NO330578B1 - Preparat med langvarig frigjoring av en macrolidforbindelse - Google Patents

Preparat med langvarig frigjoring av en macrolidforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO330578B1
NO330578B1 NO20004773A NO20004773A NO330578B1 NO 330578 B1 NO330578 B1 NO 330578B1 NO 20004773 A NO20004773 A NO 20004773A NO 20004773 A NO20004773 A NO 20004773A NO 330578 B1 NO330578 B1 NO 330578B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solid dispersion
preparation according
preparation
release preparation
long
Prior art date
Application number
NO20004773A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004773D0 (no
NO20004773L (no
Inventor
Fumio Shimojo
Rinta Ibuki
Kazunari Yamashita
Satoshi Ueada
Eiji Hashimoto
Takashi Saitoh
Yukihiro Nomura
Toshio Ideno
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO330578(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of NO20004773D0 publication Critical patent/NO20004773D0/no
Publication of NO20004773L publication Critical patent/NO20004773L/no
Publication of NO330578B1 publication Critical patent/NO330578B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et preparat inneholdende en macrolidforbindelse, som har evne til høyst usedvanlig langvarig frigjøring, for anvendelse innenfor det medisinske område. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse et preparat med langvarig frigjøring av en macrolidforbindelse som angitt i krav 1.
Et oralpreparat av en macrolidforbindelse, nemlig tacrolimus med en nyttig immunundertrykkende aktivitet, er blitt fremstilt som en fast dispersjonsblanding med hurtig frigjøring, ved anvendelse av polymerer så som hydroksypropyl-metylcellulose og nedbrytningsmiddel (se for eksempel EP 0 240 773). På grunn av tilstedeværelse av nedbrytningsmiddel er det et preparat med hurtig frigjøring. Det har vært høyt verdsatt innenfor det kliniske område på grunn av sin høye absorberbarhet. I klinisk praksis har man alternativt ventet fremkomst av et oralt tacrolimuspreparat med tilstrekkelig lang virkning og utmerket oral absorberbarhet. Det er imidlertid kjent for en fagperson på området at innenfor teknikkens stand er absorberbarheten for et farmasøytisk aktivt middel som gis oralt som et preparat med langvarig frigjøring, vanligvis redusert, og/eller det observeres en ikke ubetydelig variasjon i absorberbarheten. Oppfinnerne har ved denne oppfinnelse utført en rekke undersøkelser. Følgelig har oppfinnerne oppfunnet preparater inneholdende macrolidforbindelser med langvarig frigjøring, og representanten for disse er tacrolimus, kjennetegnet ved at en macrolidforbindelse absorberes utmerket oralt, og/eller at variasjonen av dens absorberbarhet er nedsatt.
Foreliggende oppfinnelse angår et preparat inneholdende en macrolidforbindelse, med langvarig frigjøring, hvor oppløsingen av macrolidforbindelsen skjer under langvarig frigjøring.
Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelsen et preparat med langvarig frigjøring av en macrolidforbindelse, hvor tiden (T63,2%) som kreves for at 63,2% av den maksimale mengde av macrolidforbindelsen skal oppløses, er fra 0,7 til 15 timer, målt i henhold til Japanske Farmakopé, 13. utgave, Oppløsningstest nr. 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr. min.) under anvendelse av en testoppløsning som er en vandig 0,005 % hydroksypropylcellulose-oppløsning, justert til pH 4,5, hvor macrolidforbindelsen er tacrolimus eller et hydrat derav,
hvilket preparat omfatter en fast dispersjonsblanding, hvor tacrolimus er til stede i amorf tilstand i en vannuløselig basis, hvor den vannuløselige basisen omfattet i den faste dispersjonsblandingen er valgt fra vannuløselig polymer eller voks.
T63,2%-verdien bestemt ved oppløsningstesten i henhold til denne oppfinnelse kan beregnes ut fra frigjøringskurven som konstrueres ved avsetting av testdata på millimeterpapir. Imidlertid kan frigjøringsprofilen for et legemiddel analyseres generelt ved tilpassing av oppløsningstestdata til en frigjøringsmodell, og en slik metode kan også anvendes ved beregning av nevnte T63,2%-verdi. Modellen for tilpasning som kan anvendes, innbefatter førsteordens- eller lineær-modellen, nulteordens-modellen, kubikkrotmodellen osv., som beskrevet i K. Yamaoka & Y. Yagahara: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, s. 138; men Weibull-funksjonen er kjent som en modell ved hvilken alle typer frigjøringsmønstre kan uttrykkes med høyeste validitet, noe som er beskrevet i ovennevnte bok og i L.J. Leeson & J.T. Carstensen (red.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), s. 192-195.
Weibull-funksjonen er en slik funksjon at oppløsningsverdi (%) i tid (T) kan uttrykkes ved følgende likning:
representerer den maksimale oppløsningsverdi i uendelig tid, m er en skalaparameter som representerer oppløsningshastigheten, n er en formparameter som representerer formen av oppløsningskurven, Ti er en posisjonsparameter som representerer latenstiden før start av oppløsing, og oppløsnings-karakteristikken for et farmasøytisk produkt kan uttrykkes ved anvendelse av disse parametre i kombinasjon.
For å tilpasse oppløsningstestdata til Weibull-funksjonen og beregne de respektive parametre, anvendes den ikke-lineære minste kvadraters metode beskrevet i K. Yamaoka & Y. Yagahara: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, s. 40, nevnt ovenfor. Mer spesielt bestemmes parametrene på det tidspunkt hvor summen av kvadratene av forskjeller mellom verdiene beregnet ved ovennevnte likning og de målte verdier på hvert tidspunkt er minimalt, og oppløsningskurven beregnet ved hjelp av ovennevnte likning under anvendelse av disse parametre er kurven hvis dose mest pålitelig representerer de målte verdier.
Betydningen av hver parameter i Weibull-funksjonen vil nå bli forklart.
Dmaks(maksimal oppløsningsverdi) er den maksimale oppløsningsverdi i uendelig tid som nevnt ovenfor, og generelt er verdien av DmakSfortrinnsvis så nær 100 (%) som mulig.
m (skalaparameter) er en parameter som representerer oppløsnings-hastigheten for et farmasøytisk produkt, og jo mindre verdien for m er, jo høyere er oppløsningshastigheten, og likeledes, jo større verdien for m er, jo lavere er oppløsningshastigheten.
n (formparameter) er en parameter som representerer formen av en oppløsningskurve. Når verdien for n er 1, kan Weibull-funksjonen skrives som oppløsningsverdi (%) = DmakSx {1-eksp [-(T-Ti)/m]}, og siden dette er ekvivalent med førsteordenskinetikk, er oppløsningskurven lineær. Når verdien for n er mindre enn 1, flater oppløsningskurven ut. Når verdien for n er større enn 1, gjelder en sigmoid oppløsningskurve.
Ti (posisjonsparameter) er en parameter som representerer forsinkelses-tiden inntil start av oppløsing.
Preparatet med langvarig frigjøring omfattende en macrolidforbindelse i henhold til denne oppfinnelse kan også kjennetegnes ved hjelp av nevnte Weibull-funksjon. Det aktuelle preparat med langvarig frigjøring kan således implementeres ved at Dmaks(maksimal oppløsningsverdi) settes til 80 % eller høyere, fortrinnsvis 90 % eller høyere, mer foretrukket 95 % eller høyere, m (skalaparameter) til 0,7-20, fortrinnsvis 1 —12, mer foretrukket 1,5-8, n (formparameter) til 0,2-5, fortrinnsvis 0,3-3, mer foretrukket 0,5-1,5, og Ti (posisjonsparameter) til 0-12, fortrinnsvis 0-8, og mer foretrukket 0-4.
Verdien som finnes ved innsetting av parameterverdiene for m og n fra ovennevnte Weibull-funksjon i betegnelsen m<1/n>, representerer tiden ved hvilken 63,2 % av den maksimale mengde av oppløsning av den aktive bestanddel frigjøres fra preparatet (T63,2%). Det vil si at T63,2% (timer) = m<1/n>. Frigjø<r>ings-karakteristikaene for preparatet med langvarig frigjøring ifølge denne oppfinnelse kan evalueres ved hjelp av Oppløsningstesten, metode 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr. min.) ifølge JP XIII ved anvendelse av en testoppløsning som er 0,005 % vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose justert til pH 4,5.1 preparatet med langvarig frigjøring omfattende en macrolidforbindelse i henhold til denne oppfinnelse er tiden (T63,2%) i løpet av hvilken 63,2 % av den maksimale mengde av macrolidforbindelsen som skal oppløses, frigjøres fra preparatet, 0,7-15 timer. Skjønt preparater med hurtig frigjøring omfattende macrolidforbindelse allerede er blitt fremstilt, er det aldri tidligere blitt fremstilt noen preparater med langvarig frigjøring for hvilke T63,2% er 0,7-15 timer og som ville være meget anvendelige i klinisk praksis. Foreliggende oppfinnelse har utført dette for første gang. Hvis T63,2%-verdien er kortere enn 0,7 timer, vil effektiviteten av macrolidforbindelsen etter oral administrering ikke være tilstrekkelig langvarig. Når preparatet har en T63,2%-verdi på mer enn 15 timer, vil frigjøringen av den aktive bestanddel bli forsinket slik at den aktive bestanddel vil bli utskilt fra kroppen før den effektive blodkonsentrasjon er nådd, hvorved det er uegnet som preparat ifølge denne oppfinnelse. Når T63,2% er 1,0-12 timer, kan det oppnås en mer gunstig langvarig frigjøring. Mer foretrukket er T63,2% 1,3-8,2 timer, og det mest foretrukne er et langvarig frigjørings-preparat med en T63,2%-verdi på 2-5 timer.
