsulas moles e duras podem incluir adicionalmente agentes corantes e opacificantes.
[085] O tipo preferido de cápsula para as composições de acordo com a presente invenção é a cápsula dura e mais particularmente, a cápsula de gelatina dura. Idealmente, os materiais a serem preenchidos dentro da cápsula são fluidos à temperatura ambiente, o que evita o aquecimento durante a operação de preenchimento. Geralmente, o aquecimento pode resultar em uma fácil degradação do componente ativo.
[086] Em princípio numerosos excipientes estão disponíveis para preenchimento de cápsulas, mas em adição a considerações biofarmacêuticas, a estabilidade química e física da forma de dosagem final são também importantes para se considerar, assim como o perfil de dissolução para produzir uma forma de dosagem segura, eficaz e estável.
[087] Em geral, as formulações para preencher cápsulas duras podem ser líquidos Newtonianos, tal como óleos, géis de fluidificação de cisalhamento ou tixotrópicos ou produtos de matriz semissólida que são preenchidos em elevadas temperaturas e em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso como uma dispersão fina. Em princípio, qualquer excipiente ou mistura de excipientes pode ser usado desde que a viscosidade do material de preenchimento confirme os requisitos do processo de preenchimento. A uniformidade de pesos da cápsula preenchida é importante. Outras formulações de preenchimento não devem mostrar estiramento e devem permitir uma ruptura clara do bico de dosagem.
[088] Foi surpreendentemente verificado que as composições de acordo com a primeira modalidade da presente invenção podem ser vantajosamente administradas em cápsulas de gelatina dura. Os tensoativos não iônicos particulares, selecionados a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno e, em particular, a partir do grupo que consiste em hidroxiestearato de macrogol glicerol, polioxil-35-óleo de rícino e Pluronic® L44 ou Poloxamer® 124, ao incorporar bendamustina ou um éster, sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e depois a incorporação em cápsulas de gelatina dura resulta na obtenção de uma boa estabilidade, um bom perfil de dissolução e uma boa biodisponibilidade. Pelo contrário, se o hidroxiestearato de macrogol glicerol é usado em combinação com um material líquido, tal como bis-digliceril poliaciladipato-1 (comercialmente disponível como Softisan® 645) e copolímero em blocos de óxido de etileno/óxido de propileno (disponível comercialmente sob o nome Pluronic® L44 NF ou Poloxamer 124), o perfil de dissolução de bendamustina é deteriorado, em comparação com as composições contendo hidroxiestearato macrogol glicerol apenas. Além disso, deve-se notar que o Cremophor® A 25 (ceteareth-25 ou éter cetostearílico de macrogol (25)) e Cremophor® A 6 (ceteareth-6 e álcool estearílico ou éter cetostearílico de macrogol (6)) não pode ser usado como o tensoativo não iônico. Também outros excipientes vulgarmente usados para a preparação de preparações de cápsulas preenchidas com líquido não mostraram nenhum resultado satisfatório.
[089] Além disso, as composições da presente invenção podem incluir excipientes adicionais, em especial, os agentes de proteção, tais como conservantes antioxidantes e antimicrobianos, por exemplo, metil-, etil- e propilparabeno, como ilustrado nos exemplos 1-3. O antioxidante pode ser acetato de d-alfa tocoferol, dl-alfa tocoferol, palmitato de ascorbila, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butil-hidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, galato de etila, galato de propila, galato de octila, galato de laurila, ou misturas dos mesmos. O antioxidante é preferencialmente adicionado a composições contendo hidroxiestearato de macrogol glicerol ou polioxil-35-óleo de rícino.
[090] Os sacarídeos estão presentes nas composições de acordo com a segunda modalidade da presente invenção em uma quantidade substancial, preferencialmente, em uma quantidade que varia de 2 a 5 vezes o peso da substância ativa. Os sacarídeos, quando incorporados nas composições da presente invenção, demonstraram ter um efeito positivo sobre a estabilidade do composto ativo. Além disso, verificou-se surpreendentemente que estes excipientes resultam em um aumento da biodisponibilidade do composto ativo, em particular, o cloridrato de bendamustina quando em comparação com a cápsula de referência.
[091] Os exemplos preferidos dos sacarídeos incluem manitol, maltitol, eritritol, xilitol, lactose, Sacarose , glicose, sorbitol, maltose, trealose, lactitol e dextrose (anidra ou mono-hidratada).
[092] Além destes excipientes de sacarídeos a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender excipientes adicionais, tal como descrito em mais detalhe a seguir para lubrificantes, deslizantes, agentes de preenchimento (ou diluentes), ligantes e desintegrantes.
[093] Os lubrificantes são substâncias que podem ter uma ou mais das seguintes funções em composições farmacêuticas e, em particular, na fabricação do comprimido: impedir a adesão do material de comprimido à superfície das peças da máquina de formação de comprimidos (tremonha, matrizes e perfuradores), reduzir a fricção interpartículas, facilitar a ejeção dos comprimidos a partir dos moldes e melhorar a taxa de fluxo da mistura (a ser transformada em comprimidos). O referido lubrificante é tipicamente selecionado a partir de um grupo que consiste em ácido esteárico, sais ou ésteres de ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, óxido de magnésio, polietileno glicol, laurilsulfato de sódio e talco, e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o referido lubrificante é selecionado a partir de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, palmitoestearato de glicerila e estearil fumarato de sódio, e misturas dos mesmos. O ácido esteárico é a alternativa mais preferida.
[094] O termo deslizante no presente pedido deve ser entendido como uma substância que melhora as características de fluxo da mistura a ser comprimida. Com respeito aos deslizantes, qualquer deslizante adequado, tal como talco, dióxido de silício e sílica (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®), amido e silicato de cálcio pode ser usado. Tipicamente, o dióxido de silício é usado.
[095] Geralmente, o termo agente de preenchimento (ou diluente) representa os excipientes que são usados para aumentar o volume dos materiais a serem comprimidos. Este aumento no tamanho melhora a manipulação das composições sólidas. Os preenchimentos são geralmente necessários, se a dose do fármaco por composição sólida é baixa e a composição sólida, de outro modo, seria muito pequena. Exemplos de agentes de preenchimento adequados são lactose, Sacarose, manitol, sorbitol, Sacarose , amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, hidrogeno-fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e quaisquer combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o agente de preenchimento é selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina e quaisquer combinações dos mesmos, mais preferencialmente, lactose anidra e celulose microcristalina.
[096] Geralmente, o termo ligante é usado para os agentes que conferem coesão à formulação farmacêutica, cuja coesão assegura que a composição mantém- se intacta, especialmente no caso de comprimidos após a compressão. Dependente da técnica de compactação usada (a compressão direta, Granulação seca ou granulação úmida) diferentes ligantes são usados. Para as técnicas de compactação a seco (de compressão direta e Granulação seca ), os ligantes adequados são lactose, Sacarose , manitol, sorbitol, Sacarose , amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose em pó, hidrogeno-fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e quaisquer combinações dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o ligante é selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, amido, celulose microcristalina, celulose microfina e quaisquer combinações dos mesmos, mais preferencialmente a lactose anidra e a celulose microcristalina. Nos processos de granulação úmida os agentes ligantes podem ser usados tanto como uma solução quanto como uma forma seca. Como ligantes adequados, pode-se mencionar, por exemplo, polivinilpirrolidona, celulose dispersável, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metilcelulose, amido, amido pré-gelatinizado, amido parcialmente pré-gelatinizado, goma arábica, dextrina, pululana e semelhantes. Entre estes ligantes, a celulose dispersável, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose são mais preferidas.
[097] Um desintegrante pode ser incluído em uma composição farmacêutica e, especialmente, uma composição de um comprimido para facilitar a sua quebra ou desintegração após o comprimido entrar em contato com um líquido aquoso fisiológico. Quando o comprimido é deglutido, o desintegrante é frequentemente responsável pela rápida desintegração do comprimido quando o mesmo entra em contato com os fluidos corporais, tais como fluidos da saliva, gástricos e intestinais. Os materiais que servem como desintegrantes foram classificados quimicamente como amidos, celuloses, polímeros reticulados, etc.. Como um resultado das investigações sobre as espécies de desintegrantes para serem usados na prática da presente invenção e o nível de adição do mesmo, verificou-se que o amido, um amido modificado tal como amido glicolato de sódio (Primojel®), carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), polivinilpirrolidona reticulada, polacrilina de potássio (Amberlite® IRP88) e hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição podem produzir um efeito de desintegração muito bom.
[098] A estabilidade de uma solução aquosa de bendamustina é fortemente influenciada pelo pH. A decomposição hidrolítica significativa deste composto é observada a valores de pH superiores a cerca de 5. A um pH > 5, a decomposição prossegue rapidamente e o conteúdo resultante de sub-produtos é alto nesta faixa de pH. Os produtos da hidrólise principais são ácido 4-[5-[(2-Cloroetil)-(2-hidróxi- metilbenzimidazol-2-il)-butanóico (HP3): Cl
Figure img0002
Figure img0003
[099] A absorção de um fármaco administrado por via oral geralmente acontece a partir do estômago, no intestino delgado e/ou no intestino grosso. O pH no estômago é de cerca de 1 a 3,5, no intestino delgado, de cerca de 6,5 a 7,6, e no intestino grosso de cerca de 7,5 a 8,0. Por conseguinte, para um composto como bendamustina que é propenso à degradação em ambientes aquosos com um pH maior do que 5, é preferível que ele é absorvido no estômago, e não passe através do intestino delgado ou até mesmo do intestino grosso, de modo a evitar a decomposição. Portanto, há uma necessidade de uma composição farmacêutica a partir da qual a bendamustina é absorvida completamente ou, pelo menos, em uma elevada extensão no estômago, assim, evitando ou reduzindo a degradação da bendamustina no intestino delgado ou grosso.
[0100] Foi surpreendentemente verificado que é possível resolver este problema através do uso das composições farmacêuticas da invenção. Estas composições que compreendem cloridrato de bendamustina em um excipiente farmaceuticamente aceitável, que é um tensoativo não iônico, selecionado a partir do grupo que consiste em um óleo de rícino polietoxilado ou um derivado do mesmo e um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, ou um dos sacarídeos acima surpreendentemente mostram uma dissolução rápida e, em particular, uma dissolução da bendamustina de pelo menos 60% em 20 minutos, 70% em 40 minutos e de 80% em 60 minutos, e preferencialmente de pelo menos 60%, em 10 minutos, 70% em 20 minutos, e 80% em 30 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia em um fluido gástrico artificial. O fluido gástrico artificial, como usado neste documento se refere a uma solução preparada por dissolução de 2 g de cloreto de sódio em 1000 ml de água e, em seguida, ajuste do pH para 1,5 ± 0,05 com ácido clorídrico 5 N.
[0101] Além disso, elas demonstraram ser estáveis quando colocadas em testes de estabilidade acelerada.
[0102] Isto é surpreendente, uma vez que foi demonstrado que: - em uma formulação em cápsula de referência (ver exemplo de referência 1) que contém cloridrato de bendamustina apenas em uma cápsula de gelatina dura, quando armazenada a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) e 50°C, os produtos de degradação foram formados dentro de um mês armazenamento. No caso de frascos abertos com 40°C e RH a 75% (umidade relativa), a quantidade de produto de hidrólise HP1 foi aumentada por um fator de 4, após um mês de armazenamento. Para os frascos fechados o teor de HP1 é ainda maior; - nas formulações em cápsula dos exemplos de referência 2, 3 e 4, quando armazenadas a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro fechado), os produtos de degradação foram formados dentro de um mês de armazenamento e aumentaram mediante armazenamento adicional.
[0103] O tempo total para um fármaco de passar do estômago para o intestino delgado é entre cerca de 20 minutos a 5 horas, geralmente entre cerca de 30 minutos a 3 horas. Assim, as composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, vantajosamente, devem reduzir a degradação de bendamustina no paciente uma vez que a bendamustina é liberada e dissolvida a uma maior extensão enquanto no estômago. Assim, pode-se esperar até mesmo uma biodisponibilidade melhorada das composições contendo bendamustina de acordo com a invenção.
