JPH07291854A - 溶解性の改善された医薬品製剤 - Google Patents
溶解性の改善された医薬品製剤Info
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- JPH07291854A JPH07291854A JP8701294A JP8701294A JPH07291854A JP H07291854 A JPH07291854 A JP H07291854A JP 8701294 A JP8701294 A JP 8701294A JP 8701294 A JP8701294 A JP 8701294A JP H07291854 A JPH07291854 A JP H07291854A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 難溶性薬物、親水性高分子及び溶解性改善助
剤の三成分を、難溶性薬物が完溶しない量の水性溶媒の
存在下に粉砕した後、水性溶媒を除去して得られる固体
分散体からなる医薬品製剤。 【効果】 この医薬品製剤は、難溶性薬物の溶解性が改
善された医薬品製剤であり、ハロゲン化系有機溶媒を一
切使用せず製造できる安全性の高い医薬品製剤である。
又、簡便な操作で製造でき、幅広い難溶性薬物に適応出
来る製剤である。
剤の三成分を、難溶性薬物が完溶しない量の水性溶媒の
存在下に粉砕した後、水性溶媒を除去して得られる固体
分散体からなる医薬品製剤。 【効果】 この医薬品製剤は、難溶性薬物の溶解性が改
善された医薬品製剤であり、ハロゲン化系有機溶媒を一
切使用せず製造できる安全性の高い医薬品製剤である。
又、簡便な操作で製造でき、幅広い難溶性薬物に適応出
来る製剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、溶解性の改善された医
薬品製剤に関する。
薬品製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】水に対する溶解度の低い、所謂、難溶性
薬物のバイオアベイラビリティの改善には種々の検討が
行われており、例えば（ａ）難溶性薬物と高分子化合物
を加熱溶解後急速に冷却して固溶体を得る方法、或いは
（ｂ）難溶性薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した
後、溶媒を留去する方法などが知られている。
薬物のバイオアベイラビリティの改善には種々の検討が
行われており、例えば（ａ）難溶性薬物と高分子化合物
を加熱溶解後急速に冷却して固溶体を得る方法、或いは
（ｂ）難溶性薬物と高分子化合物を有機溶媒に溶解した
後、溶媒を留去する方法などが知られている。
【０００３】しかしながら、（ａ）法は簡便ではあるも
のの、適用可能な難溶性薬物は、高分子と加熱溶融して
も安定な薬物に限られ、難溶性薬物一般に適応出来ない
という問題がある。また（ｂ）法では難溶性薬物に対し
て溶解性の良い溶剤が、塩化メチレン、１，１，１−ト
リクロロエタン、ジクロロメタン等の環境保護や作業者
の安全性の面で問題となるハロゲン化系有機溶媒に偏る
という問題がある上、これら溶媒は製剤からの除去が困
難であるという問題もあった。
のの、適用可能な難溶性薬物は、高分子と加熱溶融して
も安定な薬物に限られ、難溶性薬物一般に適応出来ない
という問題がある。また（ｂ）法では難溶性薬物に対し
て溶解性の良い溶剤が、塩化メチレン、１，１，１−ト
リクロロエタン、ジクロロメタン等の環境保護や作業者
の安全性の面で問題となるハロゲン化系有機溶媒に偏る
という問題がある上、これら溶媒は製剤からの除去が困
難であるという問題もあった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、難溶
性薬物一般に適応できる、溶解性の改善された製剤を提
供しようとするものである。
性薬物一般に適応できる、溶解性の改善された製剤を提
供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、難溶性薬物に、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（以下、ＨＰＭＣと称する）等の親水性高
分子及びポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと称す
る）等の溶解性改善助剤を加え、少量の水と共に粉砕
し、水を除去して固体分散体としたものは、全く意外に
も、水中に放出すると速やかに難溶性薬物を高濃度に含
む微細な液滴を生じて分散し、かかる液滴は、水で希釈
することにより更に微細化され、急速に溶解するという
通常の固体分散体とは異なる溶解挙動を示すことを見出
し、本発明を完成した。
を重ねた結果、難溶性薬物に、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（以下、ＨＰＭＣと称する）等の親水性高
分子及びポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと称す
る）等の溶解性改善助剤を加え、少量の水と共に粉砕
し、水を除去して固体分散体としたものは、全く意外に
も、水中に放出すると速やかに難溶性薬物を高濃度に含
む微細な液滴を生じて分散し、かかる液滴は、水で希釈
することにより更に微細化され、急速に溶解するという
通常の固体分散体とは異なる溶解挙動を示すことを見出
し、本発明を完成した。
【０００６】かかる知見に基づく本発明は、難溶性薬
物、親水性高分子及び溶解性改善助剤の三成分を、難溶
性薬物が完溶しない量の水性溶媒の存在下に粉砕した
後、水性溶媒を除去して得られる固体分散体からなる医
薬品製剤である。
物、親水性高分子及び溶解性改善助剤の三成分を、難溶
性薬物が完溶しない量の水性溶媒の存在下に粉砕した
後、水性溶媒を除去して得られる固体分散体からなる医
薬品製剤である。
【０００７】本発明において難溶性薬物としては、水に
溶解し難い薬物であれば特に限定されず、例えば、常温
の水に対する溶解度が１％以下の薬物があげられる。ま
た、溶解度が０．１〜０．０１％の、所謂、水に極めて
溶けにくい薬物や、溶解度が０．０１％以下の、所謂、
水にほとんど溶けない薬物でも好適に使用することがで
きる。かかる薬物の具体例を非限定的に列挙すれば、例
えば、ニフェジピン、インドメタシン、グリセオフルビ
ン、サルファチアゾール、クロラムフェニコール、フェ
ノバルビタール、フルルビプロフェン、ジクロフェナ
ク、フェニトイン、アセトヘキサミド、（３Ｅ，４Ｅ）
−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン等があげら
れる。
溶解し難い薬物であれば特に限定されず、例えば、常温
の水に対する溶解度が１％以下の薬物があげられる。ま
た、溶解度が０．１〜０．０１％の、所謂、水に極めて
溶けにくい薬物や、溶解度が０．０１％以下の、所謂、
水にほとんど溶けない薬物でも好適に使用することがで
きる。かかる薬物の具体例を非限定的に列挙すれば、例
えば、ニフェジピン、インドメタシン、グリセオフルビ
ン、サルファチアゾール、クロラムフェニコール、フェ
ノバルビタール、フルルビプロフェン、ジクロフェナ
ク、フェニトイン、アセトヘキサミド、（３Ｅ，４Ｅ）
−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン等があげら
れる。
【０００８】これら医薬化合物は遊離の形でもあるいは
その薬理的に許容し得る塩の形でも使用できる。薬理的
に許容し得る塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の
無機酸との塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸
との塩等があげられる。
その薬理的に許容し得る塩の形でも使用できる。薬理的
に許容し得る塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の
無機酸との塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸
との塩等があげられる。
【０００９】本発明の親水性高分子において、親水性な
る語は、水溶性又は水膨潤性を意味し、更に酸性添加物
又はアルカリ性添加物を含む水に可溶又は膨潤する性質
をも意味する。
る語は、水溶性又は水膨潤性を意味し、更に酸性添加物
又はアルカリ性添加物を含む水に可溶又は膨潤する性質
をも意味する。
【００１０】本発明の親水性高分子としては、上記に該
当する高分子物質を全て包含するが、更に具体的にその
性状を示すとすれば、例えば該高分子を水に溶解した場
合に約１ｗ／ｖ％以上溶解するもの又は該高分子１ｇを
水に膨潤させたときの重量が１．２ｇ以上となるものが
あげられる。かかる親水性高分子としては、上記条件を
満たす親水性炭水化物、親水性タンパク質、親水性天然
高分子、親水性脂肪酸ポリエステル、親水性のエチレン
系不飽和モノマーを構成成分とするポリマー等から選ば
れる１種又は２種以上があげられる。
当する高分子物質を全て包含するが、更に具体的にその
性状を示すとすれば、例えば該高分子を水に溶解した場
合に約１ｗ／ｖ％以上溶解するもの又は該高分子１ｇを
水に膨潤させたときの重量が１．２ｇ以上となるものが
あげられる。かかる親水性高分子としては、上記条件を
満たす親水性炭水化物、親水性タンパク質、親水性天然
高分子、親水性脂肪酸ポリエステル、親水性のエチレン
系不飽和モノマーを構成成分とするポリマー等から選ば
れる１種又は２種以上があげられる。
【００１１】親水性炭水化物としては、例えば親水性多
糖類、親水性多糖類エーテル、親水性多糖類エステル、
親水性多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩
等があげられる。
糖類、親水性多糖類エーテル、親水性多糖類エステル、
親水性多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩
等があげられる。
【００１２】具体的には、親水性多糖類としては、デン
プン、デキストリン、α−シクロデキストリン、デキス
トラン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、カンテ
ン等；親水性多糖類エーテルとしては、アルキル化セル
ロース〔例えば、メチルセルロース（以下、ＭＣと称す
る）〕、ヒドロキシアルキル化セルロース〔例えば、ヒ
ドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと称する）、
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと称す
る）、ＨＰＭＣ〕、ヒドロキシアルキル化スターチ〔例
えば、ヒドロキシプロピルスターチ（以下、ＨＰＳと称
する）〕、カルボキシアルキル化セルロース〔例えば、
