ES2286835T3 - Composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA SUSTANCIA ACTIVA INSOLUBLE EN AGUA, AGENTES SUPERFICIEACTIVOS Y VEHICULOS SOLIDOS, QUE TIENEN CARACTERISTICAS MEJORADAS EN CUANTO A DISOLUCION Y ABSORCION ORAL.
Description
Composición farmacéutica.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende una sustancia insoluble en agua,
medicinalmente activa, tensioactivo o tensioactivos y soporte o
soportes sólidos, que tiene propiedades de disolución muy
satisfactorias, capacidad de absorción oral, etcétera. La
composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar
en el campo del cuidado médico.
Para proporcionar una preparación farmacéutica
de una sustancia insoluble en agua, medicinalmente activa, en
particular una composición farmacéutica para la administración oral,
es práctica común determinar que un polímero, tal como
hidroxipropilmetilcelulosa y la sustancia medicinalmente activa
formen una dispersión sólida y, típicamente, una dispersión sólida
de este tipo ha sido propuesta para el FK506 (o
FR-900506) mencionado más abajo, que es bien
conocido tiene una potente actividad inmunosupresora, pero que es
insoluble en agua (documento japonés Tokkyo Kokai Koho
S62-277321).
- Nombre genérico:
- tacrolimo
- Nombre químico:
- 17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona
Sin embargo, se reconoce generalmente que la
absorción de una dispersión sólida de este tipo después de la
administración oral tiene una tendencia a una cierta variación. Los
autores de esta invención realizaron una intensa investigación y
han logrado desarrollar una composición farmacéutica que, incluso en
los casos en los que el ingrediente activo es una sustancia que es
insoluble en agua (es decir una sustancia insoluble en agua,
medicinalmente activa), asegura características muy satisfactorias,
tales como una propiedad de disolución favorable, elevada absorción
y/o menor variación en dicha absorción.
Esta invención está esencialmente dirigida a una
composición farmacéutica en dispersión sólida que comprende un
compuesto tricíclico de
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
un tensioactivo farmacéuticamente aceptable,
seleccionado del grupo que comprende
polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado,
ésteres de ácidos grasos y sacarosa, mono- o di-ésteres de ácidos
grasos y propilenglicol y ésteres de ácidos grasos de
polioxietilen-sorbitan, o sus combinaciones;
un soporte sólido farmacéuticamente aceptable,
seleccionado del grupo que comprende polímeros solubles en agua,
sacáridos y ácido silícico ligeramente anhidro, o sus
combinaciones;
en que la relación en peso de compuesto
tricíclico, tensioactivo y los soportes sólidos es
1:0,1-100:1-300.
Los compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables son conocidos como inmunosupresores (documento japonés
Tokkyo Kokai Koho S61-148181, documento EP
03239042), y FK506, en particular, ya ha sido utilizado en la
terapia y profilaxis de reacciones de rechazo mediante trasplante
de órganos tales como corazón, hígado, riñones, médula ósea, piel,
córnea, pulmones, páncreas, intestino delgado, músculos, nervios,
extremidades, etc. y de diversas enfermedades autoinmunes.
El compuesto antes mencionado y su sal
farmacéuticamente aceptable se puede proporcionar por los mismos
métodos que los descritos en las dos memorias de patente arriba
mencionadas.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
incluye una sal convencional no tóxica y farmacéuticamente
aceptable, tal como la sal con bases inorgánicas u orgánicas,
específicamente un sal de metal alcalino, tal como sal de sodio y
sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como sal de
calcio y sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de amina, tal
como sal de trietilamina y sal de
N-bencil-N-metilamina.
Con respecto al compuesto, ha de entenderse que
puede haber confórmeros y uno o más estereoisómeros, tales como
isómeros ópticos y geométricos debido al o a los átomos de carbono
asimétricos y al o a los dobles enlaces, y tales confórmeros e
isómeros están también incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
El compuesto y su sal pueden estar en forma de
un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente
invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un
etanolato.
