CN104968335A - 具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及迅速溶解在口中的快速溶解颗粒制剂。本发明提供了快速溶解颗粒制剂，当口服给予时，所述快速溶解颗粒制剂在20秒内迅速溶解在口中，并且没有引起由异物或残留物造成的刺激感。本发明的颗粒制剂通过组装快速溶解载体和活性成分获得，其中，快速溶解载体满足以下条件：具有30mg/ml或更大的瞬时溶解度，在五分钟内50mg/ml或更大的溶解度，以及瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。不管活性成分的类型，颗粒制剂可以达到本发明的效果，因而可以适用于各种活性成分。另外，由于本发明提供了相对简单的制备方法，因此可以以低成本构建高效方法。

Description

具有改善的溶解度的新型快速溶解颗粒制剂

技术领域

本发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，其特征在于在口腔中的快速溶解。具体地，本发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，其特征在于在口服给药之后在20秒内快速溶解在口腔中，而没有留下任何异物的感觉和残留感觉。

更具体地，本发明涉及新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂包含活性成分以及满足特殊要求的快速溶解载体，其中，促进了活性成分的溶解和吸收，并且颗粒制剂产生清爽的感觉而没有在口腔中留下异物的感觉和残留感觉。

背景技术

用于口服给药的最普遍的制剂是片剂和胶囊。然而，在患者具有吞咽困难或如果需要不服用水来给药的情况下，可以考虑在口腔中快速溶解和/或崩解的制剂。在口腔中的这些快速溶解和/或崩解制剂的实例包括ODT(口腔崩解片剂)或OST(口腔条技术(oral strip technologies))。然而，在口腔中，完全崩解和溶解口腔快速崩解片剂通常需要至少30秒。特别地，在崩解完成之前，口腔快速崩解片剂引起患者在口腔中感到异物的严重感觉。患者可以不用水来服用口腔快速崩解片剂，但基本上没有增强片剂的给药方便。如果口腔快速崩解片剂的活性成分具有苦味，另外的技术应当应用于掩盖苦味。通过在膜状条中负载活性成分来生产口腔条制剂(Oral Strip formulation)(OST)。条制剂已用作漱口水等，但从根本上限制了其中负载的活性成分的量。此外，形成膜的粘性聚合物对于患者引起不便，这是由于在口腔中它们的异物的感觉和残留感觉。

另一方面，已经存在包含草药或植物提取物的常规的颗粒制剂。然而，由于在给药之前，大多数的这些常规的颗粒制剂溶解或悬浮在饮料或水中，因此它们基本上不分类为可以不用水服用的制剂。如果不用水而服用需要与饮料或水混合用来给药的颗粒制剂，在口腔中会严重留下异物的感觉和残留感觉，不可避免地导致服药依从性的劣化。

例如，美国专利公开号2011/0027377公开了颗粒制剂，其是通过分类为生物制药分类系统(BCS)的II类或IV类的难溶性药物的颗粒化来生产，以实现药物的增加的溶解度。通过使麦芽糖糊精和具有特定分子量的聚乙二醇以及活性成分混合，利用螺杆挤出机挤出混合物，以及粒化挤出物，生产这种制剂。颗粒具有100至2,500μm的尺寸。将颗粒制剂溶解在水中并给予动物。可替换地，压缩颗粒制剂以生产片剂或填充在胶囊中。也就是说，难以将颗粒制剂看作独立的制剂。没有发现关于用于增强给药方便的方法的公开。

美国专利公开号2011/0117193公开了用于治疗暴露于HIV/AIDS的儿童的抗逆转录病毒药物的快速溶解颗粒制剂。使用糖精作为甜味剂以及Ludiflash、交联羧甲基纤维素钠和Kollidon作为崩解剂来生产快速溶解颗粒制剂。此专利出版物描述了作为最终剂型来给药的颗粒在水中的悬浮液，但没有公开可以不用水服用的颗粒制剂。

韩国未审查专利公开号10-2007-0062978公开了通过熔融挤出制造的包含对乙酰氨基酚、NSAID和糖醇的颗粒。具体地，通过包括以下的方法生产颗粒：将醇、对乙酰氨基酚和NSAID盐可选地与可以存在于颗粒组分中的其他赋形剂进行干共混；在挤出机中在100至165℃的温度下加热混合物以使糖醇完全熔化；从而使熔融糖醇与非熔融NSAID盐、对乙酰氨基酚和其他可选的赋形剂混合；将熔融体倾注在冷却的不锈钢盘或冷却的移动带(在10℃下)上以使得熔融体冷却；使熔融混合物凝固；以及研磨固体物质。然而，此专利出版物公开了使用颗粒作为用于生产片剂的中间体，但没有公开使用颗粒作为最终制剂的任何技术理念。需要特别考虑关于在高温下使糖醇熔化、使熔融糖醇与活性成分混合、以及冷却混合物的过程中所涉及的高生产成本和设备。