カルボキシメチルセルロース（以下、ＣＭＣと称す
る）、カルボキシメチルエチルセルロース（以下、ＣＭ
ＥＣと称する）〕等；親水性多糖類エステルとしては、
セルロースエステル〔例えば、セルロースアセテートフ
タレート（以下、ＣＡＰと称する）〕、ヒドロキシアル
キル化セルロースエステル〔例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰＭＣＰと称
する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと称する）〕、ア
ルギン酸プロピレングリコールエステル等；親水性多糖
類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩としては、
セルロースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ
土類金属塩〔例えば、カルボキシメチルセルロースナト
リウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａと称する）、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム（以下、ＣＭＣ−Ｃａと称す
る）〕、アルギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ
土類金属塩〔例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸カルシウム〕等があげられる。
プン、デキストリン、α−シクロデキストリン、デキス
トラン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、カンテ
ン等；親水性多糖類エーテルとしては、アルキル化セル
ロース〔例えば、メチルセルロース（以下、ＭＣと称す
る）〕、ヒドロキシアルキル化セルロース〔例えば、ヒ
ドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと称する）、
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと称す
る）、ＨＰＭＣ〕、ヒドロキシアルキル化スターチ〔例
えば、ヒドロキシプロピルスターチ（以下、ＨＰＳと称
する）〕、カルボキシアルキル化セルロース〔例えば、
カルボキシメチルセルロース（以下、ＣＭＣと称す
る）、カルボキシメチルエチルセルロース（以下、ＣＭ
ＥＣと称する）〕等；親水性多糖類エステルとしては、
セルロースエステル〔例えば、セルロースアセテートフ
タレート（以下、ＣＡＰと称する）〕、ヒドロキシアル
キル化セルロースエステル〔例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰＭＣＰと称
する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと称する）〕、ア
ルギン酸プロピレングリコールエステル等；親水性多糖
類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩としては、
セルロースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ
土類金属塩〔例えば、カルボキシメチルセルロースナト
リウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａと称する）、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム（以下、ＣＭＣ−Ｃａと称す
る）〕、アルギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ
土類金属塩〔例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸カルシウム〕等があげられる。
【００１３】親水性タンパク質としては、例えばゼラチ
ン、カゼイン等が、親水性天然高分子としては、例えば
シェラック等が、親水性脂肪酸ポリエステルとしては、
ステアリン酸ポリオキシル等があげられる。
ン、カゼイン等が、親水性天然高分子としては、例えば
シェラック等が、親水性脂肪酸ポリエステルとしては、
ステアリン酸ポリオキシル等があげられる。
【００１４】親水性のエチレン系不飽和モノマーを構成
成分とするポリマーとしては、例えば、一般式〔Ｉ〕
成分とするポリマーとしては、例えば、一般式〔Ｉ〕
【００１５】
【化３】
【００１６】（但し、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、Ｒ2 は置換されていてもよい水酸基、カル
ボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、
２−ピロリジノニル基等を表す）で示されるモノマーを
構成成分とするポリマーがあげられる。
アルキル基、Ｒ2 は置換されていてもよい水酸基、カル
ボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、
２−ピロリジノニル基等を表す）で示されるモノマーを
構成成分とするポリマーがあげられる。
【００１７】一般式〔Ｉ〕で示されるモノマーとして
は、例えば、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタア
クリル酸、メタアクリル酸エステル、ビニルアルコー
ル、ビニルピロリドン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又は
ビニルアセタール等があげられ、かかるモノマーを構成
成分とするポリマーとしては、例えば、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマー〔商品名：オイドラギット
Ｅ、オイドラギットＲＳ（ローム・ファーマ社製）
等〕、メタアクリル酸コポリマー〔商品名：オイドラギ
ットＬ、オイドラギットＬ−３０Ｄ、オイドラギットＳ
（ローム・ファーマ社製）等〕、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称す
る）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート（以下、ＡＥＡと称する）等が
あげられる。
は、例えば、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタア
クリル酸、メタアクリル酸エステル、ビニルアルコー
ル、ビニルピロリドン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又は
ビニルアセタール等があげられ、かかるモノマーを構成
成分とするポリマーとしては、例えば、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマー〔商品名：オイドラギット
Ｅ、オイドラギットＲＳ（ローム・ファーマ社製）
等〕、メタアクリル酸コポリマー〔商品名：オイドラギ
ットＬ、オイドラギットＬ−３０Ｄ、オイドラギットＳ
（ローム・ファーマ社製）等〕、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称す
る）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート（以下、ＡＥＡと称する）等が
あげられる。
【００１８】本発明における親水性高分子の好ましい例
としては、ヒドロキシアルキル化セルロース、カルボキ
シアルキル化セルロース、ヒドロキシアルキル化セルロ
ースエステル、セルロースエーテルのアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩、アルギン酸のアルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩、ゼラチン、カゼイン、
シェラック、エチレン系不飽和モノマーを構成成分とす
るポリマー等があげられるが、更に、とりわけ好ましい
具体例としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｃ
ＭＥＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、カゼイン、シェラック、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマー、ＡＥＡ等から選ばれる１種又は２種
以上があげられる。
としては、ヒドロキシアルキル化セルロース、カルボキ
シアルキル化セルロース、ヒドロキシアルキル化セルロ
ースエステル、セルロースエーテルのアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩、アルギン酸のアルカリ金属
塩もしくはアルカリ土類金属塩、ゼラチン、カゼイン、
シェラック、エチレン系不飽和モノマーを構成成分とす
るポリマー等があげられるが、更に、とりわけ好ましい
具体例としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｃ
ＭＥＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチ
ン、カゼイン、シェラック、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマー、ＡＥＡ等から選ばれる１種又は２種
以上があげられる。
【００１９】本発明において溶解性改善助剤の例として
は、多価アルコール、多価アルコールエーテル、多価ア
ルコールエステル、二ないし三塩基酸エステル、レシチ
ン、少糖類、糖アルコール、脂肪族炭化水素、有機ケイ
素化合物等から選ばれる１種又は２種以上があげられ
る。
は、多価アルコール、多価アルコールエーテル、多価ア
ルコールエステル、二ないし三塩基酸エステル、レシチ
ン、少糖類、糖アルコール、脂肪族炭化水素、有機ケイ
素化合物等から選ばれる１種又は２種以上があげられ
る。
【００２０】本発明において、多価アルコールとして
は、プロピレングリコール、グリセリン等；多価アルコ
ールエーテルとしては、グリセリンエーテル（例えば、
グリセリンモノエチルエーテル、グリセリンジエチルエ
ーテル）、エチレングリコールエーテル（例えば、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、ＰＥＧ、
セロソルブ）等；多価アルコールエステルとしては、ト
リアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸
エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、グリ
セリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノステア
レート、グリセリンジステアレート）、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコ
ールモノステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアレート）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等；二
ないし三塩基酸エステルとしては、フタル酸エステル
（例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタ
ル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジ２−ヘ
キシル、フタル酸オクチルデシル、フタル酸ジイソデシ
ル、フタル酸ジアリル）、クエン酸エステル（例えば、
クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）
等；レシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチン
等；少糖類としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖等；糖ア
ルコールとしては、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトー
ル等；脂肪族炭化水素としては、流動パラフィン等；有
機ケイ素化合物としては、シリコン等があげられる。
は、プロピレングリコール、グリセリン等；多価アルコ
ールエーテルとしては、グリセリンエーテル（例えば、
グリセリンモノエチルエーテル、グリセリンジエチルエ
ーテル）、エチレングリコールエーテル（例えば、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、ＰＥＧ、
セロソルブ）等；多価アルコールエステルとしては、ト
リアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸
エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、グリ
セリン脂肪酸エステル（例えば、グリセリンモノステア
レート、グリセリンジステアレート）、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル（例えば、ポリエチレングリコ
ールモノステアレート）、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアレート）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等；二
ないし三塩基酸エステルとしては、フタル酸エステル
（例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタ
ル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジ２−ヘ
キシル、フタル酸オクチルデシル、フタル酸ジイソデシ
ル、フタル酸ジアリル）、クエン酸エステル（例えば、
クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）
等；レシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチン
等；少糖類としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖等；糖ア
ルコールとしては、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトー
ル等；脂肪族炭化水素としては、流動パラフィン等；有
機ケイ素化合物としては、シリコン等があげられる。
【００２１】本発明における溶解性改善助剤の好ましい
例としては、多価アルコール、多価アルコールエーテ
ル、多価アルコールエステル、二ないし三塩基酸エステ
ル、レシチン、糖アルコール、パラフィン、シリコン等
から選ばれる１種又は２種以上があげられ、更に好まし
い例としては、プロピレングリコール、グリセリン、エ
チレングリコールエーテル、トリアセチン、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、レシチ
ン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、流動パラフ
ィン、シリコン等があげられる。
例としては、多価アルコール、多価アルコールエーテ
ル、多価アルコールエステル、二ないし三塩基酸エステ
ル、レシチン、糖アルコール、パラフィン、シリコン等
から選ばれる１種又は２種以上があげられ、更に好まし
い例としては、プロピレングリコール、グリセリン、エ
チレングリコールエーテル、トリアセチン、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、レシチ
ン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、流動パラフ
ィン、シリコン等があげられる。
【００２２】この内、更に好ましい溶解性改善助剤の具
体例としては、プロピレングリコール、グリセリン、Ｐ
ＥＧ、トリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、クエン酸トリ
エチル、レシチン、流動パラフィン及びシリコン等から
選ばれる１種又は２種以上があげられる。
体例としては、プロピレングリコール、グリセリン、Ｐ
ＥＧ、トリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、クエン酸トリ
エチル、レシチン、流動パラフィン及びシリコン等から
選ばれる１種又は２種以上があげられる。
【００２３】本発明における親水性高分子と溶解性改善
助剤の組合せとしては、上記親水性高分子及び溶解性改
善助剤から任意に選択することができ、難溶性薬物の性
状により適宜決定すればよいが、好ましい組合せ例を非
限定的にあげるとすれば、ヒドロキシアルキル化セルロ
ースと多価アルコール；ヒドロキシアルキル化セルロー
スと多価アルコールエーテル；ヒドロキシアルキル化セ
ルロースと多価アルコールエステル；ヒドロキシアルキ
ル化セルロースと二ないし三塩基酸エステル；ヒドロキ
シアルキル化セルロースとレシチン；ヒドロキシアルキ
ル化セルロースとパラフィン；ヒドロキシアルキル化セ
ルロースとシリコン；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルと多価アルコール；ヒドロキシアルキル化セル
ロースエステルと多価アルコールエーテル；ヒドロキシ
アルキル化セルロースエステルと多価アルコールエステ
ル；ヒドロキシアルキル化セルロースエステルと二ない
し三塩基酸エステル；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルとレシチン；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルとパラフィン；ヒドロキシアルキル化セルロー
スエステルとシリコン；ヒドロキシアルキル化セルロー
スと多価アルコールエーテルとレシチン；ヒドロキシア
ルキル化セルロースエステルと二ないし三塩基酸エステ
ルと乳糖等があげられる。
助剤の組合せとしては、上記親水性高分子及び溶解性改
善助剤から任意に選択することができ、難溶性薬物の性
状により適宜決定すればよいが、好ましい組合せ例を非
限定的にあげるとすれば、ヒドロキシアルキル化セルロ
ースと多価アルコール；ヒドロキシアルキル化セルロー
スと多価アルコールエーテル；ヒドロキシアルキル化セ
ルロースと多価アルコールエステル；ヒドロキシアルキ
ル化セルロースと二ないし三塩基酸エステル；ヒドロキ
シアルキル化セルロースとレシチン；ヒドロキシアルキ
ル化セルロースとパラフィン；ヒドロキシアルキル化セ
ルロースとシリコン；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルと多価アルコール；ヒドロキシアルキル化セル
ロースエステルと多価アルコールエーテル；ヒドロキシ
アルキル化セルロースエステルと多価アルコールエステ
ル；ヒドロキシアルキル化セルロースエステルと二ない
し三塩基酸エステル；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルとレシチン；ヒドロキシアルキル化セルロース
エステルとパラフィン；ヒドロキシアルキル化セルロー
スエステルとシリコン；ヒドロキシアルキル化セルロー
スと多価アルコールエーテルとレシチン；ヒドロキシア
ルキル化セルロースエステルと二ないし三塩基酸エステ
ルと乳糖等があげられる。
【００２４】親水性高分子と溶解性改善助剤の具体的な
組合せ例を表１〜表５に示す。
組合せ例を表１〜表５に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】本発明で用いる水性溶媒としては、水もし
くは水と任意の割合で混和する有機溶媒またはそれらの
混合物であり、本発明の医薬品製剤に悪影響を与えない
水性溶媒であればいずれも用いることができる。この
内、本発明の水性溶媒としては水もしくは水と水と任意
の割合で混和する有機溶媒の混合物が好ましく、とりわ
け水が好ましい。
くは水と任意の割合で混和する有機溶媒またはそれらの
混合物であり、本発明の医薬品製剤に悪影響を与えない
水性溶媒であればいずれも用いることができる。この
内、本発明の水性溶媒としては水もしくは水と水と任意
の割合で混和する有機溶媒の混合物が好ましく、とりわ
け水が好ましい。
【００３１】本発明における水性溶媒の具体例として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール及びアセトン等から選ばれる１種又は２種以上の混
合物があげられ、更に、水、水とメタノール、水とエタ
ノール、水とイソプロピルアルコール、水とアセトン等
が好ましく、とりわけ水が好ましい。
は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール及びアセトン等から選ばれる１種又は２種以上の混
合物があげられ、更に、水、水とメタノール、水とエタ
ノール、水とイソプロピルアルコール、水とアセトン等
が好ましく、とりわけ水が好ましい。
【００３２】本発明で用いられる水は、通常、製剤の分
野で用いられる程度の性状を有するものであれば、好適
に使用することが出来、さらに、この水に、親水性高分
子や医薬化合物等の性状に応じて、塩類やｐＨを調節す
るための酸、アルカリ物質等を配合することも出来る。
野で用いられる程度の性状を有するものであれば、好適
に使用することが出来、さらに、この水に、親水性高分
子や医薬化合物等の性状に応じて、塩類やｐＨを調節す
