ES2367294T3 - Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. - Google Patents

Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. Download PDF

Info

Publication number
ES2367294T3
ES2367294T3 ES10152774T ES10152774T ES2367294T3 ES 2367294 T3 ES2367294 T3 ES 2367294T3 ES 10152774 T ES10152774 T ES 10152774T ES 10152774 T ES10152774 T ES 10152774T ES 2367294 T3 ES2367294 T3 ES 2367294T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
hydrogen atom
hydroxyl
sustained release
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10152774T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2367294(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2367294T3 publication Critical patent/ES2367294T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 1 2 3 4 5 6 en la que cada una de las parejas adyacentes de R y R , R y R , y R y R independientemente (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o (b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula CH2O; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 11 12 13 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula NNR R o NOR ; 11 12 R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; 13 14 15 16 17 18 19 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y 10 23 45 además de las definiciones anteriores, Y, R y R , junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se( C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende un polvo fino del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1 a 50 μm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2 a 20 μm.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación y que está dotada de una capacidad de liberación sostenida extremadamente excelente, para su uso en el campo médico.
Antecedentes de la invención
Se ha preparado una formulación oral de uno de los compuestos macrólidos, concretamente tacrolimus con una actividad inmunosupresora útil, como composiciones en dispersión sólida, que posee una caracterización de liberación rápida, usando polímeros tales como hipromelosa y un disgregante (véase por ejemplo el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia de un disgregante en la misma, es una formulación de liberación rápida. Se la ha valorado mucho en el campo clínico debido a su alta absorbabilidad. Alternativamente, en la práctica clínica, se ha esperado la aparición de una formulación oral de tacrolimus con una acción suficientemente prolongada y una excelente absorbabilidad oral. Sin embargo, el estado de la técnica para un experto en la técnica es que la absorbabilidad de un agente farmacéuticamente activo administrado por vía oral en forma de una formulación de liberación sostenida generalmente está reducida y/o que se observa una variación no despreciable de la absorbabilidad. Los inventores de la invención han llevado a cabo muchas investigaciones. Por consiguiente, los inventores han inventado formulaciones de liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido se absorbe excelentemente por vía oral y/o porque se suprime la variación de su absorbabilidad.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que la disolución del compuesto macrólido es con liberación sostenida.
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido se define según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende un polvo fino de un compuesto macrólido caracterizado por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1~50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2~20 µm para su uso en la formulación de liberación sostenida anteriormente mencionada.
El valor de T63,2% tal como se determina mediante la prueba de disolución según esta invención puede estimarse a partir de la curva de liberación construida representando gráficamente los datos de prueba en papel milimetrado. Sin embargo, el perfil de liberación de un fármaco puede analizarse generalmente ajustando los datos de la prueba de disolución a un modelo de liberación y un método de este tipo también puede usarse en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para el ajuste que puede usarse incluye el modelo lineal o de primer orden, el modelo de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc. tal como se describe en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 138, pero como modelo mediante el que pueden expresarse todos los tipos de patrones de liberación con la mayor validez, se conoce la función de Weibull, que se describe en libro anterior y en L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), págs. 192195.
La función de Weibull es una función tal que puede expresarse la tasa de disolución (%) en el tiempo (T) mediante la siguiente ecuación:
Tasa de disolución (%) = Dmáx x {1exp[((TTi)n)/m]}
en la que Dmáx representa la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito, m es un parámetro de escala que representa la velocidad de disolución; n es un parámetro de forma que representa la forma de la curva de disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución, y puede expresarse la característica de disolución de un producto farmacéutico usando esos parámetros en combinación.
Con el fin de ajustar los datos de la prueba de disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros respectivos, se usa el método de mínimos cuadrados no lineal descrito en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 40, mencionado anteriormente. Más particularmente, los parámetros se determinan en el punto de tiempo en el que la suma de los cuadrados de las diferencias entre los valores calculados mediante la ecuación anterior y los valores medidos en cada punto de tiempo es mínima y la curva de disolución calculada por medio de la ecuación anterior usando esos parámetros es la curva que sí representa lo más fielmente los valores medidos.
Ahora se explica el significado de cada parámetro de la función de Weibull.
Dmáx (tasa de disolución máxima) es la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito tal como se mencionó anteriormente y generalmente el valor de Dmáx es preferiblemente lo más cercano posible al 100 (%).
m (parámetro de escala) es un parámetro que representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico, y cuanto menor es el valor de m, mayor es la velocidad de disolución y, de manera similar, cuanto mayor es el valor de m, menor es la velocidad de disolución.
n (parámetro de forma) es un parámetro que representa la forma de una curva de disolución. Cuando el valor de n es 1, puede escribirse la función de Weibull como tasa de disolución (%) = Dmáx x {1exp[(TTi)/m]}, y puesto que esto es equivalente a la cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando el valor de n es menor de 1, la curva de disolución forma una meseta. Cuando el valor de n es mayor de 1, prevalece una curva de disolución sigmoidea.
Ti (parámetro de posición) es un parámetro que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución.