Betegnelsen «macrolidforbindelse» er i alminnelighet det generiske navn på forbindelser med 12 ledd eller mer, som hører til laktonene med stor ring. Tallrike macrolidforbindelser frembrakt av mikroorganismer av slekten Streptomyces, så som rapamycin, tacrolimus (FK506) og ascomycin, samt analogene og derivatene av disse, er medtatt i betegnelsen macrolidforbindelse.
Flere tricykliske macrolidforbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter er velkjente for å ha utmerket immunundertrykkende virkning, antimikrobiell virkning og andre farmakologiske virkninger, og er som sådanne verdifulle for behandling eller forebygging av forkastningsreaksjoner ved transplantering av organer eller vev, transplantat-mot-vert-sykdommer, autoimmune sykdommer og infeksiøse sykdommer [EP-A-0 184 162, EP-A-0 323 042, EP-A-423 714, EP-A-427 680, EP-A-465 426, EP-A-480 623, EP-A-532 088, EP-A-532 089, EP-A-569 337, EP-A-626 385, WO89/05303, WO93/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, WO93/5059 osv.].
Detaljert angitt er forbindelsene som er betegnet FR900506, (=FK506), FR900520 (ascomycin), FR900523 og FR900525, produkter dannet av mikroorganismer av slekten Streptomyces, så som Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 [deponert ved National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (tidligere Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba- shi, Ibaraki, Japan, deponeringsdato 5. oktober 1984, adkomstnummer FERM BP-927] eller Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis nr. 7238 [deponert ved National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (tidligere Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, deponeringsdato 12. januar 1985, adkomst nr. FERM BP-928] [EP-A-
0 184 162]. FK506 (generelt navn: tacrolimus) har følgende kjemiske formel.
Kjemisk navn: 17-allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4,9>]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon
Når det gjelder macrolidforbindelsen som anvendes i foreliggende oppfinnelse, må det være klart at det kan finnes konformasjonsisomerer («conformers») og én eller flere stereoisomerer så som optiske og geometriske isomerer på grunn av asymetrisk(e) karbonatom(er) eller dobbeltbinding(er), og slike konformasjonsisomerer og isomerer er også medtatt innenfor rammen av macrolidforbindelser i foreliggende oppfinnelse. Videre kan macrolidforbindelsen være i form av et solvat, som er medtatt innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Solvatet innbefatter fortrinnsvis et hydrat og et etanolat.
Preparatet med langvarig frigjøring i henhold til foreliggende oppfinnelse er et preparat omfattende en fast dispersjonsblanding, hvor macrolidforbindelsen er til stede i amorf tilstand i en fast basis, som viser at dens T63,2-verdi er fra 0,7 til 15 timer. Tilstedeværelse eller fravær av en diffraksjonstopp påvist ved hjelp av røntgenkrystallografi, termiske analyser osv. viser hvorvidt en macrolidforbindelse er til stede i amorf tilstand i en fast basis i den faste dispersjonsblanding eller ikke.
Den faste basis ifølge oppfinnelsen er en vannuløselig farmasøytisk
akseptabel basis som kan bevare macrolidforbindelsen i amorf tilstand og som er i fast tilstand ved omgivelsestemperatur, valgt fra voks og vannuløselige polymerer.
Foretrukne eksempler på voks innbefatter spesifikt glyserolmonostearat og sakkarosefettsyreestere [for eksempel mono-, di- eller triestere av sakkarose med moderate til høyere fettsyrer, med 8-20 karbonatomer, for eksempel kaprylsyre, kaprinsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, arachinsyre, behensyre, oljesyre, linolsyre osv.). Ytterligere eksempler på voks innbefatter polygyserolfettsyreester. Hvilken som helst polyglyserolfettsyreester innbefattende monoester, diester eller polyester av polyglyserol med fettsyre er tilfredsstillende. Spesifikke eksempler på polyglyserolfettsyreestere innbefatter for eksempel behenatheksa(tetra)glyserid, kaprylatmono(deka)glyserid, kaprylat-di(tri)glyserid, kaprat-di(tri)glyserid, lauratmono(tetra)glyserid, lauratmono(heksa)glyserid, lauratmono(deka)glyserid, oleatmono(tetra)glyserid, oleatmono(heksa)glyserid, oleatmono(deka)glyserid, oleat-di(tri)glyserid, oleat-di(tetra)glyserid, oleat-seskvi(deka)glyserid, oleatpenta(tetra)glyserid, oleatpenta(heksa)glyserid, oleatdeka(deka)glyserid, linoleatmono(hepta)glyserid, linoleat-di(tri)glyserid, linoleatdi(tetra)glyserid, linoleat-di(heksa)glyserid, stearatmono(di)glyserid, stearatmono(tetra)glyserid, stearatmono(heksa)glyserid, stearatmono(deka)-glyserid, stearat-tri(tetra)glyserid, stearat-tri(heksa)glyserid, stearatseskvi(heksa)-glyserid, stearatpenta(tetra)glyserid, stearatpenta(heksa)-glyserid, stearatdeka-(deka)glyserid, palmitatmono(tetra)glyserid, palmitatmono-(heksa)glyserid, palmitatmono(deka)glyserid, palmitattri(tetra)glyserid, palmitattri(heksa)glyserid, palmitatseskvi(heksa)glyserid, palmitatpenta(tetra)-glyserid, palmitatpenta(heksa)-glyserid, og palmitatdeka(deka)glyserid. Foretrukne polyglyserolfettsyreestere er for eksempel behenatheksa(tetra)glyserid [for eksempel Poem J-46B under et handelsnavn, fremstilt av Riken Vitamin Co., Ltd.], stearatpenta(tetra)glyserid [for eksempel PS-310 under et handelsnavn, fremstilt av Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearatmono(tetra)glyserid [for eksempel MS-310 under et handelsnavn, fremstilt av Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearatpenta(heksa)-glyserid [PS-500 under et handelsnavn, fremstilt av Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearatseskvi(heksa)glyserid [SS-500 under et handelsnavn, fremstilt av Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearatmono(deka)-glyserid, og en blanding av disse. Mer foretrukne voksarter er glyserolmono-stearat og lav-HLB-sakkarosefettsyreester [for eksempel F-50, F-20, F-10 osv., fremstilt av Dai-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.].
Vektforholdet mellom macrolidforbindelsen og voks er fortrinnsvis fra 1:10 til 1:100, mer foretrukket fra 1:40 til 1:60, når voksen for eksempel er glyserolmonostearat; vektforholdet mellom dem er fortrinnsvis fra 1:0,2 til 1:20, mer foretrukket fra 1:0,5 til 1:5 når voksen for eksempel er sakkarosefettsyreester; vektforholdet mellom dem er fortrinnsvis fra 1:0,1 til 1:100, mer foretrukket fra 1:0,5 til 1:50 når voksen er polyglyserolfettsyreester.
Foretrukne vannuløselige polymerer innbefatter for eksempel etylcellulose, metakrylat-kopolymerer (for eksempel Eudragiter så som Eudragit E, R, S, RS, LD osv.). I det tilfelle hvor vannuløselige polymerer er etylcellulose, kan en farmasøytisk akseptabel av denne anvendes i foreliggende oppfinnelse. Dens foretrukne viskositet er imidlertid fra 3 til 110 cp, mer foretrukket 6-49 cp, mest foretrukket 9-11 cp, når viskositeten av 5 % etylcellulose-toluen/etanol (80/20)-oppløsning måles ved hjelp av en viskositetstest beskrevet i USP 23, NF18. Den foretrukne polymer er for eksempel ETHOCELL (viskositet: 10) (varemerke, Dow Chemical (US)).