[0104] Em um aspecto adicional da presente invenção, as composições farmacêuticas orais podem ser usadas para o tratamento ou prevenção da recorrência de uma condição médica em um humano ou animal, preferencialmente, um humano, cuja condição médica é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (abreviado como CLL), leucemia linfocítica aguda (abreviado como ALL), leucemia mielocítica crônica (abreviado como CML), leucemia mielocítica aguda (abreviado como AML), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (abreviado como NHL), mieloma múltiplo, câncer da mama, câncer do ovário, câncer do pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, e uma doença autoimune.
[0105] Em um outro aspecto da presente invenção, as composições farmacêuticas na forma de dosagem sólida podem ser usadas para o tratamento, indução, terapia de salvamento, condicionamento antes do transplante de células- tronco, a terapia de manutenção, tratamento de doença residual de uma condição médica em um humano ou animal, preferencialmente um humano, no qual a condição médica é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia mielocítica aguda (AML), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (NHL), mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas e, uma doença autoimune.
[0106] A presente invenção também compreende um método de tratamento ou prevenção da recorrência de uma condição médica selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer do ovário, câncer da mama, câncer do pulmão de pequenas células, câncer do pulmão de células não pequenas, e uma doença autoimune, em um corpo humano ou animal, que compreende a administração ao organismo humano ou animal em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz da preparação farmacêutica da presente invenção. Preferencialmente, a condição médica é o linfoma não-Hodgkin.
[0107] Em outro aspecto, a presente invenção de uma composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, em que o referido agente ativo adicional é dado antes, simultaneamente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica. Este pelo menos um agente ativo adicional é preferencialmente um anticorpo específico para CD20 (um exemplo é o rituximab ou ofatumumab), um derivado de antraciclina (um exemplo é a doxorubicina ou daunorubicina), um alcalóide de vinca (um exemplo é vincristina), um derivado de platina (um exemplo é a cisplatina ou carboplatina), daporinad (FK866), YM155, talidomida e análogos da mesma (um exemplo é a lenalidomida), ou um inibidor de proteassoma (um exemplo é bortezumib).
[0108] A composição farmacêutica da presente invenção pode também ser administrada em combinação com pelo menos um corticosteróide, em que o referido corticosteróide é administrado antes, simultaneamente ou subsequentemente à administração da composição farmacêutica. Exemplos de corticosteróides são prednisona, prednisolona e dexametasona.
[0109] Vários regimes de dosagem são possíveis. Por exemplo, a bendamustina pode ser administrada como uma formulação oral de uma quantidade total de 200 mg/pessoa/dia nos dias 1-5 + 2 mg de vincristina i.v. no dia 1 + 100 mg/m2 de prednisona i.v. nos dias 1-5 a cada 3 semanas em pacientes com NHL. Em pacientes com MM a bendamustina pode ser administrada como uma formulação oral em uma quantidade total de 400-500 mg/pessoa/dia, nos dias 1 e 2 + 60 mg/m2 de prednisona i.v. ou por via oral nos dias 1-4 a cada 4 semanas. Em pacientes com CCL a bendamustina pode ser administrada como uma formulação oral em uma quantidade total de 200 mg-300 mg/pessoa/dia, nos dias 1 e 2) a cada 4 semanas + 60 mg/m2 de prednisona i.v. ou por via oral nos dias 1-4 a cada 4 semanas.
[0110] A vantagem adicional das composições de cápsulas de gelatina dura preenchidas com líquido de acordo com a presente invenção é que o(s) ingrediente(s) ativo(s), opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes, não precisa ser fornecida com um revestimento a fim de continuar a mascarar sabor de tal ingrediente e/ou para proteger o mesmo contra possíveis efeitos nocivos por luz e/ou umidade, tais como oxidação, degradação, ou para impedir que o sujeito possa experimentar dano da mucosa oral, devido à interação com o ingrediente ativo.
[0111] Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção. Será evidente para o versado na técnica que estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitativos da invenção.
[0112] EXEMPLOS
[0113] A) Exemplos relacionados com a primeira modalidade da invenção
[0114] 1. FORMULAÇÕES DE CÁPSULAS
[0115] Examplo de Reference 1: formulação de cápsula de Bendamustina (estado da técnica)
[0116] 20,0 ± 1 mg de cloridrato de bendamustina foram pesados para dentro do corpo de uma cápsula de gelatina dura vazia, e colocados em um frasco de HPLC de vidro claro (6 ml) de Agilent. As cápsulas foram fechadas, colocando a tampa na parte superior do corpo e empurrando ligeiramente.
[0117] As cápsulas foram armazenadas a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) ou 50°C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm, temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C, detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 1:
Figure img0004
Figure img0005
*1: NP1:ácido 4-[6-(2-Cloroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-metil-imidazo[4,5-h]- [1,4]benzotiazin-2-il] butanóico Dímero BM1: ácido 4-{5-[N-(2-Cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1- metilbenzimidazol-2-il]butanoiloxi}etil)amino]-1-metilbenzimidazol-2-il}butanóico BM1EE: 4-[5-[Bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il] butanóico etil éster *2: n.d.: não detectável, ou seja, além do limite de detecção (porcentagem de área menor que 0,05%)
[0118] Exemplo de Referência 2
Figure img0006
[0119] Para um tamanho de lote de 1000 cápsulas de todos os excipientes exceto o dióxido de silício coloidal e ácido esteárico foram carregados para um recipiente tipo Somakon (5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador a 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Em seguida o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos, com todas nas mesmas condições.
[0120] A mistura foi transferida para uma máquina de preenchimento de cápsulas (O recipiente foi recarregado) e preenchidas em cápsulas de gelatina duras (tamanho 2) (massa média: 259,5 mg (início) - 255,3 mg (final)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (massa média: 255,8 (início) - 253,4 mg (final)), respectivamente. As cápsulas foram armazenadas a 40°C/RH a 75% em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, os produtos de degradação, os subprodutos de síntese, foi determinada por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm, temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C; detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 2b (preenchida em cápsulas de hipromelose) e 2c (preenchida em cápsulas de gelatina mole).
Figure img0007
*3: Pico de composto não identificado em tempo de retenção relativo de 0,65 em comparação com o pico principal
Figure img0008
Figure img0009
[0121] Exemplo de referência 3
Figure img0010
[0122] Para 1000 cápsulas, todos os excipientes exceto o dióxido de silício coloidal e ácido esteárico foram carregados para um recipiente tipo Somakon (5 L). A bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador a 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Em seguida, o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos com todas nas mesmas condições.
[0123] A mistura foi transferida para uma máquina de preenchimento de cápsulas (Zanassi AZ 5) e preenchida em cápsulas de gelatina dura (tamanho 2) (massa média: 257,9 mg (início) - 255,2 mg (final)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (massa média: 261,1 (início) - 257,8 mg (final)), respectivamente. As cápsulas foram armazenadas a 40°C/RH a 75% em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida por HPLC, como descrito acima. Os resultados são mostrados na Tabela 3b (preenchida em cápsulas de hipromelose) e 3c (preenchida em cápsulas de gelatina mole).
Figure img0011
[0124] Exemplo de Referência 4
Figure img0012
Figure img0013
[0125] Para 1000 cápsulas, todos os excipientes exceto o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio foram carregados para um recipiente tipo Somakon (2,5 L). A Bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador a 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Posteriormente, o estearato de magnésio, foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada para o recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos com todas nas mesmas condições.
[0126] A mistura foi transferida para uma máquina de preenchimento de cápsulas (Zanassi AZ 5) e preenchida em cápsulas de gelatina dura (tamanho 2) (massa média:. 241,3 mg (início) - 244 mg (final)) e cápsulas de hipromelose (tamanho 2) (média massa:. 243,5 (início) - 243 mg (final)), respectivamente.
[0127] As cápsulas foram armazenadas a 40°C/RH a 75% em um frasco de vidro fechado. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida por HPLC, como descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 4b (preenchida em cápsulas de hipromelose) e 4c (preenchida em cápsulas de gelatina mole).
Figure img0014
Figure img0015
[0128] Exemplo 1
Figure img0016
Figure img0017
[0129] 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butil- hidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40°C em uma quantidade suficiente. 5,56 g de solução etanólica obtida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido e 202,82 g de Pluronic® L44 NF foram pesados e misturados a 800 rpm utilizando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada a solidificar, colocando-a a 10°C. 24,80 g de cloridrato de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada por agitação manual e, em seguida, distribuídos sobre a mistura por homogeneização utilizando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi usada para preencher as cápsulas de gelatina dura com uma máquina de preenchimento e vedação de cápsulas CFS 1200, operado a 25°C. As cápsulas foram fechadas e vedadas.
[0130] As cápsulas preenchidas com líquido foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca de 40°C/RH a 75%, a 30°C/RH a 65%, a 25°C/RH a 60% e a 5°C. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como os subprodutos de síntese, produtos de degradação, foi medida por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm, temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C; detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 5b.
Figure img0018
Figure img0019
[0131] Exemplo 2
Figure img0020
[0132] 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butil- hidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40°C em uma quantidade suficiente. 5,56 g da solução etanólica obtida e 239,65 g de Cremophor® RH 40 fundido foram pesados e misturados a 800 rpm utilizando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada solidificar e resfriar à temperatura ambiente. 24,80 g de cloridrato de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada por agitação manual e, em seguida, distribuídos sobre a mistura por homogeneização utilizando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi preenchida em cápsulas de gelatina dura com uma máquina de preenchimento e vedação de cápsulas CFS 1200, operado a 40°C. As cápsulas foram fechadas e vedadas.
[0133] As cápsulas preenchidas com líquido assim obtidas foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca de 40°C/RH a 75%, a 30°C/RH a 65%, a 25°C/RH a 60% e em 5°C. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como produtos de degradação, subprodutos de síntese, foi medida por HPLC, como descrito acima.
[0134] Os resultados são mostrados na Tabela 6b:
Figure img0021
[0135] Exemplo 3
Figure img0022
[0136] 0,68 g de metilparabeno, 0,068 g de propilparabeno e 0,068 g de butil- hidroxitolueno foram pesados e dissolvidos em 6,14 g de etanol. Cremophor® RH 40 foi fundido a 40°C em uma quantidade suficiente. 5,56 g da solução etanólica obtida, 36,83 g de Cremophor® RH 40 fundido e 202,82 g de Softisan® 645 foram pesados e misturados a 800 rpm utilizando um agitador mecânico até que a mistura se tornou transparente. A mistura foi deixada solidificar colocando-a a 10°C. 24,80 g de cloridrato de bendamustina foram subsequentemente adicionados à mistura solidificada por agitação manual e, em seguida, distribuídos sobre a mistura por homogeneização utilizando um homogeneizador de alta velocidade Ultraturrax T18 a 15500 rpm durante 10 minutos. A suspensão homogeneizada foi usada para preencher cápsulas de gelatina dura com uma máquina de preenchimento e vedação de cápsulas CFS 1200, operado a 30°C. As cápsulas foram fechadas e vedadas.
[0137] As cápsulas preenchidas com líquido foram armazenadas em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca de 40°C/RH a 75%, a 30°C/RH a 65%, a 25°C/RH a 60% e a 5°C. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como produtos de degradação, subprodutos de síntese, foi medida por HPLC, como descrito acima. Os resultados são mostrados na Tabela 7b:
Figure img0023
Figure img0024
[0138] Exemplo 4
Figure img0025
[0139] 2. TESTES DE DESINTEGRAÇÃO E DISSOLUÇÃO
[0140] Exemplo 5
[0141] Testes de desintegração para as formulações de cápsulas preenchidas com líquido dos exemplos 1, 2 e 3 foram realizados em 1000,0 ml de solução tampão de pH = 1,0 ± 0,05, utilizando Aparelho de desintegração A, operado a 37,0°C ± 0,5°C. Os resultados estão listados nas Tabelas 8a, 8b e 8c.
[0142] Exemplo 6
[0143] Os testes de dissolução para as formulações de cápsulas preenchidas com líquido dos exemplos 1, 2 e 3 foram realizados em solução de ácido gástrico artificial a pH 1,5 (ver Ph Eur: 2,9,3: Teste de dissolução para formas de dosagem sólidas em Meios de Dissolução Recomendadas).
[0144] As amostras de dissolução foram testadas por ensaio por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C, detector: 254 nm). O pH de 1,5 do fluido gástrico artificial foi preparado colocando 250,0 mL de cloreto de potássio 0,2 M em para um balão volumétrico de 1000 ml, adicionando 207,0 mL de ácido clorídrico 0,2 M, em seguida, diluindo para 1000 ml com água Milli-Q. O pH foi medido e ajustado, se necessário, com ácido clorídrico 2 N ou hidróxido de potássio 2N até um pH de 1,5 ± 0,05.
