KR100763105B1

KR100763105B1 - 용해도가 향상된 시부트라민의 분립체 조성물 및 이를이용한 시부트라민 경구 제형 제제와 그 제조방법

Info

Publication number: KR100763105B1
Application number: KR1020060085944A
Authority: KR
Inventors: 방규호; 황우신; 박호석; 최규상; 김혜진; 양승훈
Original assignee: 코오롱제약주식회사
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2007-10-04

Abstract

본 발명은 용해도가 향상된 시부트라민의 분립체 조성물 및 이를 이용한 시부트라민 경구 제형 제제와 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 시부트라민의 pH 의존성, 난용성, 그리고 오일상의 문제를 해결하여 제제화를 용이하게 한 시부트라민 분립체 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 시부트라민과 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 당류 및 유기산을 포함하는 시부트라민의 분립체 조성물과 이를 이용한 캡슐제, 정제 등의 제제 및 그 제조방법이 제공된다. 본 발명의 시부트라민 분립체 조성물은 단일한 조립공정으로 제조할 수 있어 제조공정이 간단하고 반복재현이 용이하며 제조공정에 따른 편차 또한 없다. 본 발명의 분립체 조성물을 이용하면 캡슐제, 정제 등으로 용이하게 제제화할 수 있으며, 시부트라민 원료를 그대로 이용하기 때문에 시부트라민을 산부가염으로 만들기 위해 드는 추가적인 비용 또한 절감할 수 있다.

시부트라민, 용매증발법, 유동층조립법, 분립체, 생체이용율, 용해도, 용해속도, 용출속도

Description

용해도가 향상된 시부트라민의 분립체 조성물 및 이를 이용한 시부트라민 경구 제형 제제와 그 제조방법 {Sibutramine Composition of the Powders and Granules Type Having Improved Solubility, Its Pharmaceutical Preparation and Method}

도 1은 물에서의 용출율 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

도 2는 시부트라민 원료의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 4에서 제조된 시부트라민 분립체 조성물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.

도 4는 실시예 5에서 제조된 시부트라민 분립체 조성물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.

도 5는 실시예 6에서 제조된 시부트라민 분립체 조성물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.

도 6는 실시예 7에서 제조된 시부트라민 분립체 조성물의 시차주사 열량 기록도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 것이다.

본 발명은 용해도가 향상된 시부트라민의 분립체 조성물 및 이를 이용한 시부트라민 경구 제형 제제와 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 시부트라민의 pH 의존성, 난용성, 그리고 오일상의 문제를 해결하여 제제화를 용이하게 한 시부트라민 분립체 조성물에 관한 것이다.

시부트라민(Sibutramine)은 SNRI(Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor) 계열의 비만 치료제로 신경말단에서 음식물 섭취와 에너지 소비를 조절하는 신경전달물질인 세로토닌(Serotonin)과 노르아드레날린(Noradrenaline)의 재흡수를 억제함으로써 식사시 포만감을 증가시켜 식사량을 감소시키고, 갈색지방세포의 열 발산을 유도하여 비만의 예방 및 치료에 쓰이는 약물로 알려져 있다. 시부트라민의 화학명은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸부틸아민으로, 분자식 C₁₇H₂₆ClN과 분자량 279.85를 갖고, 성상은 백색 내지 거의 백색의 결정성 분말이다. 물에는 거의 녹지 않고(1㎍/㎖ 이하), 알코올에는 조금 녹으며(300㎍/㎖), 클로로포름에는 잘 녹는(239㎎/㎖) 성질을 가지고 있다. 약리적으로는 우울증, 파키슨씨 병 및 비만증의 예방·치료에 사용되는 것으로 알려져 있다(영국 특허 제2,098,602호, 대한민국 특허공고 제90-00274호, 국제특허공개 WO 제88/06444호 및 대한민국 특허공고 제99-164435호).

제제학적인 측면에서 시부트라민은 pH 의존성, 물에 녹기 어려운 난용성, 그리고 제제학적으로 취급하기 어려운 오일 상태이기 때문에 효과적인 제형으로 개발하는데 많은 어려움이 있다. 그래서 일반적으로 시부트라민을 산-부가염의 상태로 만들어 제제화하고 있다. 대한민국 특허공고 제1990-00274호 및 영국특허 제2,098,602호에서는 시부트라민염산염 무수물의 제조를 통해 오일상태의 문제를 해결하고 있다. 그러나 시부트라민염산염 무수물도 흡습성이 매우 커서 롯트간의 함량을 일정하게 유지하기 어렵고, 또한 흡습된 수분에 의해 가수분해 및 기타 화학적 분해가 촉발될 수 있어 제제화에 어려움이 있다.