韩国未审查专利公开号10-2009-0086469公开了用于缬更昔洛韦的粉末制剂。这种制剂包括缬更昔洛韦、聚乙烯吡咯酮、富马酸、苯甲酸钠、糖精和甘露醇。在给药之前，制剂还混合有特定溶液。因此，最终剂型不是颗粒制剂而是液体制剂。

美国专利号5,169,643公开了含硫代氨基甲酸酯的颗粒制剂以及美国专利号5,532,209公开了含敌稗的颗粒制剂。这些颗粒制剂没有考虑快速溶解和给药方便，这是因为它们不适用于用来给予人类的药物。

如从以上现有技术出版物显而易见的是，已经进行了多种尝试以开发快速溶解制剂，然而，没有任何尝试已成功开发没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉，实现增强的给药方便的最终剂量制剂。

发明内容

技术问题

因此，本发明的一个目的是提供用于口服给药的制剂，所述制剂在口腔中快速溶解，可以不用水服用并且以颗粒作为最终剂型的形式来给予。具体地，本发明的一个目的是提供新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂在口服给药之后在20秒内快速溶解在口腔中，没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉，并且赋予有清爽的感觉。此外，本发明的一个目的是提供新型快速溶解颗粒制剂，所述颗粒制剂通过使活性成分与满足特殊要求的糖混合并且使混合物粒化来生产，其中，促进了活性成分的溶解和吸收，并且在口腔中没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉。

技术方案

为了实现本发明的以上目的，提供了如下技术方案。

提供了快速溶解颗粒制剂，所述快速溶解颗粒制剂通过活性成分和选自由糖和糖醇组成的组的至少一种快速溶解载体的颗粒化来生产，并且在口服给药之后快速溶解在口腔中。

在给药之后，在20秒内，颗粒制剂溶解在口腔中。

糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇(阿糖醇)、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇(maltotritol)、以及它们的混合物。

基于总制剂，颗粒制剂分别以40wt％～99.995wt％和0.005wt％～60wt％的量包含快速溶解载体和活性成分。

颗粒制剂是即使当没有用水服用时也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉的最终剂型。

提供了包括包含在单剂量包装单元中的颗粒制剂的医疗产品。

此外，提供了通过活性成分和快速溶解在口腔中的至少一种快速溶解载体的颗粒化生产的快速溶解颗粒制剂。在给药之后，在20秒内，颗粒制剂溶解在口腔中。

即使当没有用水服用时，颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉。

快速溶解载体满足以下要求：

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

此外，快速溶解载体是糖或糖醇。糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

糖和糖醇具有低于-4.0kcal/g的溶解热。

糖和糖醇选自由以下组成的组：木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

糖醇可以是木糖醇。

即使当没有用水服用时，颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉。

提供了包括包含在单剂量包装单元中的颗粒制剂的医疗产品。

此外，提供了根据以上的颗粒制剂的制备方法，所述方法包括：

(1)使活性成分与选自糖和糖醇的快速溶解载体混合；

(2)通过将药用粘合剂溶解在溶剂中来提供粘合溶液(bindingsolution)；

(3)通过将(2)的溶液喷射至(1)的混合物形成颗粒；

(4)通过使(3)的所得产物与药用赋形剂混合来获得颗粒制剂。

另外，所述方法包括：

(1)通过将活性成分和药用粘合剂溶解或分散在溶剂中制备粘合溶液：

(2)通过将(1)的粘合溶液喷射至选自糖和糖醇的快速溶解载体来形成颗粒制剂；

(3)通过使(2)的所得产物与药用赋形剂混合来获得最终颗粒制剂。

在以上方法中使用的快速溶解载体满足以下要求：

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

此外，快速溶解载体是糖或糖醇。糖和糖醇是木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

糖和糖醇具有低于-4.0kcal/g的溶解热。

糖醇可以是木糖醇。

最后，提供了可以用于生产医疗产品的颗粒的制备方法，所述方法包括使用满足以下要求的糖或糖醇。

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

有益效果

不同于传统的用于口服给药的颗粒，本发明的新型快速溶解颗粒制剂在口服给药之后快速溶解在口腔中，没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉，并且产生了清爽的感觉，有助于给药方便的显着改善。此外，以相对简单的方法生产本发明的快速溶解颗粒制剂，从而就成本效益而言是非常有利的。