También puede caracterizarse la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención por medio de dicha función de Weibull. Por tanto, puede implementarse la formulación de liberación sostenida objetivo estableciendo Dmáx (tasa de disolución máxima) en el 80% o más, preferiblemente el 90% o más, más preferiblemente el 95% o más, m (parámetro de escala) en de 0,7∼20, preferiblemente de 1∼12, más preferiblemente de 1,5∼8, n (parámetro de forma) en de 0,2∼5, preferiblemente de 0,3∼3, más preferiblemente de 0,5∼1,5, y Ti (parámetro de posición) en de 0∼12, preferiblemente de 0∼8, y más preferiblemente de 0∼4.
El valor encontrado sustituyendo los valores paramétricos de m y n de la función de Weibull anterior en el término m1/n representa el tiempo en el que el 63,2% de la cantidad máxima de disolución del principio activo se libera desde la formulación (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m1/n . Puede evaluarse la característica de liberación de la formulación de liberación sostenida de esta invención mediante la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm) de la JP XIII usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5. En la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera desde la formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido que va a disolverse es de 0,7∼15 horas. En el pasado, aunque ya se ha producido la formulación de liberación rápida que comprende un compuesto macrólido, nunca se ha producido ninguna formulación de liberación sostenida, cuyo T63,2% sea de 0,7∼15 horas y que sea bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo consiguió por primera vez. Si el valor de T63,2% es más corto que 0,7 horas, la eficacia del compuesto macrólido tras la administración oral no será suficientemente sostenida. Cuando la formulación tiene un valor de T63,2% mayor de 15 horas, la liberación del principio activo se retardará de modo que el principio activo se eliminará del organismo antes de que se alcance la concentración sanguínea eficaz, siendo por tanto inadecuada como formulación de esta invención. Cuando T63,2% es de 1,0∼12 horas, puede lograrse una liberación sostenida más favorable. Más preferiblemente, T63,2% es de 1,3∼8,2 horas, y lo más preferido es una formulación de liberación sostenida con un valor de T63,2% de 2∼5 horas.
El compuesto macrólido en la formulación de la presente invención es el compuesto tricíclico de fórmula (I) siguiente.
imagen1
123456
en la que cada una de las parejas adyacentes de Ry R, Ry R, y Ry Rindependientemente
(a)
son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o
(b)
pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo
alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno),
o un grupo representado por la fórmula CH2O; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno),
1112 13
o un grupo representado por la fórmula NNRRo NOR;
11 12
Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
1314151617181922 23
R, R, R, R, R, R, R, Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y
10 23
además de las definiciones anteriores, Y, Ry R, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se(C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
R24 preferible puede ser un grupo alquilo cicloalquilo (C57), y pueden mostrarse a modo de ejemplo los siguientes.
(a)
un grupo 3,4dioxociclohexilo;
(b)
un grupo 3R204R21ciclohexilo,
en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y
R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, ptoliloxitiocarboniloxilo, o R25R26CHCOO,
en el que R25 es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y
R26 es hidrógeno o metilo, o
20 21
Ry Rjuntos forman un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; o
(c) grupo ciclopentilo sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el que el resto acilo contiene opcionalmente o bien un grupo dimetilamino que puede estar cuaternizado, o bien un grupo carboxilo que puede estar esterificado), uno o más grupos hidroxilo y/o amino que pueden estar protegidos, o aminooxaliloximetilo. Un ejemplo preferido es un grupo 2formilciclopentilo.
Ahora se explican y se exponen en detalle las definiciones usadas en la fórmula general (I) anterior y los ejemplos preferidos y específicos de las mismas.
El término “inferior” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos preferibles de los “grupos alquilo” y un resto alquilo del “grupo alcoxilo” incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
Ejemplos preferibles de los “grupos alquenilo” incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (por ejemplo, grupo alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo.
Ejemplos preferibles de los “grupos arilo” incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo.
Grupos protectores preferibles en los “grupos hidroxilo protegidos” y el amino protegido son grupo 1(alquiltio inferior)alquilo (inferior) tal como un grupo alquiltiometilo inferior (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferiblemente grupo alquiltiometilo C1C4, lo más preferiblemente grupo metiltiometilo; grupo sililo trisustituido tal como un trialquil(inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, tercbutildimetilsililo, tritercbutilsililo, etc.) o alquil inferiordiarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, tercbutildifenilsililo, etc.), más preferiblemente grupo trialquil(C1C4)sililo y grupo alquil C1C4difenilsililo, lo más preferiblemente grupo tercbutildimetilsililo y grupo tercbutildifenilsililo; y un grupo acilo tal como un grupo acilo aromático, alifático o un grupo acilo alifático sustituido con un grupo aromático, que se derivan de un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido carbámico.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoílo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoílo, etc.; un grupo cicloalcoxi(inferior)alcanoílo (inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo inferior, por ejemplo ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoílo, mentiloxihexanoílo, etc.; un grupo canforsulfonilo; o un grupo alquilcarbamoílo inferior que tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo o carboxilo protegido, por ejemplo, grupo carboxialquil(inferior)carbamoílo (por ejemplo, carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo, carboxipropilcarbamoílo, carboxibutilcarbamoílo, carboxipentilcarbamoílo, carboxihexilcarbamoílo, etc.), grupo trialquil(inferior)sililalcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior)carbamoílo (por ejemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoílo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, tercbutildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoílo, etc.), etcétera.
Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroílo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como nitro, por ejemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, nitronaftoílo, etc.; y un grupo arenosulfonilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como halógeno, por ejemplo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo, yodobencenosulfonilo, etc.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos sustituidos con un grupo aromático incluyen grupo aralcanoílo(inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alcoxilo inferior o trihaloalquilo (inferior), por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2trifluorometil2metoxi2fenilacetilo, 2etil2trifluorometil2fenilacetilo, 2trifluorometil2propoxi2fenilacetilo, etc.
Los grupos acilo más preferibles entre los grupos acilo mencionados anteriormente son grupo alcanoílo C1C4 que tiene opcionalmente carboxilo, grupo cicloalcoxi(C1C6)alcanoílo(C1C4) que tiene dos alquilos (C1C4) en el resto cicloalquilo, grupo canforsulfonilo, grupo carboxialquil(C1C4)carbamoílo, grupo trialquil(C1C4)sililalcoxi(C1C4)carbonilalquil(C1C4) carbamoílo, grupo benzoílo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro, grupo bencenosulfonilo que tiene halógeno, o grupo fenilalcanoílo (C1C4) que tiene alcoxilo C1C4 y grupo trihaloalquilo
5 (C1C4). Entre éstos, los más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, yodobencenosulfonilo y 2trifluorometil2metoxi2fenilacetilo.
Los ejemplos preferibles del “anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros” incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo.
10 Un resto “heteroarilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados” del “heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados” pueden ser los mostrados a modo de ejemplo para R1 del compuesto de la fórmula del documento EPA532.088, haciendo preferencia a 1hidroxietilindol5ilo.
15 Se conoce bien que los compuestos (I) tricíclicos y su sal farmacéuticamente aceptable para su uso según esta invención tienen una actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas excelentes y, como tal, son valiosos para el tratamiento o la prevención de reacciones de rechazo en transplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto frente a huésped, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades infecciosas [documentos EPA0184162, EPA0323042, EPA423714, EPA427680, EPA465426, EPA480623,
20 EPA532088, EPA532089, EPA569337, EPA626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.].
Particularmente, los compuestos que se designan FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomicina), FR900523 y FR900525 son productos producidos por microorganismos del género Streptomyces, tales como Streptomyces 25 tsukubaensis n.º 9993 [depositado en el Instituto Nacional de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial (anteriormente Instituto de Investigación de la Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 13, Higashi 1chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 5 de octubre de 1984, número de registro FERM BP927] o Streptomyces higroscopicus subesp. yakushimaensis n.º 7238 [depositado en el Instituto Nacional de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial
30 (anteriormente Instituto de Investigación de la Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 13, Higashi 1chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero de 1985, número de registro FERM BP928] [documento EPA0184162]. En particular, el FK506 (nombre general: tacrolimus) de la fórmula química siguiente es un compuesto representativo.
imagen1
35 Nombre químico: 17alil1,14dihidroxi12[2(4hidroxi3metoxiciclohexil)1metilvinil]23,25dimetoxi13,19,21,27tetrametil11,28dioxa4azatriciclo[22.3.1.04,9]octacos18eno2,3,10,16tetraona 40 Los ejemplos preferidos de los compuestos (I) tricíclicos son aquéllos, en los que cada una de las parejas
34 56
adyacentes de Ry Ro Ry Rforman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
cada uno de R8 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno; 45 R9 es un grupo hidroxilo;
R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo;
50 X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo;
141516171819 22
cadaunodeR,R,R,R,R,RyResungrupometilo;
24 2021
Res un grupo 3R4Rciclohexilo, 55
en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y
R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido,
252625
ptoliloxitiocarboniloxilo, o RRCHCOO, en el que Res amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y
R26 es hidrógeno o metilo, o
20 21
Ry Rforman juntos un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; y
n es un número entero de 1 ó 2.
Los compuestos (I) tricíclicos más preferibles son, además de FK506, derivados de ascomicina tales como ascomicina halogenada (por ejemplo, 33epicloro33desoxiascomicina), que se da a conocer en el documento EP 427.680, ejemplo 66a.
Los compuestos (I) tricíclicos pueden estar en forma de su sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable y no tóxica convencional tal como la sal con bases orgánicas o inorgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de amina tal como sal de trietilamina y sal de NbencilNmetilamina.
Con respecto al compuesto macrólido de fórmula (I) usado en la presente invención, debe entenderse que puede haber confórmeros y uno o más estereoisómeros tales como isómeros geométricos y ópticos debido a doble(s) enlace(s) o átomo(s) de carbono asimétrico(s), y tales confórmeros e isómeros se incluyen también dentro del alcance del compuesto macrólido en la presente invención. Y adicionalmente, los compuestos macrólidos de fórmula
(I) pueden estar en forma de un solvato, lo que se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato.
La formulación de liberación sostenida que comprende el compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención se prepara usando un polvo finamente dividido del compuesto macrólido. El control del tamaño de partícula del compuesto macrólido puede efectuarse por medio de maquinaria de molienda que es de uso rutinario en la industria farmacéutica, tal como un molino de púas, molino de martillos, molino de chorro y molino de bolas en seco o en húmedo, por citar sólo algunos ejemplos. El polvo fino del compuesto macrólido debe tener una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,150 µm, preferiblemente de 0,220 µm, y más preferiblemente de 0,510 µm, y/o un diámetro de partícula medio de 0,220 µm, preferiblemente de 0,510 µm, y más preferiblemente de 15 µm.
