KR100525275B1 - 시알산 유도체를 함유하는 고체분산체 - Google Patents

시알산 유도체를 함유하는 고체분산체 Download PDF

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KR100525275B1 KR10-2000-7011279A KR20007011279A KR100525275B1 KR 100525275 B1 KR100525275 B1 KR 100525275B1 KR 20007011279 A KR20007011279 A KR 20007011279A KR 100525275 B1 KR100525275 B1 KR 100525275B1
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Abstract

본 발명은 하기 식으로 표시되는 시알산 유도체를 포함하며, 용해성 및 흡수성이 뛰어난 의약을 제공한다.
하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 수용성 고분자 및 그 수용성 고분자 중에 분산된 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 시알산 유도체(예를 들면, 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄)을 함유하는 고체분산체:
상기 식에서,
R1은 스테로이드 화합물 잔기;
R2는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기;
R3는 C1~C15의 알킬기 등; 및,
X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다.

Description

시알산 유도체를 함유하는 고체분산체{Solid Dispersion Containing Sialic Acid Derivative}
본 발명은 콜린작동성 신경세포의 장애에 기인하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 물질을 함유하는 고체분산체, 및 그 고체분산체를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
난용성 및/또는 난흡수성 물질을 의약품으로서 사용하는데 있어서, 이들의 용해성이나 흡수성을 개선하려는 시도가 이루어지고 있다. 이러한 시도의 물리화학적 방법으로서 비정화(amorphization)가 알려져 있다. 이 방법은 물질의 결정구조를 파괴하여 분자수준으로까지 미세화하는 방법이다. 비정화의 한 형태로서 고체분산체를 들 수 있다. 고체분산체는 항체중에 분자수준에서 분산된 물질을 함유하고 있어, 이른바 고체가 고체에 용해되어 있는 상태에 있다. 고체분산체에서는 분산된 물질끼리 접촉하지 않으므로 결정화가 일어나기 어려워, 일반적으로 물질의 비정화 상태에서의 안정성은 향상된다.
난용성 화합물을 수용성 고분자중에 분산시켜 비정성 고체분산체로 제조함으로써, 그 화합물의 용해성, 흡수성을 개선할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 특개소 58-77811호에는 협심증의 치료약으로서 유용한 니페디핀을 하이드록시프로필메틸셀룰로스에 분산시켜 고체분산체로 제조함으로써, 용해성 및 흡수성을 개선할 수 있음이 개시되어 있다. 고체분산체의 제조방법으로는, 물질과 수용성 고분자를 적당한 용매에 용해하여 용매를 제거하는 용매법(참조: Chem. Pharm. Bull., 34(8), 3408(1986)), 물질과 수용성 고분자를 융해하고, 냉각고화하는 융해법(참조: J. Pharm. Sci., 59, 937(1970)), 물질과 수용성 고분자를 볼밀 등으로 혼합분쇄하는 혼합분쇄법(참조; 약제학, 45(4), 291(1985)), 약물과 수용성 고분자 용액을 분무건조하는 분무건조법(참조: Chem. Pharm. Bull., 44(3), 568(1996)) 등이 알려져 있다.
한편, 시알산을 함유하는 스핑고당지질의 간글리오시드는 생체막의 구성성분으로, 고등동물의 뇌에 다량 함유되어 있다. 간글리오시드에 관해서는 최근 여러가지 기능이 보고되어 있는데, 특히 신경계의 막에 매우 특이적으로 존재하고 있어 신경계에서의 역할이 주목받고 있다. 시알산은 간글리오시드의 중요한 구성성분으로, 간글리오시드의 기능과의 연관에서, 또한 의학면에서의 응용의 견지에서 각종 유도체의 합성이 이루어지고 있으며(참조: 특개소 55-89298호; 특개소 61-243096호; 특개소 61-282390호; 특개소 63-41492호; 특개소 63-41494호; 특개소 63-63697호; 특개소 63-68526호; 특개소 64-52794호; 특개평 1-190693호; 특개평 3-151398호; WO93/10134호; WO94/03469호 등), 유도체의 활성에 관해서도 몇가지 보고가 있다(참조: 특개소 62-265229호; 특개평 1-93529호, 특개평 3-77898호, 특개평 3-81287호, Brain Research, 438, 277-285(1988)).