具体实施方式

如在本文中所使用的，术语“颗粒”用作在韩国药典中规定的用于粉末制剂、细颗粒制剂和颗粒制剂的通用名称，并且它是指由细颗粒或一般颗粒组成的颗粒制剂。可以通过两种方法，即干法和湿法，生产颗粒。根据干法，将活性成分、赋形剂和粘合剂混合以形成板状或片状材料，接着颗粒化。根据湿法，将粘合剂溶液加入活性成分或活性成分和赋形剂的混合物，并利用捏合机混合所得混合物，接着颗粒化和干燥。流化床颗粒化主要用作湿法，其中利用空气流，将原料粉末形成为流化床，将粘合剂溶液喷射到流化床上，接着颗粒化。这种方法的有利之处在于，在单个机器中进行混合、颗粒化和干燥过程。对于用于生产本发明的颗粒制剂的方法没有特别的限制，但流化床造粒机的使用是优选的。

如在本文中所使用的，术语“异物的感觉”是指由患者感知的令人不愉快的感觉，所述患者以不同于患者通常吃的物质的异物意识到口服给予的药物。异物的感觉旨在包括，例如，沙的刺痛感觉、在口腔黏膜及舌中的刺激感觉、以及粘性物质的粘性感觉。

如在本文中所使用的，术语“残留感觉”是指由患者感知的感觉，所述患者感觉好像包括活性成分的制剂部分或完全停留在口腔中或痕量(例如，味道或感觉)的制剂仍然未被除去，尽管在口服给药之后，已经在长时间(例如，20秒)内溶解和吸收制剂。残留感觉未达到异物的感觉，但它对于一些患者也引起令人不愉快的感觉。在患者感到残留感觉的情况下，患者可能希望饮用水或饮料。这种情况与不用水服用制剂的预期目的是矛盾的。因此，残留感觉以及异物的感觉是应考虑的因素，以改善制剂的质量。

如在本文中所使用的，术语“清爽的感觉”是指由患者在口腔的整个区域(包括在已经口服给予制剂之后制剂所位于的局部部位)感知的凉爽和清新的感觉。清爽的感觉归因于当制剂溶解在唾液中时发生的吸热反应，并且是由在制剂的组成成分的溶解热、解离能和溶解速率之间的相关性所引起。

如在本文中所使用的，术语“瞬时溶解度”是在本发明中定义的用来确定紧接着在口服制剂之后本发明的制剂的溶解模式的新概念。如下计算瞬时溶解度。首先，在37±0.5℃的温度下，将20.0g快速溶解载体添加至250ml的纯化水，然后，在50rpm的固定桨叶速度下测量1、3、5、10和15分钟之后快速溶解载体的溶解度值(快速溶解载体的重量(mg)/ml纯化水)。绘制溶解度值。此后，根据最小平方法拟合线性回归曲线并外推以获得Y轴截距的值。也就是说，瞬时溶解度是当时间接近于零无穷时的理论溶解度值。本发明人设想概念“瞬时溶解度”，其是基于以下发现：在口服给药之后，立即或在几秒内，本发明的制剂快速溶解，以及制剂的溶解效应、异物的感觉和残留感觉根据载体的溶解性能而变化，包括在微观水平上载体的溶解速率的变化。

如在本文中所使用的，术语“在5分钟之后的溶解度”是指在37±0.5℃的温度下在将20.0g快速溶解载体添加至250ml纯化水并以50rpm的固定桨叶速度搅拌之后5分钟时测得的快速溶解载体的溶解度。本发明人设想概念“在5分钟之后的溶解度”，其是基于以下发现：在口服给药之后，本发明的制剂被立即快速溶解，以及制剂的溶解效应、异物的感觉和残留感觉根据载体的溶解性能而变化，包括在微观水平上载体的溶解速率的变化。在5分钟之后的溶解度以及瞬时溶解度是定义用来理解在微观水平上快速溶解载体在口腔中的时间依赖性溶解性能的参数。

如在本文中所使用的，术语“最大溶解度”是指在37±0.5℃的温度下将20.0g的快速溶解载体添加至250ml纯化水并以50rpm的固定桨叶速度搅拌之后所测得的快速溶解载体的最高溶解度。也就是说，最大溶解度是80mg/ml。在本发明中定义最大溶解度的原因如下。由于在口服给药之后，在本发明的制剂中使用的快速溶解载体被立即溶解，因此期望较高的瞬时溶解度将是更优选的。然而，出乎意料地，就异物的感觉和残留感觉而言，即使在高瞬时溶解度下，发现制剂也是较差的。基于此发现，本发明人建立了在最大溶解度和瞬时溶解度之间的相关性以规定在口腔中快速溶解并且没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉的快速溶解载体的要求。

如在本文中所使用的，术语“活性成分”是指可以包含在本发明颗粒制剂中的任何药理活性成分。这些成分的实例包括但不限于西地那非、他达那非、普仑司特水合物、盐酸伪麻黄碱、盐酸雷尼替丁、盐酸左西替利嗪、以及它们的药用盐。

