TW570814B - Sustained-release pharmaceutical composition - Google Patents

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TW570814B
TW570814B TW088104712A TW88104712A TW570814B TW 570814 B TW570814 B TW 570814B TW 088104712 A TW088104712 A TW 088104712A TW 88104712 A TW88104712 A TW 88104712A TW 570814 B TW570814 B TW 570814B
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TW
Taiwan
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composition
solid dispersion
group
gram
prescription
Prior art date
Application number
TW088104712A
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English (en)
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Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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570814 A7 B7 五、發明説明（，） 技術領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明僳關於含大環内酯化合物之處方，其具優異徐 放性能力以用於醫藥領域。 發明背景 含一種大環内酯化合物之口投予處方，即大克力馬斯(tacrolimus) ，其具有效免疫抑制活性，已用以製備固體分散組成物 ，其因使用如羥丙甲基織維素及崩散劑（如EP 0 2 4 0 7 7 3 ) 而具快速釋放特色〇因含崩散劑，其為快速釋放處方。 因其高吸收度而於臨床上極為稱許。此外，臨床上亦期 許大克力馬斯處方具長效及優異口投予吸收度。然而， 熟於此藝者即知口投予處方中製藥活性成份之吸收度俗 以徐放性處方，其可降低吸收度及/或造成不可忽視之 吸收度變異。本發明發明者已進行許多研究。並且本發 明者已發明大環内酯化合物之徐放性處方，其代表例為 大克力馬斯，特色於大克力馬斯化合物可由口投予而優 異地被吸收及/或吸收度之變異被抑制。 發明掲示 本發明俗關於大環内酯化合物之徐放性處方，其中大 璟内酯化合物之溶解俗於徐放情況下。 *· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明目的之一係提供大環内酯化合物之徐放性處方 ，其中對最大量大環内酯化合物（63.2%)溶解所需時間 (T63.2X)為0.7〜15小時，其係依日本藥典，13版，溶 解試驗，2號（獎法，50rpm)之方法，使用0.005%羥丙基 纖維素溶液（調至PH4. 5)之試驗溶液而測得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570814 A7 _ B7 五、發明説明（> ) 本發明另一目的僳提供大環内酯化合物之固體分散組 成物，其可用於上述徐放性處方，其中大環内酯化合物 為非晶質於固體基質中^本發明又另一目的僳提供大琛 内酯化合物，特色於粒子直徑分布於0.1〜50/i Μ及/或 粒子直徑平均於0.2〜20#ϊβ中，以用於上述徐放性處方。 依本發明由溶解試驗所测Τ 6 3 . 2 X值可由將試驗數據作圖 所得釋放曲線而估計。但，藥劑之釋放形式常可借溶解 試驗數據套入釋放模型而分析，此方法亦可用於電腦分 析該Τ63.2Χ值。可用套入模型含一级或線性模型，〇级 模型，立方根模型等，述於山岡、八原：電腦藥物動力 學導論、南江堂Ρ. 138,可最有效表達所有釋放形式之 模型已知為Weibull函數，述於上逑書及L.J· Lesson & _ J · T · Car st ensen (ed ·):藥劑之釋放（美國藥學會） (知人書館）P· 192-195。Wei函數為一函數其時間（T)之 溶解率U)可由下式表達：溶解率U)=Dxnax xU-exp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產I員工消費合作社印製 率Ti解入 ί 江程低為 解，溶套 π 南公最線 溶值之據 π 、述為曲 大介物數 ^論上和解 最狀藥驗 Μ 導由總溶 内形製試1/J學中方得 間之和解 Μ 力其平算 時線，溶U動，異計 定曲值將 Θ 物點差質 特解介為 Μ 藥間之介 為溶位。Β 腦時值此 ax為之達 電一得用- Dlnn間表^:於測使4 中，時以 Ϊ 原俗點式 -質 其值後值 Μ 八值間程 ，介落介 Μ 、介時公 ]}量之此01岡，各述 /*之解用Η山之及上 Κ 率溶使+ί述言值由 )κ解始合11上特數且 Τ1溶開結 L 於。得 ， Τ-為到可_述40算定 ((Β 直性 .1其?.計測 [-，為特we,堂式時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（—） 可最忠實表達測量值之曲線。
Weibull函數之各介質定義詳逑如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Dmax(最大溶解率）為如上逑特定時間内最大溶解率， 且一般D max值宜接近1 D 0 ( Χ )。 ιο (量介值）為製藥物溶解率之介質，®值越小則溶解 率越高，m值越大則溶解率越低。 II (形狀介值）為溶解曲線形狀之介值。當η為1時， Weibull 函數可表為溶解率 U) = X U-exp[-((T-Ti)) /m】},因此與一级動力相同，溶解曲線為線性。當η小 於1時，溶解曲線幾為平行。當η大於1時，溶解曲線 為S形。 T i (位介值）為直到開始溶解之落後時間之介值，依本 發明含大環内酯化合物之徐放性處方亦可由該Weibull 函數而具特色。因此，目的徐放性處方可由調整Dmax (最大溶解率）至80%以上，宜為90%以上，更宜為95%以上 ,η(量介值）定為0.7〜20，宜為1〜12,更宜為1.5〜8, η(形狀介質）為0.2〜5,宜為0.3〜3，更宜為0.5〜1.5, 且Ti(位介值）為0〜12,宜為0〜8,更宜為0〜4。 經濟部智慧財產Α員工消費合作社印製 由ml/η取代上述Weibull函數中m及η介值之值表為活性 成份之最大溶解率中之63.2Χ由處方中釋放（Τ63.2%)。 即Τ 6 3 . 2 % ( h r ) = m 1/η。本發明徐放性處方之釋放特性亦 可由溶解試驗，JP \111方法2(獎法）使用0.0 0 5 %羥丙基 纖維素溶液（調至ΡΗ4 · 5)之試驗溶液評估。依本發明 含大環内酯化合物之徐放性處方，（Τ63.2Χ)—詞其中大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 環内酯化合物之63.2%最大溶解量由處方中釋放為〇·7〜 15小時。以往雖已製得含大環内酯化合物之快速釋放處 方，但未曽製得任何徐放性處方，即其T63·2 35為0·7〜15 小時，且此徐放性處方於臨床上極為稱許。本發明首次 達成^ gT63.2 低於〇·?小時，由口投予無法有效徐放 大環内酯化合物。當各方Τ63 · 2Χ高於15小時，活性成份 之釋放會被阻礙而於達到有效血濃度前即失去活性成份 ，因而不適於本發明處方。當Τ63.2 35為1·〇〜12小時， 可得更佳徐放性。Τ63.2 更宜為1.3〜8·2小時，且最佳 徐放性處方為Τ63.2Χ為2〜5小時。 依本發明所用"大環内酯化合物"為具12員以上化合物 之統稱，由鏈徽腸生成大環内酯化合物，如雷帕徽素， 大克力馬斯（FK506)，及子囊撤素及其類似物及衍生物 皆為大環内酯化合物。大環内酯化合物之特例可由下式 (I )三環化合物例示。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產务員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（t ) (式中相鄰R1及R2 , R3及R4，及1^及尺6各為 (a) 二相鄰氫原子，但R2亦可為烷基，或 (b) 可與相連碩原子形成另一鍵結； R7為氫原子，羥基，已保護羥基，烷氧基，或與R1形 成氧； R8及R9各為氫原子或羥基；