Vektforholdet mellom macrolidforbindelsen og den vannuløselige polymer er fortrinnsvis fra 1:0,01 til 1:10, mer foretrukket fra 1:0,1 til 1:5, mest foretrukket fra 1:0,1 til 1:1 når den vannuløselige polymer er etylcellulose; vektforholdet mellom dem er mest foretrukket fra 1:0,5 til 1:5 når den vannuløselige polymer er en metakrylat-kopolymer.
Preparatet med langvarig frigjøring ifølge oppfinnelsen kan ytterlige inneholde en vannløselig basis; og mer foretrukket er denne tilsatte basisen én av de følgende vannløselige polymerer: polyvinylpyrrolidon (PVP), cellulosepolymer [hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metylcellulose (MC), karboksymetylcellulosenatrium (CMC-Na), hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose (HPC), osv.], pektin, cyklodekstriner, galaktomannan, polyetylenglykol (PEG) med en gjennomsnittelig molekylvekt på 4000 eller høyere, gelatin osv.
For anvendelse tilsettes videre de vannløselige polymerer individuelt eller i en blanding av to eller flere derav. En mer foretrukket vannløselig basis er cellulosepolymer eller PVP; og den mest foretrukne vannløselige basis er HPMC, PVP eller en kombinasjon av disse. Spesielt kan HPMC av en type med lav viskositet utøve en mer ønskelig langvarig frigjøringsvirkning ved anvendelse; en vandig 2 % oppløsning av typen av HPMC har en viskositet på fra 1 til 4 000 cp, fortrinnsvis fra 1 til 50 cp, mer foretrukket fra 1 til 15 cp, målt ved 20 °C ved hjelp av et viskosimeter av Brookfield-typen; spesielt er HPMC 2910 med en viskositet på 3 cp (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.) foretrukket.
Vektforholdet mellom macrolidforbindelsen og en slik vannløselig basis er fortrinnsvis fra 1:0,05 til 1:2, mer foretrukket fra 1:0,1 til 1:1, mest foretrukket fra 1:0,2 til 1:0,4.
Ved fremstilling av den faste dispersjonsblanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan ovennevnte vannuløselig basis anvendes enkeltvis eller i kombinasjon med den vannløselige basis. Fordi den vannuløselige basis er valgt som den essensielle faste basis i foreliggende oppfinnelse, kan egnet oppløsningsprofil for den faste dispersjonsblanding oppnås ved blanding av en egnet mengde vann-løselig basis, så som en vannløselig polymer (f.eks. HPMC). Hvis ønskelig, tilsettes det, ut over den faste basis beskrevet ovenfor, egnede eksipienser (laktose osv.) bindemidler, fargestoffer, søtningsstoffer, smaksstoffer, fortynningsmidler, antioksidanter (vitamin E osv.) og smøremidler (for eksempel syntetisk aluminiumsilikat, magnesiumstearat, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumstearat, talk osv.) for vanlig anvendelse, for fremstilling av en fast dispersjonsblanding.
Avhengig av typen av den faste basis, er dessuten oppløsningshastigheten for macrolidforbindelsen fra den faste dispersjonsblanding noen ganger for langsom, eller det fordres noen ganger at den innledende oppløsningshastigheten for denne er forhøyet. I dette tilfelle kan oppløsningshastigheten for macrolidforbindelsen fra den faste dispersjonsblanding justeres ved tilsetting av passende nedbrytningsmidler [for eksempel krysskarmellosenatrium (CC-Na), karboksymetylcellulosekalsium (CM-Ca), lavsubstituert hydroksypropylcellulose (L-HPC), stivelsesnatriumglykolat, mikrofin krystallcellulose, krysspovidon osv.] eller passende overflateaktive midler [for eksempel herdet polyoksyetylen-ricinusolje, polyoksylstearat 40, polysorbat 80, natriumlaurylsulfat, sakkarosefettsyreester (HLB er høyere enn 10) osv.] til den faste dispersjonsblanding.
Partikkelstørrelsen i den faste dispersjonsblanding hvor macrolidforbindelsen er til stede i amorf tilstand i den faste basis, er fortrinnsvis lik eller mindre enn 500 |xm. Mer foretrukket har blandingen en partikkelstørrelse som går gjennom en 350 nm, mest foretrukket en 250fim sikt.
Videre kan den faste dispersjonsblanding av en macrolidforbindelse som finnes i preparatet med langvarig frigjøring ifølge oppfinnelsen, femstilles ved hjelp av metoder beskrevet i EP 0 240 773 og WO 91/19495 og liknende; metodene er beskrevet mer spesifikt nedenfor.
Macrolidforbindelsen oppløses i et organisk løsningsmiddel (for eksempel etanol, diklormetan eller en vandig blanding av disse, osv.), fulgt av tilsetting av en passende mengde av en fast basis, og den resulterende blanding oppløses eller suspenderes tilstrekkelig sammen eller får svelle. Deretter blir blandingen eltet tilstrekkelig sammen. Etter fjerning av det organiske løsningsmiddel fra blandingen, blir residuet tørket og malt og blir deretter underkastet størrelses-reduksjon, hvorved det kan fremstilles en fast dispersjonsblanding, hvor macrolidforbindelsen er tilstede i amorf tilstand i den faste basis. Under elteprosessen kan det videre tilsettes smøremidler så som kalsiumhydrogenfosfat, eksipienser så som laktose og liknende til blandingen, hvis nødvendig.
Preparatet med langvarig frigjøring omfattende en macrolidforbindelse i henhold til denne oppfinnelse, kan fremstilles ved anvendelse av et findelt pulver av macrolidforbindelsen. Partikkelstørrelsesreguleringen for macrolidforbindelsen kan utføres ved hjelp av malingsmaskineri som anvendes rutinemessig innenfor den farmasøytiske industri, så som en stavmølle, hammermølle, jetmølle og tørr-eller våtkulemølle, for å angi bare noen få eksempler. Det fine pulver av macrolidforbindelsen bør ha en partikkeldiameterfordeling i området 0,1-50 nm, fortrinnsvis 0,2-20 nm og mer foretrukket 0,5-10 nm, og/eller en middelpartikkeldiameter på 0,2-20 nm. fortrinnsvis 0,5-10 nm og mer foretrukket 1-5 nm.
Den faste dispersjonsblanding og det fine pulver av macrolidforbindelsen som således fremstilles ved hjelp av ovennevnte metoder, kan anvendes som sådan som et preparat med langvarig frigjøring. Idet man tar hensyn til håndter-barhet som preparat, dispergerbarhet i vann og dispergerbarhet etter oral dosering, blir blandingen mer foretrukket fremstilt som et preparat med langvarig frigjøring i form av pulver, fint pulver, granuler, tabletter eller kapsler ved hjelp av rutineutformingsmetoder (f.eks. trykkforming).
Hvis ønskelig, kan preparatet med langvarig frigjøring så fremstilles ved blanding av den faste dispersjonsblanding eller det fine pulver av macrolidforbindelser med for eksempel fortynningsmidler eller smøremidler (så som sakkarose, laktose, stivelse, krystallcellulose, syntetisk aluminiumsilikat, magnesiumstearat, kalsiumstearat, kalsiumhydrogenfosfat og talk) og/eller fargestoffer, søtningsstoffer, smaksstoffer og nedbrytningsmidler for rutine-anvendelse. Den resulterende blanding blir så blandet grundig sammen under fremstilling av et preparat med langvarig frigjøring. Preparatet med langvarig frigjøring eller den faste dispersjonsblanding eller det fine pulver av macrolidforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan dispergeres innledningsvis i vann og væske for å gis oralt som et flytende preparat.
Den effektive dose av macrolidforbindelsen varierer, avhengig av typen forbindelse, pasientens alder, hans (hennes) sykdom, graden av denne eller andre faktorer. Den effektive bestanddel anvendes vanligvis i en dose på ca. 0,001-1 000 mg, fortrinnsvis 0,01-500 mg, mer foretrukket 0,1-100 mg pr. dag, for terapeutisk behandling av sykdommen; vanligvis er en gjennomsnittelig enkelt dose ca. 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg.
Etter oral administrering frigjør preparatet med langvarig frigjøring av macrolidforbindelsen ifølge oppfinnelsen karakteristisk macrolidforbindelsen på langvarig måte, og den farmasøytiske aktivitet vedvarer i et langvarig tidsrom. I henhold til denne oppfinnelse kan administreringshyppigheten for tacrolimus eller et hydrat derav reduseres. Mer spesielt er det blitt mulig å tilveiebringe et macrolidholdig farmasøytisk preparat som kan administreres bare én gang pr. dag. Videre er det for tiden mulig å tilveiebringe en farmasøytisk blanding som er fri for risikoen for uønskede virkninger forårsaket av en forbigående usedvanlig stor konsentrasjon, og som sikrer en ekspresjon av en farmakologisk effektivitet over et tilstrekkelig langvarig tidsrom.