如在本文中所使用的，术语“快速溶解载体”是指本发明的制剂的组成载体，在口服给药之后，所述快速溶解载体被快速溶解，没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉，并且可以产生清爽的感觉。特别优选的是，快速溶解载体的瞬时溶解度、在5分钟之后的溶解度和溶解热分别是至少30mg/ml、至少50mg/ml和-4.0kcal/g或更小。快速溶解载体的瞬时溶解度优选是其最大溶解度的90％或更小。满足所有要求的快速溶解载体适合于实现本发明的预期效果。没有特别限制快速溶解载体，只要它是药用的，在口腔中被快速溶解，没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉，并且可以产生清爽的感觉。快速溶解载体优选是糖或糖醇。这种快速溶解载体的实例包括但不限于药用糖和糖醇，如木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、以及麦芽三糖醇。可以单独或作为它们的混合物来使用这些快速溶解载体。基于与活性成分的相容性和其他制药方面的考虑，可以使用但不限于满足在本发明中定义的要求的任何糖或糖醇。现将详细说明本发明。

本发明的新型快速溶解颗粒制剂能够不用水来给予各种活性成分，实现大幅增强的给药方便，并且不会遭受能够不用水服用的口腔快速崩解片剂和条制剂的不方便。用于口服给药的最普遍的制剂是连同水一起服用的片剂和胶囊。然而，根据医疗用途，对于不规则地给予并且要求短起效时间的剂量期或给药情况，优选的是易于携带并且可以不用水服用的制剂。在这样的情况下，已经对口腔快速崩解片剂和条制剂进行了研究和开发。与口腔快速崩解片剂将在口腔中被快速崩解的预期相反，患者将在口中保持口腔快速崩解片剂相当长的时间，具有不可避免的异物的感觉并且即使在片剂已被溶解之后患者也感觉到残留感觉，这引起患者饮用饮料。因此，许多患者倾向于连同水一起服用口腔快速崩解片剂，这与本发明的预期目标矛盾。主要通过在低压下压缩活性成分以及快速崩解赋形剂来生产口腔快速崩解片剂。然而，在储存或分配过程中片剂倾向于破碎。这使得需要片剂的另外的包装，就成本效益而言，这是不合需要的。此外，当包含苦味活性成分的ODT位于口腔的一定点处时，在此点处的活性成分的浓度会变高。因此，即使苦味被掩盖，实际上也难以使得患者根本不感到苦味。

能够不用水服用的另一种代表性的制剂是通过在由成膜聚合物制成的膜状条中加入活性成分所产生的条制剂。条制剂比口腔快速崩解片剂更加快速地被溶解，但基本上限制了其中负载的活性成分的量。条制剂对湿度敏感，这会增加在生产后的储存过程中严重扭曲或变形的可能性。因此，在包装制剂时，应特别小心。如同口腔快速崩解片剂，条制剂遇到的技术困难在于，需要另外的方法来掩盖药物的苦味。在给药之后，构成条制剂的成膜聚合物的粘性在口腔中留下异物的感觉。在给药之后，如果制剂粘住患者的口腔顶部，其是意想不到的位置，则该位置难以改变，因而未能实现大幅度增强的给药方便。

另一方面，由于在给药之前，大多数常规的颗粒制剂被溶解或悬浮在饮料或水中，因此基本上不将它们分类为可以不用水服用的制剂。如果不用水服用不需要与饮料或水混合来给予的颗粒制剂，在口腔中会严重留下异物的感觉和残留感觉，不可避免地导致服药依从性的劣化。

因此，本发明人已经成功开发新型快速溶解的药物颗粒制剂，其可以克服口腔快速崩解片剂、条制剂和常规的颗粒制剂的缺点。令人惊讶地，本发明人已经发现，与口腔快速崩解片剂和条制剂相比，当使用满足特殊要求的快速溶解载体时，没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉。基于此发现，已经完成本发明。

具体地，本发明公开了新型快速溶解颗粒制剂，其是通过使活性成分与快速溶解载体混合以及利用药用粘合剂的溶液来湿粒化混合物生产。可替换地，可以通过利用药用粘合剂和活性成分的溶液或分散体来湿粒化快速溶解载体，产生本发明的快速溶解颗粒制剂。快速溶解载体优选是但不限于糖或糖醇。特别优选的是满足以下要求的糖或糖醇：(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度，(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度，以及(3)瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