RiQS氫原子，烷基，烷基取代以一以上羥基，烯基， 烯基取代以一以上羥基，或烷基取代以氧； X為氧，（氫原子及羥基），（氫原子及氫原子），或 - 0 - 之基； Y為氧，（氫原子及羥基），（氫原子及氫原子），或 N - NRUR12 或 N-0R13 之基； R 11及R12各為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺酵基； R13 , R14 , R15 , R16 , R17 , R35, R19 , R22 及 R23 各為 氫原子或烷基； R 24為可任意取代環条，其可含一以上雜原子； η為1或2整數；且 除上述定義，Υ，《^及！?23與相連碩原子可其表為含Ν ,S及/或0之飽和或未飽和5〜6員雜環基，其可任意 取代以一以上選自烷基，羥基，烷氧基，苄基， -CH2 Se(C6 Ης ),及烷基取代以一以上羥基之取代基。 R24宜為環C5-7烷基，如： (a) 3,4 -二氣環己基； (b) 3-R20-4-R2i-環己基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
570814 A7 B7 五、發明説明（。） 其中R 20為羥基，烷氣基，氣基，或-0 C Η 2 0 C Η 2 C Η 2 0 C Η 3 基，且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R21為羥基，-0CN，烷氣基，雑芳氧基其可取代以 適當取代基，-〇CH2〇CH2CH2OCH3基，已保 護羥基，氯，溴，碘，胺草酷基，《氮基，對 甲苯氧硫羰氧基，或r25r26chcoo-, 其中R 26為可任意被保護羥基或已保護胺基，及 R26為氫或甲基，或 R %及R21於環氣環中共為氣；或 (c)環戊基取代以甲氧甲基，任意已保護羥甲基，醯氯 甲基（其中醯基部份任意含可四级化之二甲胺基，或 可酯化之羧基），一以上胺基及/或可已保護羥基， 或胺草醯甲基。宜為2 -甲醯基-環戊基。 上式（I)及其特例及較佳例之定義詳述如下。 "低” 一詞若無特別説明偽指C i - 6。 π烷基"及”烷氣基"中烷基之適例含直鏈或分枝脂烴， 如低烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，戊基，新戊基及己基。 經濟部智慧財產^：員工消費合作社印製 ”烯基"之較佳例為含一已雙鍵之直鏈或分枝脂烴，如 低烯基，如乙烯基，丙烯基（如烯丙基），丁烯基，甲 基丙烯基，戊烯基及己烯基。 "芳基”之較佳例含苯基，甲苯基，二甲苯基，茴香基 ，三甲苯基及萘基。 "已保護羥基"及”已保護胺基"之較佳保護基為1 -(低 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產I員工消費合作社印製 570814 A7 B7________ 五、發明説明（7 ) 烷硫基）-低烷基，如低烷硫甲基（如甲硫甲基，乙硫甲 基，丙硫甲基，異丙硫甲基，丁硫甲基，異丁硫甲基， 己硫甲基，等），宜為Ci-4烷硫甲基，最宜為甲硫甲 基；三取代矽烷基如三低矽烷基（如三甲矽烷基，三乙 .矽烷基，三丁矽烷基，第三丁二甲矽烷基，三第三丁砂 烷基等）或低烷基-二芳矽烷基（如甲聯苯矽院基，乙 聯苯矽烷基，丙聯苯矽烷基，第三丁聯苯矽院基等）， 宜為三Cl-4烷矽烷基及烷聯苯矽烷基，最宜為第 三丁二甲矽烷基及第三丁聯苯矽烷基；醛基如脂族芳醇 基或脂族醯基取代以芳基，源自羧酸，磺酸或胺甲酸。 脂族醅基含低烷醯基任意取代以一以上如羧酸之適當 取代基，如甲醛基，乙醛基，丙酵基，丁醛基，異丁酵 基，戊醯基，異戊醯基，特戊醯基，己醛基，羧乙酵基 ，羧丙醯基，羧丁醯基，羧己醯基等；琛低烷氣低院酵 基任意含一以上如低烷基之適當取代基，如環丙氣乙酷 基，環丁氧丙醯基，環庚氧丁醯基，S氣乙醛基，S氧 丙酿基，蓋氯丁醯基，荃氣戊醛基，2氣己醯基等；樟 腦磺醱基；或低烷胺甲醯基含一以上如羧基或已保護羧 基之適當取代基，如羧低烷胺甲酵基（如羧甲胺甲醛基 ,羧乙胺甲醯基，羧丙胺甲醯基，羧丁胺甲醯基，羧戊 胺甲酷基，羧己胺甲醯基等），三低烷矽烷低烷氣羰低 烷胺甲.醯基（如三甲矽烷甲氣羰乙胺甲醛基，三甲矽烷 乙氧羰丙胺甲醯基，三乙矽烷乙氣羰丙胺甲酴基，第三 丁二甲矽烷乙氣羰丙胺甲醯基，三甲矽烷丙氧羰丁胺甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
570814 A7 B7 .五、發明説明（ 醯基等），等。 芳族酷基之例子含芳醛基任意取代以一以上如硝基之 適當取代基，如苄醒基，甲苯醯基，二甲苯醛基，萘醯 基，硝苄醯基，二硝芣醯基，硝萘醯基等；及芳磺醛基 任意取代以一以上如鹵素之適當取代基，如苯磺醯基， 甲苯磺酵基，二甲苯磺醯基，萘磺醯基，氟苯磺酷基， 氯苯磺醯基，溴苯磺醯基，碘苯磺醯基等。 脂族醯基取代以芳基之例子含芳低烷醯基任意取代以 一以上如低烷氣基或三鹵低烷基，如苯乙醯基，苯丙醛 基，苯丁醯基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙醯基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙醯基，2-三氟甲基-2-丙氧基 -2-苯乙酷基等。 上述酷基之較佳醛基SCi-A烷酵基任意含羧基，環 C—6烷氣基Ci-4烷酵基含2 ^(^-4烷基於環烷基部 份，樟腦磺酵基，羧基C 烷胺甲醛基，三C ：1-4烷矽 烷C 烷氣羰基C卜4烷胺甲醛基，苄醛基任意含1〜 2個硝基，苯磺醯基含鹵素，或苯Ci-4烷酷基含Ci-4 烷氣基及三鹵Ci-4烷基。其中，最宜為乙醛基，羧丙 醱基，蓋氧乙醛基，樟腦磺醯基，节醯基，硝苄醒基， 二硝节醯基，碘苯磺醛基及2-三氟甲基-2-甲氣基-2-苯 乙m基。 ”含1 S及/或0之5-或6員雜環”宜為吡咯基及四氫呋 喃基。 依本發明之三環化合物（I)及其製藥容許鹽具優異免 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局- 員 工 消 費 合 作 社 印 製 570814 A7 B7 五、發明説明（9 ) 疫抑制活性，抗微生物活性及其它藥理活性，因而可用 以防治器官移植所引起之排斥，移植-宿主病，自體免 疫病，及感染病（EP-A-0184162, EP-A-0323042， EP- A- 4 2 3 7 1 4 , EP-A- 4 2 7 6 8 0 , EP-A- 46 54 26 , EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385 ，W089/05303, W093/05058, W096/31514, W091/13889 ,W0 9 1 / 1 9 4 9 5 , W0 9 3 / 5 0 5 9 ,等）〇 特言之，化合物 FR900506( = FK506)，FR90052M 子囊 撤素 ascomycin), FR900523，及 FR900525為鐽徽 如 筑波鏈撤菌 Streptomyces tsukubaensis 9 9 9 3 號（存於 國家生物科學及工業工程及科技之人科技組織（原為工 業科學及科技之醱酵研究組織），日本茨城縣，筑波市 ，東-1-1-3存蘭日期10月5日，1984,使用號碼FERM BP -927)或吸水鏈徽菌藥島亞種Streptomyces hygroscopicus yakushimaensis7238號（存於國家生物科學及工業工程 及科技之人科技組織（原為工業科學及科技之醱酵研究組 鏃），以日本茨城縣，筑波市，東-1-1-3 ,存薗日期1月 (請先閲讀背面之注意事 -項再填寫· 裝-- 本頁) 訂 經濟部智慧財產‘員工消費合作社印製 1 2日，1 9 8 5，使用號碼 FERM BP- 9 2 8 ) ( EP-A - 0 1 8 4 1 6 2 ) 所産生物質。如下式之FK506 ( —般名：大克力馬斯） 尤為代表化合物。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 Α7 Β7 五、發明説明（、。） 化合物名：17-烯丙基_1,14_二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧環己基）-卜甲基乙烯基]-2 3 ,25-二甲氣基-13, 19 ，21，27-四甲基-11，28-二鸣-4-氮三環駢[22.3.1.04,9 ] 二十八-18-烯基-2, 3, 10, 16-四酮 較佳三環化合物（I)中R3及R4或及R5及R6各於連 結碩原子間形成另一個鍵結； R8及R28各為氫原子； R 9為羥基； R1Q為甲基，乙基，丙基，或烯丙基； X為（氫原子及氫原子），或氧基； Y為氧基； R14 ,. R15 , R16 , R17 , R18 , R18,及 R22 各為甲基； R24 為 環己基， 其中R 20為羥基，烷氣基，氧基或-〇 C Η 2 0 C Η 2 0 C Η 2 0 C Η 3 ,及 · R21為羥基，-0CN,烷氣基，雜芳氧基其可取代 以適當取代基，-〇CH2 〇CH2 〇CH2 〇CH3，被 保護羥基，氯，溴，碘，胺草醯氣基，叠氮基 ，對甲苯氣硫羰氣基，或R 26 R 26 C H C 0 0 -， 其中R 25為可任意保護羥基或已保護胺基及 R26為氫原子或甲基，或， R%及R21於環氧環中共表為氧原子；及 η為1或2之整數。 除FK506外，最佳三環化合物（I)為子囊徹素衍生物如 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .J— I 鸶-· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（u ) 鹵化子囊徹素（如33-表-氛-33-去氣子囊微素），其刊 載於EP 427, 680,例66a。