본 발명의 출원인은, 먼저 아세틸콜린 합성효소인 콜린아세틸트랜스퍼라제(ChAT) 활성을 촉진시키는 활성을 갖는 시알산 유도체를 발견하였다(참조: 특개평 7-228592호). 이 시알산 유도체는 알츠하이머병을 포함한 노년치매에 있어서의 기억장애 등의 중추신경계장애나 당뇨병성신경장애 등의 말초신경계장애를 개선하는 작용을 가지며, 의약의 유효성분으로서 매우 유용하다. 본발명의 화합물은 콜린작동성신경세포에 있어서 ChAT 활성을 촉진시키므로, 치매, 기억장애, 이들에 수반되는 증상에 대한 예방이나 치료효과가 기대된다. 구체적으로는, 알츠하이머병을 포함한 노년치매증; 뇌졸증, 뇌출혈, 뇌경색 등에 수반되는 뇌혈관성치매증; 두부외상; 뇌염후유증, 뇌성마비, 헌팅턴병, 피크병, 다운증후군, 파킨슨병 등에 수반되는 기억장애, 주의력 저하, 언어장애, 의욕저하, 정서장애, 환각, 망상상태, 행동이상 등의 예방이나 치료에 유용하다고 여겨진다. 또한, 만발성 운동장애; 녹내장; 수면장애; 외상성 또는 염증성 신경병변을 포함한 운동신경, 지각신경, 자율신경 등의 말초신경장애; 알콜성 신경장애, 제암제 등에 의한 약제성 신경장애, 당뇨병 등에 기인하는 대사성 신경장애 또는 특발성 제암제 등의 말초신경장애; 안면신경마비; 좌골신경마비; 척추성근위축병; 근디스트로피; 중증근무력증; 다발성경화증; 근위축성 측색경화증; 급성산재성 뇌척추염; 기란·발레증후군; 백신접종후뇌염; 스몬 등의 예방 또는 치료에도 유용하다. 그러나 이 시알산 유도체는 물에 난용성이며, 또한 난흡수성이므로, 통상의 제제화 기술을 이용하여 조제한 의약에서는 충분히 유효성을 발휘시킬 수 없었다.
[발명의 개시]
본 발명의 과제는 특개평 7-228592호에 기재된 시알산 유도체를 유효성분으로 함유하며, 그 유효성을 충분히 발휘할 수 있는 의약을 제공하는 것이다. 좀 더 구체적으로는, 상기 시알산 유도체의 용해성 및 흡수성이 뛰어난 의약을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
본 발명자들은 전기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 상기 시알산 유도체 또는 그 염 등의 유효성분을 수용성 고분자중에 분산시킨 고체분산체를 제조함으로써 상기의 과제를 해결할 수 있었으며, 용해성과 흡수성이 뛰어나며, 높은 유효성을 발휘할 수 있는 의약을 제공할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 상기 지견을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 수용성 고분자 및 그 수용성 고분자중에 분산된 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체를 제공하는 것이다.
(Ⅰ)
상기 식에서,
R1은 스테로이드 화합물 잔기를 나타내며;
R2는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고;
R3는 C1~C15의 알킬기,
{이때, R6 및 R7은 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, C1~C4의 알킬기, 하이드록실기, R8O-(여기서, R8은 C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다), 니트로기, 아미노기, C1~C4의 알킬아미노기, C2~C8의 디알킬아미노기 또는 R9OCO-(여기서, R9는 수소원자, C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, L은 0~6의 정수를 나타낸다}, R10O(CH2)m-(이때, R10은 수소원자; C1~C4의 알킬기, C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기; 또는 C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내고, m은 2~6의 정수를 나타낸다), 또는 (R11)(R12)N-(CH2)n-{이때, R11은 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내며, R12는 수소원자; C1~C4의 알킬기; C2~C7의 아실기; C1~C4의 알킬설포닐기, C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐기; 또는 R13OCO-(여기서, R13은 C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C 1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 2~6의 정수를 나타낸다}를 나타내고;
R4는 수소원자 또는 C2~C7의 아실기를 나타내며;
R5는 R14O-(이때, R14는 수소원자 또는 C2~C7의 아실기를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C7의 아실기; R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내며, p는 0~4의 정수를 나타낸다); C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7~C11의 알로일기; C1~C 4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐(C1~C3)알킬카보닐기; C1~C4 알킬설포닐기; 또는 C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐기를 나타낸다}를 나타내고; 및,
X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다.