대한민국 특허공고 제1994-08913호 및 영국특허 제2,184,122호에서는 시부트라민염산염 일수화물을 개발하여 흡습 문제를 해결하고 있다. 또한, 대한민국 특허출원 제2003-0053752호에서는 메탄술폰산염의 결정성 반수화물 제조를 통해 흡습 문제를 해결하고 있다. 그러나 화학적인 산-부가염의 상태로 문제를 해결하는 것은, 여전히 여러 단계의 합성단계를 추가시키는 문제점이 있다. 즉 시부트라민 free base로부터 시부트라민염산염 무수화물을 거쳐 시부트라민 염산염 일수화물을 제조하는 단계를 추가로 거쳐야만 하고, 이는 제조비용의 상승 원인이 된다. 또한 시부트라민염산염 일수화물이나 메탄술폰산염의 경우도 pH 5이하의 물에서는 잘 녹으나 7.0이나 그 이상에서는 녹지 않는 문제점을 갖고 있다.

이에 본 발명에서는, pH 의존성, 난용성, 그리고 오일상으로 인해 제제화가 불가능했던 시부트라민을 분립체 조성물로 제조하여 이러한 문제점을 해결하고 제제화를 용이하게 하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명에서는 간단하고도 용이하게 반복 재현할 수 있는 방법으로 물에 대한 용출율이 개선된 시부트라민 제제를 제조하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에서는 여러 시험을 통한 연구결과, 시부트라민을 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 수용성 당류 및 유기산를 포함하는 분립체 조성물로 제조할 경우 pH 7.0 이상의 물에 녹지 않는 이 약물의 용해도 및 용해속도를 크게 향상시킬 수 있고 오일상태로 인해 제제화하기 불가능했던 문제들을 해결할 수 있음을 밝힌다.

이에 따라, 본 발명에서는 시부트라민이 갖는 pH 의존성, 난용성, 그리고 오일상의 문제를 해결한 제제화가 용이한 시부트라민 분립체 조성물 및 이를 이용한 캡슐제, 정제 등의 제제 및 그 제조방법이 제공된다.

기타 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 더 잘 알게 될 것이다.

본 발명의 용해도가 향상된 시부트라민 분립체 조성물은,

시부트라민 1 중량부; 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1∼2 중량부; 수용성 당류 0.1∼2 중량부; 및 유기산 0.1∼2 중량부를 포함한다.

상기 수용성 당류로는, 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 자이리톨, 솔비톨, 과당 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 유당 및/또는 백당을 사용한다.

상기 유기산으로는, 예를 들어, 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 호박산, 사과산(Malic acid), 타르타르산 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 구연산을 사용한다.

본 발명의 시부트라민 분립체 조성물의 제조방법은,

(a) 시부트라민 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1∼2 중량부를 유기용매에 용해시키는 단계;

(b) 수용성 당류 0.1∼2 중량부 및 유기산 0.1∼2 중량부를 정제수에 용해시킨 후 (a)의 혼합 용해액과 혼합하는 단계;

(c) (b)의 혼합액을 용매증발법 또는 유동층 조립법으로 조립하여 분립체 조성물을 얻는 단계를 포함한다.

본 제조방법에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 시부트라민을 용해시키는 유기용매로는, 이 두 물질을 용해시킬 수 있는 유기용매로서 약제학적으로 허용 가능한 것이면 제한 없이 사용될 수 있다. 특히 한정되는 것은 아니나 바람직하게는 염화메틸렌 단일 용매, 염화메틸렌/에탄올 혼합 용매, 또는 염화메틸렌/에탄올/아세톤의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염화메틸렌:에탄올:아세톤의 비율을 20:1:1로 한 혼합용매를 사용한다. 유기용매에 용해시킬 때 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 기준으로 1∼15%(w/v)가 적당하며, 보다 바람직하게는 6∼ 10%(w/v)용액으로 만들어 사용한다.