其它作為免疫抑制劑之大環 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 内酯之較佳例如雷帕徽素（The Merck Index 12th販， 82 88號）及其衍生物。此衍生物之較佳例為取代衍生 物，其中W095/16691第1頁中式A之40位羥基取代以〇Ri ，其中紀^為羥烷基，羥烷氣烷基，醯胺烷基及胺烷基； 如40-0-(2-羥基）乙基-雷帕徽素，40-0-(3-羥基）丙基-雷帕徽素，40-0-(2-(2-羥基）乙氧基）乙基-雷柏徽素 及40-0-(2-乙醛胺乙基）-雷帕徽素。此〇-取代衍生物可 由雷柏徽素（或二氫或去氧雷帕徽素）與具有機基之離 去基（如fiX其中R為作為〇-取代基之有機基，如烷基， 烯丙基或苄基，而X為離去基如CC13C(NH)0或CF3S〇3) ，於適當反應條件下反應而得。此反應條件可為酸或中 性條件，如於存在酸如三氟甲磺酸，樟腦磺酸，對甲苯 磺酸，或其吡錠或已取代毗錠鹽（當X為CC13 C(NH)〇或 存在如吡啶之驗下），已取代吡啶，二異丙基乙胺或5 甲哌啶（當X為CF3S03)。最宜為40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕徽素，其刊載於W 0 9 4 / 0 9 0 1 0,列為參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三璟化合物（I)，及雷帕徽素及其衍生物具相似基本 結構，即三環大環内酯結構，及一以上相似生物活性（如 免疫抑制活性）。 三環化合物（I),及雷帕徽素及其衍生物可於鹽之形 式，其含習用無毒及製藥容許鹽，如與無機或有機鹼之 鹽，特言之，鹼金屬鹽如納鹽及鉀鹽等，鹼土金屬鹽如 —— 13- ________________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 ______B7_ .五、發明説明（…） 转鹽及鎂镜等，銨鹽及胺鹽如三乙胺鹽及芾基甲 胺鹽。 霈知本發明所用大環内酯化合物可因不對稱碩原子及 雙鍵而含一以上如光學異構物及幾何異構物之立體異構 物，且所有異構物及其混物皆於本發明大環内酯化合物 範圍内。此外，大環内酯化合物亦可為媒合物之形式， 其亦於本發明範圍内。媒合物宜為水合物及乙醇鹽。 依本發明徐放性處方之較佳特例為含固體分散成份之 處方，其中大環内酯化合物為固體基質中之非晶質相， 其T63.2為0.7〜15小時。由X光結晶所偵測不同尖峰之 存在與否，熱分析，等顯示固體分散成份中大環内酯化 合物是否存在於固體基質中之不定形相。 任何製藥容許基質可於室溫下保留大環内酯化合物於 不定形相且為固體者皆可作為固醱基質以用於上述固體 分散成份。固體基質宜為製藥容許水溶基質；且更宜為 下列水溶聚合物之基質。 聚乙烯吡咯啶酮（PVP),纖維素聚合物（翔丙甲基纖 維素（HPMC)，羥丙甲基纖維素酞酸鹽，甲基纖維素（MC) ，羧甲基纖維素納（CMC-Na),羥乙基纖維素，羥丙基纖 維素（HPC),等），果膠，環糊精，半乳糖甘露醇，聚 乙烯乙二醇（PEG)其分子量4000以上，明膠等。
此外，水溶性聚合物可各別或二者以上混合使用。較 佳水溶基質為纖維素聚合物或PVP;最佳水溶性基質為 HPMC, PVP或其組合。特言之，使用具低粘稠度之HPMC -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） t -----^裝 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 可達較佳徐放效應；2% HPMC溶液粘稠度為1〜4000cps ，宜為1〜5flcps,更宜為1〜15cps,其偽於2fl°C以 Brookfield型粘稠計測得；特言之，宜為HPMC2910其粘 稠度為3 c p s ( T C - 5 E , E W ,信越化學公司）。大環内酯化 合物及水溶性基質之重量比宜為1:0.05〜1:2,更宜為 1:0.1〜1:1,最宜為 1:0.2〜1:0.4。 固體基質可額外以非水溶性製藥容許基質例示，其可 於室溫下保留大環内酯化合物於不定形相且為固體。特 言之，固體基質含如蠟及非水溶性聚合物。 特言之，蟠之較佳例含甘油單硬脂酸酯及蔗糖脂肪酸 酯（如單，二或三蔗糖酯含中级至高级脂肪酸，含C8 20 ,如辛酸，癸酸，十二酸，十四酸，十六酸，硬脂酸， 二十酸，二十二酸，油烯酸，亞麻油酸等）。蠟之額外 例含聚甘油脂肪酸酯。可為任何含脂肪酸之聚甘油單酯 ，二酯或多酯。聚甘油脂肪酸酯例如六（四）甘油二十二 酸酯，單（十）甘油辛酸酯，二（三）甘油辛酸酯，二（三） 甘油癸酸酯，單（四）甘油十二酸酯，單（六）甘油十二酸 酯，單（十）甘油十二酸酯，單（四）甘油油酸酯，單（六） 甘油油酸酯，單（十）甘油油酸酯，二（三）甘油油酸酯， 二（四）甘油油酸酯，半（十）甘油油酸酯，五（四）甘油油 酸酯，五（六）甘油油酸酯，十（十）甘油油酸酯，單（七） 甘油亞麻油酸酯，二（三）甘油亞麻油酸酯，二（四）甘油 亞麻油酸酯，二（六）甘油亞麻油酸酯，單（二）甘油硬脂 酸酯，單（四）甘油硬脂酸酯，單（六）甘油硬脂酸酯，單 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1! J— m - - ·
、1T 經濟部智慧財產&員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（β ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (十）甘油硬脂酸酯，三（四）甘油硬脂酸酯，三（六）甘油 硬脂酸酯，半（六）甘油硬脂酸酯，五（四）甘油硬脂酸酯 ，五（六）甘油硬脂酸酯，十（十）甘油硬脂酸酯，單（四） 甘油十六酸酯，單（六）甘油十六酸酯，單（十）甘油十六 酸酯，三（四）甘油十六酸酯，三（六）甘油十六酸酯，半 (六）甘油十六酸酯，五（四）甘油十六酸酯，五（六）甘油 十六酸酯及十（十）甘油十六酸酯。較佳聚甘油脂肪酸酯 如六（四）甘油二十二酸酯（如Poem J-46B商品名，理研 維他命公司製得），五（四）甘油硬脂酸酯（如PA-310商 品名，阪本藥品公司製得），單（四）甘油硬脂酸酯（如 MS-310商品名，阪本藥品公司製得），五（六）甘油硬脂 酸酯（如PS- 5 0 0商品名，阪本藥品公司製得），半（六） 甘油硬脂酸酯（如SS-500商品名，阪本藥品公司製得） ，單（十）甘油硬脂酸酯及其混物。較佳蠟如甘油單硬脂 酸酯及低- HLB蔗糖脂酸酯（如F-50, F-20, F-10等，由 第一工業製藥公司製得）。 經濟部智慧財產斤員工消費合作社印製 大環内酯化合物及蠟之重量比（當蠟為甘油單硬脂酸 酯）宜為1:10〜1:100,更宜為1:40〜1:60;當蠟為蔗 糖脂酸酯時重量比宜為1:0.2〜1:20,更宜為1:0.5〜1:5 ;當锻為聚甘油單硬脂酸酯時重量比宜為1:0.1〜1:100 ，更宜為1 : 5〜1 : 5 0。 較佳非水溶性聚合物含乙基纖維素，甲基丙烯酸酯共 聚物（如 Eudrogits如 Eudrogit E, R， S, RS, LD,等） 。當非水溶性聚合物為乙基纖維素時，可使用其製藥容 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（α) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 許物。然而，其較佳粘稠度為3〜11Dcps，更宜為6〜49cps ，最宜為9〜llcPs，其中5%乙基纖維素、甲苯/乙醇（80 /20)溶液之粘稠度以如USP23，NF18之粘稠度試驗_得於 。如較佳者為ETH0CELL (粘稠度：10)(商品名，美國 陶化學公司）。 大環内酯化合物及非水溶性聚合物之重量比宜為1: 0.01〜1:10，更宜為U·1〜1:5;當非水溶性聚合物為 乙基纖維素時最宜為iJ·1*1!1;當非水溶性聚合物為 甲基丙烯酸酯共聚物時最宜為1:0·5〜1:5。 製備本發明固體分散組成時，上述固體基質如水溶性 基質及非水溶性基質可單獨或混合使用。當使用非水溶 性基質於本發明固體基質中，固體分散組成之適當溶解 性可由混合適最水溶性基質，如水溶性聚合物（如HPMC) 而達成。若需要，除上述固體基質，可加入習用適當賦 形劑（乳糖等），結合劑，著色劑，增甜劑，芳香劑， 稀釋劑，抗氧化劑（雒生素E等）及潤滑劑（如合成矽 酸鋁，硬脂酸鎂，磷酸氫鈣，硬脂酸鈣，滑石等）以製 備固體分散組成。 經濟部智慧財產各員工消費合作社印製 此外，視固體基質型式，有時大環内酷化合物由固體 分散組成之溶解率太慢或有時需提舁其初溶解率。此時 ，大環内酯化合物由固體分散組成之溶解率可由加入適 當崩散劑（如交連羧甲醚纖維素鈉（CC-Na),羧甲基纖 維素鈣（CH-Ca),低被取代羥丙基纖維素（L-HPC)，澱粉 羥乙酸鈉，撒晶纖維素，交連聚乙烯吡咯烷酮等）或適 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當表面活性劑（如硬化聚氣乙烯蓖麻油，聚氣硬脂酸酯 40，聚山梨酸酯80，硫酸十二酸鈉，蔗糖脂肪酸酯（HLB >10)等）至固體分散組成中。但當固體基質為水溶性 基質時，當製備本發明徐放性處方時，固體分散組成宜 不含任何崩散劑。 