JP2005023058A - 咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びに薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子と、水難溶性高分子化合物と、可塑剤とを含有する薬物含有造粒粒子が、さらに水難溶性高分子化合物及び可塑剤で被覆され、水難溶性高分子化合物含有膜が形成された咀嚼型医薬製剤用薬物粒子。
【効果】 本発明によれば、粒度が揃い均一な粒子であって、咀嚼型医薬固形製剤に成型（特に打錠）しても苦味抑制効果が損なわれない咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びにこれを用いた嚼型医薬固形製剤及びその製造方法を得ることができる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、薬物が苦味等を有する場合において、この苦味を抑制する咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びに該薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤及びその製造方法に関する。

苦味を有する薬物を咀嚼型医薬固形製剤に配合した場合、錠剤を口腔内で噛み砕くために、苦味が口腔内に暴露され、服用に苦痛を伴うものである。この苦味の低減化について種々検討がなされている。

マスキングのために特定成分を配合する技術としては、シクロデキストリンを用いて苦味物質を包接する方法（特許文献１：特開平３−２３６３１６号公報参照）、高感度甘味料アスパルテームを用いる方法（特許文献２：特開平２−５６４１６号公報参照）、ステビアを用いる方法（特許文献３：特開平１０−１０１５８２号公報参照）、精油と高甘味度甘味剤及び／又は酸性リン脂質を用いる方法（特許文献４：特開２００１−７２５７８号公報参照）等が提案されている。

また、薬物を造粒・被覆する技術としては、酸性リン脂質を含む苦味低減化剤で被覆する方法（特許文献５：特開平８−９８９７号公報参照）、高分子化合物で被覆する方法（特許文献６：特開平９−１６５３２９号公報参照）、薬物の表面をエチルセルロースを主成分とする球形固体粒子と可塑剤と溶出制御剤を含む水性皮膜液で被覆する方法（特許文献７：特開２００１−５５３４４号公報参照）等が提案されている。通常、薬物の表面を被覆するためには、平均粒径が３００μｍ以上の比較的大きな粒子がコーティングし易く好ましい。しかしながら、このような粒子を咀嚼型医薬固形製剤に配合した場合、錠剤成型時に粒子が破壊され、苦味物質が口腔内に直接暴露されてしまうため、苦味の抑制が充分でない。

一方、錠剤成型時に粒子が破壊されにくくするためには、その粒径を小さくし、コーティング率を増やす方法が考えられる。例えば、１００μｍ以下の小さい粒子を予備的に造粒し、平均粒径を大きくしてからコーティングを行う方法も知られている。しかし、微細な粒子同志が凝集するため、粒子間に隙間ができてしまい、コーティング剤がその隙間に入り込む等して、均一なコーティング効果が得られない。この場合、苦味を有する薬物粒子に対して予備的造粒を行なった後、水不溶性高分子化合物でコーティングを施すと、表面積が大きくコーティング膜剤を多量に必要とする１００μｍ以下の粒子だけを選択的に減らして、１００μｍを超える粒子はできる限り造粒させない方法をとる必要がある。

このような技術として、平均粒径１００μｍ以下の薬物を水難溶性高分子化合物で造粒した造粒物を打錠する技術（特許文献８：特開２０００−７５５６号公報参照）が提案されている。しかし、充分な苦味抑制には水難溶性高分子化合物を多量要するため、溶出性が悪くなる、凝集して団粒が発生しやすい等の問題が生じる場合がある。

また、薬物を水難溶性高分子の水分散液で押し出し造粒後、乾燥する技術（特許文献９：特開２０００−７５５７号公報参照）が提案されているが、押し出し造粒は、コーティングとは違い、水不溶性高分子マトリックス中に薬物が分散したもので、造粒、乾燥、整粒といった煩雑な工程を必要とするとともに、品質の均一性を得にくいという問題を生じる場合が多い。

