JP3247511B2

JP3247511B2 - 医薬用組成物

Info

Publication number: JP3247511B2
Application number: JP22194393A
Authority: JP
Inventors: 浩也菅尾; 剛士松下
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-07
Filing date: 1993-09-07
Publication date: 2002-01-15
Anticipated expiration: 2017-01-15
Also published as: JPH0776517A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物の不快な味を軽減
し、かつ用時水に懸濁した後も長時間薬物の不快な味の
漏出を抑制するとともに、消化管に移行した際の薬物の
溶出を速やかに達成することにより、薬物のバイオアベ
イラビリティ（生物学的利用率）を損なうことのない医
薬用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品が苦味などの不快な味を有する場
合、患者が散剤、粒剤、ドライシロップ剤として服用す
ることは多大な苦痛となり、特に小児は吐き出したりし
てコンプライアンス上好ましいとは言えない。

【０００３】ドライシロップ剤は処方、服用の簡便さか
ら小児用剤形として選択されるが、用時水に懸濁した
後、長時間薬物の不快な味の漏出を抑制するとともに、
消化管に移行した際の薬物の溶出を速やかに達成したも
のは、これまで開発されていないのが現状である。従
来、医薬品において、苦味を有する物質の苦味を軽減さ
せる方法として、硬化油およびマクロゴールまたはこれ
に界面活性剤を添加した組成物を溶融し、これに苦味を
有する物質を懸濁させ、噴霧、固化して得られる細粒
が、主薬の溶出性を低下させることなく苦味を抑制でき
る旨が特開昭５４−９５７１９号公報に掲載されてい
る。また、薬物を溶融したステアリン酸中に分散し、二
重ノズルを用いて噴霧、固化させる方法が、特開昭６３
−３０３９２８号公報に掲載されている。

【０００４】しかしながら、これらの技術が代表する従
来技術においては、口中で１分程度のマスキングが可能
であり、散剤、粒剤として利用することは可能である
が、水易溶性で不快な味を有する薬物の散剤化、粒剤
化、ドライシロップ剤化に最適な技術とは言い難いもの
であった。特に、従来技術においては、噴霧、固化して
得られる造粒物は通常その大きさ、形状が不均一であ
り、また突起、窪み等がある（表面積が大きい）ため、
造粒物の表面を全て被覆するために多量のマスキング基
剤（被覆剤）が必要となり、高投与量の抗生物質のドラ
イシロップ剤化に適するものではなかった。また、マス
キングを十分に行うため多量の被覆剤により造粒物を被
覆すると、消化管での速やかな薬物の溶出が行われず、
バイオアベイラビリティの低下を招くという問題があっ
た。このように、従来においては、水懸濁後服用するド
ライシロップ剤において、水懸濁後長時間の苦味マスキ
ングおよび消化管内における薬物の速やかな溶出を考慮
した技術は開発されていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬物の不快
な味を軽減させ、用時水に懸濁して服用が可能であり、
かつ消化管での溶出性に優れた医薬用組成物を提供する
ことを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
め、本発明によれば、水易溶性で不快な味を有する薬物
を含有した粒子径５０ないし２５０μｍであるワックス
状物質からなる微小球形粒子に、疎水性物質及び／又は
水不溶性高分子の組み合わせである（ａ）ステアリン酸
及び界面活性剤、（ｂ）ステアリン酸、界面活性剤、及
び胃溶性高分子もしくは腸溶性高分子、あるいは（ｃ）
硬化油及び胃溶性高分子もしくは腸溶性高分子、のいず
れかからなる被膜を被覆してなる被覆粒子を含有するこ
とを特徴とするドライシロップ剤が提供される。

【０００７】本発明に係るドライシロップ剤は、水に分
散後数時間〜数日間薬物の不快な味を充分マスキング
し、ｐＨ依存型溶解性高分子の被覆により薬物のバイオ
アベイラビリティを損なうことなく、酸性あるいはアル
カリ溶液中で速やかに溶出するものである。本発明で
は、水易溶性で不快な味を有する薬物を含有した粒子径
５０ないし２５０μｍであるワックス状物質からなる微
小球形粒子に、疎水性物質及び／又は水不溶性高分子の
組み合わせである（ａ）ステアリン酸及び界面活性剤、
（ｂ）ステアリン酸、界面活性剤、及び胃溶性高分子も
しくは腸溶性高分子、あるいは（ｃ）硬化油及び胃溶性
高分子もしくは腸溶性高分子、のいずれかからなる被膜
を被覆してなる被覆粒子を使用することにより、ドライ
シロップ剤を得ることが可能となる。更に、水易溶性で
不快な味を有する薬物を含有した粒子径５０ないし２５
０μｍであるワックス状物質からなる微小球形粒子を使
用することにより、均一な厚みの被膜層を被覆すること
が可能となり、被覆にムラがなく効率よく一定の品質を
有するドライシロップ剤を得ることが可能となる。ま
た、本発明のドライシロップ剤の製剤化工程中、薬物は
水または有機溶媒と触れることが抑制されるため、水ま
たは有機溶媒により容易に分解したり変化する薬物に有
用である。