如下计算快速溶解载体的瞬时溶解度。首先，在37±0.5℃的温度下，将20.0g快速溶解载体添加至250ml纯化水，然后，在50rpm的固定桨叶速度下测量1、3、5、10和15分钟之后的快速溶解载体的溶解度值。绘制在1、3和5分钟时的溶解度值。此后，根据最小平方法来拟合线性回归曲线并外推以获得Y轴截距的值。也就是说，瞬时溶解度是当时间接近于零无穷时的理论溶解度值。在5分钟之后的溶解度是指在5分钟时测得的快速溶解载体的溶解度。最大溶解度是指在如上所描述的相同条件下快速溶解载体的最高溶解度。

本发明人已经发现，当快速溶解载体具有至少30mg/ml的瞬时溶解度和至少50mg/ml的在5分钟之后的溶解度时，本发明的颗粒制剂快速溶解在口腔中，而没有留下异物的感觉和残留感觉，导致给药方便的极端增强。本发明人还已经发现，当就瞬时溶解度和在5分钟之后的溶解度而言，快速溶解载体满足要求但瞬时溶解度超过最大溶解度的90％时，颗粒制剂留下异物的感觉和残留感觉。特别地，本发明人已经意识到，根据本发明的制剂的两项要求(即，快速溶解，以及没有异物的感觉并且没有残留感觉)不仅与载体的溶解度相关而且与在微观水平上载体的溶解速率的变化相关(即，尽管载体的高溶解度，但在微观水平上低溶解速率或溶解速率的缓慢变化导致异物的感觉或残留感觉)。因此，本发明人引入概念“瞬时溶解度”作为用于同时评估溶解速率和溶解度的参数，以在微观水平上反映时间依赖性因素。

因此，应当指出的是，如果相同种类的载体并不满足就在本发明中定义的瞬时溶解度和在5分钟之后的溶解度而言的要求，它可能以低速率溶解在口腔中或可能在口腔中留下异物的感觉和残留感觉(尽管它的高溶解速率)，从而不能实现本发明的预期效果。

适用于本发明的快速溶解载体的具体实例包括但不限于药用糖和糖醇，如木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇和麦芽三糖醇。可以单独或作为它们的混合物使用这些快速溶解载体。其瞬时溶解度和在5分钟之后的溶解度分别是至少30mg/ml和至少50mg/ml，并且其瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小的任何糖或糖醇可以用来实现本发明的预期效果，即，没有异物的感觉并且没有残留感觉。如果快速溶解载体具有小于30mg/ml的瞬时溶解度或在5分钟之后小于50mg/ml的溶解度，或快速溶解载体的瞬时溶解度超过最大溶解度的90％，快速溶解载体可能不会快速溶解在口腔中或可能在口腔中留下异物的感觉和/或残留感觉。另一方面，快速溶解载体的溶解速率可以根据其颗粒尺寸、颗粒尺寸分布或比表面积而变化。然而，应该指出的是，可以使用快速溶解载体而不特别限制其比表面积和颗粒尺寸，只要它满足就瞬时溶解度和在5分钟之后的溶解度而言的要求。例如，可以对糖醇进行特殊的喷雾干燥以赋予多孔性。在这种情况下，由于它的小颗粒尺寸，因此多孔糖醇可以具有超过最大溶解度的90％的高瞬时溶解度，留下异物的感觉和残留感觉。因此，多孔糖醇不适合用作快速溶解载体。与瞬时溶解度和在5分钟之后的溶解度相关的要求是不同于快速溶解载体的比表面积和颗粒尺寸的概念。如果比表面积大或颗粒尺寸小，但并不满足在本发明中定义的要求，则不可能实现本发明的期望效果。应当指出的是，起因于载体的大比表面积的溶解速率的增加显然区别于满足在本发明中定义的要求的快速溶解载体的使用。

从赋予清爽的感觉的观点，快速溶解载体优选具有-4.0kcal/g或更小的溶解热。例如，就清爽的感觉而言，具有-36.6kcal/g的溶解热的木糖醇是优选的。

基于本发明的颗粒制剂的重量，快速溶解载体可以以按重量计40至99.995％的量存在。

没有限制可以包含在本发明颗粒制剂中的活性成分。活性成分的实例可以是西地那非、他达那非、普仑司特水合物、盐酸伪麻黄碱、盐酸雷尼替丁、盐酸左西替利嗪、以及它们的药用盐。

优选地，在许多意想不到的情况下需要紧急给予的活性成分，如用于治疗勃起功能障碍或偏头痛的成分，可以包含在本发明颗粒制剂中。当症状出现时，即使周围没有水，也需要不定期但紧急地给予这样的成分。因此，可以最大地利用本发明的优点。