Preparatet med langvarig frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig til behandling og eller forebygging av følgende sykdommer og tilstander på grunn av de farmakologiske aktiviteter som nevnte macrolidforbindelser har. Forkastningsreaksjoner ved transplantasjon av organer eller vev så som hjerte, nyre, lever, benmarg, hud, hornhinne, lunge, bukspyttkjertel, tynntarm, lemmer, muskler, nerver, mellomvirvelskiver, luftrør, myoblast, brusk osv.; transplantat-mot-vert-reaksjoner etter benmargtransplantasjon;
autoimmune sykdommer så som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos tyreoiditt, multippel sklerose, myasthenia gravis, diabetes type I osv.; og infeksjoner forårsaket av patogene mikroorganismer (f.eks. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides osv.);
inflammatoriske eller hyperproliferative hudsykdommer eller kutane manifestasjoner av immunologisk medierte sykdommer (f.eks. psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt, eksematoid dermatitt, seboréisk dermatitt, lichen planus, pemfigus, bulløst pemfigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angioødem, vaskulitter, erytem, dermal eosinofili, lupus erythematosus, akne og alopecia areata);
autoimmune sykdommer i øyet (f.eks. keratokonjunktivitt, vernal konjunktivitt, uveitt forbundet med Behcets sykdom, keratitt, herpetisk keratitt, konisk keratitt, hornhinneepitel-dystrofi, keratoleukom, okularpemfigus, Moorens ulcer, skleritt, Graves oftalmopati, Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom, keratoconjunctivitis sicca (tørt øye), flyktenule, iridosyklitt, sarkoidose, endokrin oftalmopati osv.); reversible obstruktive luftveissykdommer [astma (f.eks. bronkial astma, allergisk astma, intrinsisk astma, ekstrinsisk astma og støvastma), spesielt kronisk eller inveterert astma (f.eks. sen astma og luftveis-hyperresponsivitet) bronkitt osv.]; mukosale eller vaskulære inflammasjoner (f.eks. magesår, iskemisk eller trombotisk vaskulær skade, iskemiske tarmsykdommer, enteritt, nekrotiserende enterokolitt, intestinale ødeleggelser forbundet med termiske forbrenninger, leukotrien B4-medierte sykdommer);
intestinal-inflammasjoner / allergier (f.eks. cøliakiske sykdommer, proktitt, eosinofil gastroenteritt, mastocytose, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt);
matvareforbundne allergiske sykdommer med symptomatisk manifestasjon fjernt fra det gastrointestinale system (f.eks. migrene, rhinitt og eksem); nyresykdommer (f.eks. interstitiell nefritt, Goodpastures syndrom, hemolytisk uremisk syndrom og diabetisk nefropati);
nervesykdommer (f.eks. multiple myositis, Guillain-Barre syndrom, Méniéres sykdom, multippel neuritt, solitær neuritt, cerebralinfarkt, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og radikulopati);
cerebral iskemisk sykdom (f.eks. hodeskade, blødning i hjernen (f.eks. subaraknoidalblødning, intracerebral blødning), cerebral trombose, cerebral emboli, hjertestans, slag, forbigående iskemisk anfall (TlA), hypertensiv encefalopati, cerebral infarkt);
endokrine sykdommer (f.eks. hypertyreoidisme og Basedows sykdom); hematiske sykdommer (f.eks. ren rødcelle-aplasi, aplastisk anemi, hypoplastisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, agranulocytose, perniciøs anemi, megaloblastisk anemi og anerytroplasi); bensykdommer (f.eks. osteoporose);
respiratoriske sykdommer (f.eks. sarkoidose, lungefibrose og idiopatisk interstitiell pneumoni);
hudsykdommer (f.eks. dermatomyositt, leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotosensitivitet og kutant T-cellelymfom);
sirkulatoriske sykdommer (f.eks. arteriosklerose, aterosklerose, aortittsyndrom, polyarteritis nodosa og myokardose);
kollagensykdommer (f.eks. skleroderma, Wegeners granulom og Sjogrens syndrom);
fedme;
eosinofil fasciitt;
periodontale sykdommer (f.eks. skade på gingiva, periodontium, alveolben eller substantia ossea dentis);
nefrotisk syndrom (f.eks. glomerulonefritt);
alopesi hos menn, alderdoms-alopesi;
muskulær dystrofi;
pyodermi og Sezarys syndrom;
kromosom-unormalitets-forbundne sykdommer (f.eks. Downs syndrom); Addisons sykdom;
aktivt oksygen-medierte sykdommer [f.eks. organskade (f.eks. iskemiske sirkulasjonsforstyrrelser i organer (f.eks. hjerte, lever, nyre, fordøyelseskanalen osv.) forbundet med konservering, transplantering eller iskemiske sykdommer (f.eks. trombose, hjerteinfarkt osv.)];
tarmsykdommer (f.eks. endotoksin-sjokk, pseudomembranøs kolitt og legemiddel-eller bestrålingsbevirket kolitt);
nyresykdommer (f.eks. iskemisk akutt nyreinsuffisiens, kronisk nyresvikt); lungesykdommer (f.eks. toksikose forårsaket av lungeoksygen eller legemidler (f.eks. paracort, bleomycin osv.), lungekreft og lungeemfysem); okularsykdommer (f.eks. katarakt, jernlagringssykdom (siderosis bulbi), retinitt, pigmentose, senile plakk, glasslegeme-arring, hornhinne-alkaliforbrenning); dermatitt (f.eks. erythema multiforme, lineær immunglobulin A-bulløs dermatitt, sement-dermatitt);
og andre sykdommer [f.eks. gingivitt, periodontitt, sepsis, pankreatitt, og sykdommer forårsaket av miljøforurensning (f.eks. luftforurensning), aldring, karsinogener, metastase av karsinomer, samt hypobaropati)];
sykdommer forårsaket av histaminfrigjøring eller leukotrien C4-frigjøring; restenose av kransarterie etter antioplasti og forebygging av postkirurgiske adhesjoner;
autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander (f.eks. primært mukosalt ødem, autoimmun atrofisk gastritt, for tidlig menopause, sterilitet hos menn, juvenil diabetes mellitus, pemphigus vulgaris, pemfigoid, sympatiserende oftalmitt, linseindusert uveitt, idiopatisk leukopeni, aktiv kronisk hepatitt, idiopatisk cirrhose, diskoid lupus erythematosus, autoimmun orchitt, artritt (f.eks. arthritis deformans) eller polykondritt);
infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV-infeksjon), AIDS;
allergisk konjunktivitt;
hypertrofisk cicatrix og keloid på grunn av traume, forbrenning eller kirurgi.
Dessuten har nevnte tricykliske macrolider leverregenererende virkning og/eller virkninger med stimulerende hypertrofi og hyperplasi av hepatocytter. Den farmasøytiske blanding ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor nyttig til øking av effekten av behandlingen og/eller forebyggingen av leversykdommer [f.eks. immunogene sykdommer (f.eks. kroniske autoimmune leversykdommer så som autoimmune hepatiske sykdommer, primær gallecirrhose eller skleroserende kolangitt), partiell leverreseksjon, akutt levernekrose (f.eks. nekrose forårsaket av toksiner, virushepatitt, sjokk eller anoksi), hepatitt B, ikke-A,- ikke-B-hepatitt, hepatokirrose og hepatisk svikt (f.eks. fulminant hepatitt, sent inntredende hepatitt og «akutt-ved-kronisk» leversvikt (akutt leversvikt ved kroniske leversykdommer))].
Videre er foreliggende blanding også nyttig til øking av effekten av forebygging og/eller behandling av forskjellige sykdommer på grunn av den nyttige farmakologiske aktivitet av nevnte tricykliske macrolider, så som forøking av aktiviteten av kjemoterapeutisk effekt, aktiviteten av cytomegalovirus-infeksjon, anti-inflammatorisk aktivitet, inhiberende aktivitet overfor peptidyl-prolyl-isomerase eller -rotamase, antimalari-aktivitet, antitumor-aktivitet og så videre.