El polvo fino del compuesto macrólido de fórmula (I), así producido mediante los métodos anteriores puede usarse como tal como una formulación de liberación sostenida. Teniendo en cuenta la capacidad de manipulación como una formulación, la dispersabilidad en agua y la dispersabilidad tras la dosificación oral, la composición se prepara más preferiblemente como una formulación de liberación sostenida en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula mediante métodos de formulación de rutina (por ejemplo, moldeo por compresión).
Entonces, si se desea, puede prepararse la formulación de liberación sostenida mezclando el polvo fino de los compuestos macrólidos con, por ejemplo, diluyentes o lubricantes (tales como sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, estearato de magnesio, estearato de calcio, hidrogenofosfato de calcio y talco) y/o agentes colorantes, edulcorantes, aromas y disgregantes para uso de rutina. Entonces, se mezcla exhaustivamente toda la mezcla resultante para preparar una formulación de liberación sostenida. La formulación de liberación sostenida o el polvo fino del compuesto macrólido de la presente invención puede dispersarse preliminarmente en agua y zumo, para administrarse por vía oral como una formulación líquida.
La dosis eficaz del compuesto macrólido de fórmula (I) varía, dependiendo del tipo de compuesto, la edad del paciente, su enfermedad, la gravedad de la misma u otros factores. Generalmente, se usa el principio eficaz a una dosis de aproximadamente 0,001 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,01 a 500 mg, o más preferiblemente de 0,1 a 100 mg al día para el tratamiento terapéutico de la enfermedad; generalmente, una dosis única media es de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 1.00 mg, 250 mg y 500 mg.
Tras la administración oral, la formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) según la invención libera de manera característica el compuesto macrólido de manera sostenida y la actividad farmacéutica se mantiene durante un largo periodo. Según esta invención, puede reducirse la frecuencia de administración de los compuestos macrólidos de fórmula (I) farmacológicamente activos. Más particularmente, se vuelve posible proporcionar la formulación farmacéutica que contiene macrólido que puede administrarse sólo una vez al día. Además, en la actualidad es posible proporcionar una composición farmacéutica que está libre del riesgo de efectos no deseados provocados por una concentración excesiva de manera transitoria y que asegura una expresión de eficacia farmacológica a lo largo de un periodo de tiempo suficientemente prolongado.
La formulación de liberación sostenida de la presente invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de los siguientes estados y enfermedades debido a las actividades farmacológicas que presentan dichos compuestos macrólidos, particularmente los compuestos (I) tricíclicos.
Reacciones de rechazo provocadas en transplante de órganos o tejidos tales como el corazón, el riñón, el hígado, la médula ósea, la piel, la córnea, el pulmón, el páncreas, el intestino delgado, una extremidad, un músculo, un nervio, un disco intervertebral, la tráquea, mioblasto, cartílago, etc.; reacciones de injerto frente a huésped tras un transplante de médula ósea;
enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, etc.; e infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.);
enfermedades de la piel hiperproliferativas o inflamatorias o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas por el sistema inmunológico (por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata); enfermedades autoinmunitarias del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de VogtKoyanagiHarada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.);
enfermedades de las vías respiratorias obstructivas reversibles [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo), particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis, etc.];
inflamaciones vasculares o de la mucosa (por ejemplo úlcera gástrica, lesión vascular trombótica o isquémica, enfermedades del intestino isquémicas, enteritis, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras por calor, enfermedades mediadas por leucotrieno B4); inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa);
enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos con manifestación sintomática lejos del tubo gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eczema);
enfermedades renales (por ejemplo nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolíticourémico y nefropatía diabética;
enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiple, síndrome de GuillainBarré, enfermedad de Ménière, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y radiculopatía);
enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico, hemorragia cerebral (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral);
enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow);
enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y aneritroplasia);
enfermedades óseas (por ejemplo osteoporosis);
enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática);
enfermedades de la piel (por ejemplo dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, fotosensibilidad y linfoma de células T cutáneo);
enfermedades circulatorias (por ejemplo arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nudosa y miocardosis);
enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjögren);
adiposis;
fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo lesión de encías, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea del diente);
síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis);
alopecia masculina, alopecia senil;
distrofia muscular;
piodermia y síndrome de Sezary;
enfermedades asociadas con anomalías cromosómicas (por ejemplo síndrome de Down);
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo lesión de órganos (por ejemplo trastornos de circulación isquémicos de órganos (por ejemplo corazón, hígado, riñón, tubo digestivo, etc.) asociados con conservación, trasplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto de miocardio, etc.)):
enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotóxico, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por radiación o fármacos):
enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica:
enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer de pulmón y enfisema pulmonar):
enfermedades oculares (por ejemplo catarata, enfermedades por almacenamiento de hierro (siderosis bulbar), retinitis pigmentaria, placas seniles, cicatrices del vítreo, quemadura de la córnea por álcali):
dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis ampollosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento:
y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire), envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma e hipobaropatía)];
enfermedades provocadas por la liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4; reestenosis de la arteria coronaria tras angioplastia y prevención de adhesiones postquirúrgicas;
enfermedades autoinmunitarias y estados inflamatorios (por ejemplo edema de la mucosa primario, gastritis atrófica autoinmunitaria, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por el cristalino, leucocitopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmunitaria, artritis (por ejemplo artritis deformante) o policondritis);
infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alérgica;
queloide y cicatriz hipertrófica debido a traumatismo, quemadura o cirugía.