基于本发明的颗粒制剂的重量，活性成分可以以按重量计0.005至60％的量存在。

通过以下步骤来生产本发明的制剂。首先，将快速溶解载体与活性成分混合。在造粒机中将混合物粒化，同时将溶剂中的药用粘合剂溶液喷射到其上。随后，将如此生产的颗粒与至少一种药用赋形剂如甜味剂或香料混合。将所得混合物放置在包装容器中以获得用于一次性给药的颗粒制剂。可替换地，可以通过以下步骤来生产本发明的制剂。首先，将药用粘合剂和活性成分混合/悬浮在溶剂中。在造粒机中将快速溶解载体粒化，同时将混合物/悬浮液喷射到其上。随后，将如此生产的颗粒与至少一种药用赋形剂如甜味剂或香料混合。将所得混合物放置在包装容器中以获得用于一次性给药的颗粒制剂。可以给予用于一次性给药的一袋颗粒制剂作为单剂量。即使当没有用水服用时，颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉。此外，颗粒制剂产生清爽的感觉，在给药之后消除饮用水的欲望。

可以以易于携带的小袋和三面包装(棒形)提供本发明的颗粒制剂，但并不限于这些包装类型。患者可以在手提包中携带包装的颗粒制剂并且可以在患者所希望的任何时候和任何地方服用它。

在任何生产方法中，在颗粒化过程中，粘合剂通常用来促进颗粒的形成。这种粘合剂的实例包括药用粘合剂，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟乙基纤维素。可以单独或作为它们的混合物来使用这些粘合剂。可以以在纯化水中的溶液的形式使用粘合剂。基于制剂的总重量，粘合剂可以以按重量计0.05至15％的量使用。

在本发明中，一种或多种药用增香剂可以用来改善制剂的气味以及增加制剂的服药顺从性。这种药用增香剂的实例包括橘子、葡萄、苹果、柠檬、草莓、樱桃、菠萝、香蕉、蜜饯百果、蓝莓、薄荷、可可豆、桃和乳液增香剂。可以单独或作为它们的混合物来使用这些增香剂。基于制剂的总重量，可以以按重量计0.001至10％的量使用增香剂。

在本发明中，一种或多种甜味剂可以用来增强制剂的甜味以及增加制剂的服药顺从性。甜味剂是与口服给药制剂的给药方便直接相关的重要成分。本发明的制剂使用糖或糖醇作为快速溶解载体，其作为甜味剂。除糖或糖醇之外，还可以使用天然甜味剂和合成甜味剂。这种甜味剂的非限制性实例包括：药用天然甜味剂，如蔗糖、右旋糖、果糖、葡萄糖、液体葡萄糖和麦芽糖；以及药用合成甜味剂，如糖精、环拉酸盐、阿司帕坦、乙酰舒泛钾(K)、三氯蔗糖、阿利坦和纽甜素。基于制剂的总重量，可以以按重量计0.05至20％的量使用甜味剂。

实施例

将参照以下实施例来解释本发明。然而，提供这些实施例仅是用于说明的目的而不旨在限制本发明的范围。应该指出的是，在本发明中可以进行各种修改而不背离本发明的精神和范围。

制备实施例1-33

将表1中所示的糖和糖醇(木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、肌醇、乳糖、精制糖、结晶果糖、海藻糖和赤藓糖醇)的大晶体粉碎成较小片，接着筛分以制备快速溶解载体(制备实施例1-33)。快速溶解载体的D50值(以μm表示)示出在表1中。

表1

制备实施例编号	成分	D50
			制备实施例1	木糖醇	63.4
制备实施例2	木糖醇	150.6
			制备实施例3	木糖醇	370.6
制备实施例4	山梨糖醇	96.1
			制备实施例5	山梨糖醇	254.2
制备实施例6	山梨糖醇	751.6
			制备实施例7	麦芽糖醇	25.4
制备实施例8	麦芽糖醇	108.1
			制备实施例9	麦芽糖醇	235.2
制备实施例10	甘露醇	40.0
			制备实施例11	甘露醇	141.5
制备实施例12	甘露醇	381.1
			制备实施例13	异麦芽糖	47.4
制备实施例14	异麦芽糖	222.3
			制备实施例15	异麦芽糖	390.2
制备实施例16	肌醇	49.2
			制备实施例17	肌醇	86.8
制备实施例18	肌醇	273.7
			制备实施例19	乳糖	30.7
制备实施例20	乳糖	112.0
			制备实施例21	乳糖	192.2

制备实施例22	精制糖	56.9
			制备实施例23	精制糖	319.7
制备实施例24	精制糖	413.9
			制备实施例25	结晶果糖	144.0
制备实施例26	结晶果糖	312.9
			制备实施例27	结晶果糖	468.9
制备实施例28	海藻糖	129.7
			制备实施例29	海藻糖	326.8
制备实施例30	海藻糖	512.0
			制备实施例31	赤藓糖醇	85.3
制备实施例32	赤藓糖醇	447.8
			制备实施例33	赤藓糖醇	648.3