상기 발명의 바람직한 태양에 의하면, 상기 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질에 있어서, R1이
(상기 식에서, ---- 은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다)인 상기 고체분산체; R1이
인 상기 고체분산체; 및 R1이
인 상기 고체분산체가 제공된다.
또 다른 바람직한 태양에 의하면, 상기 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질에 있어서, R2가 수소원자 또는 메틸기인 상기 고체분산체; R2가 수소원자인 상기 고체분산체; R3가 C1~C8의 알킬기,
{상기 식에서, R6 및 R7은 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자 또는 R9OCO-(여기서, R9는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, L은 0~3의 정수를 나타낸다}, R10O(CH2)m-(이때, R10은 수소원자, C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내며, m은 2~4의 정수를 나타낸다) 또는 (R11)(R 12)N-(CH2)n-{이때, R11은 수소원자를 나타내며, R12는 수소원자 또는 C2~C7의 아실기, C1~C4의 알킬설포닐기 또는 R13OCO-(여기서, R13은 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 2~4의 정수를 나타낸다}인 상기 고체분산체; 및 R3가 C1~C8의 알킬기 또는
(상기 식에서, L은 0~3의 정수를 나타낸다)인 상기 고체분산체가 제공된다.
또 다른 바람직한 태양에 의하면, 상기 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질에 있어서, R3가 C1~C3의 알킬기인 상기 고체분산체; R4가 수소원자 또는 아세틸기인 상기 고체분산체; R4가 수소원자인 상기 고체분산체; R5가 R14O-(이때, R14는 수소원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C7의 아실기, R 16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자, C1~C4의 알킬기 또는 페닐(C1~C3)알킬기를 나타내며, p는 0~4의 정수를 나타낸다), C7~C11의 알로일기, C1~C3의 알킬설포닐기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)}인 상기 고체분산체; R5가 R14O-(이때, R14는 수소원자를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C5의 아실기, R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자를 나타내며, p는 1을 나타낸다)}인 상기 고체분산체; R5가 R15NH-(이때, R15는 아세틸기를 나타낸다)인 상기 고체분산체; 및 X가 산소원자인 상기 고체분산체가 제공된다.
특히 바람직한 태양에 의하면, 시알산 유도체가 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄인 상기 고체분산체; 실질적으로 비결정상태의 상기 물질을 함유하는 상기 고체분산체; 및 결정상태의 상기 물질을 실질적으로 함유하지 않는 상기 고체분산체가 제공된다. 다른 관점으로는, 상기 고체분산체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물이 제공된다.
도 1은 본 발명의 고체분산체의 용출시험결과를 나타낸다. 도중의 결과는 3회의 평균치를 나타내며, ■는 본 발명의 고체분산체(실시예 1); □는 비교예 1의 고체분말의 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 고체분산체의 흡수시험결과(랫트)를 나타낸다. 도중의 결과는 3회의 평균치를 나타내며, ■는 본 발명의 고체분산체(실시예 2); □는 비교예 2의 현탁제의 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 고체분산체의 흡수시험결과(개)를 나타낸다. 도중의 결과는 3회의 평균치를 나타내며, ■는 본 발명의 고체분산체(실시예 3); ◆는 본 발명의 고체분산체(실시에 4); ●는 본 발명의 고체분산체(실시예 5); □는 비교예 3의 캡슐제(고체분말)의 결과를 나타낸다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 고체분산체에 포함되는 시알산 유도체는 전기 일반식(Ⅰ)로 표시된다. 전기 일반식(Ⅰ)로 정의되는 C1~C4의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있으며, C1~C15의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-데실기, n-펜타데실기 등을 들 수 있고, C1~C6의 알킬기로는, 전술한 C1~C15의 알킬기 중에서 C1~C6의 것도 들 수 있다. 할로겐 원자로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있으며, 페닐-(C1~C3)알킬기로는 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다. C2~C7의 아실기로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, 벤조일기 등을 들 수 있으며, C1~C4의 알킬설포닐기로는 메틸설포닐기 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기 등을 들 수 있다.