[0145] O ensaio de dissolução foi realizado de acordo com o Capítulo 2.9.3. da Farmacopeia Europeia 6.0, utilizando o Aparelho 2 (aparelho de pás). A velocidade de rotação da pá era de 50 rpm, a temperatura foi de 37°C ± 0,5°C, a quantidade de meio de dissolução foi de 500 ml.
[0146] Os resultados para as cápsulas duras preenchidas com líquidos dos Examples 1, 2 e 3 são mostrados nas Tabelas 9a, 9b e 9c:
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
[0147] Como pode ser tomado a partir das Tabelas acima 9a, 9b e 9c, apenas o formulação de cápsula dura preenchida com líquido do Exemplo 2 de acordo com a invenção mostra o perfil de dissolução rápida preferido de bendamustina, que é pelo menos 60% em 10 minutos, 70% em 20 minutos e 80% em 30 minutos, conforme medido com um aparelho de pás a 50 rpm de acordo com a Farmacopeia Europeia, em 500 ml de um fluido gástrico artificial.
[0148] Exemplo 7
[0149] Tabela 10: resultados dos testes analíticos sobre as formulações do Exemplo 4
Figure img0029
Figure img0030
[0150] 3. TESTES IN VIVO
[0151] Exemplo 8
[0152] As cápsulas duras preenchidas com líquido do exemplo 2, contendo 50 mg de bendamustina, foram administradas oralmente a cães da raça beagle machos e fêmeas, em comparação com as cápsulas do exemplo de referência 1, a fim de determinar a biodisponibilidade de uma dose (ou seja, 50 mg) de bendamustina (AUC e Cmáx) e para determinar o nível de variabilidade da biodisponibilidade destas formulações de cápsula: (ou seja, % CV na AUC e Cmáx). Uma formulação adicional (formulação X) foi também incluída no teste, mas uma vez que a formulação estivesse fora do escopo da presente invenção, nenhum detalhe era fornecido. O número total de animais necessários foi 16.
[0153] O modelo do estudo básico era um modelo de cruzamento com oito animais por braço.
[0154] Período 1 (dose única de cápsula, dia 1):
Figure img0031
[0155] Houve um período livre de tratamento (washout).
[0156] Período 2 (1 semana após o período 1, dose única de qualquer uma das formulações seguintes, dia 8):
Figure img0032
[0157] Os perfis médios de plasma versus tempo tanto para a formulação de cápsula (exemplo de referência 1) quanto para a formulação de cápsula preenchida com líquido do Exemplo 2 estão apresentados na Fig. 1.
[0158] Exemplo 9
[0159] Um estudo cruzado de duas vias randomizado, aberto (open label) para avaliar a biodisponibilidade absoluta de bendamustina oral, em pacientes com câncer foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade absoluta de bendamustina administrada como uma formulação oral (Exemplo 2). Além de avaliar a farmacocinética de bendamustina no plasma após a administração oral e i.v., um objetivo adicional foi avaliar a segurança e a tolerabilidade da bendamustina após a administração i.v. e, especialmente, oral da formulação do exemplo 2.
[0160] Seis (6) pacientes residiram no hospital por 2 períodos; Dia -1 a 2 (período 1) e Dia de 7-9 (período 2). Os pacientes foram envolvidos para receber, em uma ordem aleatória um dos dois tratamentos seguintes no Dia 1 e 8:
[0161] - uma dose oral única de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de cloridrato de bendamustina (HCl), sendo equivalente a cerca de 100 mg de base livre de bendamustina
[0162] - uma dose única i.v. de 100 mg de bendamustina HCl, equivalente a 90,7 mg de base livre de bendamustina.
[0163] A dose de bendamustina HCl (100 mg por via intravenosa, 110,2 mg por via oral) foi selecionada com base na segurança da formulação oral em estudos pré-clínicos e com base na segurança da formulação i.v. registrada.
[0164] As amostras de sangue foram colhidas nos dias 1 e 2 e 8 e 9 para determinar a farmacocinética de bendamustina e dos seus metabólitos no plasma após administração oral e administração i.v. de bendamustina. Os pontos de tempo foram escolhidos com base nos dados da literatura (Preiss 1985) após administração de bendamustina i.v.. Preiss e colaboradores relataram uma biodisponibilidade média de bendamustina de 57% (faixa: 25-94%, CV% = 44%) após administração oral de bendamustina como cápsula em doses de 250-350 mg em pacientes com câncer. A Bendamustina foi administrada nos dias 1 e 8 na manhã quer por via oral ou por via intravenosa em dose única (como cloridrato de bendamustina 100 mg i.v. ou 110,2 mg por via oral).
[0165] A Bendamustina foi administrada por via oral como duas cápsulas de casca dura preenchidas com líquido com 250 mL de água, ou como infusão i.v. ao longo de 30 minutos.
[0166] Os pacientes tinham que jejuar durante a noite por pelo menos 8 horas antes da administração oral e i.v. de bendamustina pela manhã, exceto para a água potável, que é permitido até 2 horas antes da administração da medicação em estudo. Os pacientes podem ter um café da manhã leve 2 horas após cada administração.
[0167] A duração total do período de admissão era de 6 dias (dia -1 a 2 e dias 7-9), excluindo triagem e uma visita de após o estudo.
[0168] Determinado medicamento foi proibido de 2 semanas antes da primeira administração do fármaco do primeiro estudo.
[0169] A curva de concentração de sangue - tempo, como obtida após a avaliação de 6 pacientes é mostrada na Fig. 2. O valor médio para a biodisponibilidade absoluta, calculado como AUCoral/dose/AUCiv/dose * 100% foi de 58,5%, com um desvio padrão de 9,3 e uma variação interindividual (expressa como %CV) de 15,9.
[0170] Por conseguinte, a biodisponibilidade do cloridrato de bendamustina da formulação oral do exemplo 2 foi verificada como estando de acordo com o que anteriormente relatado para cápsulas contendo bendamustina na literatura (Preiss), mas a variabilidade entre os pacientes é muito menor.
[0171] B) Exemplos relacionados com a segunda modalidade da invenção
[0172] 1. TESTES DE COMPATIBILIDADE
[0173] Exemplo 10a
[0174] Para os testes de compatibilidade, as misturas que contêm cloridrato de bendamustina e um excipiente a uma razão de 1:1 (m/m) foram preparadas. Os excipientes foram selecionados a partir de manitol e lactose. Após preparação, as misturas foram empacotadas frascos de HPLC de vidro transparente (6 ml) Agilent e armazenadas em diferentes condições de armazenamento, como mostrado na Tabela 11 abaixo. Em pontos de tempo definidos, as amostras foram removidas do armazenamento e testeadas quanto à pureza (HPLC, coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm, temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C, detector: 254 nm) e aparência.
[0175] Tabela 11: Condição de armazenamentos
Figure img0033
*armazenado a 50°C durante um mês antes do armazenamento a 70°C **armazenado a 25°C/60%r.h. durante um mês antes do armazenamento a 40°C/75%
[0176] Em todas estas misturas, o teor de cloridrato de bendamustina (medido por HPLC) pouco mudou e sempre permaneceu acima de 99% para todas as três condições de armazenamento. O produto de hidrólise HP1 foi pouco detectável (% da área <0,2) para todas as três condições de armazenamento.
[0177] Testes de aparência das misturas de cloridrato de bendamustina nomeadas foram realizados a olho nu. Todas as misturas investigadas atenderam as especificações e produziram um pó de branco a esbranquiçado, tanto imediatamente após a preparação quanto após um mês de armazenamento sob todas as três condições de armazenamento.
[0178] Exemplo 10b
[0179] Para os testes de compatibilidade adicionais de acordo com os métodos do exemplo 1-a, as misturas que contêm cloridrato de bendamustina e um excipiente em uma razão de 1:1 (m/m) foram preparadas. Os excipientes foram selecionados a partir de Opadry®, Eudragit® E PO, carboximetil celulose sódica (Avicel® RC 591) e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona).
[0180] No caso de Eudragit® E PO as quantidades iniciais de impurezas HP1 (produto de hidrólise) e BM1DIMER estavam significativamente aumentadas (HP1: 1,5%, BM1DIMER: 1%), mas durante o armazenamento, uma diminuição dessas impurezas pode ser detectada em todas as condições de armazenamento independente da influência da umidade. No caso da polivinilpirrolidona reticulada um aumento significativo de HP1 de 0,1% a 0,4% pode ser detectado em condições de armazenamento de 40°/HR a 75% /frascos abertos. Em todas as outras condições de armazenamento (frascos fechados) nenhum aumento de HP1 pôde ser detectado.
[0181] A aparência das misturas contendo Eudragit® E PO e polivinilpirrolidona reticulada alterada na condição de armazenamento 70°C/frascos fechados. Ambas as misturas ficaram ligeiramente pegajosas. Além disso, a cor da mistura com a polivinilpirrolidona reticulada mudou de branco para cor de creme.
[0182] No caso das misturas, contendo Opadry® e Avicel® RC591 a cor também mudou para cor de creme na condição de armazenamento 70°C/frascos fechados.
[0183] 2. FORMULAÇÕES DE COMPRIMIDOS
[0184] Exemplo 11
[0185] 253 g de uma mistura compreendendo o manitol como o excipiente principal e celulose microcristalina, Ac-Di-Sol®, dióxido de silício coloidal, Talco e ácido esteárico, em quantidades relativas mencionados na Tabela 2a seguinte foi preparada por mistura em um misturador de cubo de um litro (Erweka) durante 15 minutos. Posteriormente, 10,612 g da mistura e 3,0 g de cloridrato de bendamustina foram peneirados através de uma peneira de 0,425 milímetros e, em seguida, transferidos para um misturador Turbula T2A, equipado com um frasco de vidro de 50 ml e, em seguida, misturou-se durante 10 minutos a 60 rpm.
[0186] A partir desta mistura de comprimidos redondos foram compactados com as seguintes características:
[0187] Valor do diâmetro médio de: 9,1 mm; valor da massa média: 247,7 mg; valor da dureza média: 81N.
Figure img0034
[0188] Os comprimidos foram armazenados a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) ou 50°C (frasco de vidro fechado). A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como os subprodutos de síntese, produtos de degradação, foi determinada por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm, temperatura de forno da coluna: 30°C, temperatura do autoamostrador: 5°C; detector: 254 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 12b.
Figure img0035
*1: NP1:ácido 4-[6-(2-C oroetil)-3,6,7,8-tetra-hidro-3-m eti -imidazo[4,5-h] [1,4]benzotiazin-2-il] butanóico Dímero BM1: ácido 4-{5-[N-(2-Cloroetil)-N-(2-{4-[5-bis(2-cloroetil)amino-1- metilbenzimidazol-2-il]butanoiloxi}etil)amino]-1-metilbenzimidazol-2-il}butanóico BM1EE: 4-[5-[Bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-benzimidazo-2-il] butanóico etil éster *2: n.d.: não detectável, ou seja, além do limite de detecção (porcentagem de área menor que 0,05%)
[0189] Exemplo 12
[0190] A mistura e os comprimidos foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo 11, mas utilizando os compostos e as quantidades relativas como indicado na seguinte Tabela 3a.
[0191] Os comprimidos tinham as seguintes características: Valor do diâmetro médio: 9,1 mm; valor da massa média: 248,9 mg.
Figure img0036
[0192] Os comprimidos foram armazenados a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) ou 50°C (frasco de vidro fechado).
[0193] A quantidade de Cloridrato de Bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC como mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 13b:
Figure img0037
[0194] Exemplo 13
[0195] Os comprimidos foram preparados do mesmo modo que o descrito no Exemplo 11, mas usando compostos e quantidades relativas como indicado na seguinte Tabela 14a.
[0196] Os comprimidos tiveram as seguintes características: Valor do diâmetro médio: 9,1 mm; valor da massa média: 247,8 mg.