수용성 당류 및 유기산의 용매로는 정제수를 사용한다. 정제수에 용해시킬때 수용성 당류를 기준으로 40∼80%(w/v)가 적당하며, 보다 바람직하게는 50∼65%(w/v)용액으로 만들어 사용한다.

먼저, 용매 증발법을 사용할 경우에는, 시부트라민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 당류, 그리고 유기산의 혼합액을 40∼50℃에서 감압 건조하여 용매를 제거한 후, 적절한 분쇄기를 이용하여 분쇄하여 과립물의 형태로 본 발명의 시부트라민 분립체 조성물을 얻는다. 이때 분쇄는 건식분쇄 방식을 이용하며, 절단력, 충격력, 마찰력, 압축력 등을 이용하여 분쇄할 수 있다. 본 발명에 따른 시부트라민의 분립체 조성물은 입자도에 관계없이 용출속도가 향상되고 용출율이 일정하므로 분쇄시 입자도를 제한할 필요는 없으나, 약제학적으로 이용하기 위해서는 적당한 크기, 바람직하게는 1.4㎜ 이하를 갖도록 하는 것이 바람직하다.

유동층 조립법을 사용할 경우에는, 시부트라민, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 수용성 당류, 그리고 유기산의 혼합액에 수용성 또는 비수용성의 부형제를 가하고, 유동층 조립기를 사용하여 분무 조립하여 본 발명의 시부트라민 분립체 조성물을 얻는다. 사용 가능한 수용성 부형제로는 유당, 만니톨, 백당 등이 있으며 비수용성 부형제로는 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 인산일수소칼슘 등이 있다. 이때 혼합액의 주입온도는 30∼50℃로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 시부트라민 분립체 조성물은, 아래의 실험예로부터 확인되는 바와 같이 용해도 및 용해속도가 우수할 뿐만 아니라 pH에 관계없이 용출속도가 향상되고 용출율이 일정하다는 특징을 갖게 된다. 이는 실험결과 분립체에 포함되어 있는 수용성 당류 및 유기산의 역할인 것으로 파악된다. 즉, 수용성 당류 및 유기산을 포함시킨 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 용출속도가 향상되고, pH에 관계없이 용출율이 일정한 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 분립체 조성물 중에서 수용성 당류 및 유기산은 단순한 부형제나 용해보조제 또는 산성화제의 역할이 아니라, 시부트라민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 분립체 사이에 위치하면서 용해될 때 시부트라민과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 신속하게 분리시키고 가라앉힘으로써 용해속도를 향상시키는 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한, 수용성 당류 및 유기산이 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 팽윤에 의한 용출지연을 차단함으로써 본 발명의 시부트라민 분립체 조성물이 pH에 관계없이 일정한 용출속도를 나타내는 것으로 보인다.

또, 본 발명의 분립체 조성물 중에서 유기산은 단순한 산성화제 역할 뿐만 아니라, 시부트라민과의 상호작용에 의해 pH 5.0 이상의 조건에서 시부트라민의 용출율을 향상시키는 역할을 하는 것으로 나타났다.

또한, 본 발명의 분립체 조성물의 제조공정은 단일한 조립공정으로 구성되어 제조공정이 간단하고 반복재현이 용이하며, 제조공정에 따른 편차 없이 용출율이 일정하게 향상된 분립체 조성물을 얻을 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에서 제조한 분립체 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 보조제를 첨가하여 통상의 약제학적 방법으로 다양하게 제제화될 수 있다. 바람직하게는 캡슐제 또는 정제 등의 경구투여용 제형으로 제조될 수 있다. 이때 부형제로는, 공지의 약제학적 방법에 따라 사용 가능한 부형제면 제한 없이 사용될 수 있으나, 보다 바람직하게는 붕해제의 역할을 하는 전분글리콘산나트륨(상품명: Explotab™), 크로스포비돈(상품명: Kollidone CL™, Kollidone CL-M™, Crospovidone M™), 크로스카멜로스소듐(상품명: AC-Di-Sol™) 등을 사용할 수 있다. 또, 바람직하게는 활제로서 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 경질무수규산 등이 제제에 첨가될 수 있다.

이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 물론이다.