Además, dichos macrólidos tricíclicos tienen actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimulación de la hipertrofia y la hiperplasia de hepatocitos. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para aumentar el efecto de la terapia y/o la profilaxis de enfermedades del hígado [por ejemplo enfermedades inmunógenas (por ejemplo enfermedades del hígado autoinmunitarias crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunitarias, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), hepatectomía parcial, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, cirrosis hepática e insuficiencia hepática (por ejemplo hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática agudasobrecrónica (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades del hígado crónicas))].
Y además, la presente composición también es útil para aumentar el efecto de la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de dichos macrólidos tricíclicos, tal como un aumento de la actividad del efecto quimioterápico, actividad de infección por citomegalovirus, actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora contra la peptidilprolil isomerasa o rotamasa, actividad antipalúdica, actividad antitumoral, etcétera.
Esta invención describe además un método de prueba de disolución para una formulación sólida que comprende
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
compuesto macrólido, que usa una disolución de prueba que contiene una cantidad adecuada de polímero de celulosa. En general, la prueba de disolución para someter a prueba la liberación característica de un principio medicinalmente activo disuelto a partir de una formulación sólida que lo contiene se lleva a cabo según la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm), JP XIII, o prueba de disolución mostrada en la USP 23, NF 18 o en la Farmacopea Europea (3ª edición). Sin embargo, en la realización de una prueba de disolución como en una formulación que contiene una pequeña cantidad de un compuesto macrólido, la liberación del compuesto macrólido basada en el contenido intrínseco del mismo no puede alcanzar el 100% incluso tras varias horas. Esto se debe a que, cuando la cantidad del compuesto macrólido es pequeña, la adsorción del compuesto macrólido sobre las superficies del recipiente de prueba, filtro, etc. ejercerá una influencia de magnitud aumentada. Tras mucha investigación, los presentes inventores encontraron que añadiendo una cantidad adecuada de polímero de celulosa (tal como HPMC, ftalato de hidroxipropilcelulosa, MC, CMCNa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), etcétera) a la disolución de prueba y, si es necesario, añadiendo ácido fosfórico o similar a la disolución de prueba de manera que su pH no sea superior a 7 con el fin de evitar el efecto adverso del aumento consiguiente en el pH sobre la estabilidad del compuesto macrólido, puede inhibirse la influencia de la adsorción del compuesto macrólido sobre superficies del aparato de prueba para lograr una tasa de recuperación sustancialmente del 100%. Un polímero de celulosa preferible es hidroxipropilcelulosa o su equivalente, cuya viscosidad preferible es tal que cuando se disuelven 5,0 g del mismo en 95 ml de agua, y tras centrifugación para eliminar la espuma cuando sea necesario, se mide la viscosidad de la disolución con un viscosímetro rotatorio a 25±0,1ºC, la disolución muestra una viscosidad de 75∼150 cps. Por ejemplo, corresponde a ello la hidroxipropilcelulosa con un peso molecular promedio de aproximadamente 100.000 tal como la que está disponible de Aldrich.
La “cantidad adecuada” de polímero de celulosa que va a añadirse a la disolución de prueba es del 0,001∼0,1%, preferiblemente del 0,002∼0,01%, y lo más preferiblemente el 0,005%, todas basadas en la cantidad total de la disolución de prueba.
La prueba de disolución, método 2 (método de paletas), JP XIII, y la prueba de disolución mostrada en la USP 23, NF 18 o en la Farmacopea Europea (3ª edición) son métodos bien conocidos para someter a prueba la cinética de liberación del principio activo a partir de un producto farmacéutico sólido. Son pruebas de disolución que usan el recipiente, paleta y otros equipos especificados, con control de la cantidad de la disolución de prueba, la temperatura de la disolución de prueba, la velocidad de rotación y otras condiciones.
Cuando sea necesario, se realiza la prueba con la disolución de prueba ajustada a un pH adecuado. En la presente invención, el pH preferiblemente no es superior a 7. En la presente invención, “prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm), JP XIII” significa “prueba de disolución, método 2 (método de paletas), JP XIII, que se lleva a cabo con una agitación de 50 revoluciones por minuto.
Ahora, se describirá la invención en los siguientes ejemplos, pero no se limita a los mismos. En los siguientes ejemplos, se añade FK506 como su monohidrato cuando se preparan composiciones que lo contienen, aunque se exprese su cantidad como el peso de FK506, no de su monohidrato.
Ejemplo 1
Formulación 1
polvo fino de FK506
0,5 g
lactosa
29,2 g
estearato de magnesio
0,3 g
total 30 g
Se molió cristal de FK506 mediante un molino de chorro y se mezcló con lactosa y estearato de magnesio para preparar la formulación 1. Entonces, se cargaron 60 mg de la formulación 1 en una cápsula de gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación Z. El intervalo de tamaño de partícula del polvo fino de FK506 molido mediante un molino de chorro era de 110 µm y su tamaño de partícula medio era aproximadamente de 3 µm.