Det har videre blitt funnet en oppløsningstestmetode for et fast preparat omfattende macrolidforbindelse, som anvender en testoppløsning inneholdende en egnet mengde cellulosepolymer. Vanligvis utføres oppløsningstesten for testing av et frigjøringskarakteristikum for en medisinsk aktiv bestanddel oppløst fra et fast preparat inneholdende den, i henhold til Oppløsningstesten, metode 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr min.), JP XIII, eller Oppløsningstest vist i USP 23, NF18 eller i Europeisk Farmakopé (3. utgave). Ved utførelse av en oppløsnings-test når det gjelder et preparat inneholdende en liten mengde av en macrolidforbindelse, vil frigjøringen av macrolidforbindelsen, basert på det iboende innhold av den, kanskje ikke nå 100 % selv etter flere timer. Dette skyldes at når mengden av macrolidforbindelsen er liten, vil adsorpsjon av macrolidforbindelsen på over-flatene av testbeholderen, filteret osv. utøve en virkning med øket styrke. Etter mye undersøkelse fant man at ved tilsetting av en egnet mengde cellulosepolymer (så som HPMC, hydroksypropylcelluloseftalat, MC, CMC-Na, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose (HPC) og så videre) til testoppløsningen, og, hvis nødvendig, tilsetting av fosforsyre eller liknende til testoppløsningen for å bringe pH i den til ikke mer enn 7 for unngåelse av den uheldige virkning av den derav følgende økning i pH på stabiliteten av macrolidforbindelsen, kan inn-virkningen av adsorpsjon av macrolidforbindelsen på overflater av testapparatet inhiberes under oppnåelse av en gjenvinningshastighet på praktisk talt 100 %. En foretrukket cellulosepolymer er hydroksypropylcellulose eller dens ekvivalent, hvis foretrukne viskositet er slik at når 5,0 g av den oppløses i 95 ml vann, og etter sentrifugering for fjerning av skummet hvor nødvendig, måles oppløsningens viskositet med et roterende viskosimeter ved 25 ± 0,1 °C, hvorved oppløsningen viser en viskositet på 75-150 cp. For eksempel svarer hydroksypropylcellulosen med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 100 000, levert fra Aldrich, til dette.
Den «egnede mengde» av cellulosepolymer for tilsetting til testopp-løsningen er 0,001-0,1 %, fortrinnsvis 0,002-0,01 %, og mest foretrukket 0,005 %, alt basert på den totale mengde av testoppløsningen.
Oppløsningstest, metode 2 (skovlmetoden), JP XIII, og oppløsningstest vist i USP 23, NF18 eller i Europeisk Farmakopé (3. utgave) er velkjente metoder for testing av frigjøringskinetikken for den aktive bestanddel fra et fast farmasøytisk produkt. De er oppløsningstester som anvender den spesifiserte beholder, skovl og annet utstyr, med regulering av mengden av testoppløsning, temperatur i testoppløsning, rotasjonshastighet og andre betingelser. Hvor nødvendig, utføres testen med testoppløsningen justert til en egnet pH. I foreliggende oppfinnelse er pH fortrinnsvis ikke høyere enn 7. I foreliggende oppfinnelse er «Oppløsningstest, metode 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr. min.) JP XIII» ensbetydende med «Oppløsningstest, metode 2 (skovlmetoden) JP XIII», som utføres med omrøring ved 50 omdr. pr. min. De tilsvarende beskrivelser i JP XIII, USP 23 (NF18) og Europeisk Farmakopé (3. utgave) er medtatt i det foreliggende som referanse.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i følgende eksempler, men er ikke begrenset til disse. I følgende eksempler blandes FK506 som sitt monohydrat ved fremstilling av blandinger inneholdende det, skjønt mengden av det uttrykkes som vekten av FK506, og ikke av dens monohydrat.
FK506 ble oppløst i etanol, og HPMC 2910 ble tilsatt til den resulterende oppløsning for at FK506 skulle kunne svelle tilstrekkelig. Deretter ble blandingen eltet sammen. Den resulterende eltede blanding ble overført til et rustfritt kar, tørket i vakuum og malt med en kaffemølle. Deretter ble det resulterende pulver underkastet størrelsesreduksjon ved hjelp av følgende prosesser, under fremstilling av fast dispersjonsblanding (i det følgende omtalt som SDCer fra 1 -1) til 1-6). (1) Det malte pulver ble ført gjennom en 250 jim sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 1-1) (> 250 nm). (2) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (1), ble ført gjennom en 180 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 1-2) (180-250 nm). (3) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (2), ble ført gjennom en 150 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 1-3) (150-180 nm). (4) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (3), ble ført gjennom en 106 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 1-4) (106-150nm). (5) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (4), ble ført gjennom en 75 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 1-5) (75-106 nm). (6) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (5), er betegnet SDC 1-6 (<75nm).
Eksempel 2 (referanseeksempel)
SDC 1-2), som ble oppnådd i eksempel 1, ble blandet tilstrekkelig med laktose (58.0 mg), og den resulterende blanding ble innkapslet under fremstilling av en kapsel.
Eksempel 3 (referanseeksempel)
På liknende måte som i eksempel 1 ble det fremstilt et malt pulver av følgende SDC med partikkelstørrelser fra 180 til 250 nm.
Videre ble SDC 3-1) blandet tilstrekkelig med laktose (58,7 mg), og den resulterende blanding ble innkapslet under fremstilling av kapsel 3-1). SDC 3-2) ble blandet tilstrekkelig med laktose (58,9 mg), og den resulterende blanding ble innkapslet under fremstilling av kapsel 3-2).
Eksempel 4 (referanseeksempel)
På liknende måte som for SDC 1-2) ifølge eksempel 1 ble følgende SDC fremstilt.
På liknende måte som i eksempel 2 ble laktose (i en passende mengde) og magnesiumstearat (0,6 mg) tilsatt til de respektive SDC for fremstilling av respektive kapsler, hver på 60,0 mg totalt.
Eksempel 5 (referanseeksempel)
På liknende måte som for SDC 1-2) i eksempel 1 ble en SDC fremstilt ved anvendelse av FK506 (1,0 mg) og HPMC 2910 (1,0 mg). På liknende måte som i eksempel 2 ble følgende additiver deretter henholdsvis tilsatt til SDC for fremstilling av kapsler 5-1) til 5-4), hver med totalt 60,0 mg.
FK506 ble oppløst i etanol, og HPMC 2910 ble tilsatt til den resulterende oppløsning for å muliggjøre tilstrekkelig svelling. Deretter ble blandingen eltet sammen. Den resulterende eltede substans ble overført til et rustfritt kar, tørket i vakuum og malt med en kaffemølle. Deretter ble det resulterende pulver underkastet størrelsesreduksjon ved hjelp av følgende prosesser, under fremstilling av SDCer 6-1) til 6-6). (1) Det malte pulver ble ført gjennom en 250 \ im sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 6-1) (> 250 nm). (2) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (1), ble ført gjennom en 180 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er
betegnet SDC 6-2) (180-250nm).
(3) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (2), ble ført gjennom en 150 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet SDC 6-3) (150-180 nm). (4) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (3), ble ført gjennom en 106 jim sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er
betegnet SDC 6-4) (106-150 \ xm).
(5) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (4), ble ført gjennom en 75 nm sikt, og en fraksjon av dem som var tilbake på sikten, er betegnet
SDC 6-5) (75-106 nm). (6) Fraksjonen som gikk gjennom sikten ved prosessen (5), er betegnet SDC 6-6).
Eksempel 7 (referanseeksempel)
SDC 6-4) (1,3 mg) som ble oppnådd i eksempel 6, ble blandet grundig med laktose (58,1 mg) og magnesiumstearat (0,6 mg), og den resulterende blanding ble fylt i kapsler, som ble definert som kapsel 7.
Eksempel 8 (referanseeksempel)
På liknende måte som i eksempel 1 fremstilles følgende SDC med partikkelstørrelser på 180-250 nm.
På liknende måte som i eksempel 7 fremstilles hver kapsel ved tilsetting av laktose (58,1 mg) og magnesiumstearat (0,6 mg).
Eksempel 9 (referanseeksempel)
FK506 ble oppløst i etanol, og HPMC 2910 ble tilsatt til og blandet tilstrekkelig med den resulterende oppløsning, fulgt av ytterligere tilsetting av kalsiumhydrogenfosfat. Etter tørking i vakuum over natten, ble den resulterende blanding underkastet størrelsesreduksjon ved anvendelse av en hurtigmølle og en valsegranulator; det resulterende pulver ble siktet med en sikt på 212 jim; en fraksjon av dem som gikk gjennom sikten, er betegnet SDC 9. SDC 9, laktose og magnesiumstearat ble blandet sammen under fremstilling av preparat 9. 350 mg av preparat 9 ble fylt i kapsel nr. 1 og 70 mg i gelatinkapsel nr. 5, og disse ble definert som henholdsvis preparat A og B.
Eksempel 10 (referanseeksempel)
På liknende måte som i eksempel 9 ble henholdsvis SDC 10 og preparat 10 fremstilt.