Figure img0038
[0197] Os comprimidos foram armazenados a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) ou 50°C (frasco de vidro fechado). A quantidade de Cloridrato de Bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC como mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 14b:
Figure img0039
[0198] Exemplo de Referência do Estado da Tecnica
[0199] 20,0 ± 1 mg de Cloridrato de Bendamustina foram pesados no corpo de uma cápsula de gelatina dura vazia, e colocados em um frasco de HPLC de vidro transparente (6 ml) de Agilent. As cápsulas foram fechadas colocando a tampa na parte superior do corpo e empurrando ligeiramente. As cápsulas foram armazenadas a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) ou 50°C (frasco de vidro fechado). A quantidade de Cloridrato de Bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida com HPLC como mencionado acima. Os resultados são mostrados na Tabela 15:
Figure img0040
[0200] Como é imediatamente evidente, as formulações de cápsula foram muito menos estáveis do que as formulações de comprimidos de acordo com a invenção, apesar das formulações de cápsulas terem sido preparadas a partir de cloridrato de bendamustina puro, sem quaisquer etapas de processamento adicionais. Tanto a 40°C/RH a 75% (frasco de vidro aberto) e 50°C (frasco fechado) mais produtos de degradação são formados dentro de um mês de armazenamento. No caso do frasco aberto com 40°C/RH a 75% (umidade relativa), a quantidade de produto de hidrólise HP1 é aumentada por um fator de 4, após um mês de armazenamento. Para os frascos fechados o teor de HP1 é ainda mais elevado, o que pode ser devido a uma reação com as cápsulas. Em resumo, os comprimidos fornecem uma forma de dosagem sólida muito mais estável do que as cápsulas.
[0201] Exemplo 14
[0202] 8,0 g de hidroxipropilmetil celulose e 1,5 g de PEG 6000 são dissolvidos em 88,5 g de água purificada. Em seguida, 2,0 g de óxido férrico amarelo e 0,5 g de óxido de titânio são dispersos no mesmo produzindo um líquido de revestimento. Os comprimidos, tal como obtidos no Exemplo 11 são revestidos com 3% desta solução por massa de comprimido utilizando um aparelho de revestimento de filme.
[0203] Exemplo 15
Figure img0041
[0204] Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0205] Todos os componentes do núcleo comprimido, exceto o dióxido de silício coloidal e o ácido esteárico foram carregados para um recipiente tipo Somakon (5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador a 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e o dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Em seguida o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos, todas nas mesmas condições.
[0206] A partir desta mistura os comprimidos redondos foram compactados com as seguintes características:
[0207] Valor do diâmetro médio: 9,5 mm; valor da massa média: 254,6 mg (início) - 257,2 mg (final); friabilidade 0,1%; valor da dureza média: 122N (início) - 128 (final).
[0208] Os comprimidos foram subsequentemente revestidos com filme com a dispersão Opadry® até um aumento de massa de 5% ter sido alcançado.
[0209] A massa média dos comprimidos revestidos por filme foi de 268,4 mg.
[0210] Tanto os núcleos dos comprimidos quanto os comprimidos revestidos com filme foram armazenados a 40°C/HR a 75% em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina, bem como de substâncias relacionadas, como os subprodutos de síntese, produtos de degradação, foi medida por HPLC como acima mencionado.
Figure img0042
*3: Pico de composto não identificado em tempo de retenção relativo de 0,69 em comparação com o pico principal
Figure img0043
Figure img0044
[0211] Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0212] Todos os componentes do núcleo comprimido, exceto o dióxido de silício coloidal e ácido esteárico foram carregados para um recipiente tipo Somakon (5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador a 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Em seguida, o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos, todas nas mesmas condições.
[0213] A partir desta mistura, os comprimidos redondos foram comprimidos com as seguintes características: valor do diâmetro médio: 9,5 mm, valor da massa média: 262,4 mg (início) - 254,4 mg (final); friabilidade: 0,1% (início) - 0,2% (final); significam dureza valor: 98N (início) - 91N (final).
[0214] Os comprimidos foram posteriormente revestidos com filme com a dispersão de Eudragit®, até que um aumento de massa de 3% foi alcançado.
[0215] A massa média dos comprimidos revestidos com filme foi de 273,5 mg.
[0216] Tanto os núcleos dos comprimidos quanto os comprimidos revestidos com filme, foram armazenados a 40°C/HR a 75% em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida por HPLC, tal como acima referido. Os resultados são mostrados nas Tabelas 17b.1 e 17.b2:
Figure img0045
[0217] Exemplo 17
Figure img0046
Figure img0047
[0218] Método de fabricação para 1000 comprimidos
[0219] Todos os componentes do núcleo comprimido, exceto o dióxido de silício coloidal e ácido esteárico foram carregados para um recipiente tipo Somakon (2,5 L). Bendamustina foi adicionada e a mistura foi realizada durante 4 minutos a 1000 rpm (limpador 10 rpm). A mistura resultante foi peneirada através de uma peneira de 0,5 mm. O recipiente foi recarregado com a mistura e dióxido de silício coloidal foi adicionado. A mistura foi realizada durante 2 minutos nas condições mencionadas acima. Em seguida, o ácido esteárico foi adicionado e a mistura foi continuada durante 1 minuto. A mistura foi, em seguida, peneirada através de uma peneira de 0,5 mm, recarregada no recipiente e misturou-se durante mais 30 segundos, todas nas mesmas condições.
[0220] A partir desta mistura, os comprimidos redondos foram comprimidos com as seguintes características: Valor do diâmetro médio: 9,5 mm; valor da massa média: 252,2 mg (início) - 250,7 mg (final); friabilidade: 0,1% (início) - 0,2% (final); valor de dureza média: 65N (início) - 73N (final).
[0221] Os comprimidos foram subsequentemente revestidos com filme com a dispersão de Eudragit® até que um aumento de massa de 3% foi alcançado.
[0222] A massa média dos comprimidos revestidos com filme foi de 253,6 mg.
[0223] Tanto os núcleos dos comprimidos quanto os comprimidos revestidos com filme, foram armazenados a 40°C/HR a 75% em frascos de vidro âmbar fechados. A quantidade de cloridrato de bendamustina e de substâncias relacionadas foi medida por HPLC, tal como acima referido. Os resultados são mostrados nas Tabelas 18b.1 e 18b.2:
Figure img0048
[0224] Exemplo 18
Figure img0049
Figure img0050
[0225] Método de fabricação para formulações PF1 para 600 comprimidos:
[0226] 33,06 g de Bendamustina, 111,60 g de dextrose, 40,92 g de lactose, 11,22 g de Celulose microcristalina e 1,20 g de estearato de magnésio foram pesados e transferidos para um saco de polietileno duplo e misturados durante 5 minutos. Depois disso, a mistura em pó foi transferida para o funil de uma máquina de formação de comprimido excêntrica (Korsch EK0) e compactada em comprimidos redondos tendo as seguintes características: valor do diâmetro médio: 10,0 mm; valor da massa média: 336,9 mg (início) - 335,98 (final); friabilidade: 0,15%; valor de dureza média: 69,25N (início) - 68,60N (final).
[0227] Os núcleos do comprimido foram subsequentemente revestidos em um cadinho de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) usando uma suspensão aquosa de Opadry® TM Branco a 9% e foram secos. A massa média dos comprimidos foi 342,42 mg. Posteriormente, os comprimidos foram empacotados em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca e armazenados a 40°C/RH a 75%.
[0228] Método de fabricação para formulações PF2 para 600 comprimidos:
[0229] 33,06 g de Bendamustina, 111,42 g de lactose, 39,60 g de trealose, 12,60 g de polivinilpirrolidona reticulada e 1,32 g de estearato de magnésio foram pesados e transferidos para um saco de polietileno duplo e misturados durante 5 minutos. Depois disso, a mistura em pó foi transferida para o funil de uma máquina de formação de comprimido excêntrica (Korsch EK0) e compactada em comprimidos redondos tendo as seguintes características: valor do diâmetro médio: 10,0 mm; valor da massa média: 332,95 mg (início) - 332,12 (final); friabilidade: 0,3%; valor de dureza média: 65,9 N (início) - 59,0 N (final).
[0230] Os núcleos do comprimido foram subsequentemente revestidos em um cadinho de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) usando uma suspensão aquosa de Opadry® TM Branco a 9% e foram secos. A massa média dos comprimidos foi 340,1 mg. Posteriormente, os comprimidos foram empacotados em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca e armazenados a 40°C/RH a 75%.
[0231] Método de fabricação para formulação PF3:
[0232] Sorbitol e dextrose anidra foram pesados. 140,64 g de Sorbitol foram dissolvidos em 105,48 g de água purificada e a solução obtida foi subsequentemente usada para granular 659,36 g de dextrose em um Granulador de Leito Fluido (4M8ForMate FluidBed). Posteriormente, o granulado foi seco a 60°C e peneirado através de uma peneira de 850 μm.
[0233] 33,06 g de Cloridrato de Bendamustina, 149,82 g de granulado de sorbitol/dextrose, 13,8 g de celulose microcristalina e 1,32 g de estearato de magnésio foram pesados em um saco de polietileno duplo e misturados durante 5 minutos. Depois disso, a mistura em pó foi transferida para o funil de uma máquina de formação de comprimido excêntrica (Korsch EK0O e compactada em comprimidos redondos tendo um diâmetro médio de 10,0 mm. Os comprimidos tiveram um valor médio para massa de 335,99 mg (início) - 339,50 mg (final); friabilidade: 0%; valor de dureza média: 125,60N (início) -129,7N (final). Os comprimidos foram, em seguida, submetidos a um processo de condicionamento de acordo com as duas etapas seguintes (realizadas apenas sobre lotes selecionados): colocando-os a 25°C/ R.H a 60% durante duas horas e subsequentemente a 40°C durante duas horas.
[0234] Os comprimidos foram subsequentemente revestidos em um cadinho de revestimento (4M8 ForMate PanCoat) usando uma suspensão aquosa de Opadry® TM Branco a 9%. Massa média dos comprimidos: 341,43 mg. Posteriormente, os comprimidos foram empacotados em frascos de vidro âmbar fechados com plugues de rosca e armazenados a 40°C/RH a 75%.
[0235] A quantidade de Cloridrato de Bendamustina e de substâncias relacionadas nos comprimidos revestidos com filme armazenados foi medida com HPLC, conforme descrito acima. Os resultados são mostrados nas Tabelas 19b.1 - 19b.3:
Figure img0051
Figure img0052
[0236] 3. TESTES DE DISSOLUÇÃO
[0237] Exemplo 19
[0238] Testes de dissolução para as formulações de comprimido dos Exemplos 11 e 12 foram realizados em fluido gátrico artificial a T = 0. As amostras de dissolução são testadas para o ensaio por HPLC (coluna: Zorbax Bonus-RP, 5 μm; Temperatura do forno da coluna: 30°C; Temperatura de autoamostrador: 5°C; detector: 254 nm). O fluido gástrico artificial de pH 1,5 foi preparado dissolvendo 2 g de cloreto de sódio p.A. em 1000 ml de água e ajuste do pH para 1,5 ± 0,05 com ácido clorídrico 5 N. O Teste de dissolução foi realizado de acordo com o Capítulo 2.9.3. da Farmacopéia Européia 6.0, usando o Aparelho 2 (Aparelho de pás). A velocidade de rotação da pá era 50 rpm, a temperatura foi37°C ± 0,5°C, a quantidade de dissolução média foi 500 ml.
[0239] Os resultados para as formulações de comprimido do Exemplo 11 (formulação de comprimido 1) e Exemplo 12 (formulação de comprimido 2) são mostrados na seguinte Tabela 20a:
[0240] Tabela 20.a
Figure img0053
[0241] Os resultados dos mesmos testes de dissolução realizados nas formulações de comprimido revestido do Exemplo 15, Exemplo 16 e Exemplo 17 a T = 0 são mostrados na seguinte Tabela 20b:
[0242] Tabela 20b
Figure img0054
[0243] Os dados de dissolução correspondentes para os comprimidos do Exemplo 18 foram:
Figure img0055
Figure img0056
[0244] Como pode ser tomado a partir de todas as Formulações de Comprimidos acima a invenção mostra uma rápida dissolução de Bendamustina. Em particular, as formulações inventivas mostram um perfil de dissolução de Bendamustina como aqui definido anteriormente.
