KR100367483B1 - 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 항진균제중의 하나인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 증가시킨 이트라코나졸의 경구용 조성물, 이 조성물을 주성분으로 함유하는 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 당류를 이용하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정성을 변화시켜, 용해도 및 용해 속도를 증가시키고, 이렇게 제조된 용융혼합물을 주성분으로 함유하는 이트라코나졸 경구제제에 관한 것이다.

Description

당류를 이용하여 용해도 및 용해속도를 증가시킨 이트라코나졸 경구용 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 항진균제중의 하나인 이트라코나졸의 용해도 및 용해속도를 증가시킨 이트라코나졸의 경구용 조성물, 이 조성물을 주성분으로 함유하는 약제학적 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이트라코나졸과 같은 아졸(Azole)계 항진균제는 물에 녹기 어렵기 때문에 제제학적으로 효과적인 제형으로 개발하기 어렵다. 따라서 사이크로덱스트린과 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성(WO 85/02767, US-4,764,604)하고, 수용성폴리머와 약물을 이용한 비드제형(WO 94/05263)으로의 개발 등을 통해 이트라코나졸의 용해도와 생체이용율을 높이려는 여러가지 시도가 되어져 왔다.
이트라코나졸은 C35H30C12N8O4의 분자식을 갖고, 분자량이 705.64이다. 엷은 노랑 색을 띄는 분말로, 물에는 녹기 어렵고(1㎍/ml 이하), 알코올에는 약간 녹으며(300㎍/ml), 염화메틸렌에는 잘 녹는다(239밀리그람/ml). 약염기성(pKa=3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화되며, 지용성이 크다. 또한 약리적으로는 경구, 주사 및 국소적용시 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 물질(US-4,267,179)로 알려져 있다.
고체상태의 약물은 용해가 이루어져야 비로소 상피세포를 통한 흡수가 가능하다. 그러므로 물에 난용성인 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수 과정에서 용해속도가 율속단계로 작용한다. 따라서 이 경우에는 용해속도가 약효의 발현시간, 강도 및 지속시간에 직접적인 영향을 준다. 그 이유는 혈중 농도는 흡수 속도와 소실속도의 함수이므로 용해속도가 시간이 길어지고 최고혈중 농도는 낮고 또 유효혈중 농도의 유지시간이 변화한다. 따라서 이러한 난용성 약물인 경우 용해 속도를 높이려는 시도가 필요하다. 이런 시도로 약제학적인 영역에서는 일반적으로 약물의 용해성을 입자경, 결정 다형, 무정형, 고용체 및 공융혼합물, 포접화합물, 용매와 화합물 및 기타 병용 약물, 첨가제 등의 변화로 시도되어지고 있다.
본 발명에서는 당류를 이용하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정성을 변화시켜, 용해도 및 용해 속도를 증가시킬 수 있는 놀라운 사실을 발견하였고, 이렇게 제조된 용융혼합물을 주성분으로 함유하는 이트라코나졸경구제제를 개발하였다.
도 1은 이트라코나졸 원료와 이트라코나졸-백당 용융혼합물의 용출율
도 2는 원약물과 이트라코나졸-백당 용융혼합물과의 랫트에서의 생체이용율비교
본 발명에 관한 자세한 내용은 다음과 같다.
기본적으로 먼저 약학적으로 이용 가능한 수용성 당류 (백합, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨, 과당 등)를 가열하여 용융 시킨 후, 이트라코나졸을 함께 용융 시키고 이 용융혼합물을 냉각시켜 용해도 및 용출속도가 증가하는 혼합물을 얻어 이를 통상적인 제형으로 제제화 하는 방법이다.
본 발명의 특징은 안전성이 뛰어 나고, 저렴한 당류를 이용하여 산업적으로 용이하게 제조할 수 있어 경제성 및 생체이용율이 높은 제제의 제조방법이다.
본 발명에서 제조된 이트라코나졸-당류 용융혼합물은 다양한 제형의 제제에 응용될수 있다. 경구 투여용 제형은 정제와 캅셀제, 과립제, 세립제 그리고 현탁제, 시럽제 등이 있다.
다음의 실시 예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 실시 예에 국한되지는 않는다.
실시예 1. 이트라코나졸-당류 용융혼합물 제조
1) 먼저, 백당 30g을 약 160-180도 정도에서 교반하면서 가열, 용융시켜 투명한 용융물을 만든다.
2) 상기 용융물에 이트라코나졸 10g을 넣고 교반하면서 함께 용융 시킨다.