るための酸、アルカリ物質等を配合することも出来る。
【００３３】本発明の各構成成分の配合比率は、適宜、
対象とする医薬化合物に応じて、決定すればよく、製剤
分野における当業者であれば、至適範囲を見出すことに
特に困難はないが、好ましい配合比率の一例をあげるな
らば、難溶性薬物１重量部に対して、親水性高分子が
０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部、
更に好ましくは１〜５重量部の範囲で配合されており、
溶解性改善助剤が０．１〜１０重量部、好ましくは０．
２〜５重量部、更に好ましくは０．５〜３重量部の範囲
で配合されている製剤があげられる。
対象とする医薬化合物に応じて、決定すればよく、製剤
分野における当業者であれば、至適範囲を見出すことに
特に困難はないが、好ましい配合比率の一例をあげるな
らば、難溶性薬物１重量部に対して、親水性高分子が
０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部、
更に好ましくは１〜５重量部の範囲で配合されており、
溶解性改善助剤が０．１〜１０重量部、好ましくは０．
２〜５重量部、更に好ましくは０．５〜３重量部の範囲
で配合されている製剤があげられる。
【００３４】本発明の製剤において親水性高分子と溶解
性改善助剤の配合比率は、特に限定されないが、好まし
くは親水性高分子１重量部に対して、溶解性改善助剤が
０．０２〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜３重量
部である。
性改善助剤の配合比率は、特に限定されないが、好まし
くは親水性高分子１重量部に対して、溶解性改善助剤が
０．０２〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜３重量
部である。
【００３５】なお、水性溶媒の添加量は、難溶性薬物が
完溶する量を超えない量であれば特に限定されないが、
好ましくは難溶性薬物１重量部に対し、２０重量部以下
であり、更に好ましくは１０重量部以下である。
完溶する量を超えない量であれば特に限定されないが、
好ましくは難溶性薬物１重量部に対し、２０重量部以下
であり、更に好ましくは１０重量部以下である。
【００３６】ｐＨを調節するための酸としては製剤技術
の分野で使用し得るものであれば、特に限定されないが
例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無
機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ
酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機
酸あるいはこれらの塩があげられる。
の分野で使用し得るものであれば、特に限定されないが
例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無
機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ
酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機
酸あるいはこれらの塩があげられる。
【００３７】本発明の製剤は、難溶性薬物、親水性高分
子及び溶解性改善助剤の三成分を、難溶性薬物が完溶し
ない量の水性溶媒の存在下に粉砕した後、水性溶媒を除
去することにより製することができる。
子及び溶解性改善助剤の三成分を、難溶性薬物が完溶し
ない量の水性溶媒の存在下に粉砕した後、水性溶媒を除
去することにより製することができる。
【００３８】本発明において粉砕は、通常この技術分野
における常法により実施することができ、例えば、難溶
性薬物、親水性高分子及び溶解性改善助剤の三成分を任
意の順序で粉砕機に入れ、水性溶媒を加えて粉砕するこ
とにより容易に実施することができる。又、予め、三成
分を粉砕した後、水性溶媒を加えて粉砕してもよいし、
三成分中の一成分又は二成分を粉砕した後、残りの成分
と水性溶媒を加えて粉砕してもよい。更には、難溶性薬
物を溶融させた他の二成分の何れかに加え、マトリック
スを形成させた後、上記と同様に水性溶媒等を加えて粉
砕することもできる。
における常法により実施することができ、例えば、難溶
性薬物、親水性高分子及び溶解性改善助剤の三成分を任
意の順序で粉砕機に入れ、水性溶媒を加えて粉砕するこ
とにより容易に実施することができる。又、予め、三成
分を粉砕した後、水性溶媒を加えて粉砕してもよいし、
三成分中の一成分又は二成分を粉砕した後、残りの成分
と水性溶媒を加えて粉砕してもよい。更には、難溶性薬
物を溶融させた他の二成分の何れかに加え、マトリック
スを形成させた後、上記と同様に水性溶媒等を加えて粉
砕することもできる。
【００３９】かかる粉砕機としては、例えばボールミ
ル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミ
クロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハン
マーミル、ピンミル等の粉砕機器があげられ、とりわけ
振動ボールミル、遠心ボールミル等を好適に使用するこ
とができる。
ル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミ
クロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハン
マーミル、ピンミル等の粉砕機器があげられ、とりわけ
振動ボールミル、遠心ボールミル等を好適に使用するこ
とができる。
【００４０】本発明における粉砕は、難溶性薬物が微細
化され、これに他の二成分が混和されて均一となるまで
実施すればよく、粉砕機の種類、粉砕条件及び粉砕量等
によっても変動するが、概ね数分〜数時間で容易に完了
し、通常は１時間以内で目的を達することができる。
又、水性溶媒の除去は、通常この分野で用いられる方
法、例えば、凍結乾燥法、常温ないし加温下の常圧ない
し減圧下における乾燥法、溶媒の留去等により、容易に
実施できる。
化され、これに他の二成分が混和されて均一となるまで
実施すればよく、粉砕機の種類、粉砕条件及び粉砕量等
によっても変動するが、概ね数分〜数時間で容易に完了
し、通常は１時間以内で目的を達することができる。
又、水性溶媒の除去は、通常この分野で用いられる方
法、例えば、凍結乾燥法、常温ないし加温下の常圧ない
し減圧下における乾燥法、溶媒の留去等により、容易に
実施できる。
【００４１】得られた固体分散体は、所望により、粉
砕、整粒、造粒等の操作を加え、更に乾燥してもよい。
砕、整粒、造粒等の操作を加え、更に乾燥してもよい。
【００４２】本発明において乾燥機としては、箱型乾燥
機、流動層乾燥機等一般の製造工程に使用できる機器が
使用できる。
機、流動層乾燥機等一般の製造工程に使用できる機器が
使用できる。
【００４３】かくして得られる固体分散体は、経口投与
用製剤としても、非経口投与用製剤としても用いること
ができる。経口投与用製剤として用いる場合は、必要に
応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、静電
気防止剤、光の透過性を調整する添加剤、着色剤等、こ
の分野で通常使用される種々の配合剤を配合してもよ
く、錠剤、顆粒剤、細粒、散剤、カプセル剤等として使
用できる。又、非経口投与する場合には、注射剤、経皮
投与製剤、座剤等として使用することができ、これらの
製剤とする場合には、本発明の製剤を適当な基剤中に含
有させ、所望に応じこの技術分野で汎用される種々の添
加剤、例えば等張化剤、安定化剤、緩衝剤、吸収促進剤
等を加えて常法により製することができる。
用製剤としても、非経口投与用製剤としても用いること
ができる。経口投与用製剤として用いる場合は、必要に
応じて賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、静電
気防止剤、光の透過性を調整する添加剤、着色剤等、こ
の分野で通常使用される種々の配合剤を配合してもよ
く、錠剤、顆粒剤、細粒、散剤、カプセル剤等として使
用できる。又、非経口投与する場合には、注射剤、経皮
投与製剤、座剤等として使用することができ、これらの
製剤とする場合には、本発明の製剤を適当な基剤中に含
有させ、所望に応じこの技術分野で汎用される種々の添
加剤、例えば等張化剤、安定化剤、緩衝剤、吸収促進剤
等を加えて常法により製することができる。
【００４４】以下、実験例および実施例により更に詳細
に本発明を説明するが、本発明は、これらにより何ら限
定されるものではない。
に本発明を説明するが、本発明は、これらにより何ら限
定されるものではない。
【００４５】
実験例１ 〔医薬品製剤の調製〕表６に示す３成分を用い、下記
（Ａ）〜（Ｃ）の製法で医薬品製剤を調製した。
（Ａ）〜（Ｃ）の製法で医薬品製剤を調製した。
【００４６】
【表６】
【００４７】（Ａ）：難溶性薬物（５００ｍｇ）に、親
水性高分子（２．５ｇ）及び溶解性改善助剤（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
次に、水（３ｍｌ）を加え、更に振動ボールミルで１０
分間混合粉砕した。得られた組成物を約７０℃で６〜７
時間乾燥させ、水を留去した後、振動ボールミルで１０
分間粉砕した。
水性高分子（２．５ｇ）及び溶解性改善助剤（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
次に、水（３ｍｌ）を加え、更に振動ボールミルで１０
分間混合粉砕した。得られた組成物を約７０℃で６〜７
時間乾燥させ、水を留去した後、振動ボールミルで１０
分間粉砕した。
【００４８】（Ｂ）：難溶性薬物（５００ｍｇ）に、親
水性高分子（２．５ｇ）及び溶解性改善助剤（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
水性高分子（２．５ｇ）及び溶解性改善助剤（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
【００４９】（Ｃ）：難溶性薬物のみ。
【００５０】〔溶解挙動測定〕上記（Ａ）〜（Ｃ）で得
られた製剤を、攪拌下、３７℃の水に大過剰に加えた場
合の薬物の溶解挙動を経時的に測定した。溶解量は、
０．４５μｍのミリポアフィルターを通過した溶液の紫
外部吸収スペクトルの二波長測定（λ1 ＝３３０ｎｍ、
λ2 ＝４５０ｎｍ）より算出した。結果を図１〜図９に
示す。
られた製剤を、攪拌下、３７℃の水に大過剰に加えた場
合の薬物の溶解挙動を経時的に測定した。溶解量は、
０．４５μｍのミリポアフィルターを通過した溶液の紫
外部吸収スペクトルの二波長測定（λ1 ＝３３０ｎｍ、
λ2 ＝４５０ｎｍ）より算出した。結果を図１〜図９に
示す。
【００５１】〔考察〕図１〜７より明らかなように、本
発明の製剤はいずれも難溶性薬物単独に較べ遙かに優れ
た溶解挙動を示し、更に、溶媒を用いず３成分を混合し