【０００８】以下、本発明の医薬用組成物について詳細
に説明する。本発明において適用可能な、また好ましく
適用できる薬物としては、水に易溶性で不快な味を有す
るもの、あるいは水または有機溶媒により容易に分解し
たり変化するもの、さらにはこれら両方の短所を有する
もの、例えば、塩化ベルベリン、ジギトキシン、スルピ
リン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロ
プラノロール、クロラムフェニコール、アミノフィリ
ン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、クラリスロマ
イシン、フェノバルビタール、パントテン酸カルシウ
ム、塩酸インデロキサジン、塩酸アミノグアニジン、
３，４’−ジデオキシ−マイカミノシルタイロノライド
（特開平２−２７５８９４号を参照）等が挙げられる。

【０００９】本発明において、微小球形粒子は薬物を含
有するが、薬物と共に微小球形粒子を構成する基剤とし
てワックス状物質を用いることが好ましい。使用するワ
ックス状物質としては、通常医薬品添加物として使用さ
れている融点が４０〜９０℃のもので、薬物を溶融また
は分散後、微小球形粒子に形成され得るものであれば特
に制限されない。例えば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、
硬化ナタネ油等の各種硬化油；ステアリルアルコール、
セタノール等の高級アルコール；ステアリン酸、パルミ
チン酸等の高級脂肪酸；カルナウバロウ、牛脂、蜜ロ
ウ、さらし蜜ロウ等の植物性または動物性脂肪またはロ
ウ；マクロゴール２０００、マクロゴール４０００、マ
クロゴール６０００、マクロゴール２００００等のポリ
エチレングリコール類；ソルビタン脂肪酸エステル、シ
ョ糖脂肪酸エステル、高級脂肪酸モノグリセライド、ポ
リオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン、
ポリオキシプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の界面活性剤が挙げられる。

【００１０】本発明において微小球形粒子の基剤として
使用するワックス状物質の量としては、薬物を溶融また
は分散し得る量であれば特に制限されない。しかしワッ
クス状物質を多量に使用する場合、１回当たりの服用量
も増加するため多量の服用を必要とする薬物には不適で
ある。好ましくは薬物１重量部に対してワックス状物質
０．２５〜１０重量部、更には０．５〜２重量部が好適
である。ワックス状物質が０．２５重量部未満では、薬
物を溶融または分散させるに十分量とは言い難い。また
ワックス状物質が１０重量部を越える量では、前記理由
により好ましくない。

【００１１】次に、本発明において、微小球形粒子を被
覆する被膜成分として使用する水不溶性高分子として
は、通常医薬品添加物として使用されている胃溶性又は
腸溶性のｐＨ依存型溶解性高分子で、有機溶媒に可溶で
あれば特に制限されない。例えば、メタアクリル酸コポ
リマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ート等の胃溶性高分子；ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル
酸コポリマーＬＤ等の腸溶性高分子が挙げられる。

【００１２】同様に、本発明の被膜成分として使用する
疎水性物質としては、通常医薬品添加物として使用され
ているもので、有機溶媒に可溶なものであれば特に制限
されない。例えば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナ
タネ油等の各種硬化油；ステアリン酸、パルミチン酸等
の高級脂肪酸；ステアリルアルコール、セタノール等の
高級アルコール等が挙げられる。

【００１３】ここで使用する有機溶媒としては、水不溶
性高分子および疎水性物質が溶解するものであれば特に
制限されないが、例えばジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、ジエチルエーテル、アセトン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられる。更
に、使用する水不溶性高分子、疎水性物質により溶解度
が異なるため、適宜有機溶媒を選択する必要があるが、
使用する有機溶媒の量は自然環境保護の観点から可能な
限り抑制する必要があるため、有機溶媒に対して５％以
上の溶解度を有するものが好ましい。