固體分散組成之粒子孔徑，其中大環内酯化合物以不 定形相存於固體基質中，宜為<500#βι。粒子孔徑更宜 為可通經350#祖，最宜為250//祖。 此外，依本發明徐放性處方中所含大環内酯化合物之 固體分散組成可依E P 0 2 4 0 7 7 3及W 0 9 1 / 1 9 4 9 5等方法 製得；此方法詳述如下。 將大環内酯化合物溶於有機溶劑（如乙醇，二氣甲烷 ，或其混液等），加入適量固體基質，其混液可充份溶 解或相互懸浮或靜置膨脹。將混液充份揉勻。去除有機 溶劑後，乾燥磨細並縮小體積，因而製得固體分散組成 ,其中大環内酯化合物以不定形相存於固體基質中。此 外，揉捏過程中可視需要加入如磷酸氫鈣之潤滑劑，如 乳糖之賦形劑等。 經濟部智慧財產屯員工消費合作社印製 依本發明含大環内酯化合物之徐放性處方亦可使用大 環内酯化合物之撤細粉製得。大環内酯化合物之粒子孔 徑控制可由製藥工程習用磨粉機而改變，舉數例如針磨 粉機，.鏑頭磨粉機，噴射磨粉機，及乾或溼球磨粉機。 大璟内酯化合物徹細粉之粒子直徑分布於0.1〜50#祖， 官為0.2〜20/iin,更宜為0.5〜ΙΟ//®,及/或平均粒子 - 18-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 570814 Α7 Β7 五、發明説明（π ) 直徑為0.2〜20//11，宜為0.5〜10#祖，更宜為1〜5#粗。 上述方法製得大環内酯化合物之分散固體組成及微細 粉可作為徐放性處方^考慮操作能力，溶水力及口投予 後分散力，此組成宜以習用方法（如壓縮製模 > 製備為 粉，微細粉，粒劑，錠劑，或膠囊之徐放性處方。 此徐放性處方可視需要將大環内酯化合物之固體分散 組成或微細粉混與如習用稀釋劑或潤滑劑（如蔗糖，乳 糖，澱粉，結晶纖維素，合成矽酸鋁，硬脂酸鎂，硬脂 酸鈣，磷酸氫鈣，及滑石）及/或著色劑，增甜劑，芳 香劑及崩散劑。充份混合可製得徐放性處方。此大環内 酯化合物之徐放性處方，或固體分散組成或徹細粉可先 溶於水或果汁，再口投予以液體處方。 大環内酯化合物之有效劑量可視化合物形式，病人年 齡，疾病，駸重程度等而定。一般治療疾病之每日劑量 約含0.001〜1000毫克，宜為0·01〜500毫克，更宜為0.1 〜毫克之有效成份；一般平均單一劑量約為0.01毫克 ,〇 · 1毫克，0 . 5毫克，1毫克，5毫克，10毫克，50毫 克，1 0 0毫克，2 5 0毫克及5 0 0毫克。 口投予後，依本發明含大環内酯化合物之徐放性處方 可徐放大環内酯化合物並長期雒持製藥活性。依本發明 ，可降低投予藥理活化大環内酯化合物之次數〇特言之 ，可每.日投予含大環内酯化合物製，處方一次。此外， 亦可提供製藥組成物其無由短期過量所引起副作用，並 於有效延申期間確定表現藥理有效性。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（d) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依本發明徐放性處方因該大環内酯化合物之藥理活性 ，尤為三環化合物（I)，可增加治療效用及/或預防下 列疾病。器官或組織移植排斥，如心，腎，肝，骨髄， 皮虜，角膜，肺，胰，小腸，肢，肌肉，神經，椎間盤 ，择，肌纖維母細胞，軟骨等； 骨髄移植後移植物與宿主間反應； 自體免疫疾病如風溼性關節炎，全身性紅斑性狼瘡症， 橋本氏甲狀腺炎，多處硬化，重症肌無力，I型糖尿病 等；及感染以病原徹生物（如薰煙色麴蘭，尖鐮刀菌 ， 星形髮癖蘭等）； 經濟部智慧財產&員工消費合作社印製 發炎性或增生性皮虜病或免疫仲介皮虜病（如乾癖，異 位皮虜炎，接觸性皮虜炎，濕疹皮虜炎，皮脂濕疹，扁 平苔癬，天皰瘡，球狀天皰瘡，大泡性表皮鬆懈，萆麻 疹，血管水腫，脈管炎，紅斑，皮虜嗦伊紅血球過多， 紅斑性狼瘡症，痤瘡，及簇狀禿髮）；眼自體免疫疾病 (如角膜結膜炎，青年結膜炎，結合以Behcet氏症之葡 萄膜炎，角膜炎，皰疹角膜炎，錐狀角膜炎，角膜上皮 營養不良，角膜白斑，眼天皰瘡，Mooren氏潰瘍，鞏膜 炎，Graves氏眼病，Vogt-Koyanagi-Harada症，乾燥角 膜結合膜炎（乾眼），小水皰，虹膜睫狀體炎，肉狀瘤 病，内分泌眼病等）； 可逆呼吸道障礙病（氣喘（如支氣管氣喘，過敏性氣喘 ,内因性氣喘，外因性氣喘，及灰塵氣喘），尤為慢性 或無赞椎動物氣喘（如慢性氣喘及呼吸道高度反應）支 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明) 氣管炎等1 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 粘膜及血管發炎（如胃潰瘍，絶血性或栓塞性血管傷害 ，絶血性腸病，腸炎，壞死性小腸結腸炎，結合以熱灼 傷之腸傷害，白三烯B4仲介疾病）； 腸發炎/過敏（如腹痛，直腸炎，嗦伊紅血球過多性胃 腸炎，著色性薄麻炎，Crohn氏病及潰瘍性結腸炎）； 食物相關，具擻狀且遠離胃腸道之過敏（如偏頭痛，驊 炎及濕疹）；腎病（如慢性腎炎，Goodpasture氏症， 溶血性尿毒症，糖尿性腎病）； 神經性疾病（如多處肌炎，Guillain-Barre症，Menier 氏症，多處神經炎，單一神經炎，腦栓塞，阿滋海黙氏 症，粕金森氏症，肌萎縮性側索硬化（ALS)及神經根 病）； 腦絶血病（如頭外傷，腦出血（如蜘蛛膜出血，大腦内 出血），腦栓塞，腦插塞，心動停上，中風，短暫缺血 (TIA),高_性腦病）； 内分泌病（如甲狀腺機能亢進及Basedow氏症）； 經濟部智慧財產A員工消費合作社印製 血病（如純紅細胞發育不全症，貧血，成形不全貧血， 自發性血小板減少紫斑病，自體免疫溶血性貧血，粒性 白Ifil.球缺乏症，惡性貧血，巨母.紅血球貧血，及紅血球 成形不能）； 骨病（.如骨質疏鬆症）； 呼吸疾病（如肉狀瘤病，肺鐵維變性，及自發性間質肺 炎）； -21-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（P ) 皮虜病（如皮肌炎，一般白斑，一般魚鱗癖，光過敏， 及皮T-細胞淋巴瘤）； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 循環病（如動脈硬化，動脈粥瘤硬化，主動脈炎，多數 結狀勳脈炎，及心肌變性病）； _原病（如皮硬化，Wegener氏肉芽瘤，及Sjogren氏症） 肥胖病； 嗦伊紅血球過多筋膜炎； 牙周病（如牙齦受傷，牙周病，齒槽骨或齒骨質）； 腎炎（血管球性腎炎）； 男性禿髮，老年禿髮； 肌肉營養不良； 膿皮病及S e z ary症； 染色體異常相關病（如唐氏症）；
Add i son氏症； 活性氣仲介疾病（如器官傷害（如與保存，移植相關之 器官（如心，肝，腎，消化道等）絶血性循環異常，或 絶血疾病（如栓塞，心梗寒等））； 腸疾病（如内毒素休克，假膜結腸炎，及藥-或放射性-引發結腸炎）； 經濟部智慧財產氣員工消費合作社印製 腎病（如絶血急性腎官能不足，慢性腎衰竭）； 肺病（如肺氣或藥（如paracort，bleomycin等）引發 之中毒，肺癌，氣腫）； 眼病（如内障，鐵貯存疾病（鐵質沈著病），視網膜炎 ，色點，老年斑，玻璃狀疤，角膜鹼性灼傷）； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570814 A7 B7 五、發明説明（〆） 皮虜炎（如多形紅斑，線形免疫球蛋白A大泡性皮虜炎 ，堊質皮虜炎）； 及其它疾病（如齒齦炎，牙周炎，敗血病，胰炎，及環 境污染（如空氣污染）所引起之疾病，老化，致癌劑， 皮虜癌轉移，及低氣壓病）； 因組織胺或白三烯C4釋放所引起之疾病； 血管成形術後及預防手術後粘合之冠狀動脲再狹窄； 自體免疫疾病及發炎症狀（如初级粘膜水腫，自髅免疫 蒌縮性胃炎，未成熟停經，男性不孕症，青少年糖尿病 ，尋常天疤癘，天疤瘡，交感神經条眼病，眼鏡引發之 葡萄膜炎，自發性白血球減少，活性急性肝炎，自發性 肝硬化，盤狀紅斑性狼瘡症，自體免疫睪丸炎，關節炎 (如變形性關節炎），或多處軟骨炎）； 人免疫不全病毒（Η I V )威染，A I D S ·, 過敏性結膜炎； 外傷，灼傷或手術引發之肥厚性瘢及瘢瘤。 此外，三環化合物（I)具有肝再生活性及/或刺激 肝肥厚及增生。因此，本發明翳藥組成物可防治肝病 (如免疫遣傳疾病（如慢性自體免疫肝病如自體免疫肝 病，初级膽硬化或瞻管硬化），部份肝切除，急性肝壊 死（如毒素引起壞死，病毒性肝炎，休克或缺氣症）， B型肝炎，非A-非B-肝炎，肝硬化，及肝衰竭（如暴發 性肝炎，後期引發肝炎及急性之慢性肝衰竭（慢性肝衰 竭之急性肝衰竭））。 -2 3- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產免員工消費合作社印製 570814 A7 ____ B7 五、發明説明（》) 此外’本發明翳藥組成物因該三環大環内酯之有用蕖 理$性而可防治各種疾病如增強化學療法效用，巨細 _毒RE染活性，抗發炎活性，抑制胜肽基-脯胺醅基異 或旋轉酶防瘧活性抗腫瘤活性等。 本發明可再提供含大璟内酯化合物固體處方之溶解試 驗方法，其使用含適量纖維聚合物之試驗溶液。一般， 試，驗含_藥成份之固體處方釋放特徽之溶解試驗可依溶 解試驗，方法2(槳法，50rpro), JP XIII，或《SP23， NF18或歐洲藥典（3版）所示試驗方法。然而，於含少量 力環内酯化合物之處方進行溶解試驗時，基於其本質所 釋放大璟内酯化合物甚至數小時後仿無法達1()(^。其偽 因當大環内酯化合物量低時，大環内酯化合物吸附至試 胃，減紙等表面會對增加最造成影饗^詳細調査後，本 發明者發現加入適景纖雒聚合物（如HPMC,羥丙基繼維 素献；酸镅，MC, CMC-Na，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素 (HPC),等）至試驗溶液，目可視需要加入如磷酸等至 試|驗溶液以調整pH <7,以避免因PH增高而對大環内酯化 合物穩定性有不良影饗，可抑制大環内酯化合物於試管 表而之吸附以使回收率達100%。較佳纖維聚合物為羥丙 基纖維素或其同等物，其較佳粘稠度為當5.0克溶於95 毫升水中，視霈要離心去除泡沫，溶液粘稠度以旋轉粘 稠計於· 2 5 ± 0 · 1 X!下測量，溶液粘稠度為7 5〜1 5 0 c p s。 例如，平均分子量約100,000之羥丙基纖維素可由Aldrich 得。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