또한, C1~C4의 알킬아미노기로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 부틸아미노기 등을 들 수 있으며, C2~C8의 디알킬아미노기로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다. C7~C11의 알로일기로는 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기 등을 들 수 있으며, 페닐(C1~C3)알킬카보닐기로는 벤질카보닐기, 페닐에틸카보닐기, 페닐프로필카보닐기 등을 들 수 있다.
(Ⅰ)식에 있어서 R1으로 정의되는 스테로이드 화합물 잔기로는, 구체적으로는 하기식으로 표시되는 기를 들 수 있다.
(상기 식에서, ---- 은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며, 스테로이드 골격 3위의 입체배치는 α체 및 β체중 어느 하나를 나타낸다)
바람직한 R1으로는, 하기식으로 표시되는 스테로이드 화합물 잔기:
를 들 수 있다.
R2로는 수소원자 또는 메틸기가 바람직하며, 수소원자가 가장 바람직하다.
R3로는 C1~C8의 알킬기,
{이때, R6 및 R7은 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자 또는 R9OCO-(여기서, R9는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내며, L은 0~3의 정수를 나타낸다}, R10O(CH2)m-(이때, R10은 수소원자, C1~C 4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐(C1~C3)알킬기를 나타내고, m은 2~4의 정수를 나타낸다), 또는 (R11)(R12)N-(CH2) n-{이때, R11은 수소원자를 나타내며, R12는 수소원자, C2~C7의 아실기, C1~C4의 알킬설포닐기 또는 R13OCO-(여기서, R13은 페닐(C1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n는 2~4의 정수를 나타낸다}가 바람직하며, C1~C8의 알킬기 또는
(상기 식에서, L은 0~3의 정수를 나타낸다)가 더 바람직하며, C1~C3의 알킬기가 가장 바람직하다.
R4로는 수소원자 또는 아세틸기가 바람직하며, 수소원자가 가장 바람직하다. R5로는 R14O-(이때, R14는 수소원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 또는 R 15NH-{이때, R15는 C2~C5의 아실기, R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자, C1~C4의 알킬기 또는 페닐(C1~C3)알킬기를 나타내며, p는 0~4의 정수를 나타낸다), C7~C11의 알로일기, C1~C3의 알킬설포닐기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)}가 바람직하고, R14O-(이때, R14는 수소원자를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C 5의 아실기, R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자를 나타내며, p는 1을 나타낸다)}가 더 바람직하며, R15NH-{이때, R15는 아세틸기를 나타낸다)가 가장 바람직하다. X로는 산소원자가 가장 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)에 있어서의 치환기의 구체예 및 식(Ⅰ)로 표시되는 시알산 유도체의 구체예는 특개평 7-228592호에 공개되어 있다. 본 발명의 고체분산체에는, 상기 예시한 치환기를 갖는 시알산 유도체 외에, 특개평 7-228592호에 구체적으로 개시된 것도 바람직하다. 단, 본 발명의 고체분산체에 이용가능한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 시알산 유도체는 이들에 한정되지 않고, 일반식(Ⅰ)에 포함되는 유도체는 모두 이용가능함은 자명한 일이다.