Ejemplo 2
Prueba de disolución
Muestra de prueba:
(1)
Formulación Z, que se preparó en el ejemplo 1 mencionado anteriormente.
(2)
Formulación control (formulación de liberación rápida), que es una formulación de 1 mg en cápsula que
comprende los siguientes componentes. Se prepara, de manera similar a la de los ejemplos 1 y 2 del documento WO 91/19495, mezclando los componentes (e) y (f) con la composición en dispersión sólida compuesta de los siguientes componentes (a) a (d), y encapsulándose.
(a)
tacrolimus (FK506) 1 mg
(b)
hipromelosa 1 mg
(c)
lactosa 2 mg
(d)
croscarmelosa sódica 1 mg
(e)
lactosa 59,35 mg
(f)
estearato de magnesio 0,65 mg
5 Método de prueba:
Se llevó a cabo una prueba según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5 como
10 disolución de prueba. Y se obtuvieron de ese modo diversos parámetros en la función de Weibull y T63,2% mediante cálculo .
Resultado
Formulación Dmáx (%) m n Ti T63,2% (h)
Z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Control 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
15 Ejemplo 3
Absorbabilidad oral
20 Muestra de prueba:
(1)
Formulación Z, que se preparó en el ejemplo mencionado anteriormente.
(2)
Formulación control (la misma que el control del ejemplo 2).
25 Método de prueba:
Se administraron por vía oral las muestras de prueba a 6 monos cynomologus (1 mg/mono como dosis de FK506), para someter a ensayo la concentración sanguínea de FK506 tras su administración. Diecisiete horas antes de la
30 administración, se retiraron los piensos de una mesa para piensos para los monos cynomologus de pesos corporales de aproximadamente 6 kg. Después, se privó de alimento a los animales hasta que hubieron pasado 12 horas tras la administración. Se proporcionó agua a voluntad antes del inicio de la prueba, durante toda la administración de las muestras de prueba y después. En la dosificación, se administró simultáneamente agua (20 ml) a los animales. A intervalos predeterminados tras la dosificación, se extrajo 1 ml de sangre de la vena del
35 antebrazo usando una jeringuilla estéril en un tubo de plástico que contenía heparina y se almacenó a aproximadamente 80ºC hasta que comenzara el ensayo de concentración del fármaco. Se sometió a ensayo la concentración del fármaco en sangre completa de FK506 mediante el inmunoensayo enzimático (EIA) específico de FK506 conocido en el documento JPA192659.
40 La concentración sanguínea máxima (Cmáx) se define como el valor máximo del fármaco en sangre completa. Tmáx es el tiempo requerido para alcanzar la concentración sanguínea máxima. MRT se define como el tiempo de retención medio. El área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo (AUC) se calculó mediante el método del trapecio. Y como un indicador de la variación de la absorbabilidad oral, se calculó CV (desviación estándar/media en %).
45 Resultados
Muestras de prueba Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) MRT (h) AUC072 h (ng⋅h/ml) (N.º de formulación) [CV%] [CV%] [CV%] [CV%]
Z 5,72±0,92 8,0±1,2 20,9±1,2 133,2±16,1 [39,3] [35,4] [13,7] [29,6]
control 12,27±2,60 1,4±0,3 14,3±1,0 80,8±15,1 [51,8] [46,5] [17,7] [45,8]
Los resultados anteriores muestran que la formulación adoptada en los experimentos anteriores, tras su 50 administración oral, tienen una Cmáx menor, un Tmáx y un MRT suficientemente prolongados que los de la formulación de liberación rápida (control). Y en comparación con la formulación de liberación rápida, las AUC mostradas por las formulaciones anteriores son casi las mismas o mayores. O las formulaciones de liberación sostenida anteriores tienen pequeñas variaciones en individuos de Cmáx y/o AUC, en comparación con una formulación de liberación rápida.
5 Según la invención de la presente solicitud, la pequeña variación en individuos de la concentración sanguínea máxima o el área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo del compuesto macrólido de fórmula (I) tras su dosificación oral, en comparación con una formulación de liberación rápida de la misma, puede determinarse usando un indicador de la variación de la absorbabilidad en la sangre del compuesto macrólido, concretamente desviación
10 estándar/media (CV en %) de la concentración sanguínea máxima o el área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo. El término “pequeña variación” significa un valor pequeño de CV del mismo; más específicamente, el término significa que el valor de CV es menor que el de una formulación de liberación rápida tal como se describió anteriormente.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido
    para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal
    5
    como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas,
    50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%
    ajustada a pH 4,5,
    en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o
    10
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    123456
    en la que cada una de las parejas adyacentes de Ry R, Ry R, y Ry Rindependientemente 15
    (a)
    son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o
    (b)
    pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
    20 R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1;
    R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
    25 R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
    X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 30 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula CH2O;
    Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de
    1112 13
    hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula NNRRo NOR;
    11 12
    35 Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
    13 14 15 16 17 18 19 22 23
    R, R, R, R, R, R, R, Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; 40 R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos;
    n es un número entero de 1 ó 2; y
    10 23
    45 además de las definiciones anteriores, Y, Ry R, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se(C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende
    un polvo fino del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1 a 50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2 a 20 µm.