测试实施例1

在本实施例中，测量在制备实施例1-33中制备的快速溶解载体的瞬时溶解度值。首先，将20.0g的每种样品放置在称量皿上，并且在50rpm的桨叶速度搅拌下，在37±0.5℃缓慢加入250ml纯化水。在表2所示的条件下，测量在1、3、5、10和15分钟之后样品的溶解度值并通过表3所示的方法进行分析。在各自的溶解时间下的溶解度值示于表4。

表2

参数	条件
		样品重量(g)	20
溶解测试方法	在韩国药典中描述的溶解测试方法II
		溶液体积(mL)	250
溶液温度(℃)	37±0.5
		桨叶速度(rpm)	50
取样时间(min)	1、3、5、10、15
		样品体积(mL)	每个15(在取样后过滤)

表3

表4

制备实施例编号	1min	3min	5min
				制备实施例1	67	77	77
制备实施例2	51	70	74
				制备实施例3	22	34	44
制备实施例4	73	72	76
				制备实施例5	54	75	77
制备实施例6	34	54	66
				制备实施例7	49	57	61
制备实施例8	47	61	72
				制备实施例9	28	41	50
制备实施例10	64	71	73
				制备实施例11	74	77	76
制备实施例12	33	45	49
				制备实施例13	58	66	71
制备实施例14	56	74	79
				制备实施例15	36	46	48
制备实施例16	58	74	80
				制备实施例17	40	54	73
制备实施例18	23	47	52

制备实施例19	40	74	76
				制备实施例20	36	42	51
制备实施例21	29	37	45
				制备实施例22	44	52	60
制备实施例23	24	36	46
				制备实施例24	23	35	45
制备实施例25	47	61	71
				制备实施例26	35	44	52
制备实施例27	21	32	40
				制备实施例28	57	66	72
制备实施例29	37	49	58
				制备实施例30	15	29	39
制备实施例31	44	53	58
				制备实施例32	13	34	51
制备实施例33	10	22	41

绘制表4所示的在1、3和5分钟时的溶解度值。此后，根据最小平方法来拟合线性回归曲线并外推以获得Y轴截距的值。将这些值定义为瞬时溶解度值。在制备实施例1-33中制备的快速溶解载体的瞬时溶解度值和在5分钟之后的溶解度值示于表5。对快速溶解载体是否满足要求进行判断：瞬时溶解度≥30mg/ml，在5分钟之后的溶解度≥50mg/ml。结果示于表5。

表5

实施例1

根据表6所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到西地那非游离碱和在制备实施例2中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表6

比较例1

根据表7所示的组成，通过26目筛(600μm)来筛分西地那非游离碱、玉米淀粉、交聚维酮、羟丙基纤维素、Ludiflash、Prosolv和柠檬酸水合物，并混合。通过30目筛(500μm)来筛分胶态二氧化硅和硬脂酰醇富马酸钠，并混合。混合两种混合物。利用单压片机(XENA-I,RAON,KOREA)压缩所得混合物。

表7

Ludiflash：BASF，德国

PROSOLV：JRS，德国

比较例2

以与在比较例1中相同的方法来生产颗粒，不同之处在于，枸橼酸西地那非用作活性成分来代替西地那非游离碱并且变化成分的含量，如表8所示。

表8

实施例2至34

根据表9至12所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到普仑司特水合物(pranlukast hydrate)和在制备实施例1至33中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表9

表10

表11

表12

实施例35至67

根据表13至16所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到盐酸伪麻黄碱和在制备实施例1至33中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表13

表14

表15

表16

实施例68至100

根据表17至20所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到他达那非和在制备实施例1至33中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表17

表18

表19

表20

实施例101至108

根据表21所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到盐酸雷尼替丁和在制备实施例1、9、12、13、15、22、25、27中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表21

实施例109至117

根据表22所示的组成，将羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水，然后，在流化床造粒机(Glatt，德国)中将溶液喷射到盐酸左西替利嗪和在制备实施例4、7、10、18、19、23、28、31、32中制备的每种快速溶解载体的混合物上以获得颗粒。将颗粒与三氯蔗糖和薄荷香料混合以生产最终颗粒。

表22

测试实施例2

基于表23所示的准则，在6位健康成人的口腔中，感官评价在实施例1以及比较例1、2中制备的制剂的溶解速率、异物的感觉和残留感觉。结果示于表24-25。

表23

表24

表25

测试实施例3

基于表26所示的准则，在6位健康成人的口腔中，感官评价制备实施例1至33的溶解速率、异物的感觉和残留感觉。结果示于表27-29。

表26

表27

表28

表29

测试实施例4

基于表30所示的准则，在6位健康成人的口腔中，感官评价实施例2至117的溶解速率、异物的感觉和残留感觉。结果示于表31。

表30

表31

从以上结果可以看出，利用快速溶解载体产生的颗粒制剂不能满足就瞬时溶解度、在5分钟之后的溶解度而言的任一要求，以及在瞬时溶解度和最大溶解度之间的关系并没有达到本发明的期望效果，这是由于它们的严重的异物的感觉和残留感觉。