실시예 1∼3

용매증발법에 의한 분립체의 제조

다음의 표 1과 같은 조성으로 본 발명에 따른 시부트라민 분립체 조성물을 제조하였다.

1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 시부트라민 각 8.37㎎을 염화메틸렌/아세톤/에탄올(20:1:1) 혼합용매 0.1㎖에 용해시킨다.

2) 실시예 1 : 유당 8.37mg을 정제수 0.015㎖에 용해시켜 상기 1)과 혼합한다.

실시예 2 : 유당 8.37mg 및 구연산 8.37mg을 정제수 0.015㎖에 용해시켜 상기 1)과 혼합한다.

실시예 3 : 백당 8.37mg 및 구연산 8.37mg을 정제수 0.015㎖에 용해시켜 상기 1)과 혼합한다.

3) 감압건조 상태에서 다음 조건으로 용매를 제거한다.

기계명 : 회전증발농축기(EYELA N-N series)

진공도 : 500∼760㎜Hg

항온조온도 : 40∼50℃

4) 생성된 고형물을 분쇄기를 사용하여 다음 조건으로 분쇄하여 입자도 1.4㎜ 이하의 분립체 상태로 본 발명의 시부트라민 조성물을 얻었다.

기계명 : 파워밀

회전수 : 300∼500rpm

분리체 : 1.5mm

실시예 4∼7

유동층 조립법에 의한 분립체의 제조

상기 실시예 2의 조성물에, 고형화를 위한 분산매로서 유당, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨을 첨가하여 유동층 조립법에 따라 시부트라민 분립체 조성물을 제조하였다.

1) 먼저 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 시부트라민 각 8.37㎎을 염화메틸렌/아세톤/에탄올(20:1:1) 혼합용매 0.1㎖에 용해시킨다.

2) 실시예 4, 6 : 유당을 정제수 0.015㎖에 용해시켜 상기 1)과 혼합한다.

실시예 5, 7 : 유당 및 구연산을 정제수 0.015㎖에 용해시켜 상기 1)과 혼합한다.

3) 실시예 4∼5 : 유동층 조립기 챔버 안에서 2)의 혼합액에 유당 69.75mg과 전분글리콘산나트륨 30mg을 가한다.

실시예 6∼7 : 유동층 조립기 챔버 안에서 2)의 혼합액에 미결정셀룰로오스 69.75mg과 전분글리콘산나트륨 30mg을 가한다.

4) 상기 3)을 다음 조건으로 유동층 조립하여 입자도 1.0㎜ 이하의 분립체 상태로 본 발명의 시부트라민 조성물을 얻었다.

기계명 : GPCG-1(GLATT, Germany)

주입온도 : 30∼50℃

배출온도 : 35∼40℃

제품온도 : 35℃

분사속도 : 1mL/min

실시예 8∼12

캡슐제의 제조

실시예 3∼7에서 제조한 본 발명의 분립체를 캡슐 제조를 목적으로 부형제를 첨가하여 균질하게 혼합한 후 다음의 표 3과 같은 처방으로 3호 캡슐에 충전하여 경질캡슐제를 제조하였다.

비교실시예 1∼4

용매증발법에 의한 분립체의 제조

난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위해 비교적 널리 사용되고 있는 폴리머를 사용해서 실시예 1과 같은 조건으로 시부트라민 분립체를 제조하여 상기 실시예에서 제조된 분립체와 비교하였다.

1) 시부트라민 8.37㎎을 염화메틸렌/아세톤/에탄올(20:1:1) 혼합용매 0.1㎖에 용해시킨다.

2) 비교예 1 : 폴리비닐피롤리돈 K-30 8.37mg을 1)의 용액에 넣어 용해시킨다.

비교예 2 : 폴리에틸렌글리콜 6000 8.37mg을 1)의 용액에 넣어 용해시킨다.

비교예 3 : 폴록사머 188 8.37mg을 1)의 용액에 넣어 용해시킨다.

비교예 4 : 황산라우릴나트륨 8.37mg을 1) 용액에 넣어 용해시킨다.

3) 구연산 8.37mg을 정제수 0.015mL에 용해시켜 상기 2)의 용액에 혼합한다.

4) 감압건조 상태에서 다음 조건으로 용매를 제거한다.