  2. 2. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende un fino polvo del compuesto
    (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 1 a 10 µm y/o un diámetro de partícula medio de 3 µm.
  3. 3. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquéllos, en
    34 56
    los que cada una de las parejas adyacentes de Ry Ro Ry Rforman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; cada uno de R8 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno; R9 es un grupo hidroxilo; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo;
    1415 16171819 22
    cadaunodeR,R,R,R,R,RyResungrupometilo;
    24 2021
    Res un grupo 3R4Rciclohexilo, en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes
    adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, ptoliloxitiocarboniloxilo, o R25R26CHCOO, en el que R25 es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y R26 es hidrógeno o metilo, o
    20 21
    Ry Rforman juntos un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; y n es un número entero de 1 ó 2.
  4. 4. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto
    (I) es tacrolimus o su hidrato.
  5. 5.
    Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.
  6. 6.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,0 a 12 horas.
  7. 7.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,3 a 8,2 horas.
  8. 8.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 2 a 5 horas.
ES10152774T 1998-03-26 1999-03-25 Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. Expired - Lifetime ES2367294T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10-79039 1998-03-26
JP7903998 1998-03-26
JP10-182963 1998-06-29
JP18296398 1998-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2367294T3 true ES2367294T3 (es) 2011-11-02

Family

ID=26420115

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04002277T Expired - Lifetime ES2343248T3 (es) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido como tacrolimus.
ES99909332T Expired - Lifetime ES2219000T3 (es) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido.
ES10152774T Expired - Lifetime ES2367294T3 (es) 1998-03-26 1999-03-25 Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04002277T Expired - Lifetime ES2343248T3 (es) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido como tacrolimus.
ES99909332T Expired - Lifetime ES2219000T3 (es) 1998-03-26 1999-03-25 Preparacion de liberacion sostenida de un compuesto macrolido.

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (es)
EP (3) EP1064942B9 (es)
JP (4) JP3714970B2 (es)
KR (3) KR100440553B1 (es)
CN (1) CN1229111C (es)
AR (1) AR023299A1 (es)
AT (3) ATE514419T1 (es)
AU (1) AU749623B2 (es)
BR (1) BRPI9909201B8 (es)
CA (1) CA2322516C (es)
CZ (1) CZ300548B6 (es)
DE (2) DE69918074T2 (es)
DK (3) DK2198858T3 (es)
ES (3) ES2343248T3 (es)
HK (1) HK1038185A1 (es)
HR (1) HRP20000707B1 (es)
HU (1) HU230889B1 (es)
ID (1) ID27825A (es)
IL (1) IL138466A (es)
ME (2) ME00189B (es)
NO (1) NO330578B1 (es)
NZ (1) NZ507211A (es)
PL (1) PL193244B1 (es)
PT (3) PT1421939E (es)
RS (1) RS50164B (es)
RU (1) RU2214244C9 (es)
SI (1) SI1064942T1 (es)
SK (1) SK286887B6 (es)
TR (1) TR200002771T2 (es)
TW (2) TWI235068B (es)
WO (1) WO1999049863A1 (es)
ZA (1) ZA200004963B (es)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
EP1064942B9 (en) * 1998-03-26 2011-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation of a macrolide
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
AU2001250365A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Awd Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical preparations containing saccharose fatty acid esters for controlling the release of active ingredients
JP5698423B2 (ja) * 2000-06-27 2015-04-08 ベクトゥラ・リミテッド 医薬組成物で使用するための粒子の製造法
KR100949539B1 (ko) 2000-06-27 2010-03-25 벡투라 리미티드 약학 조성물용 입자의 제조 방법
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
EP3342411B1 (en) 2001-02-19 2019-08-21 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for treating pancreas cancer
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1383516B1 (en) 2001-03-27 2011-11-09 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7037523B2 (en) 2001-11-02 2006-05-02 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
EP2263709A1 (en) * 2002-09-06 2010-12-22 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
CA2801100A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Macrolides and processes for their preparation
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
EP2535042A1 (en) * 2003-06-16 2012-12-19 ANDRX Pharmaceuticals LLC. Oral sustained-release composition comprising a macrolide
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
KR100486016B1 (ko) * 2003-07-09 2005-04-29 주식회사종근당 타크로리무스의 속용성 고체분산체 및 이의 제조방법
EP1643969A2 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
ATE531368T1 (de) * 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
AU2004267909B2 (en) * 2003-08-29 2008-12-18 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Modified release compositions comprising tacrolimus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
WO2005032525A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Lifecycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
WO2005063242A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
US20070078109A1 (en) * 2004-02-13 2007-04-05 David Platt Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
AU2005292339A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
MX2007005222A (es) * 2004-12-01 2007-06-26 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Pimecrolimus amorfo no higroscopico y en polvo.