特開平３−２３６３１６号公報 特開平２−５６４１６号公報 特開平１０−１０１５８２号公報 特開２００１−７２５７８号公報 特開平８−９８９７号公報 特開平９−１６５３２９号公報 特開２００１−５５３４４号公報 特開２０００−７５５６号公報 特開２０００−７５５７号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、咀嚼型医薬固形製剤に成型（特に打錠）しても苦味抑制効果が損なわれない咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びにこれを用いた咀嚼型医薬固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、１００μｍ以下の粒子を含み、平均粒径（Ｄ₅₀；累積５０質量％の粒径、以下同様）１００〜３００μｍであって、特定の粒度の割合であり、かつその９０質量％以上が、長径と短径の比率が３：１〜１：１（長径：短径）である苦味を有する原料薬物粒子に、水難溶性高分子化合物の分散液に可塑剤を添加した液を噴霧し、造粒及び被覆を行うことによって、１００μｍ以下の小さい粒子を選択的に減らすことができ、比較的少量の水難溶性高分子化合物で被覆できること、粒度の揃った均一な被覆薬物造粒粒子が得られることを知見した。さらに、この薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤を咀嚼服用しても薬物の苦味を感じにくいことを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は、
[１]．平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子と、水難溶性高分子化合物と、可塑剤とを含有する薬物含有造粒粒子が、さらに水難溶性高分子化合物及び可塑剤で被覆され、水難溶性高分子化合物含有膜が形成された咀嚼型医薬製剤用薬物粒子、
[２]． 平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を、流動層造粒機を用いて噴霧することを特徴とする、[１]記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法、
[３]．（１）平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子を、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する造粒溶液を流動層造粒機を用いて噴霧して造粒する第１工程と、
（２）第１工程で得られた造粒粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する被覆溶液を流動層造粒機を用いて噴霧し、第１工程で得られた造粒粒子を被覆する第２工程とを含むことを特徴とする[２]に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法。
[４]．噴霧時の流動層造粒機の流動層排気温度が３０℃未満に制御されていることを特徴とする、[２]又は[３]に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法、
[５]．[１]に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤、
[６]．[１]に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子と、必要に応じて他の薬剤及び／又は添加成分とを混合し成型することを特徴とする、咀嚼型医薬固形製剤の製造方法を提供する。

本発明によれば、比較的粒度が揃い均一な粒子であって、咀嚼型医薬固形製剤に成型（特に打錠）しても苦味抑制効果が損なわれない咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びにこれを用いた嚼型医薬固形製剤及びその製造方法を得ることができる。

以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
本発明の原料薬物粒子は、下記（ａ）〜（ｂ）の要件を満たす苦味を有する原料薬物粒子である。
（ａ）平均粒径１００〜３００μｍ
（ｂ）粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０
（ｃ）長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１であるものが、原料薬物粒子中
９０質量％以上

本発明の苦味を有する原料薬物としては、例えばアセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン等が挙げられ、特にアセトアミノフェンが好ましい。本発明は、苦味を有する原料薬物を１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

さらに、ビタミンＢ群類を挙げることができる。このようなものとして、ビタミンＢ₁群〔例えばチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、ビタミンＢ₁誘導体（チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（フルスルチアミン）並びにチアミン−８−（メチル−６−アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィド及びこれらの塩酸塩等、チアミンジスルフィド、Ｏ−ベンゾイルチアミンジスルフィド、チアミンモノフォスフェートジスルフィド、Ｏ，Ｓ−ジベンゾイルチアミン、Ｓ−ベンゾイルチアミン−Ｏ−モノフォスフェート、Ｏ，Ｓ−ジカルベトキシチアミン等）〕、ビタミンＢ₂群（例えばリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ₆群（例えばピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン及びこれらのリン酸あるいは塩酸塩等）、ビタミンＢ₁₂群（例えばコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン等）等が挙げられ、これらの中から１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。

上記した苦味を有する原料薬物粒子は、平均粒径１００〜３００μｍ、好ましくは１００μｍを超え３００μｍ以下であって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０、好ましくは７０／３０〜１００／０である。原料薬物粒子をこの範囲とすることで、造粒及び被覆された咀嚼型医薬製剤用薬物粒子が、粒度分布１０５〜４５０μｍの範囲に８０質量％以上となる粒度分布が狭いものを得ることが可能となる。この範囲外では、微粉が多いと水難溶性高分子化合物を多く要し、造粒粒子に団粉（粗粒）が発生する。