Se describe ahora el tensioactivo que se ha de
utilizar de acuerdo con esta invención.
De acuerdo con la presente invención, los
tensioactivos se pueden utilizar cada uno solo o en combinación.
Los tensioactivos a utilizar son
polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado, ésteres
de ácidos grasos y sacarosa, mono- o di-ésteres de ácidos grasos y
propilenglicol y ésteres de ácidos grasos de
polioxietilen-sorbitan, y el más preferible es la
combinación de polioxietileno-aceite de ricino
hidrogenado y mono- o di-ésteres de ácidos grasos y
propilenglicol.
La expresión "dispersión sólida" utilizada
en la presente invención es la bien conocida, y es la sólida en la
que una sustancia medicinalmente activa se dispersa como una forma
amorfa en un soporte inerte o matriz de la misma según se explica,
por ejemplo, en J. Pharm. Sci. 60(9) p1281 - (1971).
Los soportes sólidos para uso en la presente
invención son los solubles en agua, tales como polímeros solubles
en agua (por ejemplo, polímeros de celulosa, polivinilpirrolidona,
etcétera); sacáridos; ácido silícico ligeramente anhidro, cada uno
de ellos solo o en combinación. Y el más preferible es
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, lactosa, ácido
silícico ligeramente anhidro, o su combinación.
Opcionalmente, además de los compuestos
anteriores, se pueden incorporar excipientes convencionales (por
ejemplo almidón, etc.), desintegrantes (por ejemplo croscarmelosa
sódica, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina,
crospovidona, etc.), agentes colorantes, edulcorantes, saboreantes,
diluyentes, antioxidantes (por ejemplo vitamina E, etc.) y
lubricantes (por ejemplo, silicato de aluminio sintético, estearato
de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.).
Mientras tanto, se describe ahora la tecnología
para fabricar la composición farmacéutica de la invención.
La sustancia insoluble en agua, medicinalmente
activa, y el tensioactivo se disuelven a fondo en uno o más
disolventes orgánicos (por ejemplo etanol) y a ello se añade una
cantidad adecuada del soporte sólido. Después se amasa bien la
mezcla. Después de separar de ello el disolvente orgánico, el
residuo resultante se seca y se pulveriza para proporcionar una
composición farmacéutica sólida de la invención. En el proceso de
amasado, al que se ha aludido antes, uno o más excipientes y uno o
más desintegrantes, tales como hidroxipropilcelulosa poco
sustituida (L-HPC-21), se pueden
añadir adicionlamente en caso necesario.
Mientras que la dosificación eficaz de dicha
sustancia insoluble en agua, medicinalmente activa, depende del
tipo de dicha sustancia, de la edad del paciente, del tipo de
enfermedad, gravedad de la enfermedad y otros factores, una dosis
diaria de la sustancia activa es de aproximadamente 0,01\sim 1000
mg, preferiblemente 0,05\sim500 mg y, más preferiblemente,
0,1\sim100 mg para fines terapéuticos. La dosis unitaria media
puede ser, generalmente, de aproximadamente 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5
mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg ó 500 mg.
Las proporciones de los componentes respectivos
de la composición farmacéutica de la presente invención se
seleccionan preferiblemente de acuerdo con su especie, pero como
ejemplos preferidos se pueden mencionar las fórmulas siguientes.
La proporción recomendada de dicha sustancia
insoluble en agua, medicinalmente activa, con relación a la
composición total es 0,01\sim 20%, y preferiblemente 0,1\sim
10%.
\newpage
La relación en peso de la sustancia insoluble en
agua, medicinalmente activa, el tensioactivo y el soporte sólido es
1 : 0,1\sim100 : 1\sim300, y más preferiblemente una es 1 :
1\sim50 : 5\sim150. La más preferible es 1 : 4\sim40 :
10\sim100.