570814 A7 B7 五、發明説明（4 ) 加至試驗溶液之”適量M纖雜聚合物為〇·〇“〜 0.ΐχ, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 宜為0·002〜0.0U，且最宜為0·0 0 5 3ί,其皆基於試驗溶 液之總量〇 溶解試驗，方法2(槳法），JP Xiij,及USp23, (JF18 或歐洲藥典（3版）所示試驗方法為熟知之方法以試驗活 性成粉由固體翳藥釋放之動力擧。其為溶解試驗使用特 定管，槳及其它硬_，並控制試驗溶液量，驗溶液溫度 ，旋轉速度及其它倩況。視需要，試驗可使用已調整至 適當P Η之試驗溶液而進行。本發明中，ρ η宜不高於7。 本發明中，’’溶解試驗，方法2 (槳法，5 0 r p m ) , J Ρ X I I I " 意指"溶解試驗，方法2(槳法），JP XIII ”，其於每分下 攪拌50轉而進行。相對JP XIII之說明，USP23(NF18)及 歐洲藥典（3販）亦列作參考。 本發明將説明下列例子，但不限於此。下列例子中， 當製備含FK506之組成物時，傜使用其單水合物，但其 景傺以FK506重景表示而非其單水合物。 例1 FK 5 0 6 1 . 〇毫克 HPMC 2910 1 · 0毫克 經濟部智慧財產I員工消費合作社印製 總重 2 · 0毫克 將FK 5 0 6溶於乙醇，加入HPMC 2910使FK 5 0 6充份膨脹。 此後充份揉勻。移至不銹鋼盤，真空乾燥，以咖啡磨豆 機研磨。將所得粉由下法進行體積縮小，可製得固體分 -25- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（岬） 散組成（此後稱為SDC) 1-1)〜1-6)。 (1) 將研磨粉通以250# in篩，留於篩中部份名為SDC 1-1) (> 2 5 0 # 抱）〇 (2) 將通過步驟（1)篩之部份通以180->uin篩，將留於篩 中部份名為 SDC 1-2)(180 - 250>u Bi)0 (3) 將通過步驟（2)篩之部份通以150-// a篩，將留於篩 中部份名為 SDC 1-3)(150-180#η)。 (4) 將通過步驟（3)篩之部份通以106i m篩，將留於篩 中部份名為 S D C 1 - 4 ) ( 1 0 6 - 1 5 0 18 )。 (5) 將通過步驟（4)篩之部份通以75-#»篩，將留於篩 中部份名為S D C卜5 ) ( 7 5 - 1 0 6 # in) 〇 (6 )將通過步驟（5 )篩之部份名為S D C 1 - 6 ) ( < 7 5 # m )。 例2 將例1所得SDC 1-2)充份混舆乳糖（58.0毫克），後製 _可得膠囊。 例3 仿例1之方法，可得粒徑180-250//W之SDC之粉。 SDC 大環内酯 水溶性基質 _ 化会物 _ 3-1) FK506 (1.0亳克） HMPC 2910 (0.3亳克） ___3-2) FK 5 0ft Μ.0 柰克） HHPC 291 0 (0」臺克） 此外，將S D C 1 - 3 )充份混與乳糖（5 8 · 7毫克），後製_ 可得_囊3 - 1 )。將S D C 3 - 2 )充扮混與乳糖（5 8 · 9毫克）， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋϋ m. J: 111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 經濟部智慧財產4：員工消費合作社印製 570814 Α7 Β7 五 後製膠 例4 仿例 SDC 4 - 1 ) 可得膠囊3 - 2 )。 1之SDC1-2)方法 ί鑛重？ 0蟇京） ，可得下列S D C s。 大環内酯 化合物 水溶性基質 FK506il0臺克） ΗΠ (1 . 0臺克） 4-2) (總重2 0臺克） P K 5 0 ft ί 1 0 臺克） P VP ί 0」臺克） 4-3) (總重 2 · 0毫克） F Κ 5 0 6 ( 1 · 0 毫克） HPMC 2910 (0 · 1臺克） 4-4) (總重 2 . 0蠆克） FK 5 06(1.0¾¾) HPC (0」亳克） 4 - 5 ) (總雷 2.0¾¾) FK 5 06(10臺克） PEG (0」基克） 4-6) (總重 2 · 0毫克） FK 5 0 6 ( 1 · 0毫克） HPMC 2910 (〇 · 8毫克） P VP ί 0.2臺克） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例2之方法，加入乳糖（適量）及硬脂酸鎂（Q · 6毫克） 至相對SDCs可得相對膠囊，各總重6〇.〇毫克。 例5 經濟部智慧財產各員工消費合作社印製 仿例1之S D C卜2 )方法，使用F K 5 0 6 ( 1 . 0毫克）及Η P M C 2 ίΠ 0 ( G · 1毫克）可得S D C。仿例2之方法，加入下列添加 物至SDC可各得相對膠囊5-1)〜5-4)，各總重60.0毫克。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（4 ) 蠹號 碼 添 加 物 5- 1 ) 結 晶 纖 維素 (適量） 碑 脂 酹 m ί 0 .fi臺克） 5-2) 磷 酸 氫 鈣 (適量） 碑 脂 醉 余1 (0 ▲ fi臺京） 5-3) 乳 糖 (適量） L - HP C (0 • 3毫克） m 脂 酸 m (0 • 6臺克） 5-4) 玉 米 粉 (適量） 碑 脂 酹 鈣 (0 • fi臺克） 例 6 FK50 6 1 . 〇克 HPMC 2910 0 f 3克 總重 1 . 3克 將FK 5 0 6溶於乙醇， 加 入 HPHC 2 9 1 0使F Κ 5 0 6充份膨脹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產A員工消費合作社印製 。此後充份揉勻。移至不銹鋼盤，真空乾燥，以咖啡磨 豆機研磨。將所得粉由下法進行體積縮小，可製得S D C s 6 - 1 )〜6 - 6 ) 〇 (1) 將研磨粉通以250#11篩，留於篩中部份名為300 6_1) (> 2 5 0 " ® ) 〇 (2) 將通過步驟（1)篩之部份通以180篩，將留於篩 中部.份名為 SDC 6 - 2)(180-250/^ ffl)。 (3) 將通過步驟（2)篩之部份通以150-^1«篩，將留於篩 中部份名為 SDC (5-3)(150-180#ffi)。 -28-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（β ) (4) 將通過步驟（3)篩之部份通以106-# in筛，將留於篩 中部份名為 SDC 6-4)(106-150#m)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5) 將通過步驟（4)篩之部份通以75-篩，將留於篩 中部份名為SDC 6-5)(75-106//和）〇 (6 )將通過步驟（5 )篩之部份名為S D C 6 - 6 )。 例7 將例6所得SDC 6-4)充份混與乳糖（58 · 1毫克）及硬脂 酸鎂（0.6毫克），製膠可得膠囊7。 例8 仿例〗之方法，可得粒徑1 8 0 - 2 5 0 a m之S DCs。 SDCs 大環内酯 水溶性基質 _ 化合物 __ 8-1) 芊爨撒袤（1.0臺克） HMPC 2910 (0.3毫克） 8-2) 33-表-氛-33-去氣 HMPC 2910 (0 · 3毫克） __罕爨撒素（1 . 0臺克）_ 8-3) 40-0-(2-羥基）-乙 HMPC 2910 (0.3毫克） 基-雷帕徽素） 彷例7之方法，各膠囊可由加入乳糖（5 8 · 1毫克）及硬 脂酸鎂（〇. 6毫克）而得。 經濟部智慧財產‘員工消費合作社印製 例9 SDC9 . FK506 10克 HMPC 2910 3克 磁酴氩蔣_；_ 總重 16克 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570814 A7 B7 16克 qs 7克 五、發明説明（d ) 處方9 SDC9 乳糖 碑脂酴綈 總重 7 Q 0克 將FK 5 0 6溶於乙醇，加入HPMC 2910並充份混合，再加 入磷酸氫鈣。