なお、本発明において、平均粒径及び粒度については、所定のＪＩＳ規格の篩いにサンプルをいれ、ロータップ方式で振とうを１０分行う方法で測定する。

さらに、本発明の原料薬物粒子は、長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１、好適には２：１〜１：１であるものを原料薬物粒子中に９０質量％以上有するものであり、好適には９５質量％以上含むものである。薬物粒子は、その種類によって各種形状のものがあり、アセトアミノフェンやカフェインは異方性が高いものが多い。異方性が高い粒子が多い場合、流動層で造粒及び被覆を行なう際、均一な造粒及び被覆が困難な場合があり、マスキング効果が得られない場合がある。なお、長径：短径の比は、顕微鏡により５０〜１００粒子の最長径及び最短径を観察し、割合を計算することにより得られた値である。

このような原料薬物粒子は、結晶をそのまま、あるいは粉砕等で加工することにより得ることができる。また、造粒により長径と短径の比率（長径／短径）が低い粒子とする場合は、押し出し造粒又は撹拌造粒並びに球形の新物質（糖等）に薬物を被覆して得ることができる。

長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１であるものを原料薬物粒子中に９０質量％以上有する粒子としては、市販品では、例えばタイコヘルスケア（株）製のアセトアミノフェン「ＤＥＮＳＥ ＰＯＷＤＥＲ」が挙げられる。

本発明の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子は、上記原料薬物粒子と、水難溶性高分子化合物と、可塑剤とを含有する薬物含有造粒粒子が、さらに水難溶性高分子化合物及び可塑剤で被覆され、水難溶性高分子化合物含有膜が形成されたものである。

水難溶性高分子化合物としては、例えばエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セラック、精製セラック、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、アクリル酸エステル・メタクリル酸メチル共重合体乳濁液等の日本薬局方、日本薬局方外医薬品、食品添加物等の収載品を使用できる。これらは１種を単独で又は２種以上を併用して使用することができるが、これらの中では特にエチルセルロースが好適に使用される。

なお、本発明の水難溶性高分子化合物とは、水１０，０００ｍＬに溶解する量が１ｇ又は１ｍＬ未満であるものである。

本発明では、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を、造粒及び被覆に用いるものである。本発明の水難溶性高分子化合物分散液に可塑剤を加えた液は、タック性が低いために、１００μｍ（あるいは７５μｍ）以下の微小粒子を選択的に造粒できる。１５０μｍ以上の比較的大きめの粒子は造粒されにくいため、粗粒の発生が抑制できるものである。水難溶性高分子化合物分散液中の固形分は５〜４０質量％が好ましい。水難溶性高分子化合物分散液の分散媒としては、水、低級アルコール等の揮発性溶媒が用いられる。

水難溶性高分子化合物分散液中には、その分散状態を維持する等のために例えばラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤等の各種界面活性剤、セタノール（セチルアルコール）、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル等の脂肪酸のエステル類等を本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。

水難溶性高分子化合物であるエチルセルロースに、界面活性剤及びセタノールが含まれるものとしては、医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）記載のエチルセルロース水分散液が好ましい。具体的には、例えば、商品名アクアコート（固形分３０質量％、ＥＣＤ−３０、ＦＭＣ社製、旭化成（株）販売）が挙げられる。水難溶性高分子化合物分散液中の固形分は、５〜２５質量％が好ましく、さらに１０〜２０質量％が好ましい。アクアコート中固形分の組成（参考値）は、エチルセルロース８７質量％、セタノール９質量％、ラウリル硫酸ナトリウム４質量％である。

本発明の可塑剤は、溶液に適度な展延性を与えるため成膜しやすくする。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられ、これらを１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。可塑剤としてはトリアセチンが好ましい。

可塑剤の量としては、水難溶性高分子化合物分散液中の皮膜を構成する固形分に対して、５〜５０質量％、好ましくは１０〜４０質量％が好ましい。

水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液には、上記必須成分の他に、糖、糖アルコール、水溶性高分子化合物、その他水に可溶な添加剤を用いることができる。それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらを用いることにより、水難溶性高分子化合物と可塑剤とによるタック性（粘着性）が軽減され、微粒子のみの選択的な造粒、粗粒発生の抑制に特に優れるものである。