가장 바람직한 시알산 유도체로서, 3α-[N-(3-데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-5의 화합물 No.367의 α체), 3α-[N-(3-데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]-5-콜레스텐(참조: 특개평 7-228592호 표-7의 화합물 No. 507의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-1의 화합물 No. 4의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-페닐-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-1의 화합물 No. 19의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-벤질-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-1의 화합물 No. 21의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]-5-콜레스텐(참조: 특개평 7-228592호 표-1의 화합물 No. 234의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-S-페닐-2-티오-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-2의 화합물 No. 260의 α체), 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-3의 화합물 No. 268의 α체), 및 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-벤질-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(참조: 특개평 7-228592호 표-3의 화합물 No. 281의 α체)를 들 수 있는데, 본 발명의 고체분산체에 이용가능한 일반식(Ⅰ)의 시알산 유도체는 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카복실기에 대한 염류로는, 제약상 허용되는 염류가 바람직하며, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속 염; 암모니아, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N, N-비스(하이드록시에틸)피페라딘, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민, L-글루카민 등의 유기아민류의 염을 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 시알산 유도체 염으로는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 수산염, 말레인산염, 후말산염, 유산염, 말산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 칸파설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있는데, 본 발명의 고체분산체에 이용가능한 염은 이들에 한정되는 것은 아니다. 생리학적으로 허용되는 염은 어떠한 것이라도 이용가능하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있어, 수화물 또는 용매화물을 본 발명의 고체분산체의 제조에 사용해도 된다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트, 염화메틸렌 등을 들 수 있다. 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭탄소원자를 갖고 있어 다수의 이성체가 존재하는데, 임의의 이성체를 본 발명의 고체분산체의 제조에 이용해도 된다. 또한, 상기 일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물은 특개평 7-228592호에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 고체분산체의 제조에 사용되는 수용성 고분자의 종류는 특별히 한정되지 않고, 약학적으로 허용되는 것이면 어떠한 것을 사용해도 된다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜 등을 들 수 있다. 또한, pH 의존 용해성을 갖는 고분자를 이용해도 되며, 예를 들면 카복시메틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 메타아크릴산코폴리머 등을 들 수 있다. 이들 수용성 고분자가 염을 형성하는 경우에는 임의의 염을 이용해도 되며, 이들 수용성 고분자를 2종류 이상 조합하여 사용해도 된다. 이들 수용성 고분자의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 당업자가 임의로 선택가능한데, 예를 들면 유효성분인 상기 물질에 대하여 0.5 내지 20 중량부, 더 바람직하게는 1 내지 7 중량부이다.
본 발명의 고체분산체의 제조방법은 특별히 한정되지 않고, 고체분산체를 제조하는 방법으로서 이용가능한 방법이면 어떠한 방법을 채용해도 된다. 구체적으로는, 용매법(참조: Chem. Pharm. Bull., 34(8), 348(1986)), 융해법(참조: J. Pharm. Sci., 59, 937(1970)), 혼합분쇄법(참조: 약제학, 45(4), 291(1985)), 분무건조법(참조: Chem. Pharm. Bull., 44(3), 568(1996)) 등을 들 수 있는데, 이들 중 용매법이 적절하다. 본발명의 고체분산체에서는, 전기 (Ⅰ)식으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질이 전기 수용성 고분자에 분자수준에서 분산하여, 실질적으로 결정성을 잃고 있는 것이 바람직하다. 상기 물질이 실질적으로 비결정상태에서 분산되어 있는지 아닌지는, 예를 들면 고체분산체의 분말 X선 회절을 측정함으로써 용이하게 검정할 수 있다.
용매법에 의하여 본 발명의 고체분산체를 제조하는 경우에는, 전기 (Ⅰ)식으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 적절한 유기용매에 용해하고, 그 용액으로부터 용매를 적절한 방법으로 제거하면 된다. 용매의 종류는 상기물질을 용해할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 휘발성이 높은 저독성 유기용매를 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들면 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 등을 적절히 이용할 수 있으며, 이들 용매를 2종류 이상 조합하여 사용해도 된다.