기계명 : 회전증발농축기(EYELA N-N series)

진공도 : 500∼760㎜Hg

항온조온도 : 40∼50℃

5) 생성된 고형물을 분쇄기를 사용하여 다음 조건으로 분쇄하여 입자도 1.4㎜ 이하의 분립체를 얻었다.

기계명 : 파워밀

회전수 : 300∼500rpm

분리체 : 1.5mm

비교실시예 5

유동층 조립법에 의한 분립체 제조

비교실시예 1의 조성물에, 고형화를 위한 분산매로서 유당 및 전분글리콘산나트륨을 첨가하여 유동층조립법에 의하여 제조하였다.

1) 시부트라민 8.37㎎ 및 폴리비닐피롤리돈 K-30 8.37mg을 염화메틸렌/아세톤/에탄올(20:1:1) 혼합용매 0.1㎖에 용해시킨다.

2) 구연산 8.37mg을 정제수 0.015mL에 용해시켜 상기 1)의 용액에 혼합한다.

3) 유동층조립기 챔버 안에서 2)의 혼합액에 유당 69.75mg과 전분글리콘산나트륨 30mg를 가한다.

4) 상기 3)을 다음 조건으로 유동층 조립하여 입자도 1.0㎜ 이하의 과립물을 얻었다.

기계명 : GPCG-1(GLATT, Germany)

주입온도 : 30∼50℃

배출온도 : 35∼40℃

제품온도 : 35℃

분사속도 : 1mL/min

비교실시예 6∼7

캡슐제의 제조

비교실시예 1과 비교실시예 5에서 제조한 본 발명의 과립물을 다음의 표 6과 같은 처방으로 균질하게 혼합한 후 3호 캡슐에 충전하여 경질캡슐제를 제조하였다.

실험예 1

용해도 비교시험

실시예 1∼7 및 비교실시예 4∼5에서 제조한 시부트라민 분립체의 용해도를 측정하고, 알려진 시부트라민 원료의 용해도와 비교하였다. 용해도 측정은 과량의 시부트라민 분립체를 물에 가하고 37℃에서 4일 동안 교반하여 포화용액을 만든 후 이 액을 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과는 다음의 표 7에 나타내었다.

상기 실험결과, 실시예 1∼7 및 비교실시예 4∼5의 시부트라민 분립체는 모두 용해도가 원료에 비해 크게 증가하였다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4, 실시예 6의 시부트라민 분립체는 원료에 비해 용해도가 약 100배 증가하고, 비교실시예 4∼5는 21배 증가한 것으로 나타났으며, 특히 실시예 5 및 실시예 7은 214배나 증가된 것으로 나타났다. 원료는 물에 난용성으로 부유된 상태로 물에 접촉할 표면적이 적어 용해도가 낮은데, 비교 실시예의 수용성 고분자는 시부트라민 주성분과 직접적 상호작용은 없지만 물에 대한 표면적을 증가시켜 주어 용해도 상승이 일어난 것으로 보인다. 반면, 실시예 1∼7의 수용성 고분자는 단순한 표면적의 증가를 넘어 주성분과 직접적인 상호작용을 하고, 유당은 분립체를 신속히 용출액과 접촉시켜 표면적을 더욱 증대시키고, 이중 실시예 3과 실시예 5는 첨가된 유기산(구연산)이 분립체가 신속히 용해되는 것을 도와준 것으로 판단된다.

실험예 2

원료 및 분립체의 시차주사열량계 분석

용해도 시험에서 용해도가 뛰어난 실시예 4∼7에서 제조한 시부트라민 분립체와 원료를 알루미늄 도가니에 넣고, 질소가스를 분당 20㎖로 주입하면서 승온속도를 분당 10℃로 하여 시차주사열량 분석(Differential Scanning Calorimetry: DSC)을 실시하여 고체 분산체를 확인하였다.

시차주사열량계는 STA(Simultaneous Thermal Analysers, Rheometric Scientific Co.)를 사용하였다. 결과는 도 2 내지 6과 같다. 시차주사열량 분석 결과, 원료는 52.37℃ 부근에서 시부트라민 용융에 의한 흡열피크가 나타났으나, 실시예 4 및 실시예 5는 140.79℃, 143.16℃ 부근에서 각각 흡열 피크의 이동이 있었으며, 실시예 6은 51.32에서 약간의 흡열 피크를 나타내고, 실시예 7은 흡열피크를 나타내지 않았다. 흡열피크가 이동·변화하는 이러한 결과는 실시예 4∼7에서 시부트라민과 다른 조성성분들이 분립체내에서 서로 상호작용을 하고 있음을 보여주는 것이다.