[0245] 4. TESTES IN VIVO
[0246] Estudos de Biodisponibilidade em animais de Bendamustina foram realizados em cães da raça Beagle: Resultados de Estudo PK
[0247] Estudo 1
[0248] O objetivo foi determinar a biodisponibilidade de uma dose (ou seja, 50 mg) de Bendamustina em 3 Formulações de comprimidos (T1-3) e uma Formulação de cápsula (C) com um total de 4 formulações orais: AUC e Cmáx
[0249] Número total de animais necessário: 16
[0250] Modelo básico:
[0251] Modelo de cruzamento, 8 animais por braço:
[0252] Tabela 21a: Período 1 (dose única de comprimido, ou cápsula, dia 1):
Figure img0057
Figure img0058
[0253] Uma semana livre de tratamento
[0254] Tabela 21b: Período 2 (1 semana após o período 1, dose única de qualquer um dos seguintes, dia 8):
Figure img0059
[0255] Uma semana livre de tratamento
[0256] Tabela 21c: Período 3 (1 semana após o período 2, dose única de qualquer um dos seguintes, dia 15):
Figure img0060
[0257] Estudo 2
[0258] O objetivo foi determinar a biodisponibilidade de 1 dose (ou seja, 50 mg) de Bendamustina na formulação de comprimido 1 T4, e uma formulação cápsula (C) com um total de três formulações orais: AUC e Cmáx.
[0259] Número total de animais necessários: 16
[0260] Modelo básico:
[0261] Modelo de cruzamento, 8 animais por braço:
[0262] Tabela 22a: Período 1 (d ose única de cápsula, dia 1):
Figure img0061
[0263] Uma semana livre de tratamento
[0264] Tabela 22b: Período 2 (1 semana após o período 1, dose única de qualquer uma das formulações seguintes, dia 8):
Figure img0062
[0265] Exemplo 20
[0266] Os comprimidos revestidos do Exemplo 18 (formulação 3, comprimidos T4 revestidos com Opadry®), containing 50 mg de Bendamustina, foram oralmente administrados a cães do sexo masculino e feminino em comparação com as cápsulas do exemplo de referência.
[0267] Os perfis médios de plasma vs. tempo tanto para a formulação de cápsula quanto para o comprimido revestido de Exemplo 18 são mostrados na Fig. 3.
[0268] Exemplo 21
[0269] Os comprimidos revestidos dos Exemplos 15, 16, ou 17 (Comprimidos T1 a T3), containing 50 mg de Bendamustina foram oralmente administrados a cães do sexo masculino e feminino em comparação com as cápsulas do exemplo de referência.
[0270] Os perfis médios de plasma vs. tempo da formulação de cápsula e os comprimidos revestidos dos Exemplos 15 a 17 são mostrados na Fig. 3.
[0271] Os experimentos foram conduzidos a fim de:
[0272] - avaliar quais sacarídeos ou misturas de sacarídeos são adequados para a obtenção de comprimidos quimicamente estáveis, com valores de dureza e perfis de rápida dissolução adequados para o revestimento;
[0273] - avaliar a compatibilidade entre API e excipientes;
[0274] - desenvolver os lotes contendo API e placebo pela investigação dos diferentes processos de fabricação: Granulação seca , compressão direta e granulação úmida;
[0275] - avaliar diferentes razões de peso de cloridrato de Bendamustina / sacarídeo;
[0276] - avaliar o impacto de pureza de sacarídeo na formação de purezas de cloridrato de Bendamustina;
[0277] - investigar a influência do teor de umidade sobre as propriedades tecnológicas e estabilidade dos comprimidos fabricados;
[0278] - fabricar comprimidos usando o produto de cloridrato de Bendamustina seco por congelamento disponível comercialmente (Ribomustina®) e para comparar as propriedades destes comprimidos com os comprimidos produzidos usando quantidades correspondentes de manitol e cloridrato de bendamustina.
[0279] Os seguintes sacarídeos foram usados para a fabricação de comprimidos de acordo com a invenção, os comprimidos contendo 50 mg de Bendamustina (55 mg como cloridrato de Bendamustina)
[0280] Tabela 23.
Figure img0063
Figure img0064
[0281] A qualidade dos lotes de feito foi avaliada por observação da aparência física, teste de identificação (HPLC), teste de dissolução, ensaio de substâncias relacionadas e teor (HPLC), teste de uniformidade do teor (HPLC), teste de dureza e teor de água (método de Karl Fischer). Os lotes foram submetidos a estudos de estabilidade acelerada empacotados em frascos de vidro âmbar com as condições armazenamentos detalhadas na Tabela a seguir. Para cada lote contendo API fabricado alguns comprimidos foram armazenados a 5°C como amostras de back-up.
[0282] A seguir, os vários excipientes em relação ao seu processo de fabricação foram investigados. Ao usar estes excipientes vários ensaios de fabricação de placebo foram feitos por granulação a seco para se obter informação preliminar sobre o método de fabricação adequado para obter comprimidos com boa qualidade.
[0283] Dois tipos desintegrantes foram usados: celulose microcristalina (Avicel®PH 112), como um desintegrante padrão, e polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona®), usados apenas para o lote D001T/002. A escolha de Crospovidona® para o lote D001T/002 (preenchimento: lactose anidra) foi baseada na semelhança entre esta formulação e a formulação de protótipo do Exemplo 9. O estearato de magnésio foi usado como lubrificante para todos os lotes produzidos. O processo de fabricação de granulação a seco para ensaios de placebo consistiu nas seguintes etapas:
[0284] 1. O sacarídeo e a quantidade parcial de lubrificante (83,3% p/p da quantidade total) foram pesados com precisão e, em seguida, misturados em um saco de polietileno durante 2 minutos.
[0285] 2. A mistura obtida foi compactada utilizando a máquina de formação de comprimido equipada com um perfurador de diâmetro de 18 mm.
[0286] 3. Os blocos obtidos foram peneirados através de uma rede de 850 mícrons.
[0287] 4. O granulado foi pesado e misturado com o desintegrante e a quantidade restante de lubrificante (16,7% p/p) foi colocada em um saco de polietileno durante 2 minutos e, em seguida, o comprimido foi formado usando um furador de diâmetro de 10 mm.
[0288] A Tabela 24 e a Tabela 25 resume a composição de cada Formulação de Placebo e os resultados de testes analíticos realizados tanto nas misturas finais quanto em comprimidos. Na Tabela 16, as observações feitas durante o processo de fabricação de lotes de placebo e/ou durante a sua caracterização analítica são relatadas.
[0289] Os resultados dos testes analíticos e físicos efetuados em lotes de placebo D001T/001-D001T/002-D001T/004-D001T/013-D001T/015 mostraram que essas formulações são adequadas para serem fabricadas por granulação a seco e investigadas através da adição de API. Todas as outras formulações são CARACTERIZADAS por um pó difícil de compactar e, quando obtidos, comprimidos com friabilidade elevada.
[0290] O Lote D001T/005 (preenchimento: β-Ciclodextrina) mostrou bom comportamento no processo de fabricação a seco, alta dureza, baixa friabilidade, mas longo tempo de desintegração. Esta formulação foi investigada empregando um super desintegrante (Crospovidona®) e adicionando o API (veja o parágrafo a seguir). Tabela 24. Granulação seca - Composição dos lotes de Placebo e resultados analíticos (lotes D001T/001-D001T/010).
Figure img0065
Figure img0066
N.A. = não disponível porque a mistura não é adequada para o processo de formação de comprimido (ver as observa- ções relatadas na Tabela 5a) Tabela 25. Granulação seca - Composição dos lotes de Placebo e resultados analíticos (lotes D001T/011-D001T/025).
Figure img0067
Figure img0068
N/A = não disponível porque a mistura não é adequada para o processo de formação de comprimido (ver as observações relatadas na Tabela 5a) Tabela 26: Observações sobre o processo de fabricação, propriedades de tec- nologia de produto e Teste analíticos para cada lote de placebo fabricado
Figure img0069
Figure img0070
[0291] Lotes fabricados por Granulação seca com razão em peso de Cloridrato de Bendamustina/sacarídeo de 1:5
[0292] As formulações de placebo avaliadas como sendo as mais adequadas para a fabricação de comprimidos contendo o ingrediente farmacêutico ativo (API) por Granulação seca , foram modificadas de modo a incluir o API e duas razões em peso de API/sacarídeos foram exploradas: 1:5 e 1:2.
[0293] Neste parágrafo, as formulações com uma razão em peso de API/sacarídeos de 1:5 são descritas.
[0294] Dois tipos de desintegrante foram usados: celulose microcristalina (Avicel® PH 112), como um desintegrante padrão e, polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), usada apenas para o lote D001T/022. Estearato de magnésio foi usado como lubrificantes para todos os Lotes produzidos.
[0295] O processo de fabricação de lotes contendo API por Granulação seca consistiu nas seguintes etapas: 1. O sacarídeo, uma quantidade parcial de lubrificante (83,3% p/p da quantidade total) e o cloridrato de Bendamustina foram pesados precisamentee misturados em um saco duplo de polietileno durante 5 minutos. 2. A mistura em pó foi prensada usando a máquina de formação de comprimido equipada com perfurador de 18 milímetros de diâmetro. 3. Para obter um granulado, os blocos produzidos foram peneirados pelo uso de uma rede de 850 mícrons. 4. O granulado foi pesado e misturado com o desintegrante e a quantidade restante de lubrificante (16,7% p/p) em um saco duplo de polietileno durante 5 minutos. 5. A mistura obtida foi transformada em comprimidos usando um perfurador de 10 mm diâmetro.
[0296] A Tabela 27 resume a composição de cada formulação contendo API fabricada e os resultados dos testes de analíticos realizados nas misturas finais contendo API; a Tabela 28 resume os resultados dos testes de analíticos realizados sobre os produtos obtidos. Tabela 27. Granulação seca - razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. com- posição da mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
Figure img0071
Tabela 28. Granulação seca - Razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Resul-tados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0072
[0297] Os resultados dos testes analíticos realizados tanto nas misturas finais quanto nos produtos acabados foram, na maioria dos casos, bons, principalmente para a uniformidade do teor e Pureza. Todos os lotes contendo API mostraram uniformidade de massa satisfatória, homogeneidade de teor de API, um baixo teor de impurezas. O perfil de impurezas de todas as formulações estava em conformidade com as especificações de API (ver limites de especificação nas tabelas), assim nenhuma degradação ocorre durante o processo de fabricação.
[0298] Dois lotes contendo API apresentaram baixos valores no ensaio API; este resultado pode ser devido ao pequeno tamanho do lote e às perdas durante o processo de fabricação e às amostras para IPCs nas misturas finais.
[0299] Lotes contendo API fabricados por Granulação seca com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2
[0300] Todos os sacarídeos anteriormente investigados por Granulação seca para a fabricação de comprimidos com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5 também foram avaliados a uma razão de 1:2.
[0301] Para o processo de fabricação ver acima. Neste caso, a mistura obtida foi transformada em comprimidos utilizando um perfurador de 8 mm diâmetro.
[0302] Dois tipos de desintegrante foram usados: celulose microcristalina (Avicel® PH 112), como um desintegrante padrão e, polivinilpirrolidona reticulada (Ccrospovidona ®', usada apenas para o lote D001T/105 Para este lote foi explorado o uso de Avicel® PH 112 e de Crospovidona®. A Crospovidona® foi escolhida de acordo com a ciclodextrina anterior baseado na formulação fabricada por Granulação seca com uma razão de API/Sacarídeo de 1:5 (ver resultados anteriores).
[0303] A Tabela 29 e a Tabela 30 resumem a composição de cada formulação contendo API fabricada pela Granulação seca com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2 e os resultados dos testes analíticos realizados em ambos, nas misturas finais e nos comprimidos. Todos os lotes contendo API mostraram uniformidade adequada de massa, homogeneidade de teor de API e baixo teor de impurezas. Os valores de friabilidade e de dureza estão, na maioria de casos, em conformidade com as especificações. No caso dos lotes D001T/093, D001T/095 e D001T/096, os resultados do teste de dissolução realizado em 6 comprimidos mostrou valores fora das especificações com um elevado RSD e o teste foi estendido a uma amostra de 12 comprimidos.
[0304] Os comprimidos baseados em ciclodextrina mostraram boas propriedades com ambos os desintegrantes (Avicel® PH 112 e Crospovidona ®). Tabela 29. Granulação seca - razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2. Composição da mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
Figure img0073
Tabela 30. Granulação seca - razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2. Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0074
Figure img0075
[0305] Lotes contendo API fabricados por compressão direta com uma razão em peso de API/Sacarídeo Sacarídeo de 1:5
[0306] Os sacarídeos com características adequadas para serem fabricados por Granulação seca foram também explorados utilizando comprimidos desenvolvidos por compressão direta com uma razão de API/sacarídeo de 1:5.