真空乾燥過夜後，以速度磨粉機及滾桶製 粒機縮小體積；將所得粉篩以212/zid篩；通過此篩之部 份名為SDC9。將SDC9,乳糖及硬脂酸鎂充份混合可得處 方9。將350毫克處方9填充至1號膠囊，及70毫克處方9 填充至5號明膠囊，其各定義為處方Α及Β。 例1 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產A員工消費合作社印製 FK506 HHPC 2910 si, m 10克 3克 3克 總重 16克 JLiL SDC 1 0 16克 乳糖 q s 硬脂酴鍺 7克 總重 7 0 0克 仿例9之方法，可各得S D C 1 0及處方1 0 -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（巧 例11s n c η FK506 10克 HHPC 2910 3克 礤酴氫鈣 3克 總重 16克 處方1 1 SDC 1 1 乳糖 碑脂酴金1 16克 qs 7克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產I員工消費合作社印製 總重 7 0 0克 將FK 5 0 6溶於乙醇，加入HPMC 29 10並充份混合，再加 入磷酸氫鈣〇真空乾燥過夜後，以速度磨粉機及滾桶製 粒機縮小體積；將所得粉篩以2 5 0 # m及180-/i »篩；180 -2 5 0 - /i m名為S D C 1 1。將S D C 1 1，乳糖及硬脂酸鎂充份混 合可得處方11。將350毫克處方11填充至1號膠囊，及70 毫克處方11槙充至5號明_囊，其各定義為處方C及D。 例12 S D C 1 2 FK506 2克 甘油單硬脂酸酯 9 8克 . HPHC_20 克 總重 3 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 2 0克 570814 A7 _B7_ 五、發明説明（） 處方1 2 SDC12 120克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 碑脂酴in_1 .2¾ 總重 1 2 1 · 2克 將甘油單硬脂酸酯加熱至8 ITC熔解，於攪拌下加入 F K 5 Q 6以溶解F K 5 0 6。加入Η P M C 2 9 1 0並充份混合，移至 盤中靜置冷卻。將冷卻後得固體以咖啡磨豆機研磨後過 500/iin篩。通經此篩者定義為SDC12。將SDC12混合以硬 脂酸鎂可得處方12。將其60 . 6毫克填充至5號膠囊。所 得膠囊定義為處方Ε。 例13 S D C 1 3 FK506 2克 甲基烯丙酸胺烷脂共聚物 6克 (Eudragit RL) 碟酴氤耗__ 總重 1〇克 處方1 3 SDC13 1 〇克 經濟部智慧財產^員工消費合作社印製 21^_13.0-¾ 總重 140克 將FK506及甲基烯丙酸胺烷脂共聚物溶於乙醇，加入 磷酸氫鈣並充份混合。真空乾燥過夜後，以研缽研磨， 使用 150/i m及 106-；u m篩過篩可得 106-150# m之 SDC13。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（〜） 將SDC13混合以乳糖可得處方13,將70毫克填充至5號明 _囊得處方F。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例14 FK506 2克 甲基烯丙酸胺烷脂共聚物 4. 6克 (Eudragit RL) 甲基烯丙酸胺烷脂共聚物 1.4克 (Eudragit RS) mm m, m_ 總重 1 0克 處方1 4 SDC 1 4 10克 乳糖_1 30克 總重 1 4 0克 仿例13之方法可得粒徑1 0 6 - 1 5 0 # m之SDC 14及處方14。 將70毫克處方14填充至5號明膠囊得處方G。 例15 經濟部智慧財產^：員工消費合作社印製 FK506 2克 甲基烯丙酸胺烷脂共聚物 3克 . (Eudragit R L ) 甲基烯丙酸胺烷脂共聚物 3克 (Eudragit R S ) m m m m_ 總熏 1 o克 -^-3--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（^ ) 處方1 5 SDC 1 5 10克 乳縯 1 3 0克 總重 140克 彷例13之方法可得粒徑1 0 6 - 1 5 0 // in之SDC15及處方15β 將70毫克處方15填充至5號明膠囊得處方Η。 例16 FK506 2克 乙基纖維素 0 . 4克 乳糖 6克 總重 8 .4克 疬方Ί 6 SDC16 8.4克 乳糖_1 31 . 6克 總重 140克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 醇 乙 於 溶 素 維 0 基 乙 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 使 磨 研 缽 研 以 後 夜 過 燥 乾 空 真 0 合 混 ο $1 及 充 15 並" 糖50 1L 乳 入 加 得 可 篩 過 篩 方 處 得 可 # 糖 之 將 至 充 填 克 毫 ο 7 將 乳 以ΙΟ 合方 混處 6 1 得 C ί D 囊 5膠 明 號 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 570814 五、發明説明（^ ) 例17 經濟部智慧財產务員工消費合作社印製 A7 B7 FK506 2克 乙基纖維素 1克 乳耱_ 總重 9克 處方1 7 SDC17 9克 乳糖_1 31克 總重 140克 仿例1 6之方法可得粒徑1 0 6 - 1 5 0 m之S D C 1 7及處方1 7。 將70毫克處方U填充至5號明膠囊得處方J。 例18 SDC1 8 FK506 2克 乙基纖維素 0.4克 羥丙甲纖雒素 0 . 6克 乳耱__fi克 總重 9克 處方1 8 S D C 1 8 9 克 ,繚__1 31 克 總電 1 4 0克 彷例16之方法可得粒徑1 0 6 - 1 5 0 # »之SDC 18及處方18。 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
570814 A7 B7 五、發明説明（Μ 將70毫克處方18填充至5號明膠囊得處方Κ。 例19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LLJL9. FK506 2克 乙基鎸維素 0 . 6克 RPMC 2910 0.6克 乳糖_6克 總重 處方1 9 SDC19 乳糖 總重 140克 仿例16之方法可得粒徑106-150>u m之SDC19及處方19 將70毫克處方19填充至5號明膠囊得處方L。 例20 S0C20 FK506 乙基纖維素 HPM C 2 9 10 10克 3克 3克 經 濟 乳糖 50¾ 部 智 慧 總重 6 6克 財 產 處方20 局- 員 SDC20 66克 工 消 費 乳糖 q s 合 作 S申脂酴铐 7克 社 印 製 總重 7 0 0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（# 將F Κ 5 0 G溶於乙醇，加入乙基纖維素。加入Η P M C 2 9 1 0 及乳糖並充份混合。真空乾燥過夜後，以電動磨粉機及 滾桶製粒機縮小體積；將所得粉篩以2 5 G /i 篩；通過此 篩之部份名為SDC2IU將SDC20，乳糖及硬脂酸鎂充份混 合可得處方20。將350毫克處方20填充至1號膠囊，及70 毫克處方20瑱充至5號明謬囊，其各定義為處方Μ及N。 例2 1 S D C 2 1 FK506 10克 乙基纖維素 3克 HPMC 2910 3克 乳鮪 20克 總重 1 36克 SDC2 1 36克 乳糖 q s S串脂酴铐 7克 總重 7 0 0克 經 濟 部 智 慧 財 產 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例2 0之方法，將通過2 1 2 m篩之部份名為S D C 2 1並 得處方21。將3 5 0毫克處方21填充至1號明膠囊並將70毫 克處方21填充至5號明膠囊各得處方0及P。 工 消 費 合 作 社 印 製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（A ) 例22 SDC22 FK 5 0 6 1 克 蔗糖脂肪酸酯 1克 (D K 脂 F - 5 0 )_ 總重 2克 處方22 SDC22 2克 乳糖_ 68克 總重 7 0克 將FK 5 0 6溶於乙醇/丙酮（1/1)。加熱至75T,加入蔗 糖脂肪酸酯並冷卻至室溫。真空乾燥過夜後，以研缽研 磨，使用及l〇6#m篩過篩可得106 - 150#組之 SDC22。將SDC22混合以乳糖可得處方22,將70毫克填充 至5號明膠囊得處方Q。 例23 S D C 2 3 —ft - - · Hi· --·--.