糖、糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトース、乳糖、トレハロース、白糖、オリゴ糖が挙げられ、高感度甘味料としてはアスパルテーム、サッカリンナトリウムが挙げられ、水溶性高分子化合物としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールが挙げられる。

水に可溶な添加剤の量としては、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液中の固形分に対して、０〜１００質量％、好ましくは０〜５０質量％を添加する。タック性を下げる目的で配合する場合には、水難溶性高分子化合物を含む液中の固形分に対して５〜１００質量％が好ましく、１０〜４０質量％がさらに好ましい。

本発明の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子は、製錠に使用する他の原料と均一に混合しやすくなる点から、１０５〜４２５μｍの粒度が８０質量％以上であり、粒度が７５μｍ未満の粒子が５質量％以下であり、粒度分布が狭いことが好ましい。

本発明の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子は、平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を、流動層造粒機を用いて噴霧することにより得ることができる。

水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液中の噴霧量は、その固形分が原料薬物粒子に対して１〜３５質量％が好ましく、さらに５〜３０質量％、特に１０〜３０質量％が好ましい。この範囲とすることで、苦味がなくかつ薬物の放出性が良い薬物粒子が得られる。

噴霧は、流動層造粒機で行う。造粒中の排気温度は好ましくは３０℃未満に制御されていることが好ましく、さらに好ましくは２０〜３０℃未満、特に好ましく２２〜３０℃未満の範囲である。排気温度をこの範囲に制御することによって、特に均一な粒径であって良好な造粒粒子が得られる。具体的には、排気温度が２０℃未満だと流動不良を起こす場合があり、３０℃以上だと、粗粒の発生の増加や平均粒径の増大が起こる場合がある。さらに、４０℃以上ではタック性が上がり、団粒発生が増加する場合がある。

流動層造粒機としては、ボトムスプレー方式の標準流動層造粒機、タンジェンシャルボトムスプレー方式の転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等が挙げられるが、ワースター型流動層造粒機を用いるワースター法が好ましい。ワースター法とは、流動層底部から上部に向かって原料粒子と噴霧液が同方向に流動する方法である。

原料薬物粒子に、ワースター法により水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を噴霧することにより、微粒子が選択的に造粒され、一定粒径以上のものは造粒されないため粗粒が発生しにくい。

ワースター法を用いることができるワースター型流動層造粒機としては、マルチプレックス ＭＰ−０１、ＧＰＣＧ ＧＰＣＧ−１０，１５，６０，１２０（いずれも（株）パウレック製）が挙げられる。

さらに、上記方法で均一に造粒された粒子に、引き続き水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を噴霧して被覆（コーティング）を行う。

本発明において、造粒及び被覆は同じ流動層内で連続して行うことができるが、下記第１工程と第２工程に分けてもよく、第１工程の造粒溶液と第２被覆溶液の構成成分を同じものにしても異なるものとしてもよい。
（１）平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子を、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する造粒溶液を流動層造粒機を用いて噴霧して造粒する第１工程。
（２）第１工程で得られた造粒粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する被覆溶液を流動層造粒機を用いて噴霧し、第１工程で得られた造粒粒子を被覆する第２工程。

このような組み合わせとしては、第１工程の造粒溶液をエチルセルロース及びトリアセチンを含有する液、第２被覆溶液をエチルセルロース及びトリアセチンを含有する液とする組み合わせ、第１工程の造粒溶液をエチルセルロース及びクエン酸トリエチルを含有する液、第２被覆溶液をエチルセルロース及びトリアセチン含有する液とする組み合わせが挙げられる。苦味抑制の点で、第１工程の造粒溶液をエチルセルロースとクエン酸トリエチルを含有する液、第２被覆溶液をエチルセルロースとトリアセチンを含有する液とする組み合わせが好ましい。

本発明の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子は咀嚼型医薬固形製剤として用いられ、咀嚼型医薬製剤用薬物粒子と、必要に応じて他の薬剤及び／又は添加成分とを混合し成型することにより得ることができる。本発明においては、特に咀嚼錠とすることが好ましい。

薬物粒子の咀嚼型医薬製剤中の含有量は、それぞれの薬物が薬効を奏する有効量の範囲で適宜調整される。

他の薬剤としては、上記の苦味を有する原料薬物粒子以外の薬物を用いることができ、咀嚼型医薬製剤の目的に応じ、任意の薬物を有効量で用いることができる。

添加成分としては、薬理的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤（セルロース及びその誘導体、スターチ及びその誘導体、糖類、糖アルコール類）としては、具体的に結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これら賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等は１種を単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。