3) 상기 용융물을 빙수 상에서 급격하게 냉각시킨다.
4) 충분히 냉각시킨 후 적당히 분쇄한 후 60mesh체로 사과하여 최종 이트라코나졸-당류 용융혼합물 을 얻은다.
실시예 2. 정제의 제조
실시예 1. 에서 제조한 이트라로나졸-당류 용융혼합물, 유당 그리고 칼슘카르복시메틸 셀롤로오스와 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후 타정하여 정제로 만든다.
Figure pat00001
실시예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1. 에서 제조한 이트라코나졸-당류 용융혼합물과 유당 그리고 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스와 균질하게 혼합한 후 건식조립법으로 롤러컴팩터(Roller Compactor)를 이용하여 과립을 제조한 후 상기 과립물에 활택제로 마그네슘스테아레이트를 혼합한 후 0호 캅셀에 충진하여 캅셀제로 만든다.
Figure pat00002
실시예 4. 현탁시럽제의 제조
폴리비닐피로리돈 K30을 용해한 용액에 실시예 1. 에서 제조한 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 투입하여 균질하게 현탁시킨 후 향료 등을 첨가하고 병입 하여 현탁시럽제를 제조한다.
Figure pat00003
실험예 1. 용해도 측정
실시예 1에서 제조된 이트라코나졸-당류 용융혼합물과 이트라코나졸 원료의 용해도를 각각 측정하였다. 용해도는 과량의 이트라코나졸을 pH1.2 인공위액에 가하고 37도에서 2시간동안 교반한 후 액을 원심분리후 상등액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다.
그 결과는 표1에 나타내었다.
표1. 이트라코나졸-백당 용융혼합물과 이트라코나졸 원료와의 용해도 비교 시험
Figure pat00008
이트라코나졸-백당 용융혼합물의 용해도가 이트라코나졸 원료에 비해 현저히 증가되었다.
실험예 2. 용출시험
실시예 2에서 제조된 이트라코나졸 정제와 원약물을 원료로 타정한 정제를 이용하여 용출시험을 하였다. 용출시험은 약전, 일반시험법, 용출시험법, 2법(패들법)을 이용하여 시험을 행하였으며, 용출액은 pH 1.2 인공위성액을 사용하고, 37도로 유지하면서 2시간동안 5, 10, 30, 60, 120분에 샘플 1밀리리터를 채취하여 원심 분리한후 상등액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다.
그 결과는 도 1에서 나타난바와 같이 이트라코나졸 원료에 비해 이트라코나졸-백당 용융혼합물의 용출속도가 현저히 증가하였다.
실험예3. 생체이용을 시험
랫트를 이용하여 이트라코나졸 원료 와 이트라코나졸-백당 용융혼합물을 각각 60mg/kg용량으로 경구 투여한후 48시간동안 일정시간 간격으로 혈액을 채취한후 적당한 방법으로 처리하여 고속액체크로마토그라피법으로 분석 하였다.
그 결과는 도 2에 나타내었다.
Figure pat00009
이상의 실시 예 및 실험 예 에서 나타난 봐와 같이, 본 발명에서 제조된 제제는 안정성이 뛰어나고, 저렴한 당류를 이용하여 산업적으로 용이하게 제조할 수 있어 경제성 및 생체이용율이 높다는 것이다.

Claims (8)

  1. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물.
  2. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 제조하는 방법.
  3. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 정제로 제형화시킨 약학적 제제.
  4. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 캅셀제로 제형화시킨 약학적 제제.
  5. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 과립제로 제형화시킨 약학적 제제.
  6. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 세립제로 제형화시킨 약학적 제제.
  7. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 현탁제로 제형화시킨 약학적 제제.
  8. 난용성 이트라코나졸을 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨 및 과당에서 선택된 1종의 수용성 당류와 공융시키고 분쇄하여 용해도와 용해속도를 현저하게 증가시킨 이트라코나졸-당류 용융혼합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제와 함께 시럽제로 제형화시킨 약학적 제제.
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