た製剤に較べても優れた溶解挙動を示している。又、図
８〜９に示す通り、本発明の構成成分中の２成分から成
る製剤では、顕著な溶解挙動の改善効果はみられなかっ
た。上記結果は、本発明により溶解性の改善された固体
分散体が生じていることを示唆するものである。
発明の製剤はいずれも難溶性薬物単独に較べ遙かに優れ
た溶解挙動を示し、更に、溶媒を用いず３成分を混合し
た製剤に較べても優れた溶解挙動を示している。又、図
８〜９に示す通り、本発明の構成成分中の２成分から成
る製剤では、顕著な溶解挙動の改善効果はみられなかっ
た。上記結果は、本発明により溶解性の改善された固体
分散体が生じていることを示唆するものである。
【００５２】実験例２ 〔医薬品製剤の調製〕ニフェジピン（難溶性薬物）、Ｈ
ＰＭＣ（親水性高分子）、ＰＥＧ６０００（溶解性改善
助剤）を用い、下記（Ａ）〜（Ｄ）の製法で医薬品製剤
を調製した。
ＰＭＣ（親水性高分子）、ＰＥＧ６０００（溶解性改善
助剤）を用い、下記（Ａ）〜（Ｄ）の製法で医薬品製剤
を調製した。
【００５３】（Ａ）：ニフェジピン（５００ｍｇ）に、
ＨＰＭＣ（２．５ｇ）及びＰＥＧ６０００（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
次に、水（３ｍｌ）を加え、更に振動ボールミルで１０
分間混合粉砕した。得られた組成物を約７０℃で６〜７
時間乾燥させ、水を留去した後、振動ボールミルで１０
分間粉砕した。（但し、ＰＥＧ６０００は、６０〜７０
℃で完全に溶融させて用いた。以下、同様） （Ｂ）：ニフェジピン（５００ｍｇ）に、ＨＰＭＣ
（２．５ｇ）及びＰＥＧ６０００（５００ｍｇ）を加
え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
ＨＰＭＣ（２．５ｇ）及びＰＥＧ６０００（５００ｍ
ｇ）を加え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
次に、水（３ｍｌ）を加え、更に振動ボールミルで１０
分間混合粉砕した。得られた組成物を約７０℃で６〜７
時間乾燥させ、水を留去した後、振動ボールミルで１０
分間粉砕した。（但し、ＰＥＧ６０００は、６０〜７０
℃で完全に溶融させて用いた。以下、同様） （Ｂ）：ニフェジピン（５００ｍｇ）に、ＨＰＭＣ
（２．５ｇ）及びＰＥＧ６０００（５００ｍｇ）を加
え、振動ボールミルで１０分間混合粉砕した。
【００５４】（Ｃ）：ジクロロメタン／メタノール（２
００ｍｌ／６０ｍｌ）混液に、ＰＥＧ６０００（１
ｇ）、ＨＰＭＣ（５ｇ）及びニフェジピン（１ｇ）を加
え、溶解させた後、パルヴィス ミニ・スプレー ＧＳ
３１〔Ｐｕｌｖｉｓ Ｍｉｎｉ−Ｓｐｒａｙ ＧＳ３
１〕（ヤマト科学（株）製）を用いて窒素ガス置換下、
７０℃にて溶媒を除去し固溶体を得た。
００ｍｌ／６０ｍｌ）混液に、ＰＥＧ６０００（１
ｇ）、ＨＰＭＣ（５ｇ）及びニフェジピン（１ｇ）を加
え、溶解させた後、パルヴィス ミニ・スプレー ＧＳ
３１〔Ｐｕｌｖｉｓ Ｍｉｎｉ−Ｓｐｒａｙ ＧＳ３
１〕（ヤマト科学（株）製）を用いて窒素ガス置換下、
７０℃にて溶媒を除去し固溶体を得た。
【００５５】（Ｄ）：ニフェジピンのみ。
【００５６】〔溶出試験〕上記（Ａ）〜（Ｄ）で得られ
た製剤の溶出試験を下記条件下、日局パドル法にて行っ
た。結果を図１０に示す。
た製剤の溶出試験を下記条件下、日局パドル法にて行っ
た。結果を図１０に示す。
【００５７】溶出液：３７℃水 ９００ｍｌ 回転数：５０ｒｐｍ 主薬量：５ｍｇ 測定波長：λ1 ＝３３０ｎｍ、λ2 ＝４５０ｎｍ 〔考察〕図１０より明らかなように、本発明の製剤は、
スプレードライ法で得た製剤（Ｃ）よりも、速やかに溶
出するという特徴も有している。
スプレードライ法で得た製剤（Ｃ）よりも、速やかに溶
出するという特徴も有している。
【００５８】
実施例１ ニフェジピン（１重量部）に、予め７０〜９０°Ｃにお
いて融解させたＰＥＧ６０００（１重量部）を加えよく
練合する。次に、ＨＰＭＣ（５重量部）を加え振動ボー
ルミルで１０分間粉砕する。更に、水（３重量部）を加
え振動ボールミルで５分間粉砕を行う。５０°Ｃにて８
時間乾燥した後、振動ボールミルで粉砕し、得られた粉
砕末をゼラチンカプセルに充填することによりカプセル
剤を得る。
いて融解させたＰＥＧ６０００（１重量部）を加えよく
練合する。次に、ＨＰＭＣ（５重量部）を加え振動ボー
ルミルで１０分間粉砕する。更に、水（３重量部）を加
え振動ボールミルで５分間粉砕を行う。５０°Ｃにて８
時間乾燥した後、振動ボールミルで粉砕し、得られた粉
砕末をゼラチンカプセルに充填することによりカプセル
剤を得る。
【００５９】実施例２ インドメタシン（１重量部）に、ＰＥＧ４００（１重量
部）及び大豆レシチン（１重量部）を加え、練合する。
次に、ＨＰＭＣ（５重量部）を加え、振動ボールミルで
１５分間粉砕する。更に、水（３重量部）を加え２０分
間粉砕する。７０℃にて６時間乾燥させた後、遠心ボー
ルミルで粉砕する。
部）及び大豆レシチン（１重量部）を加え、練合する。
次に、ＨＰＭＣ（５重量部）を加え、振動ボールミルで
１５分間粉砕する。更に、水（３重量部）を加え２０分
間粉砕する。７０℃にて６時間乾燥させた後、遠心ボー
ルミルで粉砕する。
【００６０】実施例３ ニフェジピン（１重量部）に大豆レシチン（１重量部）
を加え、よく練合する。次にＨＰＭＣ（１０重量部）を
加え、遠心流動ボールミル（以下、ＣＦミルと称する）
にて２０分間粉砕し、更に水（４重量部）及びエタノー
ル（１重量部）を加え粉砕を行う。６０℃で３時間減圧
乾燥の後、０．５ｍｍのスクリーンをつけたパワーミル
で粉砕する。
を加え、よく練合する。次にＨＰＭＣ（１０重量部）を
加え、遠心流動ボールミル（以下、ＣＦミルと称する）
にて２０分間粉砕し、更に水（４重量部）及びエタノー
ル（１重量部）を加え粉砕を行う。６０℃で３時間減圧
乾燥の後、０．５ｍｍのスクリーンをつけたパワーミル
で粉砕する。
【００６１】実施例４ ニフェジピン（１重量部）に、クエン酸トリエチル（１
重量部）を加え、ボールミルで３０分間粉砕する。それ
にＨＰＭＣＡＳ（１０重量部）、乳糖（２０重量部）、
エチルアルコール（１重量部）を加え、ボールミルで３
時間粉砕を行う。減圧にて３時間乾燥する。
重量部）を加え、ボールミルで３０分間粉砕する。それ
にＨＰＭＣＡＳ（１０重量部）、乳糖（２０重量部）、
エチルアルコール（１重量部）を加え、ボールミルで３
時間粉砕を行う。減圧にて３時間乾燥する。
【００６２】実施例５ ニフェジピン（１重量部）に、グリセリン（１重量部）
を加え、練合する。次に、メタアクリル酸コポリマーＬ
（３重量部）を加え、遠心ボールミルで１０分間粉砕す
る。更に、水（３重量部）を加え、遠心ボールミルで１
０分間粉砕する。６０℃で６時間乾燥させた後、再び遠
心ボールミルを用いて粉末化する。
を加え、練合する。次に、メタアクリル酸コポリマーＬ
（３重量部）を加え、遠心ボールミルで１０分間粉砕す
る。更に、水（３重量部）を加え、遠心ボールミルで１
０分間粉砕する。６０℃で６時間乾燥させた後、再び遠
心ボールミルを用いて粉末化する。
【００６３】実施例６ ニフェジピン（１重量部）に、流動パラフィン（２重量
部）を加え、練合する。次に、ポリビニルアルコール
（５重量部）を加え、ＣＦミルで５分間粉砕する。更
に、水（２重量部）とエタノール（２重量部）を加え、
ＣＦミルで１０分間粉砕する。押し出し造粒機を用いて
成型させ、４５℃で４時間減圧乾燥させた後、１ｍｍの
スクリーンをつけたパワーミルで粉砕し、顆粒剤を得
る。
部）を加え、練合する。次に、ポリビニルアルコール
（５重量部）を加え、ＣＦミルで５分間粉砕する。更
に、水（２重量部）とエタノール（２重量部）を加え、
ＣＦミルで１０分間粉砕する。押し出し造粒機を用いて
成型させ、４５℃で４時間減圧乾燥させた後、１ｍｍの
スクリーンをつけたパワーミルで粉砕し、顆粒剤を得
る。
【００６４】実施例７ （３Ｅ，４Ｅ）−３−ベンジリデン−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジ
オン（１重量部）にＰＥＧ４００（０．５重量部）を加
え、よく練合する。次に、ＨＰＣ（３重量部）を加え、
振動ボールミルで１５分間粉砕する。更に、水（３重量
部）を加え、振動ボールミルで１０分間粉砕する。６０
℃で６時間乾燥させた後、遠心ボールミルを用いて粉末
化する。
−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジ
オン（１重量部）にＰＥＧ４００（０．５重量部）を加
え、よく練合する。次に、ＨＰＣ（３重量部）を加え、
振動ボールミルで１５分間粉砕する。更に、水（３重量
部）を加え、振動ボールミルで１０分間粉砕する。６０
℃で６時間乾燥させた後、遠心ボールミルを用いて粉末
化する。
【００６５】尚、本発明の特徴及び態様は以下の通りで
ある。
ある。
【００６６】第１項：溶解性改善助剤が、多価アルコー
ル、多価アルコールエーテル、多価アルコールエステ
ル、二ないし三塩基酸エステル、レシチン、糖アルコー
ル、脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合物から選ばれる１
種又は２種以上である本発明の製剤。
ル、多価アルコールエーテル、多価アルコールエステ
ル、二ないし三塩基酸エステル、レシチン、糖アルコー
ル、脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合物から選ばれる１
種又は２種以上である本発明の製剤。
【００６７】第２項：多価アルコールがプロピレングリ
コール又はグリセリン、多価アルコールエーテルがグリ
セリンエーテル又はエチレングリコールエーテル、多価
アルコールエステルがトリアセチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリエチレングルコール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、二ないし三塩基酸エステルが
フタル酸エステル又はクエン酸エステル、糖アルコール
がＤ−マンニトール又はＤ−ソルビトール、脂肪族炭化
水素が流動パラフィン、有機ケイ素化合物がシリコンで
ある第１項記載の製剤。
コール又はグリセリン、多価アルコールエーテルがグリ
セリンエーテル又はエチレングリコールエーテル、多価
アルコールエステルがトリアセチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリエチレングルコール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、二ないし三塩基酸エステルが
フタル酸エステル又はクエン酸エステル、糖アルコール
がＤ−マンニトール又はＤ−ソルビトール、脂肪族炭化
水素が流動パラフィン、有機ケイ素化合物がシリコンで
ある第１項記載の製剤。
【００６８】第３項：グリセリンエーテルがグリセリン
モノエチルエーテル又はグリセリンジエチルエーテル、