Eksempel 11 (referanseeksempel)
FK506 ble oppløst i etanol, og HPMC 2910 ble tilsatt til og blandet tilstrekkelig med den resulterende oppløsning, fulgt av ytterligere tilsetting av kalsiumhydrogenfosfat. Etter at den resulterende blanding var tørket i vakuum over natten, ble blandingen underkastet størrelsesreduksjon ved anvendelse av en hurtigmølle og en valsegranulator; det resulterende pulver ble siktet med en sikt på 250 nm og en sikt på 180 nm; en fraksjon på 180-250 nm er definert som SDC 11. SDC 11, laktose og magnesiumstearat ble blandet sammen under fremstilling av preparat 11. 350 mg av preparat 11 ble fylt i kapsel nr. 1 og 70 mg i gelatinkapsel nr. 5, og disse ble definert som henholdsvis preparat C og D.
Eksempel 12
Glyserolmonostearat ble oppvarmet og smeltet ved 80 °C, og til dette ble det tilsatt FK506 med agitasjon under oppløsing av FK506 i det. Til den resulterende blanding ble det tilsatt HPMC 2910 for tilstrekkelig blanding, og den resulterende blanding ble deretter overført til et kar for å stå i ro for spontan avkjøling. Den faste substans som ble oppnådd ved avkjøling, ble malt med en kaffemølle og ble deretter siktet med en sikt på 500 \xm. En fraksjon av dem som gikk gjennom sikten, ble definert som SDC 12. SDC 12 ble blandet med magnesiumstearat under fremstilling av preparat 12, og 60,6 mg av dette ble fylt i kapsel nr. 5. Den resulterende kapsel er definert som preparat E.
Eksempel 13
I etanol ble det oppløst FK506 og aminoalkylmetakrylat-kopolymer, fulgt av tilsetting av kalsiumhydrogenfosfat, og den resulterende blanding ble blandet tilstrekkelig sammen. Blandingen ble tørket i vakuum over natten, knust i en morter og sortert ved anvendelse av sikter på 150 og 106 nm under fremstilling av en fraksjon på 106-150 nm som SDC 13. SDC 13 ble blandet med laktose og fremstilt som preparat 13, og 70 mg av dette ble deretter fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat F.
Eksempel 14
På liknende måte som i eksempel 13 ble SDC 14 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 14, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 14 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat G.
Eksempel 15
På liknende måte som i eksempel 13 ble SDC 15 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 15, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 15 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat H.
Eksempell 16
FK506 og etylcellulose ble oppløst i etanol, deretter ble det tilsatt laktose, og den resulterende blanding ble blandet tilstrekkelig. Blandingen ble tørket i vakuum over natten, knust i en morter og sortert ved anvendelse av sikter på 150 og 106 nm, for fremstilling av en fraksjon av 106-150 nm som SDC 16. SDC 16 ble blandet med laktose og tillaget som preparat 16, og 70 mg av dette ble deretter fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat I.
Eksempel 17
På liknende måte som i eksempel 16 ble SDC 17 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 17, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 17 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat J.
Eksempel 18
På liknende måte som i eksempel 16 ble SDC 18 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 18, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 18 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat K.
Eksempel 19
På liknende måte som i eksempel 16 ble SDC 19 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 19, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 19 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat L.
Eksempel 20
FK506 ble oppløst i etanol, og etylcellulose ble tilsatt og oppløst. HPMC 2910 og laktose ble blandet tilstrekkelig med den resulterende oppløsning. Etter tørking i vakuum over natten, ble den resulterende blanding underkastet størrelsesreduksjon ved anvendelse av en motormølle og en valsegranulator; det resulterende pulver ble siktet med en sikt på 250 nm; en fraksjon av dem som gikk gjennom sikten, er betegnet SDC 20. SDC 20, laktose og magnesiumstearat ble blandet sammen under fremstilling av preparat 20. 350 mg av preparat 20 ble fylt i kapsel nr. 1, og 70 mg i gelatinkapsel nr. 5, og disse ble definert som henholdsvis preparat M og N.
Eksempel 21
På liknende måte som for eksempel 20 ble en fraksjon av dem som gikk gjennom sikten 212 nm betegnet SDC 21, og preparat 21 ble fremstilt. Deretter ble 350 mg av preparat 21 fylt i gelatinkapsel nr. 1, og 70 mg i gelatinkapsel nr. 5, for tillaging som henholdsvis preparat O og P.
Eksempel 22
FK506 ble oppløst i etanol/aceton (1/1). Etter oppvarming av oppløsningen ved 75 °C ble sakkarosefettsyreester tilsatt under oppløsing og deretter avkjøling til romtemperatur. Blandingen ble tørket i vakuum over natten, knust i en morter og sortert ved anvendelse av sikter på 150 og 106 nm, under frembringelse av en fraksjon på 106-150 nm som SDC 22. SDC 22 ble blandet med laktose og fremstilt som preparat 22, og deretter ble 70 mg fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat Q.
Eksempel 23
På liknende måte som i eksempel 22 ble SDC 13 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 23, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 23 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat R.
Eksempel 24
På liknende måte som i eksempel 22, ble SDC 24 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 24, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 24 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat S.
Eksempel 25
På liknende måte som i eksempel 22 ble SDC 25 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 25, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 25 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat T.
Eksempel 26
På liknende måte som i eksempel 22 ble SDC 26 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 26, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 26 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat U.
Eksempel 27
Til tetraglyseroltrifettsyreester, smeltet ved oppvarming ved 80 °C, ble FK506 tilsatt og oppløst under blanding. Laktose ble tilsatt til dette, det ble blandet og deretter avkjølt spontant i et kar. Den resulterende faste substans ble malt med en kaffemølle og sortert ved anvendelse av sikter på 150 og 106 nm, under frembringelse av en fraksjon på 106-150 nm som SDC 27. SDC 27 ble blandet med laktose og fremstilt som preparat 27, og deretter ble 70 mg av preparat 27 fylt i gelatinkapsel nr. 5 under tillaging som preparat V.
Eksempel 28
På liknende måte som i eksempel 27 ble SDC 28 med partikkelstørrelser 106-150 nm, samt preparat 28, fremstilt. Deretter ble 70 mg av preparat 28 fylt i gelatinkapsel nr. 5 for tillaging som preparat W.
Eksempel 29
Etanol ble tilsatt til tetraglyseroltrifettsyreester. Den resulterende blanding ble smeltet ved oppvarming ved 40 °C, og FK506 ble tilsatt og oppløst under blanding. Laktose ble tilsatt til dette, det ble blandet og deretter avkjølt spontant i et kar. Den resulterende faste substans ble malt med en kaffemølle, tørket i vakuum over natten og sortert ved anvendelse av sikter på 150 og 106 nm, under frembringelse av en fraksjon på 106-150 nm som SDC 29. SDC 29 ble blandet med laktose og fremstilt som preparat 29, og deretter ble 70 mg av preparat 29 fylt i gelatinkapsel nr. 5 under tillaging som preparat X.
Eksempel 30 (referanseeksempel)
FK506-krystall ble malt med en jetmølle og blandet med laktose og magnesiumstearat under fremstilling av preparat 30. Deretter ble 60 mg av preparat 30 fylt i gelatinkapsel nr. 5 under tillaging av preparat Z. Partikkelstørrelsesområdet for fint FK506-pulver malt med en jetmølle var 1-10 nm, og middelpartikkelstørrelsen var ca. 3 nm.
Eksempel 31 (referanseeksempel)
Oppløsningstest
Testprøve:
(1) Preparater A og C, som ble fremstilt i eksemplene nevnt foran. (2) Kontrollpreparat (preparat med hurtig frigjøring), som er 1 mg kapselpreparat omfattende følgende bestanddeler. Det fremstilles på liknende måte som i eksempler 1 og 2 i WO 91/19495, ved blanding av bestanddeler (e) og (f) med den faste dispersjonsblanding bestående av følgende bestanddeler (a) - (d), og ved innkapsling.
(a) tacrolimus (FK506) 1 mg (b) hydroksypropylmetylcellulose 1 mg (c) laktose 2 mg (d) krysskarmelosenatrium 1 mg (e) laktose 59,35 mg (f) magnesiumstearat 0,65 mg
Testmetode:
I henhold til den Japanske Farmakopé, 13. utgave, Oppløsningstest nr. 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr. min.) med anvendelse av en vandig 0,005 % hydroksypropylcellulose-oppløsning, justert til pH 4,5 som testoppløsning, ble det utført en test. De oppnådde data er vist i det følgende.
Eksempel 32
På liknende måte som i eksempel 31 ble det utført oppløsningstest. Det ble derved oppnådd forskjellige parametre i Weibull-funksjon og T63,2%, ved beregning.
Resultat:
Eksempel 33 (referanseeksempel)
Oral absorberbarhet
Testprøve:
(1) Preparat B og D, som ble fremstilt i eksemplene nevnt foran.