유효성분인 상기 물질 및 수용성 고분자를 용해한 용액으로부터 용매를 제거하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 가열증류 또는 감압증류 등 범용의 수단을 채용할 수 있다. 용매를 제거한 후, 건조하여 굳힌 잔사를 스크린밀, 해머밀 또는 제트밀 등을 이용하여 분쇄 및 정립하고, 다시 필요에 따라 이차건조를 행한 후, 재정립하여 본발명의 고체분산체를 제조할 수 있다. 또한, 분무건조기 등을 이용하여 상기 용액을 분무건조하고, 필요에 따라 이차건조한 후에 정립하여 고체분산체를 제조해도 된다. 건조할 경우의 건조조건은, 유효성분인 상기 물질의 종류 이외에, 사용하는 수용성 고분자, 용매, 기기 등의 종류에 따라 달라지는데, 통상적으로는 실온 내지 200℃의 가온하에서 상압 내지 1 토르 이하의 고도진공에서 수초 내지 십수시간 건조를 행할 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 그대로 의약으로 사용할 수 있으나, 통상적으로는 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등의 형태의 제제를 제조하여 투여하는것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 고체분산체를 제제기기에 의한 혼합공정, 조립공정, 정립공정, 타정공정, 코팅공정, 캡슐충진공정 등 통상의 제제화공정을 거쳐 상기 제제를 제조할 수 있다. 필요에 따라 적절한 제제용 첨가물을 이용하여 의약조성물을 제조하고, 의약조성물을 상기 형태의 제제로서 조제해도 된다.
제제용 첨가물로는, 예를 들면 부형제(예를 들면, 유당, 만니톨, 결정 셀룰로스, 옥수수전분, 감자전분 등), 붕괴제(예를 들면, 카복시메틸스타치나트륨, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카메로스나트륨, 폴리비닐폴리피롤리돈, 저치환하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등), 유동개선제(예를 들면, 경질무수규산, 함수이산화규소 등), 착색제(예를 들면, 산화티탄, 황색삼이산화철 등), 조미제(예를 들면, 주석산, 아스코르빈산, 구연산 등), 계면활성제(예를 들면, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 분산제(예를 들면, 결정셀룰로스, 카복시비닐폴리머 등), 윤활제(예를 들면, 스테아린산마그네슘 등)을 들 수 있으며, 이들 제제용 첨가물의 사용량은 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 이들 제제용 첨가물은 적절한 하나 또는 둘 이상의 공정에서 첨가할 수 있으며, 예를 들면 고체분산체의 제조시 첨가해도 되며, 고체분산체로부터 제제를 조제하는 공정에서 첨가해도 된다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥시-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄(이하, 화합물 A) 5g과 하이드록시프로필셀룰로스 15g을 메탄올 2.5ℓ에 용해하고, 분무건조기를 이용하여 140℃에서 분무건조하여, 얻어진 고형물을 진공건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 진공건조하고, 32# 망체(mesh sieve)로 재어 고체분산체를 얻었다.
실시예 2
화합물 A(1g)와 폴리비닐피롤리돈 5g을 에탄올 0.7 ℓ에 용해하고, 이어서 경질무수규산 0.3g을 첨가하여 현탁한 후, 교반하에 용매를 80℃에서 가열제거하였다. 얻어진 고형물을 분쇄기를 이용하여 분쇄하고, 70℃에서 6시간 진공건조하여 32# 망체로 재어 고체분산체를 얻었다. 고체분산체 1.26g에, 통상의 방법에 의하여 폴리비닐피롤리돈 3.78g을 첨가, 혼합하여, 얻어진 혼합물을 정제수 1000㎖에 현탁하여 화합물 A의 농도가 1mg/5㎖인 균일한 현탁제를 얻었다.
실시예 3
화합물 A(5g)와 하이드록시프로필셀룰로스 35g을 메탄올 2.5 ℓ에 용해하고, 분무건조기를 이용하여 140℃에서 분무건조하였다. 얻어진 고형물을 진공건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 진공건조하고, 32# 망체로 재어 고체분산체를 얻었다. 고체분산체를 5% 라우릴황산나트륨 수용액에 용해하여, 화합물 A의 농도가 5mg/㎖인 균일한 현탁제를 얻었다.
실시예 4
화합물 A(5g)와 하이드록시프로필셀룰로스 35g을 메탄올 2.5 ℓ에 용해하고, 이어서 폴리비닐폴리피롤리돈 20g을 첨가하여 현탁한 후, 분무건조기를 이용하여 140℃에서 분무건조하였다. 얻어진 고형물을 진공건조기를 이용하여 70℃에서 6시간 진공건조하고, 32# 망체로 재어 고체분산체를 얻었다. 본 고체분산체를 캅셀충진하여, 화합물 A를 5mg 함유하는 캅셀제로 하였다.