Además, es más preferible añadir desintegrantes
como uno o más componentes. En ese caso, la relación de dichos
desintegrantes entre el peso total es 1-60%, y la
más preferible es 2-30%.
Los siguientes Ejemplos pretenden describir la
invención con mayor detalle.
(Composición A, no de acuerdo con
la
invención)
Utilizando polvos a granel de
N-bencil-N-[3-(4-clorofenil)-5-metilbenzofuran-2-ilmetil]-N'-(2,4,6-trifluorofenil)urea
(a la que se alude aquí en lo que sigue brevemente como compuesto
M), según se preparan de la misma manera que en el Ejemplo 6 (2)
del documento japonés Tokkyo Kokai Koho H5-140102,
se proporcionó la siguiente composición.
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Polvos de compuesto M a granel (100 mg),
monocaprilato de propilenglicol (0,6 g) y éster de ácido graso de
sacarosa (1 g) se añadieron a etanol (25 ml) y se disolvieron a
fondo. A esta solución se añadió hidroxipropilmetilcelulosa (3,3 g)
y luego se dejó que se hinchara suficientemente. Después de ello, se
amasó y se añadió hidroxipropilcelulosa poco sustituida (5 g) y se
amasó adicionalmente. La mezcla resultante se transfirió a una
bandeja de acero inoxidable y se secó en vacío durante 24 horas y
luego se pulverizó en un mortero. El polvo pulverizado se tamizó a
través de un tamiz de malla 32 y se secó en vacío de nuevo durante
24 horas para proporcionar la Composición A.
Las siguientes composiciones de los Ejemplos 2 y
3 se prepararon respectivamente utilizando el mismo proceso que el
descrito en el Ejemplo 1.
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Se llevó a cabo un ensayo de disolución de
conformidad con el Método 2 (Método de paleta) de la Farmacopea
Japonesa (JP). Como solución de ensayo se utilizaron 900 ml de agua.
La velocidad de las paletas se estableció en 50 rpm. La Composición
A preparada en el Ejemplo 1 se añadió a la solución de ensayo, y al
cabo de 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos se tomaron como muestras 0,3
ml de partes alícuotas de la solución de ensayo. Cada muestra se
centrifugó a 1000 rpm durante 3 minutos y 0,1 ml del sobrenadante se
recogieron en un tubo de plástico que contenía 0,4 ml de metanol.
Después de la mezcladura, la mezcla se filtró a través de un filtro
de 0,5 \mum y se analizó mediante cromatografía líquida de alta
resolución. Utilizando la Composición A del Ejemplo 1 (no de acuerdo
con la invención) se repitió el proceso anterior durante un total de
3 veces (n = 3).
Los resultados se presentan en la Figura 1.
Como composición control, se utilizó una
dispersión sólida (compuesta por polvos a granel de compuesto
M
(10 mg) que se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 4 del documento japonés Tokkyo Kokai Koho S62-277321, hidroxipropilmetilcelulosa (40 mg) e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (50 mg).
(10 mg) que se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 4 del documento japonés Tokkyo Kokai Koho S62-277321, hidroxipropilmetilcelulosa (40 mg) e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (50 mg).
Resulta claro a partir de los trazos en la
figura 1 que la composición del Ejemplo 1 tiene una propiedad de
disolución muy satisfactoria.
Las siguientes composición de ensayo y
composición de control se administraron respectivamente por vía oral
a perros beagle machos (3\sim6 por grupo). Los pesos corporales
de los perros eran de aproximadamente 12 kg, y a los animales se
les privó de alimentos durante 24 horas antes de la dosificación
(dosis como FK506 = 1 mg/perro). Sin embargo, a lo largo del
experimento estaba disponible agua potable. La dosificación de la
composición se llevó a cabo alrededor de las 9:30 de la mañana y al
mismo tiempo se dieron 40 ml de agua. A intervalos predeterminados
después de la dosificación, se tomó 1 ml de sangre de la vena del
antebrazo utilizando una jeringa esterilizada en un tubo de plástico
que contiene heparina y se almacenó a aproximadamente -80ºC hasta
la determinación de la concentración de fármaco. La concentración de
la sangre entera de la sustancia activa se determinó mediante el
inmunoensayo enzimático (EIA) específico para FK506 que era bien
conocido por el documento japonés Tokkyo Kokai
Koho H1-92659. La concentración máxima de la sangre (Cmax) era el valor máximo de concentraciones de la sangre entera a respectivos momentos de determinación y el área bajo la curva (AUC - siglas en inglés) de concentración de la sangre - tiempo se calculó por el método trapezoide.