エチレングリコールエーテルがジエチレングリコール、
トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール又は
セロソルブ、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンモ
ノオレエート、グリセリン脂肪酸エステルがグリセリン
モノステアレート又はグリセリンジステアレート、ポリ
エチレングルコール脂肪酸エステルがポリエチレングリ
コールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミ
テート又はポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ート、フタル酸エステルがフタル酸ジメチル、フタル酸
ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、フ
タル酸ジ２−ヘキシル、フタル酸オクチルデシル、フタ
ル酸ジイソデシル又はフタル酸ジアリル、クエン酸エス
テルがクエン酸トリエチル又はクエン酸アセチルトリブ
チルである第２項記載の製剤。
モノエチルエーテル又はグリセリンジエチルエーテル、
エチレングリコールエーテルがジエチレングリコール、
トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール又は
セロソルブ、ソルビタン脂肪酸エステルがソルビタンモ
ノオレエート、グリセリン脂肪酸エステルがグリセリン
モノステアレート又はグリセリンジステアレート、ポリ
エチレングルコール脂肪酸エステルがポリエチレングリ
コールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミ
テート又はポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ート、フタル酸エステルがフタル酸ジメチル、フタル酸
ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、フ
タル酸ジ２−ヘキシル、フタル酸オクチルデシル、フタ
ル酸ジイソデシル又はフタル酸ジアリル、クエン酸エス
テルがクエン酸トリエチル又はクエン酸アセチルトリブ
チルである第２項記載の製剤。
【００６９】第４項：溶解性改善助剤が、プロピレング
リコール、グリセリン、エチレングリコールエーテル、
トリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、フタル酸エステル、ク
エン酸エステル、レシチン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソ
ルビトール、流動パラフィン、シリコンから選ばれる１
種又は２種以上である本発明の製剤。
リコール、グリセリン、エチレングリコールエーテル、
トリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、フタル酸エステル、ク
エン酸エステル、レシチン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソ
ルビトール、流動パラフィン、シリコンから選ばれる１
種又は２種以上である本発明の製剤。
【００７０】第５項：エチレングリコールエーテルがジ
エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエ
チレングリコール又はセロソルブ、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミテート又はポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート、フタル酸エステルがフタル酸ジメチル、
フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオク
チル、フタル酸ジ２−ヘキシル、フタル酸オクチルデシ
ル、フタル酸ジイソデシル又はフタル酸ジアリル、クエ
ン酸エステルがクエン酸トリエチル又はクエン酸アセチ
ルトリブチルである第４項記載の製剤。
エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエ
チレングリコール又はセロソルブ、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミテート又はポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート、フタル酸エステルがフタル酸ジメチル、
フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオク
チル、フタル酸ジ２−ヘキシル、フタル酸オクチルデシ
ル、フタル酸ジイソデシル又はフタル酸ジアリル、クエ
ン酸エステルがクエン酸トリエチル又はクエン酸アセチ
ルトリブチルである第４項記載の製剤。
【００７１】第６項：溶解性改善助剤が、プロピレング
リコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トリ
アセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレート、クエン酸トリエチル、レ
シチン、流動パラフィン、シリコンから選ばれる１種又
は２種以上である本発明の製剤。
リコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、トリ
アセチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレート、クエン酸トリエチル、レ
シチン、流動パラフィン、シリコンから選ばれる１種又
は２種以上である本発明の製剤。
【００７２】第７項：親水性高分子が、親水性炭水化
物、親水性タンパク質、親水性天然高分子、親水性脂肪
酸ポリエステル、親水性のエチレン系不飽和モノマーを
構成成分とするポリマーから選ばれる１種又は２種以上
である第１〜６項記載の製剤。
物、親水性タンパク質、親水性天然高分子、親水性脂肪
酸ポリエステル、親水性のエチレン系不飽和モノマーを
構成成分とするポリマーから選ばれる１種又は２種以上
である第１〜６項記載の製剤。
【００７３】第８項：親水性炭水化物が親水性多糖類、
親水性多糖類エーテル、親水性多糖類エステル、親水性
多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩である
第７項記載の製剤。
親水性多糖類エーテル、親水性多糖類エステル、親水性
多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩である
第７項記載の製剤。
【００７４】第９項：親水性多糖類がデンプン、デキス
トリン、α−シクロデキストリン、デキストラン、プル
ラン、アラビアゴム、トラガント又はカンテン、親水性
多糖類エーテルがアルキル化セルロース、ヒドロキシア
ルキル化セルロース、ヒドロキシアルキル化スターチ又
はカルボキシアルキル化セルロース、親水性多糖類エス
テルがセルロースエステル、ヒドロキシアルキル化セル
ロースエステル又はアルギン酸プロピレングリコールエ
ステル、親水性多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体
の金属塩がセルロースエーテルのアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩又はアルギン酸のアルカリ金属塩
もしくはアルカリ土類金属塩である第８項記載の製剤。
トリン、α−シクロデキストリン、デキストラン、プル
ラン、アラビアゴム、トラガント又はカンテン、親水性
多糖類エーテルがアルキル化セルロース、ヒドロキシア
ルキル化セルロース、ヒドロキシアルキル化スターチ又
はカルボキシアルキル化セルロース、親水性多糖類エス
テルがセルロースエステル、ヒドロキシアルキル化セル
ロースエステル又はアルギン酸プロピレングリコールエ
ステル、親水性多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体
の金属塩がセルロースエーテルのアルカリ金属塩もしく
はアルカリ土類金属塩又はアルギン酸のアルカリ金属塩
もしくはアルカリ土類金属塩である第８項記載の製剤。
【００７５】第１０項：アルキル化セルロースがメチル
セルロース、ヒドロキシアルキル化セルロースがヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
アルキル化スターチがヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシアルキル化セルロースがカルボキシメチルセル
ロース又はカルボキシメチルエチルセルロース、セルロ
ースエステルがセルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシアルキル化セルロースエステルがヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロー
スエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩がカルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボ
キシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸のアルカ
リ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩がアルギン酸ナト
リウム又はアルギン酸カルシウムである第９項記載の製
剤。
セルロース、ヒドロキシアルキル化セルロースがヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
アルキル化スターチがヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシアルキル化セルロースがカルボキシメチルセル
ロース又はカルボキシメチルエチルセルロース、セルロ
ースエステルがセルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシアルキル化セルロースエステルがヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロー
スエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属
塩がカルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボ
キシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸のアルカ
リ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩がアルギン酸ナト