실시예 5
실시예 4에서 얻어진 고체분산체 12.0g에, 통상의 방법에 의하여 당류 6.06g, 카복시메틸스타치나트륨 5.6g, 함수이산화규소 4.2g, 스테아린산마그네슘 0.14g을 첨가하고 혼합, 타정하여 화합물 A를 5mg 함유하는 정제를 얻었다.
비교예 1
화합물 A(5g)와 하이드록시프로필셀룰로스 15g을 혼합하여 고형분말을 얻었다.
비교예 2
화합물 A(1g)와 폴리비닐피롤리돈 5g과 경질무수규산 0.3g을 혼합하여 고형분말을 얻었다. 본 고형분말 1.26g에, 통상의 방법에 의하여 폴리비닐피롤리돈 3.78g을 첨가, 혼합하여, 얻어진 혼합물을 정제수 1000㎖에 현탁하여 화합물 A의 농도가 1mg/5㎖인 균일한 현탁제를 얻었다.
비교예 3
화합물 A(5g)와 하이드록시프로필셀룰로스 35g, 및 폴리비닐폴리피롤리돈 20g을 혼합하여 고형분말을 얻었다. 본 고형분말을 캡슐충진하여 화합물 A를 5mg 함유하는 캡슐제로 하였다.
시험예 1
실시예 1, 2, 3 및 4에 의하여 얻어진 각각의 고체분산체중의 잔류용매를 가스크로마토그래프법으로 측정하였다. 그 결과, 실시예 1, 2, 3 및 4의 고체분산체중의 잔류용매는 검출한계(50ppm) 이하였다.
시험예 2
실시예 1 및 비교예 1에 의하여 각각 얻어진 고체분산체 및 고형분말에 관하여 용출시험을 행하였다. 교반하에, 100㎖의 증류수에 화합물 A(10mg) 상당을 37℃에서 첨가하고, 소정의 시점에서 샘플링하여 화합물 A의 용출량을 정량하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 1의 고체분산체는 비교예 1의 고형분말과 비교하여 뛰어난 용출성을 보였다.
시험예 3
실시예 2 및 비교예 2에 의하여 얻어진 현탁제에 관하여, 랫트 흡수시험을 행하였다. 화합물 A(1mg/kg/5㎖, 현탁제)를 랫트에 강제 경구투여하고, 소정의 시점에서 채혈하여 화합물 A의 혈장중농도를 정량하였다. 결과를 도 2에 나타내었다. 실시예 2의 고체분산체 현탁제는 비교예 2의 고형분말의 현탁제와 비교하여 뛰어난 흡수성을 보였다.
시험예 4
실시예 3, 4, 5 및 비교예 3에 의하여 얻어진 각 제제에 관하여, 개 흡수시험을 행하였다. 즉, 화합물 A를 5mg 함유하는 각 제제를 개에 강제 경구투여하고, 소정의 시점에서 채혈하여 화합물 A의 혈장중농도를 정량하였다. 결과를 도 3에 나타내었다. 실시예 3, 4 및 5의 각 제제는 비교예 3의 캡슐제와 비교하여 뛰어난 흡수성을 보였다.
본 발명의 고체분산체를 이용하면, 의약으로서 우수한 유효성을 갖는 식(Ⅰ)의 시알산 유도체 및 그 염의 용해성 및 흡수성을 개선할 수 있으며, 종래의 방법에 있어서 발생한 잔류용매, 분해, 이물혼입 등의 문제점을 극복할 수 있다.