Koho H1-92659. La concentración máxima de la sangre (Cmax) era el valor máximo de concentraciones de la sangre entera a respectivos momentos de determinación y el área bajo la curva (AUC - siglas en inglés) de concentración de la sangre - tiempo se calculó por el método trapezoide.
Además, como un indicador de la variación en la
capacidad de absorción oral, también se calculó el valor CV
(desviación estandar/media). Los resultados se presentan en la Tabla
1.
- \bullet
- Composición de acuerdo con el Ejemplo 3 (19)
- \bullet
- Composición control
Una composición (cápsula de 1 mg) de acuerdo con
la siguiente fórmula se preparó de la misma manera que en los
Ejemplos 1 y 2 del documento WO 91/19495 (añadiendo (e) y (f) a una
dispersión sólida de (a) \sim (d) y encapsulando la mezcla)
| (a) FK505 | 1 mg |
| (b) Hidroxipropilmetilcelulosa | 1 mg |
| (c) Lactosa | 2 mg |
| (d) Croscarmelosa sódica | 1 mg |
| (e) Lactosa | 59,35 mg |
| (f) Estearato de magnesio | 0,65 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta claro de la Tabla 1 que la composición
farmacéutica de la presente invención tiene una excelente capacidad
de absorción oral con una elevada absorción y menos variación en
dicha absorción.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La composición farmacéutica de la presente
invención es una dispersión sólida con diversas características
favorables, tales como buena estabilidad, buena capacidad de
tratamiento, alta propiedad de disolución y/o una excelente
capacidad de absorción oral con una elevada absorción y menos
variación en dicha absorción. La presente invención ha permitido la
provisión de formas de dosificación oral para compuestos, para los
cuales se ha de abandonar todo intento en el pasado de desarrollar
productos orales debido a su escasa solubilidad en agua o
deficiente capacidad de absorción después de la administración oral
o cuya utilidad potencial como medicinas no ha sido suficientemente
desarrollado hasta este momento.
La composición de la invención se puede
administrar por diversas vías, por ejemplo externamente, por vía
parenteral o por administración a los ojos o los orificios nasales.
Para una administración por vía oral, la composición se ingiere
directamente en forma de cápsulas, comprimidos, gránulos, gránulos
finos o alguna otra forma de dosificación, o se dispersa de
antemano en agua, un zumo, etc. y se ingiere en una forma líquida.
Para la aplicación externa, la composición se puede dispersar en
agua o medio similar y se puede aplicar en forma de una loción.
Para uso como inyección, la composición se dispersa en agua,
solución salina o similares y se administra. Para uso como gotas
nasales, la composición se dispersa en agua de antemano y se
administra en los orificios nasales. Para uso como una solución
oftálmica, la composición se dispersa en agua, una solución tampón
isotónica o similares y se instila en los ojos.
Además, mediante la selección sensata de
especies de componentes respectivos, particularmente soportes
sólidos, la tasa de disolución y/o la tasa de liberación se pueden
controlar para proporcionar composiciones de liberación
retardada.
Cuando dicho compuesto tricíclico se utiliza
como la sustancia insoluble en agua, medicinalmente activa, la
composición farmacéutica de la presente invención es útil para el
tratamiento y la prevención de las siguientes enfermedades y
estados debido a las actividades farmacológicas que posee dicho
compuesto tricíclico.