リウム又はアルギン酸カルシウムである第９項記載の製
剤。
【００７６】第１１項：親水性のエチレン系不飽和モノ
マーを構成成分とするポリマーが、一般式〔Ｉ〕
マーを構成成分とするポリマーが、一般式〔Ｉ〕
【００７７】
【化４】
【００７８】（但し、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同一意味を有
する）で示されるエチレン系不飽和モノマーを構成成分
とするポリマーである第７〜１０項記載の製剤。
する）で示されるエチレン系不飽和モノマーを構成成分
とするポリマーである第７〜１０項記載の製剤。
【００７９】第１２項：一般式〔Ｉ〕
【００８０】
【化５】
【００８１】（但し、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同一意味を有
する）で示されるエチレン系不飽和モノマーが、アクリ
ル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メタアク
リル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロリド
ン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセタールで
ある第１１項記載の製剤。
する）で示されるエチレン系不飽和モノマーが、アクリ
ル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メタアク
リル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロリド
ン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセタールで
ある第１１項記載の製剤。
【００８２】第１３項：親水性のエチレン系不飽和モノ
マーを構成成分とするポリマーが、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール又はポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテートである第７〜１０項記載の製剤。
マーを構成成分とするポリマーが、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール又はポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテートである第７〜１０項記載の製剤。
【００８３】第１４項：親水性タンパク質がゼラチン又
はカゼイン、親水性天然高分子がシェラック、親水性脂
肪酸ポリエステルがステアリン酸ポリオキシルである第
７〜１３項記載の製剤。
はカゼイン、親水性天然高分子がシェラック、親水性脂
肪酸ポリエステルがステアリン酸ポリオキシルである第
７〜１３項記載の製剤。
【００８４】第１５項：親水性高分子が、ヒドロキシア
ルキル化セルロース；カルボキシアルキル化セルロー
ス；ヒドロキシアルキル化セルロースエステル；セルロ
ースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金
属塩；アルギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土
類金属塩；ゼラチン；カゼイン；シェラック或いはアク
リル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メタア
クリル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロリド
ン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセタールか
ら選ばれる１種又は２種以上を構成成分とするポリマー
から選ばれる１種又は２種以上である第１〜６項記載の
製剤。
ルキル化セルロース；カルボキシアルキル化セルロー
ス；ヒドロキシアルキル化セルロースエステル；セルロ
ースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金
属塩；アルギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土
類金属塩；ゼラチン；カゼイン；シェラック或いはアク
リル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メタア
クリル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロリド
ン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセタールか
ら選ばれる１種又は２種以上を構成成分とするポリマー
から選ばれる１種又は２種以上である第１〜６項記載の
製剤。
【００８５】第１６項：ヒドロキシアルキル化セルロー
スが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス；カルボキシアルキル化セルロースが、カルボキシメ
チルセルロース又はカルボキシメチルエチルセルロー
ス；ヒドロキシアルキル化セルロースエステルが、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト；セルロースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩が、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウム；アル
ギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩
が、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウム；
アクリル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メ
タアクリル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロ
リドン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセター
ルから選ばれる１種又は２種以上を構成成分とするポリ
マーが、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、
メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又は
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである
第１５項記載の製剤。
スが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス；カルボキシアルキル化セルロースが、カルボキシメ
チルセルロース又はカルボキシメチルエチルセルロー
ス；ヒドロキシアルキル化セルロースエステルが、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト；セルロースエーテルのアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩が、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウム；アル
ギン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩
が、アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カルシウム；
アクリル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル酸、メ
タアクリル酸エステル、ビニルアルコール、ビニルピロ
リドン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルアセター
ルから選ばれる１種又は２種以上を構成成分とするポリ
マーが、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、
メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又は
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである
第１５項記載の製剤。
【００８６】第１７項：親水性高分子が、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、カゼイン、シェラック、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートから選ばれる１種又は２種以
上であり、溶解性改善助剤が、多価アルコール、多価ア
ルコールエーテル、多価アルコールエステル、二ないし
三塩基酸エステル、レシチン、少糖類、糖アルコール、
脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合物から選ばれる１種又
は２種以上である本発明の製剤。
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、カゼイン、シェラック、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートから選ばれる１種又は２種以
上であり、溶解性改善助剤が、多価アルコール、多価ア
ルコールエーテル、多価アルコールエステル、二ないし
三塩基酸エステル、レシチン、少糖類、糖アルコール、
脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合物から選ばれる１種又
は２種以上である本発明の製剤。
【００８７】第１８項：親水性高分子が、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、カゼイン、シェラック、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートから選ばれる１種又は２種以
上である第１〜６項記載の製剤。
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリ
ウム、ゼラチン、カゼイン、シェラック、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートから選ばれる１種又は２種以
上である第１〜６項記載の製剤。
【００８８】第１９項：親水性高分子が、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースであり、溶解性改善助剤が、多
価アルコール、多価アルコールエーテル、多価アルコー