[0307] Dois tipos de desintegrante foram usados: celulose microcristalina (Avicel® PH 112), como um desintegrante padrão e, polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona ®), usado apenas para o lote D001T/029.
[0308] Este processo de fabricação consiste nas etapas seguintes: 1. Pesar o API e os excipientes. 2. Transferir as matérias-primas em um saco de polietileno duplo e misturar durante cerca de 5 minutos até uma mistura homogênea em pó ser obtida. 3. Transferir a mistura de pó no funil da máquina de formação de comprimidos. 4. Comprimir a mistura em pó usando uma máquina de comprimidos excêntrica equipada com um perfurador de 10 milímetros de diâmetro.
[0309] As características dos lotes contendo API fabricados por compressão direta são apresentadas na tabela seguinte. Tabela 31. Compressão direta - Razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Composição da mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
Figure img0076
Figure img0077
[0310] Os resultados obtidos dos testes analíticos estão listados na tabela 32. Tabela 32. Compressão direta - razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0078
Figure img0079
[0311] Como reportado na tabela acima, os comprimidos contendo API fabricados por compressão diret não mostraram diferenças críticas daqueles produzidos por Granulação seca exceto para o lote D001T/030 (enchimento: Sacarose a 97% + Maltodextrina a 3%), que mostrou um teor de API não homogêneo e um ligeiro aumento no valor de friabilidade.
[0312] Granulação úmida:
[0313] Testes exploratórios de Placebo
[0314] Com base nos resultados obtidos na primeira e na segunda parte do projeto, os sacarídeos não adequados para a Granulação seca ou compressão direta foram investigados por granulação úmida.
[0315] A presente abordagem para investigar a tecnologia de granulação úmida é mostrada abaixo.
[0316] Cada sacarídeo foi granulado de acordo com as etapas descritas no fluxograma da Figura 4. No final de cada etapa, o sacarídeo granulado úmido foi seco e um ensaio de compressão foi realizado para avaliar se o granulado foi adequado para formação de comprimido. Os lotes de placebo foram fabricados apenas para os sacarídeos granulados com resultados duvidosos dos testes de compressão. As composições os resultados analíticos relevantes de ensaios com placebo são relatados na Tabela 33.
[0317] O s lotes de placebo foram fabricados de acordo com as etapas seguintes: 1. Granulação úmida do sacarídeo com água ou solução de sorbitol através de leito fluido ou granulador de alto cisalhamento (ver acima Fluxograma de ensaios de fabricação de granulação úmida, e Tabela 23) 2. Secagem do sacarídeo granulado úmido no granulador de leito fluidizado ou em estufa. 3. Peneiração do granulado de sacarídeo usando redes de 850 e 710 mícron. 4. Pesagem de todos os componentes da formulação e mistura em um saco de polietileno durante 2 Minutos. 5. Compressão da mistura de pó utilizando uma máquina de comprimidos excêntrica equipada com perfurador de 10 mm de diâmetro.
[0318] Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrante e como lubrificante, respectivamente, para todos os lotes produzidos. Tabela 33.Granulação úmida. Composição dos lotes de Placebo e Resultados de IPC.
Figure img0080
Figure img0081
[0319] Lotes contendo API fabricados por granulação úmida com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5
[0320] Os ensaios de fabricação, incluindo um processo de granulação úmida foram realizados em todos os sacarídeos que se tornaram não adequados para a fabricação do comprimido por Granulação seca ou tecnologias de compressão direta.
[0321] O processo de fabricação destes ensaios realizados em escala de laboratório é resumido como segue: 1. Granulação úmida do sacarídeo com água ou solução de sorbitol através do Leito Fluido ou Granulador de elevado cisalhamento (ver acima Fluxograma de ensaios de fabricação de granulação úmida, e Tabela 34). 2. Secagem do sacarídeo granulado úmido em um granulador de leito fluidizado ou em estufa 3. Peneiração utilizando redes de 850 e 710 mícrons. 4. Pesagm do API e excipientes e mistura em um saco de polietileno duplo durante 5 minutos. 5. Compressão da mistura em pó utilizando uma máquina de comprimidos excêntrica equipada com perfurador de 10 mm de diâmetro.
[0322] Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrantes e como lubrificantes, respectivamente, para todos os Lotes produzidos.
[0323] A Tabela 33 e a Tabela 34 listam a composição de cada formulação contendo API fabricada por granulação úmida e os resultados de teste analíticos realizados em ambos, nas misturas finais e nos comprimidos.
[0324] Os resultados dos testes analíticos realizados nas misturas final e nos produtos acabados estão, na maioria de casos, em conformidade com as especificações. Nenhuma degradação ocorre durante o processo de fabricação.
[0325] Entre os sacarídeos investigados, apenas Frutose MS (Galam) não é adequada para ser processada por meio de granulação úmida: o lote contendo API D001T/047 tem uma elevada friabilidade e o lote D001T/082 mostra os valores de friabilidade e de dureza fora das especificações.
[0326] A Lotes D001T/060, D001T/061, D001T/082, D001T/086 têm baixos valores no ensaio de API e para os Lotes D001T/082 e D001T/086 a uniformidade do teor não está de acordo, embora o granulado tenha sido peneirado usando redes de 850 mícrons de 710 mícrons. Este resultado é provavelmente devido à pobre mistura de pó. Tabela 34. Granulação úmida - Razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Composição da mistura final de lotes contendo API e resultados analíticos.
Figure img0082
Figure img0083
(*) Este lote contém um excesso de A.P.I (5,9%) ;(**) Não foi possível investigar a etapa de granulação usando Leito Flu- ido com solução de sacarídeo porque estes sacarídeos não são fluidizados com a corrente de ar; (***) A mistura final não é adequada para formação de comprimido Tabela 35. Granulação úmida - razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5. Resultados analíticos dos comprimidos dos lo- tes contendo API.
Figure img0084
Figure img0085
[0327] Lotes contendo API fabricados por granulação úmida com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2
[0328] Todos os sacarídeos anteriormente investigados por granulação úmida para a fabricação de comprimidos com uma razão em de peso API/Sacarídeo de 1:5 também foram avaliados em uma razão de 1:2.
[0329] A frutose não foi avaliada em uma razão de 1:2, porque o granulado obtido não é adequado para formação de comprimido.
[0330] Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrante e como lubrificante, respectivamente, para todos os Lotes produzidos.
[0331] Para melhorar a uniformidade do teor de API, estes Lotes contendo API foram fabricados pela aplicação da seguinte abordagem: 1. Granulação úmida de sacarídeo usando o procedimento previamente otimizado 2. Preparação de uma mistura contendo API 3. Granulação seca da mistura (produção de Blocos ^ peneiramento dos Blocos) 4. Formação de comprimido da mistura obtida pelo uso de um perfurador de 8 mm diâmetro.
[0332] Para a etapa 3 (Granulação seca da mistura), ver acima.
[0333] A Tabela 36 e a Tabela 37 relatam as composições os resultados analíticos dos Lotes contendo API fabricados utilizando sacarídeos granulados a úmido com uma razão em peso de API/Sacarídeo de 1:2. A Friabilidade está, na maioria de casos, fora das especificações. A mudança de peso de API/Sacarídeo não compromete as propriedades tecnológicas do lote D001T/084 (Preenchimento: manitol granulado). Tabela 36. Granulação úmida-Razão em peso de A.P.I./Sacarídeo de 1:2 . Composição da mistura final de lotes conten- do API e resultados analíticos.
Figure img0086
Figure img0087
(*)Já que o lactitol usado para desenvolver a formulação anterior (razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5) não está mais comercialmente disponível, este lote foi fabricado com uso de lactitol Adquirido junto ao novo fabricante (Lactitol MC junto à Danisco). Tabela 37. Granulação úmida-Razão em peso de A.P.I./Sacarídeo 1:2 . Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0088
Figure img0089
[0334] Efeito da razão em peso de API/Manitol
[0335] Comprimidos à base de manitol foram fabricados investigando as seguintes razões de API/manitol: (1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, 1:1,7, 1:4, 1:5, 1:6 e 1:10). A Formulação com uma razão em peso de API/manitol de 1:5 (Formulação padrão) foi relatada acima.
[0336] Para a produção destes Lotes, Avicel PH 112 e estearato de magnésio foram usados como desintegrante, e como lubrificante, respectivamente. No que diz respeito ao processo de fabricação, para as razões de 1:1,7, 1:4, e 1:6, o manitol granulado a úmido, cloridrato de Bendamustina e os excipientes foram pesados precisamente e misturados em um saco de polietileno duplo durante 5 minutos. Para o lote D001T/110 (razão 1:10) uma pré-mistura foi realizada. Neste caso, o Cloridrato de Bendamustina foi misturado durante 5 minutos, com a metade da quantidade da mistura de excipientes. Em seguida, a mistura obtida foi adicionada à quantidade restante de excipientes e misturada durante mais 5 minutos. A mistura final foi transformada em comprimidos usando uma máquina de formação de comprimido equipada com um perfurador adequado (perfurador de 8 mm de diâmetro para razões de 1:1, 1:2, 1:1,7, 10 mm no caso de razões de 1:4 e 1:6, 12 mm para a razão de 1:7 e 14 mm para a razão de 1:10).
[0337] Com relação às razões de 1:0,01, 1:0,1, 1:0,5, foi aplicado o processo de fabricação acima relatado (granulação úmida de sacarídeo e o subsequente granulação seca), para melhorar a uniformidade do Teor de API. A mistura obtida foi transformada em comprimidos usando um perfurador fr 6 mm de diâmetro.
[0338] As tabelas a seguir (Tabela 38 e Tabela 39) resumem as composições e os resultados analíticos das formulações contendo API fabricados para o estudo dos efeitos de diferentes razões de API/manitol. Os Lotes D001T/111, D001T/083 e D001T/106 mostraram friabilidade elevada e para os Lotes D001T/106, D001T/108 e D001T/109 a uniformidade do teor não foi atendida desviando as tendências dos dados anteriormente obtidos. Este resultado pode ser devido ao fato de que estes Lotes foram produzidos utilizando um novo lote de Bendamustina HCl (Número do lote: F08- 05873), que pode ter diferentes propriedades físicas. Tabela 38. Efeito da razão em peso de API/Manitol. Composição da mistura final de lotes contendo API
Figure img0090
(*) Lotes fabricados por uso da abordagem experimental relatada acima razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5 da formulação padrão Tabela 39. Estudo do efeito da razão em peso de A.P.I./ Manitol. Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes con- tendo API.
Figure img0091
[0339] razão em peso de API/Sacarídeo de 1:5 da formulação padrão
[0340] Estudo de combinação de sacarídeos
[0341] A Tabela 40 e a Tabela 41 relatam os resultados sobre o estudo de combinação de sacarídeo.
[0342] As seguintes combinações foram investigadas:
[0343] -Monossacarídeo/Dissacarídeo 1:1
[0344] (*)Manitol (Pearlitol 200 SD)/ Lactose anidra (SuperTab 21 AN)
[0345] Sorbitol (Neosorb P60W) / Maltose (Sunmalt S)
[0346] -Oligosacarídeo/Monossacarídeo 1:1
[0347] (*)Mono-hidrato de D-Melezitose/ (*)Dextrose anidra ST 0,5
[0348] (*)Penta-hidrato de rafinose granulado / (*)Manitol granulado (Pearlitol 200 SD)
[0349] -Oligosacarídeo/Dissacarídeo 1:1
[0350] (*)Penta-hidrato de rafinose granulado / Lactose Mono-hidratada (Supertab 14SD)
[0351] β-Ciclodextrina (Kleptose DC) / Sacarose (EV Sacarídeo)
[0352] (*) Estes sacarídeos foram granulados por granulação úmida
[0353] O processo de fabricação consistiu na compressão direta do sacarídeo não processado ou granulado.
[0354] Ao utilizar Avicel PH 112 e estearato de magnésio como lubrificante e como desintegrante, respectivamente, estes Lotes foram fabricados realizando as etapas seguintes:
[0355] 1. Os sacarídeos (ou o sacarídeo granulado), Cloridrato de Bendamustina e excipientes foram pesados precisamente e misturados em um saco de polietileno duplo durante 5 minutos.
[0356] 2. A mistura obtida foi transformada em comprimidos usando um perfurador de 10 mm de diâmetro. Tabela 40. Estudo de combinação de sacarídeos. Composição da mistura final de lotes contendo API e resultados analí- ticos.