Reacciones de rechazo por trasplante de órganos
o tejidos tales como corazón, riñones, hígado, médula ósea, piel,
córnea, pulmones, páncreas, intestino delgado, miembros, músculos,
nervios, disco intervertebral, tráquea, mioblasto, cartílago,
etc.;
reacciones de injerto frente a hospedante tras
trasplante de la médula ósea;
enfermedades autoinmunes tales coo artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, etc.;
e infecciones provocadas por microorganismos
patógenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium
oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.).
Además, preparaciones farmacéuticas de dicho
compuesto tricíclico son útiles para la terapia y profilaxis de las
siguientes enfermedades.
Enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas
de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas por
inmunología (por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis
por contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborreica, líquen
plano, pénfigo, bolo penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria,
angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dermal, lupus
eritematoso, acné y alopecia areata);
enfermedades autoinmunes de los ojos (por
ejemplo queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada
con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética,
queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea,
queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis,
oftalmopatía de Graves, síndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada,
queratoconjuntivitis sicca (ojo seco), flicténula, iridociclitis,
sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.);
enfermedades de las vias respiratorias
obstructivas reversibles [asma (por ejemplo asma bronquial, asma
alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo), en
particular asma crónica o asma inveterada (por ejemplo asma tardía
e hiper-capacidad de respuesta de las vías
respiratorias) bronquitis, etc.];
inflamaciones de la mucosa o vascular (por
ejemplo úlcera gástrica, lesión vascular isquémica o trombótica,
enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, enterocolitis
necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras
térmicas, enfermedades mediadas por leucotrienos B4);
inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo
enfermedades coeliacas, proctitis, gastroenteritis eosinófilos,
mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa);
enfermedades alérgicas relacionadas con los
alimentos con manifestación sintomática alejada del tracto
gastrointestinal (por ejemplo migraña, rinitis y eczema);
enfermedades renales (por ejemplo nefritis
intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico urémico y
nefropatía diabética);
enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis
múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de
Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica (ELA) y radiculopatía);
enfermedad cerebral isquémica (por ejemplo
lesión de la cabeza, hemorragia en el cerebro (por ejemplo
hemorragia subaracnoide, hemorragia intracerebral), trombosis
cerebral, embolia cerebral, paro cardiaco, apoplejía, ataque
isquémico transitorio (AIT), encefalopatía hipertensiva);
enfermedades endocrinas (por ejemplo
hipertiroidismo y enfermedad de Basedow);
enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia pura
de glóbulos rojos, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura
trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,
agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y
aneritroplasia);
enfermedades de los huesos (por ejemplo
osteoporosis);
enfermedades respiratorias (por ejemplo
sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial
idiopática);
enfermedades de la piel (por ejemplo
dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar,
fotosensibilidad y linfoma de células T cutánea);
enfermedades circulatorias (por ejemplo
arterioesclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis,
poliarteritis nodosa y miocardiosis);
enfermedades de colágeno (por ejemplo
escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren);
adiposis;
fascitis eosinófila;
enfermedades periodontales (por ejemplo daños a
las encías, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea
dental);
síndrome nefrótico (por ejemplo
glomerulonefritis);
alopecia androgénica, alopecia senil;
distrofia muscular;
pioderma y síndrome de Sezary;
enfermedades asociadas a una anormalidad de los
cromosomas (por ejemplo síndrome de Down);
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxígeno activo [por
ejemplo lesión de órganos (por ejemplo trastornos de la circulación
isquémica de órganos (por ejemplo corazón, hígado, riñones, tracto
digestivo, etc.) asociados con conservación, trasplante o
enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto de corazón,
etc.));
enfermedades intestinales (por ejemplo choque