【００１４】本発明においては、被膜成分として界面活
性剤を含有させることが好ましい。界面活性剤として
は、通常医薬品添加物として使用されているものであれ
ば特に制限されない。例えば、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ショ糖脂肪酸エステル、高級脂肪酸モノグリセライ
ド、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナ
トリウム等が挙げられる。これら界面活性剤の添加目的
としては、高濃度被覆成分液からの疎水性物質の析出防
止、微小球形粒子への被膜性改善（均一な膜厚による削
れ防止）、噴霧法による被覆工程におけるスプレーガン
の目詰まり防止等が挙げられる。

【００１５】被膜成分として使用する界面活性剤の量と
しては、上記目的を達成し得る量であれば特に制限され
ない。しかし、被膜性等を考慮したとき、疎水性物質及
び／または水不溶性高分子からなる被膜の量に対して界
面活性剤０．０１〜１０重量％が好ましい。更に０．１
〜１．０重量％が好適であり、０．２５〜０．７５重量
％が最適である。界面活性剤が０．０１重要％未満ある
いは１０重量％超の場合においては前記目的の被膜性に
問題がある。

【００１６】本発明において微小球形粒子を被覆する被
膜量としては、最低量微小球形粒子を被覆する量であれ
ば特に制限されない。しかし、水懸濁後、薬物の不快な
味を抑制し、更に消化管において薬物の速やかな溶出を
達成し、かつ被膜の均一な被覆厚さを達成する量として
は、微小球形粒子に対して被膜成分１０〜１００重量％
が好ましく、更に２０〜５０重量％が好適である。

【００１７】本発明では上記のとおり、薬物を含有する
微小球形粒子を用いるものであるが、微小球形粒子とし
ては、均一な粒子径を有するものであれば特に制限され
ない。ここで、均一な粒子径とは実質的に均一であれば
よく、また後続の製剤化工程を考慮すると、粒子径及び
粒度分布としては５０〜２５０μｍの範囲が好ましく、
１００〜２００μｍが更に好適である。この粒子径の場
合には、口中における違和感を回避することが可能であ
る。

【００１８】本発明においては、均一な粒子径を有する
微小球形粒子を用いることが極めて重要である。即ち、
微小球形粒子に、ステアリン酸及び界面活性剤、ステア
リン酸、界面活性剤、及び胃溶性高分子もしくは腸溶性
高分子、あるいは硬化油及び胃溶性高分子もしくは腸溶
性高分子、からなる被膜を造粒機、特に流動層造粒機を
用いて被覆する場合、微小球形粒子の粒子径が均一でな
いと、被覆層の厚さが不均一になり易く、その結果苦み
のマスキング度合および溶出速度が粒子間で異なるとい
う事態が生じる。なお、本発明でいう「長時間」とは、
本発明に医薬組成物を水に分散した場合にも苦み成分の
実質的な溶出を認めない時間である、１２時間以上を意
味する。また、本発明でいう、「速やかな」とは日本薬
局方溶出試験法第２法により、崩壊試験法第１液または
第２液を用いて試験を行うとき、薬物の７５％溶出時間
が、４９．９分以内であることを意味する。

【００１９】本発明の製剤化は、例えば以下の方法によ
り行なうことが可能である。まず、薬物を、溶融した融
点４０〜９０℃のワックス状物質中に溶融または分散さ
せる。次いで、この溶融液を適当な液送ポンプを用いて
高速で回転するディスク上に滴下する。滴下された液は
ディスクの遠心力により飛散し、落下途中に冷却固化し
微小球形粒子が得られる。次に、微小球形粒子を流動層
造粒機中で流動させながら、被膜成分を含む液をスプレ
ーガンから噴霧する。微小球形粒子に被膜成分を被覆し
た後、更に通常医薬品添加物として使用されている各種
添加剤を加えて造粒し、各種製剤を得る。

【００２０】

【発明の効果】本発明に係るドライシロップ剤は、水懸
濁後数時間〜数日間の長時間・長期間にわたる味のマス
キング、消化管内における溶出性、バイオアベイラビリ
ティに優れている。また、その他にも以下に述べる優れ
た効果を奏する。（１）薬物は水又は有機溶媒を使用せず、微小球形粒子
に含有されるため、これらの溶媒に不安定な薬物にも適
用可能である。（２）微小球形粒子の粒子径を任意に調節可能であり、
ドライシロップ剤等に特に適用可能である。（３）均一の粒子径を有する微小球形粒子を用いるた
め、被覆にムラがなく効率よく一定の品質を有する医薬
用組成物が得られる。（４）微小球形粒子を被覆する成分の種類、比率および
被覆量を調節することにより、水懸濁後のマスキングの
程度（懸濁後何時間マスキングさせるか）及び消化管に
おける溶出性を自由に調節可能である。従って、ドライ
シロップ剤として最適な粒子径、被膜厚さ等を選択、制
御することができる。（５）微小球形粒子の粒子径は好ましくは２５０μｍ以
下であり、口中における違和感を回避することが可能で
ある。

