JP2003040764A - 医薬用組成物 - Google Patents
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Abstract
保存した後においても薬理活性物質の放出速度が殆ど変
化しない医薬用組成物を提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明の医薬用組成物は、融解した低融
点物質に、薬理活性物質及びpH非依存型水不溶性高分
子物質を溶解又は分散させてなる医薬用組成物である。
本発明の医薬用組成物は、低融点物質とpH非依存型水
不溶性高分子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶解
又は分散させた液状物を噴霧し、冷却することにより製
造される。
Description
する。
リセリン脂肪酸エステル等は、徐放性製剤、苦みをマス
キングする製剤等の分野で利用されている。
溶融したワックス状物質に不快な味を有する薬理活性物
質を溶融又は分散させて製造した微小球形粒子の周囲を
疎水性物質及び/又は水不溶性高分子物質からなる被膜
で被覆した医薬製剤を開示している。
溶性又は腸溶性のpH依存型水不溶性高分子物質を開示
するに止まり、pH非依存型水不溶性高分子物質を一切
開示していない。また、該公報に記載の発明では、水不
溶性高分子物質を溶解するために有機溶媒を使用してお
り、そのため該発明は、作業者への衛生上の悪影響、環
境汚染、製剤中への残留等の問題を有している。
性薬理活性物質、グリセリン脂肪酸エステル及び水不溶
性物質を含有する徐放製剤を開示している。該徐放製剤
は、易水溶性薬剤とグリセリン脂肪酸エステルとを混合
し、溶融し、造粒した後、造粒物に水不溶性物質を混合
し、再度造粒し、圧縮して製造されている。
ン脂肪酸エステル等の低融点物質を使用した医薬製剤は
長期安定性に乏しく、長期保存後の医薬製剤から薬理活
性物質を放出する速度が低下するという欠点がある。
た後における薬理活性物質の放出速度につき全く開示し
ていない。
に優れ、製剤を長期間保存した後においても薬理活性物
質の放出速度が殆ど変化しない医薬製剤を提供すること
を課題とする。
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、溶融した低融点物質
にpH非依存型水不溶性高分子物質を溶融し、得られる
溶融混合物に薬理活性物質を溶融又は分散させた液状物
を噴霧し、冷却して得られる製剤が、保存安定性に優
れ、該製剤を長期間保存した後においても薬理活性物質
の放出速度が殆ど変化しないことを見い出した。本発明
は、このような知見に基づき完成されたものである。 1.本発明は、融解した低融点物質に、薬理活性物質及
びpH非依存型水不溶性高分子物質を溶解又は分散させ
てなる医薬用組成物である。 2.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に、薬理活性物質を溶解又は分散
させてなる医薬用組成物である。 3.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶融又は分散さ
せた液状物を噴霧し、冷却して得られる上記2に記載の
医薬用組成物である。 4.本発明は、融解した低融点物質に、薬理活性物質及
びpH非依存型水不溶性高分子物質を溶解又は分散させ
てなる徐放性製剤である。 5.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に、薬理活性物質を溶解又は分散
させてなる徐放性製剤である。 6.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶融又は分散さ
せた液状物を噴霧し、冷却して得られる上記5に記載の
徐放性製剤である。 7.本発明は、融解した低融点物質に、薬理活性物質及
びpH非依存型水不溶性高分子物質を溶解又は分散させ
てなる速放性製剤である。 8.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に、薬理活性物質を溶解又は分散
させてなる速放性製剤である。 9.本発明は、低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶融又は分散さ
せた液状物を噴霧し、冷却して得られる上記8に記載の
速放性製剤である。
性製剤及び速放性製剤が包含される。
性物質としては、特に限定がなく、公知のものを広く使
用できる。このような薬理活性物質としては、例えば、
呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、循環器官用製剤、中
枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗生物質製剤、化学療
法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、
ビタミン剤等の各種製剤に配合される通常の薬理活性物
質を挙げることができる。その具体例としては、例え
ば、テオフィリン、シロスタゾール、グレパフロキサシ
ン、カルテオロール、プロカテロール、レバミピド、ア
リピプラゾール等が挙げられる。
融点が40〜120℃の水不溶性又は水難溶性物質を広
く使用でき、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、
セレシン、硬化油、木ロウ、カカオ脂、カルナバロウ、
ミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ステアリン酸チ
タニウム、オレイン酸カルシウム等を挙げることができ
る。これら低融点物質は、1種単独で又は2種以上混合
して使用される。上記低融点物質の中でも、グリセリン
脂肪酸エステルが好ましく、グリセリンベヘン酸エステ
ル及びグリセリンステアリン酸エステルが特に好まし
い。
は、pH非依存性を有している公知の水不溶性高分子物
質を広く使用でき、例えば、エチルセルロース、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーRS(オイドラギ
ットRS−100、オイドラギットRS−PO等)、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL(オイド
ラギットRL−100、オイドラギットRL−PO
等)、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロ
ピオン酸セルロース等を挙げることができる。これらp
H非依存型水不溶性高分子物質は、1種単独で又は2種
以上混合して使用される。上記pH非依存型水不溶性高
分子物質の中で、エチルセルロース、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーRS及びアミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーRLが好ましい。
は、薬理活性物質に対して通常50〜1×105重量
%、好ましくは75〜3×104重量%、より好ましく
は100〜1×104重量%含有しているのがよい。
水不溶性高分子物質は、低融点物質に対して通常0.5
〜60重量%、好ましくは1〜50重量%、より好まし
くは2〜45重量%含有しているのがよい。
型水不溶性高分子物質を溶融し、これに薬理活性物質を
溶解又は分散させてなるものである。本発明組成物の形
態は特に限定されない。製剤形態としては、例えば、散
剤、細粒剤、ドライシロップ剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤等が挙げられる。
性製剤)は、例えば、以下に示す各種の方法に従い製造
される。
溶融物に薬理活性物質及びpH非依存型水不溶性高分子
物質を溶解又は分散させた後、溶解液又は分散液を噴霧
し、冷却して得た粒子から、散剤、細粒剤、ドライシロ
ップ剤等の形態を有する本発明組成物が得られる。
物質の融点以上、好ましくは融点より10℃以上高い温
度であって、薬理活性物質の安定性に問題が生じない温
度であればよい。
0μm程度、好ましくは0.5〜50μm程度の粉末の
ものが使用される。
及びpH非依存型水不溶性高分子物質を添加する順序は
特に限定されない。溶融物に薬理活性物質を溶解又は分
散した後にpH非依存型水不溶性高分子物質を溶解(溶
融)してもよいし、溶融物にpH非依存型水不溶性高分
子物質を溶解(溶融)した後に薬理活性物質を溶解又は
分散してもよい。或いは、溶融物への薬理活性物質の溶
解又は分散及びpH非依存型水不溶性高分子物質の溶融
を同時に行ってもよい。
形態を有する本発明組成物は、低融点物質を加熱溶融
し、次いで溶融物にpH非依存型水不溶性高分子物質を
添加し、溶解(溶融)し、更に得られる液状物に薬理活
性物質を溶解又は分散させた後、溶解液又は分散液を噴
霧し、冷却することにより製造される。
用いて行うことができる。噴霧条件を適宜選択すること
により、粒子を所望の粒径に調節することができる。
は、通常10〜1400μm程度、好ましくは50〜6
00μm程度である。製剤粒子の平均粒子径は、公知の
方法、例えば篩分け法に従って求めることができる。
賦形剤、場合によっては更に結合剤を混合し、公知の方
法に従って混合し、造粒し、場合によっては圧縮するこ
とにより、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カ
プセル剤等の形態を有する本発明組成物が得られる。
き、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、マルチトール、ブドウ糖、白糖、乳糖等の糖類、コ
ーンスターチ、ポテトスターチ等の澱粉類、無水リン酸
水素カルシウム、リン酸カルシウム等の無機塩類、結晶
セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、デ
キストリン、マクロゴール(例えば、ポリエチレングリ
コール6000、ポリエチレングリコール4000等)
等が挙げられる。
き、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニ
ルアルコール、プルラン、マクロゴール(例えば、ポリ
エチレングリコール6000、ポリエチレングリコール
4000等)等が挙げられる。
に当たり、賦形剤等と共に崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、
甘味剤、着色剤等の各種製剤担体を使用することができ
る。
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース、結晶セルロース、クロスポピドン等
が挙げられる。
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポ
リオキシル、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチル
ポリシロキサン等が挙げられる。
酸等が挙げられる。
が挙げられる。
成物にメントール等の香料を担持させてもよい。
優れ、製剤を長期間保存した後においても薬理活性物質
の放出速度が殆ど変化しない利点を備えている。
有機溶媒を使用していないので、作業者への衛生上の悪
影響、環境汚染、製剤中への残留等の問題が生じない。
より一層明らかにする。尚、以下で使用される各種成分
の詳細は、以下の通りである。 A成分(薬理活性物質) テオフィリン:平均粒子径約5μm B成分(低融点物質) グリセリンベヘン酸エステル:商品名ポエムB−20
0、理研ビタミン社製C成分(pH非依存型水不溶性高
分子物質) C−1:エチルセルロース、商品名エトセル7cps
スタンダードプレミアム、ダウ社製 C−2:アミノアルキルメタクリレートコポリマーR
S、商品名オイドラギットRS−PO、レーム社製 実施例1〜4 グリセリンベヘン酸エステル(B成分)を約140℃に
加熱溶融し、次いでこれにエチルセルロース(C−1成
分)又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーRS
(C−2成分)を添加して溶融した。この溶融物に、平
均粒子径約5μmのテオフィリン(A成分)を添加して
分散した。これら各成分の配合割合(重量)を表1に示
す。
ディスクを用いて回転数約2000rpmにて噴霧冷却
した。得られた粒子を目開き500μmの篩を通して整
粒し、本発明の徐放性製剤を得た。
徐放性製剤を得た。
(テオフィリン含有量100mg相当分)を精製水90
0mlに入れ、日本薬局方13 溶出試験法のパドル法
(パドル回転数75rpm)に従い、テオフィリンの溶
出率(%)を測定した。製剤を精製水に入れてからの経
過時間と溶出率との関係を求め、その結果を図1に示
す。
各製剤を50℃で1週間保存した後、上記と同様にし
て、テオフィリンの溶出率(%)を測定した。製剤を精
製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を求め、
その結果を図2に示す。
る。
れ、製造直後の製剤と50℃で1週間保存した製剤との
間に、テオフィリンの溶出速度に殆ど変化は認められな
かった。
後の製剤と50℃で1週間保存した製剤との間で、テオ
フィリンの溶出速度に大きな変化が認められた。即ち、
50℃で1週間保存した比較例1の製剤のテオフィリン
溶出速度は、製造直後における比較例1の製剤のそれに
比し、大きく低下していた。
加熱溶融し、次いでこれにエチルセルロース(C−1成
分)を添加して溶融した。この溶融物に、平均粒子径約
10μmのテオフィリン(A成分)を添加して分散又は
溶融した。これら各成分の配合割合(重量)を表2に示
す。
プレークーラー(OC−16、大川原化工機社製)を用
い、ディスク回転数15000rpmにて噴霧し、造粒
した。得られた粒子を目開き355μmの篩を通して整
粒し、本発明の速放性製剤を得た。
て、製剤を得た。
オフィリン含有量100mg相当分)を精製水900m
lに入れ、日本薬局方13 溶出試験法のパドル法(パ
ドル回転数75rpm)に従い、テオフィリンの溶出率
(%)を測定した。製剤を精製水に入れてからの経過時
間と溶出率との関係を求め、その結果を図3に示す。
剤を50℃で2ヶ月及び3ヶ月間保存した後、上記と同
様にして、テオフィリンの溶出率(%)を測定した。製
剤を精製水に入れてからの経過時間と溶出率との関係を
求め、その結果を図3に併せて示す。
ィリンの溶出率(%)に着目し、製造直後に比べて、5
0℃,2ヶ月後及び50℃,3ヶ月後にテオフィリンの
溶出率(%)がどのように変化するかを調べた。即ち、
製造直後のテオフィリンの溶出率(%)を100(基準
値)とし、これを基準にして50℃,2ヶ月後のテオフ
ィリンの溶出率(%)及び50℃,3ヶ月後のテオフィ
リンの溶出率(%)を換算し、数値化した。この数値を
1時間後のテオフィリン溶出量の変化率(%)とした。
結果を表3に示す。
る。
れ、製造直後の製剤と50℃で2ヶ月又は3ヶ月間保存
した製剤との間に、テオフィリンの溶出速度が僅かに低
下するだけで、殆ど変化は認められなかった。
後の製剤と50℃で2ヶ月又は3ヶ月保存した製剤との
間で、テオフィリンの溶出速度に大きな変化が認められ
た。即ち、50℃で2ヶ月及び3ヶ月間保存した比較例
1の製剤のテオフィリン溶出速度は、製造直後における
比較例1の製剤のそれに比し、大きく低下していた。
直後の各製剤におけるテオフィリンの溶出率(%)と経
過時間との関係を示すグラフである。
各製剤を50℃で1週間保存した後における各製剤のテ
オフィリンの溶出率(%)と経過時間との関係を示すグ
ラフである。
剤の製造直後並びに50℃で2ヶ月及び3ヶ月間保存し
た後における各製剤のテオフィリンの溶出率(%)と経
過時間との関係を示すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項1】 融解した低融点物質に、薬理活性物質及
びpH非依存型水不溶性高分子物質を溶解又は分散させ
てなる医薬用組成物。 - 【請求項2】 低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に、薬理活性物質を溶解又は分散
させてなる医薬用組成物。 - 【請求項3】 低融点物質とpH非依存型水不溶性高分
子物質との溶融混合物に薬理活性物質を溶解又は分散さ
せた液状物を噴霧し、冷却して得られる請求項2に記載
の医薬用組成物。
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