por endotoxina, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por
fármacos o la radiación):
enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia
renal isquémica aguda, fallo renal crónico):
enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis
causada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo paracort,
bleomicina, etc.), cáncer de pulmón y enfisema pulmonar):
enfermedades oculares (por ejemplo cataratas,
enfermedad de almacenamiento de hierro (siderosis bulbi), retinitis,
pigmentosa, placas seniles, cicatrices vítreas, quemadura por
álcalis de la córnea):
dermatitis (por ejemplo eritema multiforme,
dermatitis inmunoglobulina A lineal o dermatitis bullosa, dermatitis
cementosa):
y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis,
periodontitis, sepsis, pancreatitis y enfermedades causadas por
contaminación medioambiental (por ejemplo contaminación del aire),
envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma e
hipobaropatía)];
enfermedades causadas por liberación de
histamina o liberación de leucotrieno C4;
restenosis de arteria coronaria después de
angioplastia y prevención de adherencias
post-quirúrgicas;
enfermedades autoinmunes y estados inflamatorios
(por ejemplo edema primario de la mucosa, gastritis atrófica
autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes
mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática,
uveitis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis
crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoidal,
orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo artritis deforme) o
policondritis);
infección por virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), SIDA;
conjuntivitis alérgica;
cicatriz hipertrófica y queloide debido a
trauma, quemaduras o cirugía.
Además, el compuesto tricíclico tiene una
actividad regeneradora del hígado y/o actividades de hipertrofia
estimulante e hiperplasia de hepatocitos.
Por lo tanto, la composición farmacéutica de la
presente invención es útil para la terapia y profilaxis de
enfermedades hepáticas [por ejemplo enfermedades inmunogénicas (por
ejemplo enfermedades hepáticas crónicas autoinmunes tales como
enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o
colangitis esclerosante), resección hepática parcial, necrosis
hepática aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas,
hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A - no
B, hepatocirrosis y fallo hepático (por ejemplo hepatitis
fulminante, hepatitis de brote tardío y fallo hepático "agudo y
crónico" (fallo hepático agudo en enfermedades hepáticas
crónicas)].
Y, además, la presente composición es útil para
prevenir o tratar diversas enfermedades debido a su útil actividad
farmacológica tal como una actividad aumentadora del efecto
quimioterapéutico, actividad de infección por citomegalovirus,
actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora contra
peptidil-prolil-isomerasa o
rotamasa, actividad antimalaria, actividad antitumoral,
etcétera.
La Figura 1 es un diagrama que muestra los
resultados de un ensayo de disolución por el método de paleta.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica en dispersión
sólida que comprende un compuesto tricíclico de
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-
triciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
triciclo[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona o una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
un tensioactivo farmacéuticamente aceptable,
seleccionado del grupo que comprende
polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado,
ésteres de ácidos grasos y sacarosa, mono- o di-ésteres de ácidos
grasos y propilenglicol y ésteres de ácidos grasos de
polioxietilen-sorbitan, o sus combinaciones; y
un soporte sólido farmacéuticamente aceptable,
seleccionado del grupo que comprende polímeros solubles en agua,
sacáridos y ácido silícico ligeramente anhidro, o sus
combinaciones;
en que la relación en peso de compuesto
tricíclico, tensioactivo y los soportes sólidos es
1:0,1-100:1-300.
2. La composición farmacéutica en dispersión
sólida de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo es una
combinación de polioxietileno-aceite de ricino
hidrogenado y mono- o di-ésteres de ácidos grasos y
propilenglicol.
3. La composición farmacéutica en dispersión
sólida de la reivindicación 1, en la que el soporte sólido se
selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, lactosa, ácido silícico ligeramente anhidro,
o una combinación de estos ingredientes.
4. La composición farmacéutica en dispersión
sólida de la reivindicación 1, en la que la relación en peso del
compuesto tricíclico, el tensioactivo y los soportes sólidos es
1:4-40:10-100.
5. La composición farmacéutica en dispersión
sólida de la reivindicación 1, que comprende, además, un
desintegrante.
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