---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局B-工消費合作社印製 FR506 1克 蔗糖脂肪酸酯 (HLB=6) 0 · 7 5克 (D K月旨卜5 0 ) 蔗糖脂肪酸酯 (HLB=2) 0 · 2 5克 (DK 脂卜 20W) 總重 2克 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（w 霡方？ SDC23 2克 總重 70克 仿例22之方法可得粒徑106-150# 祖之SDC23及 70毫克處方23填充至5號明膠囊得處方R。 24 SDCiU FK506 1克 蔗糖脂肪酸酯（HLB=1) 1克 (D K 脂 F - 1 〇 ) 乳德 1克 總重 3克 SDC24 3克 乳糖 67克 總重 70克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產&員工消費合作社印製 仿例22之方法可得粒徑106-150// B之SDC24及處方24 將毫克處方24填充至5號明膠囊得處方S。 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（Μ 仿例22之方法可得粒徑i〇6-150>u a之SDC26及處方26 將70毫克處方2 6填充至5號明膠囊得處方ϋ。 例27 S D C 2 7 FK 5 0 6 1 克 四甘油三脂肪酸酯 30克 乳耱_ 1 5克 總重 46克 27 SDC27 4 6克 乳糖 2 4克 總重 70克 將四甘油三脂肪酸酯加熱至8(TC熔解，於攪拌下加入 FK 5 0 6以溶解FK 5 0 6。加入乳糖，混合，並於盤中靜置冷 卻。將冷卻後得固體以咖啡磨豆機研磨後過及 l〇6；uin篩，可得 106-150//B之 SDC27。將 SDC27混舆乳 糖可得處方27,將70毫克處方27填充至5號膠囊得處方V 例28 SDC28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產氣員工消費合作社印製 FR506 四甘油三脂肪酸酯 聚山梨糖 總重 1克 3 0克 0 · 3克 3 1 · 3克 -4 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（如） 處方28 SDC28 3 1 · 3克 乳镰 3 8.7 克 總重 70克 仿例27之方法可得粒徑106-150/i in之SDC28及處方28。 將70毫克處方28填充至5號明膠囊得處方W。 例29 SDC29 FK 5 0 6 1 克 四甘油三脂肪酸酯 1克 乳糖_ 總重 5克 縻方29 SDC29 5克 乳德_65克 總重 70克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產&員工消費合作社印製 將乙醇加至四甘油三脂肪酸酯。加熱至40°C以熔解， 加入FK 5 0 6並混合熔解。加入乳糖，混合，並於盤中靜 置冷卻。將冷卻後得固體以咖啡磨豆機研磨，直空乾燥 過夜後過150# a及106// m篩，可得106-150# Μ之SDC29。 將SDC29混與乳糖可得處方29,將70毫克處方29填充至5 號明膠.囊得處方X。 例30 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（W ) 處方30 FK 5 0 6細粉末 0.5克 乳糖 2 9 · 2克 硬脂酸鎂 0 · 3克 總重 30克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將FK 5 0 6結晶以噴射磨粉機研磨，混合以乳糖及硬脂 酸鎂可得處方30。將60毫克處方30镇充至5號明膠囊得 處方Z。由噴射磨粉機研磨得F K 5 0 6細粉末粒徑為卜1 0 Μ ,其平均粒徑為3/iin。 例31 溶解試驗 試驗樣本： (1) 處方A及C,其由上述例子製得。 (2) 對照處方（快速釋放處方），其為1毫克膠囊處方 含下列成份。其仿W0 9 1 / 1 9 4 9 5例1及2方法製得，由 混合成份（e)及（f)與含下列成份（a)〜（d)之固體分散 組成後製膠囊。 U)大克力馬斯 （FK506) 1毫克 (b)羥丙甲基纖維素 1毫克 經濟部智慧財產屯員工消費合作社印製 (c )乳糖 2毫克 (d)交連羧甲醚纖維素鈉 1毫克 (e )乳糖 5 9 · 3 5毫克 (f )硬脂酸鎂 0 · 65毫克 -43-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（4> ) 試驗方法 依日本藥典，13販，溶解試驗，方法2(槳法，50rpe) ，使用0· 0 0 5 χ羥丙基纖維素溶液（ΡΗ4.5)為試驗溶液 以進行試驗。數據如下所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間（小時） 對照（％ ) 0 0 . 0 0.17 30.1 0,5 68.4 1 92.8 2 100.1 -44- 時間（小時） 處方A ( % ) 時間（小時） 處方C(% ) 0 0 . 0 0 0 . 0 0 . 5 17.4 1 12.1 1 35.6 2 30.9 2 57.6 4 55.9 3 7 1.9 6 7 1.3 4 80.9 8 81.6 6 89.7 10 87.0 9 95.2 12 90.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 570814
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7 B 五、發明説明（杉） 例32 彷例3 1方法進行溶解試驗。可得不同Weibull函數介質並 計算得T 6 3 · 2 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結果 處方 Dmax (%) m ... · n 丁 i T63,2% ft f^r _ 囊./~ 一 <- - -i. *' :· -i" 1 -·. rr- Λ 95.9 2,24 1-03 0.0 2 ι2 ! c · ΐ 92.5 6.14 1.24 0.0 4 • 3 | Ε 101· 6 1.93 0.60 0.0 3 • 0 F 95.6 2.51 1.00 0.0 2 •5 1 G 99.0 3.69 0.91 0.0 4 •2 1 ; H i 88.8 6.34 0.88 0.0 8 • 2 i ! i 95· 6 2·51 1.00 0.0 2 • 5 i| ,! 丨 J ί 99.0 3· 69 0.91 0.0 4 •2 1 K 101.2 1.69 0.80 - 0.0 1 •9 1 L 91.4 2.48 0.75 0.0 3 •3 ! M * 90.4 .1.61 0.62 0.0 2 .1 0 83.9 2.5 0.67 0.0 3 .9 Q 104.7 1.89 0.93 0.0 2 .0 R 92.1 2.09 0.82 0.0 2 .5 S 86.0 3.73 0.89 0·0 4 .4 | T 87.9 2.00 0.93 0.0 2 .1 ! U 93.4 1.03 0.86 0·0 1 .0 V 83.6 1. 14 0.54 0.0 1 • 3 -45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意· b : i1·..... · ΙΛΨ 思事項再填* 裝------訂----- :寫本頁) 570814 A7 B7 五、發明説明（44 ) 例33 口投予吸收度 試驗樣本： (1) 處方B及D,其由上述例子製得。 (2) 對照處方（如例31之對照處方）。 試驗方法 將試驗樣本由口投予至6隻〇711〇»〇1(^113猴（卩1[ 5 0 6劑 量為1毫克/猴），投予後分析血中FK 5 0 6濃度。投予Η 小時前，取體重約6公斤cynomologus猴並停止餵食。投 予後亦新食12小時。投予試驗樣本間起始試驗前及之後 皆自由給水。投予時亦同時給予水（20毫升）。投予後之 預測期間，使用無菌針由前肢靜脈抽1毫升血至含肝磷 脂之塑膠管，貯於-8Q°C直到起始分析藥濃度。FK 5 0 6之 總血藥濃度可以JP-A-1-92659已知FK506特例酶免疫分 析（EIA)而分析。其刊載亦列於參考並包含於説明書説 明中。 I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 平均值 時間（小時） 處方Β 處方D 對照 0 0.00 0.00 0.00 0.5 0.44 0.28 0.91 1 2.59 1.03 3.02 2 4.26 2.27 7.13 4 3.89 3.14 3.27 6 3.48 4.42 3.85 • 8 3.47 4 . 12 2.63 10 3.70 4.06 2.48 12 3.7 3 4 . 10 2.51 14 3.85 4 . 13 2.27 16 3.60 4.75 2.20 18 2.96 3.95 1.76 24 2.21 2.57 1.32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一46 570814 A7 B7 五、發明説明（β ) 最高血濃度（c max)定義為總血藥之最高值。τ max為達 最高血濃度所需時間。MRT為平均存留時間。血濃度-時 間曲線下面積（AUC)可以trapezoid法計算。