成型は、上記成分を混合し、打錠機にて打錠して錠剤を得る方法が挙げられる。打錠圧等の成型条件は、成型機・錠剤成分・径により異なるが、咀嚼しやすい硬度と適度な強度を維持するよう適宜調整する。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、「％」は質量％、比率は質量比を示す。

下記実施例、比較例に示す薬物粒子及び咀嚼錠を調製し、下記評価に基づいて、咀嚼錠の苦味を評価した。結果を表中に示す。

＜咀嚼錠の苦味の評価＞
苦味の評価は、咀嚼錠を噛み砕き、口中で３０秒間苦味評価を行った。評価は下記Ｃ１４の咀嚼錠の苦味を１点、苦味を感じないを５点とし、下記評価基準で５段階評価した。表中にはパネラー１０人の平均値を小数点以下四捨五入で示す。
＜評価基準＞
５：苦味を感じない
４：ほとんど苦味を感じない
３：やや苦味を感じる
２：苦味を感じる
１：非常に苦味を感じる（Ｃ１４と同等）

Ｃ１４の咀嚼錠：以下の組成で直径６ｍｍ、１錠１２５ｍｇの錠剤
成分 組成
アセトアミノフェン（表１粒子（２）） ６００ｇ
Ｄ−マンニトール＊ ５９５ｇ
結晶セルロース ３００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
合計 １５００ｇ
＊直打用スプレードライ品，ロケット社製

［実施例１］
ボトムスプレー式ワースター法により、薬物粒子を調製した。
表１の粒度を有する原料アセトアミノフェン粒子（２）８００ｇを、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック製）に入れ、表２の組成の溶液Ａを噴霧した（アセトアミノフェン粒子に対する溶液中の固形分量１０％）。噴霧固形分１．５％では平均粒径２５０μｍ、１０％で２６０μｍであった。噴霧固形分１．５％までは造粒により粒径が急に増し、その後は被覆により粒径増加はゆるやかになった。噴霧中、排気温度を２９℃に保つように噴霧速度を調整した。得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子の粒度を表３に示す。

上記で得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子６６０ｇ（粒子中のアセトアミノフェン６００ｇ）、Ｄ−ソルビトール５３５ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖２００ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇの計１５００ｇを混合し、打錠圧８００ｋｇで、錠剤直径６ｍｍ、１２５ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。

［実施例２］
表１の粒度を有する原料アセトアミノフェン粒子（２）８００ｇを、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１，（株）パウレック製）に入れ、表２の組成の溶液Ｂ２％（固形分）を噴霧した。その後、噴霧液をＡに代えさらに８％（固形分）噴霧した。このときの溶液Ｂ噴霧後の粒径は２６０μｍ、溶液Ａ噴霧後の粒径は２７０μｍであった。噴霧中、排気温度を２９℃に保つように、噴霧速度を調整した。得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子の粒度を表３に示す。（使用したＡ液及びＢ液の質量比，Ａ：Ｂ＝４：１）

上記で得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子６６０ｇ（粒子中のアセトアミノフェン６００ｇ）、Ｄ−マンニトール５３５ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖２００ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇの計１５００ｇを混合し、打錠圧８００ｋｇで、錠剤直径６ｍｍ、１２５ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。

［比較例１］
実施例２の溶液Ａ，Ｂを５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に代えた他は同様にして被覆造粒アセトアミノフェン粒子、咀嚼錠を得た。得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子の粒度を表３に示す。

［比較例２］
アセトアミノフェン粒子（２）を表１の粒子（１）に代えた以外は、実施例１と同様にして咀嚼錠を得た。

［比較例３］
アセトアミノフェン粒子（２）を表１の粒子（３）に代えた以外は、実施例１と同様にして、咀嚼錠を得た。

［比較例４］
ボトムスプレー式ワースター法により、薬物粒子を調製した。
表１の粒度を有する原料アセトアミノフェン粒子（４）８００ｇを、流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）に入れ、表２の組成の溶液Ｃを噴霧した（アセトアミノフェン粒子に対する溶液中の固形分量２０％）。噴霧中、排気温度を２９℃に保つように噴霧速度を調整した。得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子の粒度を表３に示す。