실험예 3

물에 대한 용출율 측정

제조한 경질캡슐 실시예 10 및 실시예 12, 비교실시예 7, 그리고 시판중인 리덕틸 캡슐를 용출시험기를 이용하여 용출율을 비교 측정하였다. 용출율은 시부트라민 분립체를 물 500mL에 가하고 50 RPM으로 37℃에서 교반한 후 5, 10, 15, 30, 45, 60분에 액을 채취하고, 이 액을 0.45㎛ 필터로 여과한 후 여액을 고속액체크로마토그라프법을 이용하여 분석하였다. 결과는 다음의 표 8 및 도 1에 나타내었다.

상기 실험결과, 실시예 10 및 실시예 11의 시부트라민 분립체는 비교실시예 보다 50% 이상 높은 월등한 용출율을 나타내었고, 시부트라민 염산염의 리덕틸 캡슐과는 동등 이상의 용출율을 나타내었다.

실험예 4

안정성 시험

실시예 10, 실시예 11, 비교실시예 7에서 제조한 시부트라민 분립체를 함유한 경질캡슐을 항온항습기(Life tester, Tabai)에 넣고 40℃ 75% RH 로 셋팅한 가속조건으로 6개월 동안 가속실험을 실시하여 안정성을 평가하였다. 결과는 다음의 표 9에 나타내었다.

실시예 10, 실시예 11, 비교실시예 7 및 리덕틸 캡슐은 가속조건에서 모두 6개월 동안 안정한 것으로 나타났다.

상기 실시예 및 실험예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서는 기존 시부트라민의 물리적 성질인 pH 의존성, 난용성, 그리고 오일상으로 인해 제제화가 불가능하였던 문제를 분립체 조성물을 제조함으로써 해결하고 있다. 본 발명의 시부트라민 분립체 조성물은 단일한 조립공정으로 제조할 수 있어 제조공정이 간단하고 반복재현이 용이하며 제조공정에 따른 편차 또한 없다. 본 발명의 분립체 조성물을 이용하면 시부트라민을 캡슐제, 정제 등으로 용이하게 제제화할 수 있고, 시부트라민 원료를 이용하여 분립체 조성물을 만들기 때문에 시부트라민을 염산염, 메탄술폰산염 등의 산부가염으로 만들기 위해 드는 추가적인 비용 또한 절감할 수 있다.

Claims

시부트라민 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1∼2 중량부; 수용성 당류 0.1∼2 중량부; 및 유기산 0.1∼2 중량부를 포함하는 용해도가 향상된 시부트라민 분립체 조성물.
제1항에 있어서, 상기 수용성 당류는, 유당; 백당; 포도당; 만니톨; 자이리톨; 솔비톨 및 과당으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 수용성 당류는, 유당 또는 백당 또는 이들을 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유기산은, 구연산; 주석산; 아스코르빈산; 젖산; 호박산; 사과산(Malic acid) 및 타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 유기산은 구연산인 것을 특징으로 하는 조성물.
(a) 시부트라민 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.1∼2 중량부를 유기용매에 용해시키는 단계;

(b) 수용성 당류 0.1∼2 중량부 및 유기산 0.1∼2 중량부를 정제수에 용해시킨 후 (a)의 혼합 용해액과 혼합하는 단계;

(c) (b)의 혼합액을 용매 증발법 또는 유동층 조립법으로 조립하여 분립체 조성물을 얻는 단계;를 포함하는 용해도가 향상된 시부트라민 분립체 조성물의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 용매 증발법은 진공상태에서 혼합액의 용매를 제거한 후 분쇄하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 유동층조립법은 혼합액에 고형화를 위한 분산매로 수용성 또는 비수용성의 부형제를 가한 후 유동층 조립기를 사용하여 분무 조립하는 것을 특징으로 하는 시부트라민 분립체 조성물의 제조방법.
제1항의 시부트라민 분립체 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 보조제와 혼합하여 경구투여용 제형으로 만든 시부트라민의 약제학적 제제.
제9항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 캡슐제 또는 정제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.