作為口投予 吸收度變異之標計，可計算CV(標準變異/平均X) 結果 試樣 (處方No ·) Ciriax (iig/mL) (C.V.(%)) Tmax (hr) (C.V.(%)) MRT (hr) (C.V.(%)) AUC〇_72hr (ng#hr/mL) (C.V.(%)) B 5·51±1·02 8·2±2·9 21·1±〇·5 126·3 土 22·2 (45.4) (87.8) (5·5) (43·1) D 5.48±0.94 10·0±2·7 22·6±1·0 144.3±21·0 (41.8) (66.9) (11.2) (35·7) 8.41±1.46 3· 3±0· 8 17.6±0.9 91.1±20.4 對 照 (42.6) (62.2) (12.7) (54.9) 例34 仿例3 3施行本發明各種處方之口投予吸收。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 I中 用 -適 度 尺 張 一紙 本 210X297公釐） .47 570814 A7 B7 五、發明説明（4 ) 結果 試 (處 驗 方 No·) Cmax (ng/mL) [CV%] Tmax (hr) [CV%] MRT (hr) [CV%] AUC〇-72hr (ng*hr/mL) [CV%] E 9·36±1·〇8 [28.4] 6·3±1.7 [67.5] 20·〇±〇·4 [5.1] 186.6土18.5 [24·3] L 6·ΐ6±〇.57 [22.6] 4·3±1·1 [61.4] 19· 3±0· 5 [6.9] 135·5±17·7 [31.9] Q 4·7〇±〇·39 5·0±1·7 21·4±1·6 122·6±10·2 [20.2] [83.0] Π·〇] [20·3] Z 5·72±〇·92 139.3)] 8·0±1·2 [35.4) 20·9±1·2 [13.7] 133·2±16·1 [29.6] 對照 12.27土 2.60 [51.8] 1·4±0·3 [46.5] 14 · 3± 1 · 〇 [17.7] 80·8±15.1 [45.8] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述結果顯示上述試驗所用處方，當口投予後相對快 速釋放處方（對照）具較小Cmax,充份持久Tmax及MRT。 當比較與快速釋放處方，上述處方之AUC幾乎相同或更 高。上述徐放處方當比較與快速釋放處方時，C max及/ 或AUC變化較小。 依本發明，口投予後大環内酯化合物之最高血濃度或 血濃度-時間曲線下面積，相對於其快速釋放處方之小 變化可.使用大環内酯化合物血吸收度變化指示器而測得 ，即最高血濃度或血濃度-時間曲線下面積之標準變化/ 平均（CU)。"小變化”一詞意指其小CV值；待言之，其 -4 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570814 A7 B7 五、發明説明（4/) 說 本 於 皆 考 參 其 及 0書 小請 為申 方利 處專 放， 釋載 速刊 快利 述專 上中 0 較書内 值請圍 C 申範 指此書 意明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產I員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 申請曰期 88、3。25 案 號 88ί〇^7^ 類 別 /[(? 1 κ (以上各攔由本局填註）
修 土 92. 6 ‘年 摘見
570814 II專利說明書 一、發明； 新型稱 中 文 徐放性醫藥組成物㈠ （92年6月3日修正） 英 文 SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION (I) 姓 名 1. 山下計成 2. 橋本榮治（橋本栄治） 3. 野村幸弘 4. 下條文男（下条文男） 5. 田村繁樹 * 國 籍 1.曰本 2.日本 3.日本 4.日本 5.曰本 一 發明乂 一、創作人 住 、居所 1. 京都府向日市森本町上町田13-1-403 2. 和歌山縣橋本市隅田町河瀨791-44 3. 大阪府大阪市阿倍野區松蟲通2-6-8 4. 兵庫縣川西市大和東2-2-13 5. 大阪府大阪市東淀川區豐新2-13-2-702 姓 名 (名稱） 藤澤藥品工業股份有限公司 (藤澤藥品工業株式會社） 國 籍 日本 三、申請人 住、居所 (事務所） 大阪市中央區道修町3丁目4番7號 代 姓 表人 名 藤山朗 - 3570814 A7 B7 五、發明説明（〜 例25 S n C 2 5 FR506 蔗糖脂肪酸酯（HLB=1) (DK脂 F - 10) 乳耱_ 1克 1克 3克 總重 處方25 SDC25 乳糖 5克 5克 總重 70克 仿例22之方法可得粒徑106-150# m之SDC25及處方25 將70毫克處方25填充至5號明膠囊得處方T。 例26 S Π C 2 6 FK 5 0 6 1 克 Μ糖脂肪酸酯（HLB=1) 1克 (D K 脂 F - 1 0 ) 乳糖_5克 經濟部智慧財產斤員工消費合作社印製 總重 處方26 .SDC26 乳糖 總重 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Ί克 7克 6 3克 70克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 570814 公告本 六、申請專利範圍 第88 ] 04 7 1 2號俾成物㈠」專利案 92.11,17 (92年11月17日修正） 六申請專利範園： 顧无 1 . 一種大克力馬斯U acrol imus )或其水合物之徐放性醫藥 組成物，其特徵爲對最大量大克力馬斯或其水合物 (63.2%)溶解所需時間（T63.2%)爲0.7〜15小時，其係 使用0.005%羥丙基纖維素溶液（調至PH4.5)之試驗溶液 而測得；及其包含一固體分散組成，其係爲 ⑴大克力馬斯或其水合物以非晶質相於固體基質中，該 固體基質係選自 ①羥丙基甲基纖維素，含量爲對大克力馬斯（丨.〇 )之 重量比0 . 2 - 0 . 4， ② 乙基纖維素或甲基丙烯酸酯共聚物，含量爲對大克 力馬斯（1 · 0 )之重量比〇 . 1- 5， ③ 藤糖脂酸酯’含量爲對大克力馬斯（1 . 〇 )之重量比 0 . 2-20，以及， ④ 羥丙基甲基纖維素與乙基纖維素之混合物，含量爲 各別對大克力馬斯（1 . 〇 )之重量比分別爲〇 . 2 _ 〇 . 4 及 0 . 1-5， (2)選擇性包含賦形劑，結合劑，著色劑，增甜劑，芳香 劑，稀釋劑，抗氧化劑及/或潤滑劑， ⑶不含任何崩散劑，以及 ⑷該固體分散組成之粒徑爲5 〇〇μιη或小於5 〇〇μ m。
    570814 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中固體 分散組成之特徵爲 ⑴固體分散組成包含乳糖或磷酸氫鈣爲賦形劑及/或潤 滑劑， ⑵固體分散組成不含任何崩散劑，以及 ⑶該固體分散組成之粒徑爲3 50μιη或小於350μιτι。 3 .如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中固體 分散組成之特徵爲 ⑴大克力馬斯或其水合物以非晶質相於羥丙基甲基纖維 素中，含量爲對大克力馬斯（1.0)之重量比0.2-0.4， ⑵含有乳糖作爲賦形劑， ⑶不含任何崩散劑，以及 ⑷該固體分散組成之粒徑爲250μπι或小於250μπι。 4 .如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中固體 分散組成之特徵爲 ⑴大克力馬斯或其水合物以非晶質相於羥丙基甲基纖維 素與乙基纖維素之混合物中，含量爲其各別對大克力 馬斯（1 · 〇 )之重量比分別爲0 · 2 - 0 · 4及0 _ 1 - 5， ⑵含有乳糖作爲賦形劑， ⑶不含任何崩散劑，以及 ⑷該固體分散組成之粒徑爲25〇μπι或小於250μηι。 5 .如申請專利範圍第丨項之徐放性醫藥組成物，其中 Τ63.2%是以槳法，50rpm(Puddle method， 50rpm)測 570814 六、申請專利範圍 量。 6 ·如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中時 間（T63. 2%)爲1 .〇至12小時。 7 .如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中時 間（T63.2%)爲1 .3至8.2小時。 8 .如申請專利範圍第1項之徐放性醫藥組成物，其中時 間（T63.2%)爲2至5小時。 9 . 一種含有固體分散組成之徐放性醫藥組成物，其中固 體分散組成之特徵爲 ⑴大克力馬斯（tacrol imus )或其水合物係存在於羥丙 基甲基纖維素及乙基纖維素之混合物中，該羥丙基 甲基纖維素及乙基纖維素之含量爲其各別對大克力 馬斯（1 · 0 )之重量比，分別爲〇 · 2 - 0 · 4及0 · ：1 - 5 ’ ⑵含有乳糖作爲賦形劑，以及 ⑶該固體分散組成之粒徑爲25〇μιτι或小於25〇μιη。
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