(2) Kontrollpreparat (det samme som kontrollen i eksempel 31) Testmetode: Testprøvene ble gitt oralt til 6 cynomologe aper (med 1 mg/ape som en FK506-dose), under analysering av blodkonsentrasjonen av FK506 etter administrering. Sytten timer før administreringen ble maten fjernet fra et matbord for cynomologe aper med kroppsvekt rundt 6 kg. Deretter ble dyrene satt på sultekur til det hadde gått 12 timer etter administrering. Vann ble tilført etter behag før igangsetting av testen gjennom hele administreringen av testprøvene og deretter. Ved doseringen ble vann (20 ml) gitt samtidig til dyrene. Ved forbestemte mellomrom etter dosering ble det uttatt 1 ml blod fra underarmsvenen ved anvendelse av en steril sprøyte i et plastrør inneholdende heparin, og lagret ved ca. -80 °C til analysen av legemiddelkonsentrasjonen startet. Fullblods- legemiddelkonsentrasjonen av FK506 ble analysert ved hjelp av den FK506-spesifikke enzym-immunanalyse (EIA) kjent i JP-A-1-92659. Beskrivelsen ifølge dette er angitt i det foreliggende og omfattet i beskrivelsen.
Den maksimale blodkonsentrasjon (Cmaks) er definert som den maksimale verdi av fullblod-legemidlet. Tmaks er den tid som kreves for oppnåelse av den maksimale blodkonsentrasjon. MRT er definert som middel-retensjonstiden. Arealet under kurven for blodkonsentrasjon/tid (AUC) ble beregnet ved hjelp av trapesoidmetoden. Som en indikator på variasjonen av oral absorberbarhet ble CV (standardavvik/middel i %) beregnet.
Eksempel 34
I henhold til en liknende måte som for eksempel 33 ble det utført undersøkelse av oral absorberbarhet for de forskjellige preparater ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ovenstående resultater viser at preparatet som ble valgt i ovenstående forsøk, etter oral administrering har mindre Cmaks, samt tilstrekkelig forlenget Tmaks og M RT i forhold til for preparatet med hurtig frigjøring (kontroll). Sammenliknet med preparatet med hurtig frigjøring er AUC, vist ved ovenstående preparater, nesten det samme eller større. Eller de ovennevnte preparater med langvarig frigjøring har små variasjoner hos individer når det gjelder Cmaks og/eller AUC, sammenliknet med et preparat med hurtig frigjøring.
I henhold til oppfinnelsen ifølge foreliggende patentsøknad kan den lille variasjon hos individer av den maksimale blodkonsentrasjon, eller arealet under kurven for blodkonsentrasjon/tid for macrolidforbindelsen etter oral dosering, sammenliknet med et preparat av denne med hurtig frigjøring, bestemmes ved anvendelse av en indikator for variasjonen av blod-absorberbarhet for macrolidforbindelsen, nemlig standardavvik/middel (CV i %) for den maksimale blodkonsentrasjon eller arealet under kurven for blodkonsentrasjon/tid. Betegnelsen «liten variasjon» angir en liten CV-verdi for denne; mer spesifikt angir betegnelsen at CV-verdien er mindre enn for et preparat med hurtig frigjøring som beskrevet ovenfor.
Beskrivelsen av patentene, patentsøknaden og referansene omtalt i patentsøknaden i det foreliggende er innbefattet i beskrivelsen.

Claims (27)

1. Preparat med langvarig frigjøring av en macrolidforbindelse, hvor tiden (T63,2%) som trenges for at 63,2% av den maksimale mengde av macrolidforbindelsen skal oppløses, er fra 0,7 til 15 timer, målt i henhold til Japansk Farmakopé, 13. utgave, Oppløsningstest nr. 2 (skovlmetoden, 50 omdr. pr. min.) under anvendelse av en testoppløsning som er en vandig 0,005 % hydroksypropylcellulose-oppløsning justert til pH 4,5, hvor macrolidforbindelsen er tacrolimus eller et hydrat derav, hvilket preparat omfatter en fast dispersjonsblanding, hvori tacrolimus er til stede i amorf tilstand i en vannuløselig basis, hvor den vannuløselige basisen omfattet i den faste dispersjonsblandingen er valgt fra vannuløselig polymer eller voks.
2. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvori den vannuløselige basis er en vannuløselig polymer.
3. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvori den faste dispersjonsblanding erkarakterisert vedat 1) laktose eller kalsiumhydrogenfosfat inneholdes som en eksipiens og/eller smøremiddel, 2) intet nedbrytningsmiddel inneholdes, og 3) partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 350 um.
4. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 2, hvor den faste dispersjonsblanding erkarakterisert vedat den vannuløselige polymer er til stede i en mengde fra 0,1 - 5 av macrolidforbindelsen (1,0) basert på vekt.
5. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 2, hvor den vannuløselige polymer er etylcellulose eller metakrylat-kopolymer.
6. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 5, hvori den vannuløselige polymer er etylcellulose.
7. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 2, hvor en vannløselig polymer er blandet med den vannuløselige polymer.
8. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 7, hvori den vannløselige polymer er hydroksypropylmetylcellulose.
9. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 8, hvori den faste dispersjonsblandingen erkarakterisert vedat 1) macrolidforbindelsen er til stede i en amorf tilstand i en blanding av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose 2) laktose inneholdes som en eksipiens, 3) partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 250 um.
10. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 9, hvori vektforholdet av macrolidforbindelse til hydroksypropylmetylcellulose er 1 til 0,2-0,4.
11. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvori den vannuløselige basis er voks.
12. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 11, hvori voksen er glyserolmonostearat, polyglyserolfettsyreester eller sakkarosefettsyreester.
13. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 11 eller 12, hvori den faste dispersjonsblandingen erkarakterisert vedat 1) laktose eller kalsiumhydrogenfosfat inneholdes som en eksipiens, 2) intet nedbrytningsmiddel inneholdes, og 3) partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 350 um.
14. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 12, hvilket omfatter en fast dispersjonsblanding som erkarakterisert vedat macrolidforbindelsen er til stede i en amorf tilstand i sakkarosefettsyreester, i en mengde fra 0,2 - 20 til macrolidforbindelse (1,0) basert på vektforhold.
15. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 12, hvilket omfatter en fast dispersjonsblanding som erkarakterisert vedat macrolidforbindelsen er til stede i en amorf tilstand i glyserolmonostearat, i en mengde fra 10 - 100 til macrolidforbindelse (1,0) basert på vektforhold.
16. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 12, hvilket omfatter en fast dispersjonsblanding som erkarakterisert vedat macrolidforbindelsen er til stede i en amorf tilstand i polyglyserolfettsyreester, i en mengde fra 0,1 - 100 til macrolidforbindelse (1,0) basert på vektforhold.
17. Preparat med langvarig frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, som er i form av pulver, fint pulver, granul, tablett eller kapsel.
18. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvor tiden (T63,2%) er 1,0 til 12 timer.
19. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvor tiden (T63,2%) er 1,3 til 8,2 timer.
20. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 1, hvor tiden (T63,2%) er 2 til 5 timer.
21. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 7 og 8 omfattende en fast dispersjonsblanding som erkarakterisert vedat 1) tacrolimus eller et hydrat derav er til stede i en amorf tilstand i en blanding av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose i en mengde på henholdsvis 0,1 til 5 og 0,2 til 0,4 til tacrolimus eller et hydrat derav (1,0) basert på vektforhold, 2) laktose inneholdes som en eksipiens, 3) partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 250 um.
22. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 21, hvori mengden etylcellulose er 0,1 -1 til tacrolimus (1,0) basert på vektforhold.
23. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 21, hvori mengden laktose er 2, 3 eller 5 til tacrolimus (1,0) basert på vektforhold.
24. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 21, hvori intet nedbrytningsmiddel inneholdes i den faste dispersjonsblandingen.
25. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 21, hvor partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 212 um.
26. Preparat med langvarig frigjøring ifølge krav 9 omfattende en fast dispersjonsblanding som erkarakterisert vedat 1) tacrolimus eller et hydrat derav er til stede i en amorf tilstand i en blanding av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose i en mengde på henholdsvis 0,3 og 0,3 til tacrolimus eller et hydrat derav (1,0) basert på vektforhold, 2) laktose inneholdes som en eksipiens, 3) partikkelstørrelsen til den faste dispersjonsblandingen er lik eller mindre enn 212 um.
27. Preparat med langvarig frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 21 til 24, som er i form av pulver, fint pulver, granul, tablett eller kapsel.