Claims (18)

  1. 수용성 고분자 및 그 수용성 고분자 중에 분산된 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체:
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1은 스테로이드 화합물 잔기를 나타내며;
    R2는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고;
    R3는 C1~C15의 알킬기,
    {이 때, R6 및 R7은 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, C1~C4의 알킬기, 하이드록실기, R8O-(여기서, R8은 C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다), 니트로기, 아미노기, C1~C4의 알킬아미노기, C2~C8의 디알킬아미노기 또는 R9OCO-(여기서, R9는 수소원자, C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, L은 0~6의 정수를 나타낸다}, R10O(CH2)m-(이때, R10은 수소원자; C1~C4의 알킬기; C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기; 또는 C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내고, m은 2~6의 정수를 나타낸다), 또는 (R11)(R12)N-(CH2)n-{이때, R11은 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고, R12는 수소원자; C1~C4의 알킬기; C2~C7의 아실기; C1~C4의 알킬설포닐기; C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐기; 또는 R13OCO-(여기서, R13은 C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C 1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 2~6의 정수를 나타낸다}를 나타내고;
    R4는 수소원자 또는 C2~C7의 아실기를 나타내며;
    R5는 R14O-(이때, R14는 수소원자 또는 C2~C7의 아실기를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C7의 아실기; R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자, C1~C6의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내며, p는 0~4의 정수를 나타낸다); C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 C7~C11의 알로일기; C1~C 4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐(C1~C3)알킬카보닐기; C1~C4 알킬설포닐기; 또는 C1~C4의 알킬기, 할로겐원자, 하이드록실기, 니트로기, 아미노기 및 카복실기에서 선택되어지는 1 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐설포닐기를 나타낸다}를 나타내고; 및,
    X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 하기 일반식으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체:
    상기 식에서, ---- 은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1이 하기 일반식으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 하기 일반식으로 표시되는 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  5. 제 1항에 있어서,
    R2가 수소원자 또는 메틸기인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  6. 제 1항에 있어서,
    R2가 수소원자인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  7. 제 1항에 있어서,
    R3가 C1~C8의 알킬기;
    {이때, R6 및 R7은 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자 또는 R9OCO-(여기서, R9는 수소원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고; L은 0~3의 정수를 나타낸다};
    R10O(CH2)m-(이때, R10은 수소원자, C1~C4의 알킬기, 페닐기 또는 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타내며, m은 2~4의 정수를 나타낸다); 또는 (R11)(R12)N-(CH2)n-{이때, R11은 수소원자를 나타내며, R12는 수소원자, C2~C7의 아실기, C1~C4의 알킬설포닐기 또는 R13OCO-(여기서, R13은 페닐-(C1~C3)알킬기를 나타낸다)를 나타내며, n은 2~4의 정수를 나타낸다}인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  8. 제 1항에 있어서,
    R3가 C1~C8의 알킬기 또는 하기 일반식으로 표시되는, 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체:
    상기 식에서, L은 0~3의 정수를 나타낸다.
  9. 제 1항에 있어서,
    R3가 C1~C3의 알킬기인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  10. 제 1항에 있어서,
    R4가 수소원자 또는 아세틸기인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  11. 제 1항에 있어서,
    R4가 수소원자인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  12. 제 1항에 있어서,
    R5가 R14O-(이때, R14는 수소원자 또는 아세틸기를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C7의 아실기, R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자, C1~C4의 알킬기 또는 페닐(C1~C3)알킬기를 나타내며, p는 0~4의 정수를 나타낸다), C7~C11의 알로일기, C1~C3의 알킬설포닐기 또는 페닐설포닐기를 나타낸다)}인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  13. 제 1항에 있어서,
    R5가 R14O-(이때, R14는 수소원자를 나타낸다) 또는 R15NH-{이때, R15는 C2~C5의 아실기, R16O(CH2)p-CO-(여기서, R16은 수소원자를 나타내며, p는 1을 나타낸다)}인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  14. 제 1항에 있어서,
    R5가 R15NH-(이때, R15는 아세틸기를 나타낸다)인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  15. 제 1항에 있어서,
    X가 산소원자인 시알산 유도체 및 그 염, 및 그들의 수화물 및 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되어지는 물질을 함유하는 고체분산체.
  16. 제 1항에 있어서,
    시알산 유도체가 3α-[N-(5-아세트아미도-3, 5-디데옥기-2-O-메틸-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉴로피라노소닐)아미노]콜레스탄인 고체분산체.
  17. 제 1항 내지 제 16항의 어느 한 항에 있어서,
    실질적으로 비결정상태에서 분산된 상기 물질을 함유하는 고체분산체.
  18. 삭제
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