ルエステル、二ないし三塩基酸エステル、レシチン、少
糖類、糖アルコール、脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合
物から選ばれる１種又は２種以上である本発明の製剤。
ロピルメチルセルロースであり、溶解性改善助剤が、多
価アルコール、多価アルコールエーテル、多価アルコー
ルエステル、二ないし三塩基酸エステル、レシチン、少
糖類、糖アルコール、脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合
物から選ばれる１種又は２種以上である本発明の製剤。
【００８９】第２０項：親水性高分子が、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースである第１〜６項記載の製剤。
ロピルメチルセルロースである第１〜６項記載の製剤。
【００９０】第２１項：水性溶媒が、水もしくは水と任
意の割合で混和する有機溶媒またはそれらの混合物であ
る第１〜２０項記載の製剤。
意の割合で混和する有機溶媒またはそれらの混合物であ
る第１〜２０項記載の製剤。
【００９１】第２２項：水性溶媒が、水もしくは水と水
と任意の割合で混和する有機溶媒の混合物である第１〜
２０項記載の製剤。
と任意の割合で混和する有機溶媒の混合物である第１〜
２０項記載の製剤。
【００９２】第２３項：水性溶媒が、水である第１〜２
０項記載の製剤。
０項記載の製剤。
【００９３】第２４項：難溶性薬物が、（３Ｅ，４Ｅ）
−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオンである第１
〜２３項記載の製剤。
−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオンである第１
〜２３項記載の製剤。
【００９４】
【発明の効果】本発明の製剤は、難溶性薬物の溶解性が
改善された医薬品製剤であり、ハロゲン化系有機溶媒を
一切使用せず製造できる安全性の高い医薬品製剤であ
る。又、簡便な操作で製造でき、幅広い難溶性薬物に適
応出来る製剤である。
改善された医薬品製剤であり、ハロゲン化系有機溶媒を
一切使用せず製造できる安全性の高い医薬品製剤であ
る。又、簡便な操作で製造でき、幅広い難溶性薬物に適
応出来る製剤である。
【図１】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／ＰＥＧ４００から
なる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
なる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
【図２】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／プロピレングリコ
ールからなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較
を示す。
ールからなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較
を示す。
【図３】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／ポリソルベート６
０からなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を
示す。
０からなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を
示す。
【図４】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／大豆レシチンから
なる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
なる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
【図５】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／乳糖からなる本発
明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
【図６】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／流動パラフィンか
らなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示
す。
らなる本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示
す。
【図７】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／シリコンからなる
本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
本発明の製剤と対象品との溶解挙動の比較を示す。
【図８】 ニフェジピン／ＨＰＭＣからなる製剤の溶解
挙動を示す。
挙動を示す。
【図９】 ニフェジピン／乳糖からなる製剤の溶解挙動
を示す。
を示す。
【図１０】 ニフェジピン／ＨＰＭＣ／ＰＥＧ６０００
からなる本発明の製剤と対象品との溶出速度の比較を示
す。
からなる本発明の製剤と対象品との溶出速度の比較を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｇ 47/32 Ｂ 47/38 Ｂ
Claims (11)
- 【請求項１】 難溶性薬物、親水性高分子及び溶解性改
善助剤の三成分を、難溶性薬物が完溶しない量の水性溶
媒の存在下に粉砕した後、水性溶媒を除去して得られる
固体分散体からなる医薬品製剤。 - 【請求項２】 溶解性改善助剤が、多価アルコール、多
価アルコールエーテル、多価アルコールエステル、二な
いし三塩基酸エステル、レシチン、少糖類、糖アルコー
ル、脂肪族炭化水素、有機ケイ素化合物から選ばれる１
種又は２種以上である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 多価アルコールがプロピレングリコール
又はグリセリン、多価アルコールエーテルがグリセリン
エーテル又はエチレングリコールエーテル、多価アルコ
ールエステルがトリアセチン、ショ糖脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングルコール脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、二ないし三塩基酸エステルがフタ
ル酸エステル又はクエン酸エステル、糖アルコールがＤ
−マンニトール又はＤ−ソルビトール、脂肪族炭化水素
が流動パラフィン、有機ケイ素化合物がシリコンである
請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 親水性高分子が、親水性炭水化物、親水
性タンパク質、親水性天然高分子、親水性脂肪酸ポリエ
ステル、親水性のエチレン系不飽和モノマーを構成成分
とするポリマーから選ばれる１種又は２種以上である請
求項１、２又は３記載の製剤。 - 【請求項５】 親水性炭水化物が、親水性多糖類、親水
性多糖類エーテル、親水性多糖類エステル、親水性多糖
類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の金属塩、親水性タ
ンパク質がゼラチン又はカゼイン、親水性天然高分子が
シェラック、親水性脂肪酸ポリエステルがステアリン酸
ポリオキシル、親水性のエチレン系不飽和モノマーを構
成成分とするポリマーが、一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ2 は置換されていてもよい水酸基、カルボキシル基、
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２−ピロリジ
ノニル基を表す）で示されるエチレン系不飽和モノマー
を構成成分とするポリマーである請求項４記載の製剤。 - 【請求項６】 親水性多糖類がデンプン、デキストリ
ン、α−シクロデキストリン、デキストラン、プルラ
ン、アラビアゴム、トラガント又はカンテン、親水性多
糖類エーテルがアルキル化セルロース、ヒドロキシアル
キル化セルロース、ヒドロキシアルキル化スターチ又は
カルボキシアルキル化セルロース、親水性多糖類エステ
ルがセルロースエステル、ヒドロキシアルキル化セルロ
ースエステル又はアルギン酸プロピレングリコールエス
テル、親水性多糖類の金属塩又は親水性多糖類誘導体の
金属塩がセルロースエーテルのアルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩又はアルギン酸のアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩であり、一般式〔Ｉ〕 【化２】 （但し、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ2 は置換されていてもよい水酸基、カルボキシル基、
炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、２−ピロリジ
ノニル基を表す）で示されるエチレン系不飽和モノマー
が、アクリル酸、アクリル酸エステル、メタアクリル
酸、メタアクリル酸エステル、ビニルアルコール、ビニ
ルピロリドン、ジエチルアミノ酢酸ビニル又はビニルア
セタールである請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】 水性溶媒が、水もしくは水と任意の割合
で混和する有機溶媒またはそれらの混合物である請求項
１、２、３、４、５又は６記載の製剤。 - 【請求項８】 水性溶媒が、水もしくは水と水と任意の
割合で混和する有機溶媒の混合物である請求項１、２、
３、４、５又は６記載の製剤。 - 【請求項９】 水性溶媒が、水である請求項１、２、
３、４、５又は６記載の製剤。 - 【請求項１０】 難溶性薬物が、（３Ｅ，４Ｅ）−３−
ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
リデン）ピロリジン−２，５−ジオンである請求項１、
２、３、４、５、６、７、８又は９記載の製剤。 - 【請求項１１】 難溶性薬物、親水性高分子及び溶解性
改善助剤の三成分を、難溶性薬物が完溶しない量の水性
溶媒の存在下に粉砕した後、水性溶媒を除去することを
特徴とする固体分散体からなる医薬品製剤の製法。
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| JP8701294A JPH07291854A (ja) | 1994-04-26 | 1994-04-26 | 溶解性の改善された医薬品製剤 |
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