产业实用性

本发明的新型快速溶解颗粒制剂快速溶解在口腔中，没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉，并且产生清爽的感觉。特别地，不管活性成分的种类，本发明的制剂可以实现期望效果。因此，本发明的制剂适用于各种活性成分。此外，可以以相对简单的方法来产生本发明的制剂。这允许经济和有效的生产过程。

Claims (22)

1.一种快速溶解颗粒制剂，所述快速溶解颗粒制剂通过活性成分和选自由糖和糖醇组成的组中的至少一种快速溶解载体的颗粒化获得，其中，所述颗粒制剂在口服给药之后快速溶解在口腔中。

2.根据权利要求1所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述颗粒制剂在20秒内溶解在所述口腔中。

3.根据权利要求1或2所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述糖或所述糖醇选自由以下组成的组：木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

4.根据权利要求3所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述快速溶解载体和所述活性成分的量分别为总制剂的40wt％～99.995wt％和0.005wt％～60wt％。

5.根据权利要求4所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述制剂是即使当没有用水服用时也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉的最终剂型。

6.一种医疗产品，包括包含在单剂量包装单元中的根据权利要求5所述的颗粒制剂。

7.一种快速溶解颗粒制剂，所述快速溶解颗粒制剂通过活性成分和至少一种快速溶解载体的颗粒化获得，其中，当口服给药时，所述颗粒制剂在20秒内溶解在口腔中。

8.根据权利要求7所述的快速溶解颗粒制剂，其中，即使当没有用水服用时，所述颗粒制剂也没有留下异物的感觉并且没有留下残留感觉。

9.根据权利要求8所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述快速溶解载体满足以下要求(1)、(2)、以及(3)：

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)所述瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

10.根据权利要求9所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述快速溶解载体是糖或糖醇。

11.根据权利要求10所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述糖或所述糖醇具有低于-4.0kcal/g的溶解热。

12.根据权利要求10所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述糖和所述糖醇选自由以下组成的组：木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

13.根据权利要求12所述的快速溶解颗粒制剂，其中，所述糖醇是木糖醇。

14.根据权利要求13所述的快速溶解颗粒制剂，其中，即使当没有用水服用时，所述颗粒制剂也没有留下异物的感觉且没有留下残留感觉，并且产生了清爽的感觉。

15.一种医疗产品，包括包含在单剂量包装单元中的根据权利要求9所述的颗粒制剂。

16.一种在口服给药之后快速溶解在口腔中的颗粒制剂的制备方法，包括：

(1)使活性成分与选自糖和糖醇中的至少一种快速溶解载体混合；

(2)通过将药用粘合剂溶解在纯化水溶剂中制备粘合溶液；

(3)通过将步骤(2)的所述溶液喷射到步骤(1)的混合物来形成颗粒；以及

(4)通过使步骤(3)的所得产物与至少一种药用添加剂混合来获得所述颗粒制剂。

17.一种在口服给药之后快速溶解在口腔中的颗粒制剂的制备方法，包括：

(1)通过将活性成分和至少一种药用粘合剂溶解或悬浮在溶剂中制备粘合溶液；

(2)通过将步骤(2)的所述溶液喷射到选自糖和糖醇的快速溶解载体来形成颗粒；以及

(3)通过使步骤(2)的所得产物与至少一种药用添加剂混合来获得所述颗粒制剂。

18.根据权利要求16或17所述的颗粒制剂的制备方法，其中，所述快速溶解载体满足以下要求(1)、(2)、以及(3)：

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)所述瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。

19.根据权利要求18所述的颗粒制剂的制备方法，其中，所述快速溶解载体选自由以下组成的组：木糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、精制糖、乳糖、肌醇、赤藓糖醇、结晶果糖、海藻糖、核糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、以及它们的混合物。

20.根据权利要求19所述的颗粒制剂的制备方法，其中，所述快速溶解载体具有低于-4.0kcal/g的溶解热。

21.根据权利要求20所述的颗粒制剂的制备方法，其中，所述快速溶解载体是木糖醇。

22.用于制造药剂的颗粒，其中，通过利用满足以下要求(1)、(2)、以及(3)的糖或糖醇的颗粒化获得所述颗粒：

(1)至少30mg/ml的瞬时溶解度；

(2)在5分钟之后，至少50mg/ml的溶解度；以及

(3)所述瞬时溶解度是最大溶解度的90％或更小。