Figure img0092
Figure img0093
Tabela 41. Estudo de Combinação de Sacarídeo. Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0094
Figure img0095
[0357] Em geral, os comprimidos fabricados para os estudos de combinação de sacarídeo mostram boas propriedades. No entanto, o lote D001T/102 (Penta-hidrato de rafinose/Manitol (Pearlitol 200 SD)), mostra elevada friabilidade e os Lotes D001T/100 e D001T/049 não são homogêneos em teor de API.
[0358] Exemplo 22. Bendamustina HCl Liofilizada (Ribomustina) e comprimidos de Bendamustina HCl/Manitol (razão em peso de API/Sacarídeo de 1:1,2)
[0359] Os comprimidos contendo cloridrato de Bendamustina / Manitol em uma razão em peso de 1:1,2 foram preparados utilizando qualquer material liofilizado obtido a partir do produto comercialmente disponível para a aplicação intravenosa (Ribomustina®) ou usando Bendamustina HCl e Manitol de granulação úmida.
[0360] Os processos de fabricação foram realizados de acordo com as seguintes operações experimentais: o pó liofilizado foi removido dos frascos com Ribomustina® e foi peneirado usando uma rede de 850 mícrons. O pó obtido e o lubrificante (estearato de magnésio) foram rigorosamente pesados e misturados em um saco de polietileno durante 5 minutos. A mistura foi transferida lentamente na câmara de prensagem da máquina de formação de comprimidos e foi manualmente pressionada por meio de um perfurador de 8 mm diâmetro, a fim de obter pequenos blocos. Os blocos foram peneirados utilizando uma rede de 850 mícron e o granulado obtido foi pressionado manualmente utilizando um perfuradorde 8 milímetros de diâmetro.
[0361] Comprimidos de Bendamustina HCl / Manitol foram fabricados aplicando os mesmos procedimentos operacionais que os descritos acima neste Exemplo.
[0362] A composição das formulações é relatada na Tabela 42. Tabela 42. Comprimidos de Ribomustina e Bendamustina /Manitol. Composição da mistura final de lotes contendo API.
Figure img0096
(*) Correspondente a 45,16% de Bendamustina HCl e 54,20% de Manitol
[0363] A Tabela 43 relata os dados relativos à comparação entre os comprimidos obtidos utilizando a mistura de Cloridrato de Bendamustina/Manitol liofilizada e a mistura de cloridrato de Bendamustina/Manitol não liofilizada. Tabela 43. Comprimidos de Ribomustina e Bendamustina /Manitol. Resultados analíticos dos comprimidos dos lotes contendo API.
Figure img0097
Figure img0098
[0364] Tomando como alvo de referência o perfil de impureza do API cloridrato de Bendamustina (ver Limites de especificação na tabela), o lote D001T/125 mostrou um valor fora da especificação para impureza HP1. Os resultados do Teste de dissolução destacam que, embora após 10 minutos o perfil de dissolução dos Comprimidos, contendo a mistura de cloridrato de Bendamustina/Manitol liofilizada seja mais rápido, para ambas as formulações, após 30 minutos a dissolução está em conformidade com as especificações atuais. A friabilidade está fora da especificação para o lote D001T/126, embora o teste não tenha sido realizado para o lote D001T/125 devido à falta de quantidades suficientes de materiais.
[0365] Exemplo 23: Biodisponibilidade absoluta de Bendamustina oral em pacientes com câncer
[0366] Um total de 12 pacientes foi planejado para um Estudo de cruzamento de 2 vias, randomizado, aberto, de fase 1, para investigar a biodisponibilidade de Bendamustina após administração oral, de uma formulação de cloridrato de Bendamustina de cápsula dura preenchida com líquido. 14 pacientes que sofriam de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica do tipo células B ou linfoma não-Hodgkin indolente avançado foram incluídos e foram tratados com Bendamustina. Os pacientes foram tratados previamente com Bendamustina intravenosa, mas deveriam ter recebido o último ciclo intravenoso pelo menos 7 dias antes da administração do primeiro fármaco de estudo. Depois de assinar o formulário de consentimento informado e após o período de triagem (dias -21 a -2), os pacientes elegíveis foram atribuídos com um número de paciente que era específico para cada local Estudo. Os pacientes foram randomizados para receber um dos seguintes no dia 1 seguido pelo outro no dia 8:
[0367] - Uma dose oral única de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de Bendamustina HCl
[0368] - Uma dose intravenosa única de 100 mg de Bendamustina HCl
[0369] A Bendamustina foi fornecida a) por via oral como cápsulas, uma Formulação LFHC (cápsula de casca dura preenchida com líquido) e b) por via intravenosa, como uma solução após reconstituição de um pó para a preparação de uma solução injetável. A Formulação LFHC (por cápsula) foi preparada a partir de 55,1 mg de cloridrato de Bendamustina, 1,2 mg de metilparabeno, 0,12 mg de poliparabeno, 0,12 mg hidroxitolueno butilado, 10,9 mg de Etanol e 532,56 mg de Cremophor® RH40. O frasco com pó concentrado para solução era o produto comercializado na Alemanha (Ribomustine®), que contém por 100 mg de frasco de Cloridrato de Bendamustina e manitol como excipiente. Este produto foi reconstituído com água para injeção para se obter uma concentração final de 2,5 mg/ml de Bendamustina HCl e foi diluído com NaCl a 0,9% até cerca de 500 ml antes da administração ao paciente, de acordo com as instruções do inserto da embalagem.
[0370] Os pacientes foram admitidos para o local de estudo por 2 períodos; dias -1 a 2 (período 1) e Dias 7 a 9 (período 2). Um total de 12 pacientes foi randomizado para receber o Tratamento. Seis pacientes deveriam receber tratamento com uma única dose oral de 110,2 mg (2 x 55,1 mg) de Bendamustina HCl (dia 1), seguido por uma dose intravenosa única de 100 mg de Bendamustina HCl (dia 8), enquanto que outros 6 pacientes deveriam receber tratamento na ordem alternada. Os pacientes foram submetidos a um período livre de tratamento de pelo menos 7 dias entre os tratamentos.
[0371] A Bendamustina é metabolizada por hidrólise para os metabólitos inativos mono-hidróxi Bendamustina (HP1) e dihidróxi-Bendamustina e (HP2) via o citocromo P450 (CYP 1A2) para os metabólitos ativos y-hidróxi-Bendamustina (M3) e N-desmetil-Bendamustina (M4).
[0372] Após a administração oral e intravenosa de Bendamustina a concentração de Bendamustina, bem como a dos metabólitos ativos de Bendamustina (M3 e M4), foram determinadas em amostras de urina e de plasma no dia 1 e dia 8. Os pacientes regressaram ao local de estudo para uma visita de fim de Estudo nos dias 7 a 14 após a conclusão do segundo período de tratamento, ou depois de descarga/retirada precoce. Subsequentemente, os parâmetros farmacocinéticos de Bendamustina e os seus metabólitos foram calculados.
[0373] Nenhuma análise provisória foi planejada ou realizada.
[0374] Os resultados obtidos foram os seguintes:
[0375] População:
[0376] Dos 23 pacientes selecionados para este estudo, 14 pacientes foram aleatoriamente designados para o tratamento e receberam pelo menos 1 dose da medicação de Estudo. Estes incluíam 6 pacientes que receberam a sequência oral/intravenosa e 8 pacientes que receberam a sequência intravenosa/oral. Destes 14 pacientes:
[0377] - 1 foi excluído devido a uma violação de protocolo (medicação concomitante) e recebeu medicação oral apenas, portanto, nenhuma administração intravenosa;
[0378] - 1 foi excluído da análise por via oral devido a vômitos e não se qualificou para a avaliação de biodisponibilidade e
[0379] - 1 foi excluído da administração por via intravenosa, devido a um evento adverso. Este paciente recebeu a dose oral única, não intravenosa.
[0380] Dez (71%) de 14 pacientes eram do sexo masculino, e todos eram brancos. A idade dos pacientes variou de 54 a 82, com uma média de cerca de 70 anos. Sete dos pacientes tiveram o mieloma múltiplo, 4 tiveram o linfoma não-Hodgkin indolente e 3 tiveram leucemia linfocítica crônica.
[0381] Resultados Farmacocinéticos:
[0382] Os parâmetros farmacocinéticos do plasma de Bendamustina (base), M3 e M4 são mostrados na Tabela 44, Tabela 45 e Tabela 46, respectivamente. Com base na análise estatística, a biodisponibilidade absoluta (razão oral versus intravenosa de AUCinf) de Bendamustina foi de 66% (média geométrica IC 90%: 55%, 78%). Cmáx após administração oral foi de 42% de Cmáx após administração por via intravenosa (90% CI: 32%, 54%).
[0383] Tabe a 44Parâme tros Farmacocinéticos do Plasma para Bendamustina
Figure img0099
Notas: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do fármaco de estudo e que tiveram dados de concentração de plasma disponíveis suficiente para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido a um AE (evento advenso) de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas). t Média aritmética. Média geométrica foi 66% (90% CI: 55%, 78%). Φ Cmáx após dosagem oral foi 42% de Cmáx após dosagem intravenosa (90% CI: 32%, 54%).
[0384] Tabela 45Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma para M3
Figure img0100
Observações: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de fármacao de estudo que tiveram dados de concentração plasmática suficiente disponíveis para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido a um AE de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas).
[0385] Tabela 46Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma para M4
Figure img0101
Observações: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do fármaco de Estudo e que tiveram dados de concentração do plasma suficientes disponíveis para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido AE de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas). Após a administração oral, a Bendamustina foi absorvida com um tmáx de aproximadamente 0,95 horas, com valores individuais que variam entre 15 minutos e 1,8 horas. CL médio após a administração intravenosa foi de 21,2 L/h. A t1/2 média foi aproximadamente 30 minutos, tanto após a administração oral quanto depois da administração intravenosa. A média VZ e VSS após a administração intravenosa foi de 14,7 L e 10,3 L, respectivamente.
[0386] A exposição de M3 e M4 no plasma foi consideravelmente menor do que para Bendamustina. AUCinf média de Bendamustina foi de 10,6 e 88 vezes maior do que para M3 e M4, respectivamente, após a administração oral. Em contraste com a Bendamustina, os valores de AUCinf de M3 M4 foram semelhantes para administração por via oral e intravenosa. Com base na análise estatística, após a administração oral, a AUCinf M3 foi de 86% de AUCinf após a administração intravenosa (90% CI: 76%, 98%). Para M4 esta foi de 88% (90% CI: 77%, 102%).
[0387] Os Parâmetros farmacocinéticos de urina de Bendamustina, M3 e M4 são apresentados na Tabela 47, Tabela 48 e Tabela 49, respectivamente. A percentagem de dose excretada na urina inalterada foi baixa (2,6% e 2,1% para a Bendamustina oral e intravenosa, respectivamente).
[0388] Tabela 47 Parâmetros farmacocinéticos de urina para Bendamustina
Figure img0102
Observações: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do fármaco de estudo e que tiveram dados de concentração do plasma suficientes disponíveis para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido a um AE de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas).
[0389] Tabela 48Parâmetros farmacocinéticos de urina para M3
Figure img0103
Observações: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do fármaco de Estudo e que tiveram dados de concentração do plasma suficientes disponíveis para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido a um AE de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas).
[0390] Tabela 49 Parâmetros farmacocinéticos de urina para M4
Figure img0104
Figure img0105
Observações: Todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose do fármaco de estudo e que tiveram dados de concentração do plasma suficientes disponíveis para obter pelo menos 1 parâmetro farmacocinético, excluindo 1 paciente cujos dados farmacocinéticos não foram considerados confiáveis devido a um AE de vômito (conjunto de análises farmacocinéticas modificadas).
[0391] Resultados seguros:
[0392] Ambas as administrações oral e intravenosa de Bendamustina foram seguras e bem toleradas. No geral, 6 pacientes (43%) apresentaram eventos adversos emergentes com o tratamento durante o tratamento oral e 3 pacientes (25%) apresentaram eventos adversos emergentes com o tratamento durante tratamento intravenoso. Quatro pacientes (29%) receberam a dose oral e nenhum dos pacientes que recebeu a dose intravenosa teve pelo menos um evento adverso que foi considerado pelo perquisador como estando relacionado com o fármaco de estudo; estes incluíram dor de cabeça em 1 paciente, tanto a fadiga quanto a dor de cabeça em 1 paciente, e náuseas em 1 paciente, vômitos em 1 paciente. Estes eventos foram de Grau 1 em termos de gravidade, exceto para o vômito, que era de Grau 2 em termos de gravidade.