上記で得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子７２０ｇ（粒子中のアセトアミノフェン６００ｇ）、Ｄ−ソルビトール（直打用スプレードライ品，メルク社製）４７５ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖２００ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇの計１５００ｇを混合し、打錠圧８００ｋｇで、錠剤直径６ｍｍ、１２５ｍｇ／錠の咀嚼錠を得た。

粒子（１）〜（４）
（１）ＳＰＥＣＩＡＬ ＧＲＡＮＵＬＥ（アセトアミノフェン，タイコヘルスケア（株）製）
（２）ＤＥＮＳＥ ＰＯＷＤＥＲ（アセトアミノフェン，タイコヘルスケア（株）製）
（３）ＰＯＷＤＥＲ（アセトアミノフェン，タイコヘルスケア（株）製）
（４）アセトアミノフェン，岩城製薬（株）製

アクアコート：エチルセルロース水分散液、固形分３０％、ＥＣＤ−３０、ＦＭＣ社製、旭化成（株）販売

［実施例３〜５］
原料アセトアミノフェン粒子（２）を表５の粒子（５）〜（７）に代えた以外は、実施例１と同様にして咀嚼錠を得た。

［実施例６］
流動層の排気温度を３０℃とした以外は実施例１と同様にして咀嚼錠を得た。
［実施例７］
流動層の排気温度を２７℃とした以外は実施例１と同様にして咀嚼錠を得た。
［参考例１］
流動層の排気温度を３７℃とした以外は実施例１と同様にして咀嚼錠を得た。

［実施例８〜１２］
原料アセトアミノフェン粒子（２）と表７の（水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤含有）溶液を噴霧し、造粒・被覆調製した後、実施例１に準じて咀嚼錠を調製した（ただし、製造機械はパウレック社製ＧＰＣＧ−１０ＳＰＣを使用）。

アクアコート：エチルセルロース水分散液、固形分３０％、ＥＣＤ−３０、ＦＭＣ社製、旭化成（株）販売

［実施例１３〜１８］
表１記載の原料アセトミノフェン粒子（２）を用いて、表２の溶液Ａのみ又はＡ及びＢ（Ａ：Ｂ質量比＝５：１）を使用し、表８に基づき実施例１，２に準じて得られた被覆造粒アセトアミノフェン粒子を、表８の組成に準じロータリー打錠機を用いて咀嚼錠を調製した。アセトアミノフェン粒子に対する溶液の噴霧量（固形分）が比較的低い１０，１５％においても苦味が抑制された。これらは溶出性も早く特に優れた有効性を発揮した。

Claims (6)

1. 平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子と、水難溶性高分子化合物と、可塑剤とを含有する薬物含有造粒粒子が、さらに水難溶性高分子化合物及び可塑剤で被覆され、水難溶性高分子化合物含有膜が形成された咀嚼型医薬製剤用薬物粒子。
2. 平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する溶液を、流動層造粒機を用いて噴霧することを特徴とする、請求項１記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法。
3. （１）平均粒径１００〜３００μｍであって、粒度の割合（質量比）が７５〜４２５μｍ／７５μｍ未満＝６０／４０〜１００／０であり、９０質量％以上が長径と短径の比率（長径：短径）が３：１〜１：１である苦味を有する原料薬物粒子を、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する造粒溶液を流動層造粒機を用いて噴霧して造粒する第１工程と、
   （２）第１工程で得られた造粒粒子に、水難溶性高分子化合物分散液及び可塑剤を含有する被覆溶液を流動層造粒機を用いて噴霧し、第１工程で得られた造粒粒子を被覆する第２工程とを含むことを特徴とする請求項２に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法。
4. 噴霧時の流動層造粒機の流動層排気温度が３０℃未満に制御されていることを特徴とする、請求項２又は３に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子の製造方法。
5. 請求項１に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤。
6. 請求項１に記載の咀嚼型医薬製剤用薬物粒子と、必要に応じて他の薬剤及び／又は添加成分とを混合し成型することを特徴とする、咀嚼型医薬固形製剤の製造方法。