EP1833835A1 (en) * 2005-01-05 2007-09-19 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Müködö R Szv Nytarsa Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
AU2007206582B2 (en) * 2006-01-23 2011-09-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
US20080181947A1 (en) * 2006-09-26 2008-07-31 Astellas Pharma Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
JPWO2008084698A1 (ja) 2006-12-28 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性医薬組成物
US20080161248A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-03 Wendye Robbins Methods and Compositions for Therapeutic Treatment
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
US9044391B2 (en) * 2007-01-10 2015-06-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
EA200970897A1 (ru) * 2007-03-29 2010-04-30 Панацея Биотек Лимитед Модифицированные лекарственные формы такролимуса
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
EP2167033B1 (en) 2007-05-30 2017-04-19 Veloxis Pharmaceuticals A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
MX2010001141A (es) * 2007-07-31 2010-03-01 Limerick Biopharma Inc Analogos fosforiladosde pirona y metodos.
US9254268B2 (en) 2007-09-25 2016-02-09 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
WO2009073216A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
EP2313419A1 (en) * 2008-06-17 2011-04-27 Biotica Technology Limited Novel compounds and methods for their production
WO2010048600A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2011032052A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
DK2575769T3 (en) 2010-02-17 2016-09-26 Veloxis Pharmaceuticals As stabilized tacrolismussammensætning
JPWO2011105070A1 (ja) 2010-02-25 2013-06-20 パナソニック株式会社 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム
JP5823484B2 (ja) 2010-07-14 2015-11-25 千寿製薬株式会社 α―ケトアミド誘導体固体分散体
MA34586B1 (fr) * 2010-08-25 2013-10-02 Medis Lab Particules cristallines de tacrolimus micronise a surface modifiee et compositions pharmaceutiques associees
KR20130120458A (ko) 2010-09-10 2013-11-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
IN2014CN00827A (es) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
CA2850995A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy) ethyl-rapamycin
SG11201405895UA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
TWI614255B (zh) * 2012-07-06 2018-02-11 Godo Shusei Co Ltd 環狀巨環內酯系化合物之分離方法
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
MX356772B (es) 2013-03-15 2018-06-13 Cempra Pharmaceuticals Inc Procesos convergentes para la preparacion de agentes antibacterianos macrolidos.
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN105828827A (zh) 2014-11-21 2016-08-03 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
MX2017014776A (es) 2015-05-20 2018-02-15 Novartis Ag Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib.
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
KR20200087875A (ko) 2016-04-15 2020-07-21 바이오아트라, 엘엘씨 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
WO2018049174A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
US10441584B2 (en) 2016-11-23 2019-10-15 Novartis Ag Methods of enhancing immune response
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
EP3897731A1 (en) * 2018-12-18 2021-10-27 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1278817A (en) 1968-09-03 1972-06-21 Gilbert Stephen Banker Improvements in and relating to controlled release pharmaceutical compositions
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
EP0346427B1 (en) 1987-12-09 1995-03-29 FISONS plc Macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
ZA905202B (en) * 1989-07-05 1991-04-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ATE126803T1 (de) 1989-11-09 1995-09-15 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische verbindungen.
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
IE910847A1 (en) 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
EP0669127B1 (en) * 1992-11-18 1999-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Prolonged-action pharmaceutical preparation
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
RU2130311C1 (ru) * 1994-05-06 1999-05-20 Пфайзер Инк. Лекарственные формы азитромицина с контролируемым высвобождением
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2229718A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 David J. Mathre Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
TW426516B (en) 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
EP1064942B9 (en) * 1998-03-26 2011-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation of a macrolide

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
TW570814B (en) 2004-01-11
PL343096A1 (en) 2001-07-30
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
ZA200004963B (en) 2002-03-27
PT2198858E (pt) 2011-09-01
YU58000A (sh) 2003-08-29
TWI235068B (en) 2005-07-01
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
CN1301157A (zh) 2001-06-27
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
ME00189B (me) 2011-02-10
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
NO20004773L (no) 2000-11-23
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
MEP30008A (en) 2010-10-10
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
AU749623B2 (en) 2002-06-27
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
RS50164B (sr) 2009-05-06
IL138466A0 (en) 2001-10-31
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
NZ507211A (en) 2003-07-25
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
AR023299A1 (es) 2002-09-04
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
TW200306867A (en) 2003-12-01
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
PT1421939E (pt) 2010-07-12
CN1229111C (zh) 2005-11-30
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
PT1064942E (pt) 2004-10-29
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
US6884433B2 (en) 2005-04-26
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
US6440458B1 (en) 2002-08-27
BR9909201A (pt) 2000-11-14
ID27825A (id) 2001-04-26
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
IL138466A (en) 2005-11-20
NO330578B1 (no) 2011-05-16
AU2856399A (en) 1999-10-18
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
US6576259B2 (en) 2003-06-10
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
CA2322516C (en) 2010-10-05
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
US8551522B2 (en) 2013-10-08
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2367294T3 (es) Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus.
CA2274485C (en) Medicinal composition
BRPI0413927B1 (pt) composição farmacêutica compreendendo tacrolimus, forma de dosagem, uso da composição, e, método para a preparação da composição
PT1663217E (pt) Dispersão sólida que compreende tacromílus
WO1998046268A1 (fr) Composition medicamenteuse
MXPA00009227A (es) Preparaciones de liberacion sostenida
JP2005500269A (ja) トリシクロ化合物を含有する皮膚疾患の予防または治療のための医薬組成物