[0393] A maioria dos eventos adversos foi de Grau 1 ou Grau 2 de gravidade. Um paciente recebendo uma dose oral experimentou um aumento da creatinina sérica de Grau 3, hipocalemia, e insuficiência renal aguda, e trombocitopenia de Grau 4, todos considerados pelo pesquisador como estando relacionados com o mieloma múltiplodo paciente e não relacionados com o fármaco de estudo. O aumento da concentração plasmática de creatinina e a insuficiência renal aguda foram eventos adversos graves, conduzindo a interrupção prematura do paciente a partir do estudo. Não ocorreram mortes durante o Estudo.
[0394] Nenhuma tendência clinicamente significativa foi observada em alterações médias da linha de base ou mudanças categóricas para qualquer hematologia, bioquímica, urinálise, ou parâmetro de sinal vital. Alguns pacientes foram observados com aspectos hematológicos ou bioquímicos anormais que foram relatados como eventos adversos, nenhum destes foi considerado relacionado ao fármaco de estudo pelo pesquisador.
[0395] As alterações médias da linha de base na frequência cardíaca foram pequenas e semelhantes entre os grupos tratamento. Devido à história médica e a idade dos pacientes neste estudo, a maioria teve pelo menos 1 resultado de eletrocardiograma "anormal, não clinicamente significativo" no rastreamento e/ou durante o estudo. Em 1 paciente no grupo de administração intravenosa/oral, a fibrilação atrial, anormal, clinicamente significativa, depressão ST inespecífica e desvio do eixo esquerdo foi observada na triagem e após ambas as doses intravenosas e orais.
[0396] CONCLUSÕES:
[0397] * a biodisponibilidade absoluta de Bendamustina após administração oral única utilizando a cápsula foi de 66% (média geométrica, 90% CI: 55%, 78%).
[0398] * As médias de Bendamustina CL, Vz e Vss após a administração intravenosa foram 21,2 L/h, 14,7 L e 10,3 L, respectivamente.
[0399] * a Bendamustina foi rapidamente absorvida após administração oral (tmáx mediano de aproximadamente 0,95 horas). O t1/2 médio foi de aproximadamente 30 minutos. Aproximadamente 2,6% da dose foi excretada na urina inalterada após a administração oral, enquanto que 0,6% foi excretada na forma de M3 e 0,1% foi excretada como M4. A exposição de M3 e M4 foi de aproximadamente 9% e 1% a da Bendamustina, respectivamente, após a administração oral.
[0400] Baseado em relatórios de eventos adversos, avaliações laboratoriais clínicas, sinais vitais, exames físicos e eletrocardiogramas, as doses únicas de ambas as formas de administração oral (110,2 mg) e intravenosa (100 mg) de Bendamustina mostraram-se seguras e bem toleradas principalmente nesta população idosa de pacientes com linfoma não Hodgkin indolente, mieloma múltiplo ou leucemia linfocítica crônica tipo célula B.
APLICAÇÃO INDUSTRIAL
[0401] As composições de acordo com a presente invenção apresentam várias vantagens. Elas podem ser facilmente usadas pelo paciente sem a assistência do pessoal médico para supervisão. Consequentemente as viagens demoradas para o hospital podem se tornar obsoletas, aumentando assim a adesão do paciente.
[0402] Uma vez que as formas de dosagem são sólidas, elas podem ser engolidas como tal, o que significa que o paciente não necessita esperar até a dissolução do ingrediente ativo ser alcançada. Além disso, devido à boa estabilidade, as formas farmacêuticas podem ser facilmente armazenadas e uma temperatura ambiente sem a necessidade de quaisquer condições de armazenamentos especiais.
[0403] Ao utilizar as formas de dosagem de acordo com a presente invenção, uma redução considerável do volume da forma de dosagem pode ser alcançada. O tamanho reduzido é desejável tanto do ponto de vista do manuseamento quanto da fabricação e adesão do paciente.
[0404] As composições farmacêuticas apresentam uma elevada dissolução in vitro reduzindo a degradação de Bendamustina in vivo, resultando, assim, em uma biodisponibilidade melhorada de Bendamustina in vivo.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica em uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cloridrato de bendamustina como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em: - hidroxiestearato de macrogol glicerol; - polioxil 35-óleo de rícino, ou uma combinação do mesmo com glicerídeos de lauroil macrogol, em que os glicerídeos de lauroil macrogol estão presentes em uma concentração de 10% a 50% na composição; e - um copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, uma combinação do mesmo com dióxido de silício coloidal, em que o dióxido de silício coloidal tem uma concentração de 2% a 8% na composição, ou uma combinação do mesmo com os glicerídeos de lauroil macrogol, em que os glicerídeos de lauroil macrogol têm uma concentração de 10% a 45,4% na composição.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 10 a 1000 mg do ingrediente ativo.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está em uma cápsula de gelatina dura.
4. Uso da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento oral de uma condição médica que é selecionada dentre leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas.
5. Composição farmacêutica em uma forma de dosagem oral de uma cápsu- la de gelatina dura CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma suspensão particulada de cloridrato de bendamustina presente como um ingrediente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que consiste em hidroxiestearato de macrogol glicerol, polioxil 35-óleo de ríci-no e copolímero em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, em que a compo-sição compreende ainda um agente melhorador da viscosidade.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende de 10 a 1000 mg do ingrediente ativo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente melhorador da viscosidade compreende dióxido de silício coloidal.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente melhorador da viscosidade compreende glicerídeos de lauroil macrogol.
9. Composição farmacêutica em uma forma de dosagem oral de uma cápsula de gelatina dura CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma suspensão particulada de cloridrato de bendamustina presente como um ingrediente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que consiste em hidroxiestearato de macro- gol glicerol, polioxil 35-óleo de rícino e copolímero em bloco de óxido de etile- no/óxido de propileno, em que a composição compreende ainda dióxido de silício coloidal.
10. Composição farmacêutica em uma forma de dosagem oral de uma cáp-sula de gelatina dura CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma suspensão particulada de cloridrato de bendamustina presente como um ingrediente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado dentre o grupo que consiste em hidroxiestearato de macro- gol glicerol, polioxil 35-óleo de rícino e copolímero em bloco de óxido de etile- no/óxido de propileno, em que a composição compreende ainda glicerídeos de lau- roil macrogol.
BR112012030658-8A 2010-06-02 2011-06-01 Composições farmacêuticas em uma forma de dosagem oral de cloridrato de bendamustina e uso terapêutico das mesmas BR112012030658B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10005762 2010-06-02
EP10005762.9 2010-06-02
EP11075046 2011-03-14
EP11075046.0 2011-03-14
PCT/EP2011/002763 WO2011151086A1 (en) 2010-06-02 2011-06-01 Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012030658A2 BR112012030658A2 (pt) 2016-08-16
BR112012030658B1 true BR112012030658B1 (pt) 2022-08-02

Family

ID=44261747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012030658-8A BR112012030658B1 (pt) 2010-06-02 2011-06-01 Composições farmacêuticas em uma forma de dosagem oral de cloridrato de bendamustina e uso terapêutico das mesmas

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20130209558A1 (pt)
EP (1) EP2575785B1 (pt)
JP (2) JP2013527206A (pt)
KR (1) KR101830147B1 (pt)
CN (1) CN103037852B (pt)
AR (1) AR081575A1 (pt)
AU (1) AU2011260614B2 (pt)
BR (1) BR112012030658B1 (pt)
CA (1) CA2800277A1 (pt)
CL (1) CL2012003340A1 (pt)
CO (1) CO6640268A2 (pt)
DK (1) DK2575785T3 (pt)
EA (1) EA027786B1 (pt)
ES (1) ES2935792T3 (pt)
FI (1) FI2575785T3 (pt)
IL (2) IL223309B (pt)
JO (1) JO3659B1 (pt)
MX (1) MX2012013873A (pt)
MY (1) MY173881A (pt)
NZ (1) NZ603874A (pt)
PL (1) PL2575785T3 (pt)
SG (1) SG185794A1 (pt)
TW (1) TWI556819B (pt)
WO (1) WO2011151086A1 (pt)
ZA (1) ZA201208822B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040286A2 (en) * 2011-09-18 2013-03-21 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
EP2641592A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Salmon Pharma GmbH Pharmaceutical formulation comprising bendamustine
ES2535511T3 (es) 2012-04-26 2015-05-12 Helmut Schickaneder Ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos
CN104968335A (zh) * 2013-01-07 2015-10-07 三亚制药(株) 具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂
EP3043648B1 (en) * 2013-08-27 2023-09-20 Vasilios VOUDOURIS Bendamustine pharmaceutical compositions
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CN110772480B (zh) * 2016-03-25 2022-05-17 南京百劲企业管理咨询有限公司 苯达莫司汀药剂组合物及应用
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
CN112848583B (zh) * 2020-12-31 2022-08-05 雅达环保科技(玉田)有限公司 一种阻燃保温板及其制备方法
WO2023113650A1 (ru) * 2021-12-15 2023-06-22 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Фармацевтическая композиция 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион для терапии заболеваний верхних дыхательных путей

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE159289C (pt) * 1903-10-08 1905-03-16
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19826517B4 (de) * 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20030105141A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE10304403A1 (de) * 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
US7423004B2 (en) 2003-01-31 2008-09-09 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
EP1605916A4 (en) * 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
RU2332986C2 (ru) * 2003-04-04 2008-09-10 Дженентек, Инк. Высококонцентрированные композиции антител и белков
US20060128777A1 (en) 2004-11-05 2006-06-15 Bendall Heather H Cancer treatments
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
AU2008237246B2 (en) * 2007-04-05 2014-06-05 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
US20100209927A1 (en) * 2007-11-06 2010-08-19 Menon Vinod P Processing device tablet
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
LT2299987T (lt) * 2008-06-06 2018-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinės vaisto formos kapsulė, apimanti indolinono darinio suspensijos kompoziciją
US8349353B2 (en) 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
MX2011005643A (es) * 2008-12-03 2011-09-27 Astellas Deutschland Gmbh Formas de dosificacion oral de bendamustina.
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
CN102413816A (zh) * 2009-04-28 2012-04-11 赛福伦公司 苯达莫司汀的口服制剂
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter

Also Published As

Publication number Publication date
CN103037852B (zh) 2016-06-15
NZ603874A (en) 2014-08-29
CN103037852A (zh) 2013-04-10
SG185794A1 (en) 2013-01-30
ZA201208822B (en) 2014-08-27
EA027786B1 (ru) 2017-09-29
TWI556819B (zh) 2016-11-11
IL272501A (en) 2020-03-31
EA201291249A1 (ru) 2014-07-30
ES2935792T3 (es) 2023-03-10
AU2011260614B2 (en) 2016-12-15
IL223309A0 (en) 2013-02-03
KR20130116164A (ko) 2013-10-23
TW201210591A (en) 2012-03-16
JO3659B1 (ar) 2020-08-27
AU2011260614A1 (en) 2013-01-10
US20150258070A1 (en) 2015-09-17
CL2012003340A1 (es) 2014-03-28
AR081575A1 (es) 2012-10-03
FI2575785T3 (fi) 2023-01-31
PL2575785T3 (pl) 2023-02-20
JP6259490B2 (ja) 2018-01-10
EP2575785B1 (en) 2022-10-26
IL223309B (en) 2020-05-31
JP2016172763A (ja) 2016-09-29
US20130209558A1 (en) 2013-08-15
KR101830147B1 (ko) 2018-02-20
MY173881A (en) 2020-02-26
DK2575785T3 (da) 2023-01-30
EP2575785A1 (en) 2013-04-10
CO6640268A2 (es) 2013-03-22
JP2013527206A (ja) 2013-06-27
BR112012030658A2 (pt) 2016-08-16
WO2011151086A1 (en) 2011-12-08
MX2012013873A (es) 2013-07-03
CA2800277A1 (en) 2011-12-08
US10485787B2 (en) 2019-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011260614B2 (en) Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
JP5778037B2 (ja) ベンダムスチンの経口投与剤
JP6396980B2 (ja) ベンダムスチンの固体投与剤

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/06/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 13A ANUIDADE.