NO20004773A 1998-03-26 2000-09-25 Preparat med langvarig frigjoring av en macrolidforbindelse NO330578B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29
PCT/JP1999/001499 WO1999049863A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-25 Preparations a liberation prolongee

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004773D0 NO20004773D0 (no) 2000-09-25
NO20004773L NO20004773L (no) 2000-11-23
NO330578B1 true NO330578B1 (no) 2011-05-16

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004773A NO330578B1 (no) 1998-03-26 2000-09-25 Preparat med langvarig frigjoring av en macrolidforbindelse

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (no)
EP (3) EP1421939B9 (no)
JP (4) JP3714970B2 (no)
KR (3) KR100440553B1 (no)
CN (1) CN1229111C (no)
AR (1) AR023299A1 (no)
AT (3) ATE269075T1 (no)
AU (1) AU749623B2 (no)
BR (1) BRPI9909201B8 (no)
CA (1) CA2322516C (no)
CZ (1) CZ300548B6 (no)
DE (2) DE69942286D1 (no)
DK (3) DK1064942T3 (no)
ES (3) ES2367294T3 (no)
HK (1) HK1038185A1 (no)
HR (1) HRP20000707B1 (no)
HU (1) HU230889B1 (no)
ID (1) ID27825A (no)
IL (1) IL138466A (no)
ME (2) MEP30008A (no)
NO (1) NO330578B1 (no)
NZ (1) NZ507211A (no)
PL (1) PL193244B1 (no)
PT (3) PT1064942E (no)
RS (1) RS50164B (no)
RU (1) RU2214244C9 (no)
SI (1) SI1064942T1 (no)
SK (1) SK286887B6 (no)
TR (1) TR200002771T2 (no)
TW (2) TW570814B (no)
WO (1) WO1999049863A1 (no)
ZA (1) ZA200004963B (no)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
SI1064942T1 (en) * 1998-03-26 2004-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation of a macrolide
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
KR20020083171A (ko) * 2000-03-08 2002-11-01 아베데 파르마 게엠베하 운트 콤파니 카게 활성 성분의 방출 조절을 위한 삭카로스 지방산에스테르를 함유하는 약제학적 제제
EP1296651B2 (en) 2000-06-27 2019-07-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
AU2001269261B2 (en) * 2000-06-27 2005-11-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
RU2322981C2 (ru) 2001-02-19 2008-04-27 Новартис Аг Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы
JP4744782B2 (ja) 2001-03-27 2011-08-10 プロ−ファーマシューティカルズ,インク. 癌の治療のための化学療法剤との多糖の同時投与
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002089796A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2465405A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
EP2263709A1 (en) * 2002-09-06 2010-12-22 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
EP3738591A3 (en) 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2529746C (en) * 2003-06-16 2010-08-03 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
WO2005004848A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. The solid dispersion of tacrolimus
CN1838942A (zh) * 2003-07-11 2006-09-27 普罗医药公司 递送疏水性药物的组合物和方法
ATE473003T1 (de) 2003-08-29 2010-07-15 Lifecycle Pharma As Tacrolimus enthaltende feste dispersionen
US8591946B2 (en) 2003-08-29 2013-11-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20070122482A1 (en) * 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
WO2005063242A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-14 Astellas Pharma Inc. Use of macrolides for treating or preventing airflow obstruction
US20070078109A1 (en) * 2004-02-13 2007-04-05 David Platt Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
CA2581169A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
CA2584358A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Mukoedo Reszvenytarsasag Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus
WO2006083486A1 (en) * 2005-01-05 2006-08-10 TEVA GYÓGYSZERGYÁR ZÁRTKöR..EN M..k..D.. RÉSZVÉNYTÁRSASÁG Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CN101175481A (zh) * 2005-03-17 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米颗粒免疫抑制化合物的可注射的组合物
CA2639921C (en) * 2006-01-23 2014-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
JPWO2008041553A1 (ja) * 2006-09-26 2010-02-04 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性製剤
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
JPWO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーe
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
WO2008083160A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
CA2674039A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Sustained release formulation for tacrolimus
US9044391B2 (en) * 2007-01-10 2015-06-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
CN101652141A (zh) 2007-03-29 2010-02-17 万能药生物有限公司 他克莫司的调节释放剂型
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
LT2167033T (lt) 2007-05-30 2017-08-10 Veloxis Pharmaceuticals A/S Kartą per dieną vartojama geriamoji vaisto forma, apimanti takrolimą
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
EP2162120B1 (en) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
CN101969959A (zh) * 2007-07-31 2011-02-09 利默里克生物制药公司 磷酸化吡喃酮类似物和方法
AU2008303129B2 (en) * 2007-09-25 2013-08-01 Formulex Pharma Innovations Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) * 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
JP2011524413A (ja) * 2008-06-17 2011-09-01 バイオチカ テクノロジー リミテッド 新規化合物、及びこれらの製造のための方法
ES2676168T3 (es) 2008-10-24 2018-07-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para tratar enfermedades gastrointestinales
DK3045043T3 (da) 2009-02-26 2020-08-03 Relmada Therapeutics Inc Orale farmaceutiske sammensætninger af 3-hydroxy-n-methylmorphinan med forlænget frigivelse og fremgangsmåde til anvendelse
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
RS55118B1 (sr) 2010-02-17 2016-12-30 Veloxis Pharmaceuticals As Stabilizovana takrolimus kompozicija
CN102414951A (zh) 2010-02-25 2012-04-11 松下电器产业株式会社 供需控制装置、供需控制方法及程序
CN103052382B (zh) 2010-07-14 2014-10-22 千寿制药株式会社 α-酮酰胺衍生物的固体分散体
MA34586B1 (fr) * 2010-08-25 2013-10-02 Medis Lab Particules cristallines de tacrolimus micronise a surface modifiee et compositions pharmaceutiques associees
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
IN2014CN00827A (no) * 2011-08-16 2015-04-03 Merck Sharp & Dohme
WO2013050419A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
AU2013239696C1 (en) 2012-03-27 2018-11-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
TWI614255B (zh) * 2012-07-06 2018-02-11 Godo Shusei Co Ltd 環狀巨環內酯系化合物之分離方法
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
WO2014145210A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
CN105828827A (zh) 2014-11-21 2016-08-03 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
BR112017024732A2 (pt) 2015-05-20 2018-07-31 Novartis Ag combinação farmacêutica de everolimus com dactolisibe
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
SG11201808994YA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Bioatla Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
US9956158B2 (en) * 2016-09-08 2018-05-01 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
JP2022515069A (ja) * 2018-12-18 2022-02-17 ニュートリション アンド バイオサイエンシズ ユーエスエー 1,リミティド ライアビリティ カンパニー エチルセルロースを含む徐放性組成物
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32929A (en) 1968-09-03 1973-08-29 Banker G Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗fr−900506物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
EP0323042A1 (en) 1987-12-09 1989-07-05 FISONS plc Process to macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
ATE117897T1 (de) 1989-07-05 1995-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Wässriges flüssiges mittel zur äusserlichen anwendung.
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ES2077663T3 (es) 1989-11-09 1995-12-01 Sandoz Ltd Compuestos triciclicos que contienen heteroatomos.
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
EP0594600A1 (en) 1990-03-13 1994-05-04 FISONS plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
EP0533930A1 (en) 1990-06-11 1993-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
US6204243B1 (en) * 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
US6068859A (en) * 1994-05-06 2000-05-30 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms of Azithromycin
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2229718A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 David J. Mathre Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
SI1064942T1 (en) * 1998-03-26 2004-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation of a macrolide

Also Published As

Publication number Publication date
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
TW570814B (en) 2004-01-11
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
ID27825A (id) 2001-04-26
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
PT1064942E (pt) 2004-10-29
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
TWI235068B (en) 2005-07-01
AU2856399A (en) 1999-10-18
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
US8551522B2 (en) 2013-10-08
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
ME00189B (me) 2011-02-10
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
PT1421939E (pt) 2010-07-12
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
TW200306867A (en) 2003-12-01
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
IL138466A0 (en) 2001-10-31
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
US6576259B2 (en) 2003-06-10
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
YU58000A (sh) 2003-08-29
PL343096A1 (en) 2001-07-30
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
PT2198858E (pt) 2011-09-01
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
NZ507211A (en) 2003-07-25
NO20004773L (no) 2000-11-23
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
MEP30008A (en) 2010-10-10
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
US6440458B1 (en) 2002-08-27
ZA200004963B (en) 2002-03-27
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
CA2322516C (en) 2010-10-05
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
BR9909201A (pt) 2000-11-14
RS50164B (sr) 2009-05-06
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
AU749623B2 (en) 2002-06-27
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
CN1229111C (zh) 2005-11-30
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
AR023299A1 (es) 2002-09-04
US6884433B2 (en) 2005-04-26
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
CN1301157A (zh) 2001-06-27
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
IL138466A (en) 2005-11-20
US20090074858A1 (en) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330578B1 (no) Preparat med langvarig frigjoring av en macrolidforbindelse
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN 6 VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0

MK1K Patent expired