【００２１】

【実施例】以下、本発明に係るドライシロップ剤の製造
方法について実施例を挙げて具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【００２２】［予備試験］本発明の目的を達成し得るド
ライシロップ製剤の製造方法を追究するために、まず官
能試験により苦味の閾値を求めた。

【００２３】（苦みのin vitro評価） 1)３，４’−ジデオキシ−マイカミノシルタイロノライ
ド（以下、薬物Ｘと略す。）単独での苦み閾値試験精製水で充分に口をゆすいだ後、薬物Ｘの水溶液（２５
〜２００μｇ／ｍｌ）１０ｍｌを口に含んだ。約１０秒
後に口内の内容物を吐き出し口をゆすいだ。この時の味
に対する官能評価を行った。評価は以下の段階に分けて
行った。結果を表１に示す。１：水と同じ味。２：水と差が認められる。３：僅かに苦みを感じる。４：苦みを感じる。５：苦みを強く感じる。閾値試験結果：表１の結果から、薬物Ｘ単独での苦み閾
値は５０μｇ／ｍｌ程度と判断した。

【００２４】

【表１】

【００２５】2)矯味剤を加えた場合の苦み閾値試験薬物Ｘの水溶液（２００〜１０００μｇ／ｍｌ）８ｍｌ
に精製白糖２．５ｇ、サッカリンナトリウム１ｍｇを加
え、1)と同様の実験を行った。評価は以下の５段階に分
けて行った。結果を表２に示す。１：極めて甘い。２：甘い。３：僅かに苦みを感じる。４：苦みを感じるが我慢できる。５：我慢できない。閾値試験結果：矯味剤を加えた場合の苦み閾値は３００
μｇ／ｍｌ程度と判断した。

【００２６】

【表２】

【００２７】（実施例１）塩酸アミノグアニジン５００
ｇを約８０℃で溶融させたステアリン酸（６３ステアリ
ン、川研ファインケミカル製）５００ｇ中に添加し、ホ
モジナイザーを用いて分散した。この分散液を高速で回
転するディスク上に滴下、飛散させ微小球形粒子約９５
０ｇを得た。この微小球形粒子に、６３ステアリン１
０％（以下、％はすべて重量％を示す。）、ショ糖脂肪
酸エステル（リョートーシュガーエステルＳ−３７０Ｆ
三菱化成製）０．５％の２成分を含有する塩化メチレ
ン溶液を噴霧して、２５、４０、５０％コート品を得
た。

【００２８】日本薬局方溶出試験法第２法により、試験
液として崩壊試験法第２液（ｐＨ６．８）を５００ｍｌ
用いて、１００回転で試験を行った。別にコート粒子を
薬物として３００ｍｇ相当量とり、水１０ｍｌを加えて
振とう、分散した後冷蔵庫中で保存した。１〜３日後、
この分散液をミリポアフィルター（φ＝０．４５μｍ）
でろ過し、測定波長２１０ｎｍで吸光度測定して、薬物
溶出量を求めた。同時に分散液を口に含み、味の官能試
験を行った。その結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】［実験例］（実験方法）実施例１で得られた微小球形粒子（未コー
ト品）について、日本薬局方溶出試験法第２法により試
験を行った。試験液として、崩壊試験法第１液（ｐＨ
１．２）、第２液（ｐＨ６．８）および精製水を５００
ｍｌ用いて１００回転で行った。（結果・考察）溶出試験の結果、いずれの試験液におい
ても、約３分で薬物溶出量は１００％を示した。この実
験結果から、水懸濁後数分で口中において不快な味を呈
することが予想された。しかしながら、微小球形粒子
（コート品）の味の官能試験の結果が示すとおり、本発
明では水懸濁後３日経過したものにおいても苦みは認め
られず、本発明は有用性が高いことが明白である。

【００３１】（実施例２）実施例１と同様の方法で製造
した微小球形粒子に、硬化ナタネ油（ラブリーワックス
１０３フロイント産業製）９％、ポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ三共）１％の２
成分を含む塩化メチレン溶液を噴霧して、１００％コー
ト品を得た。日本薬局方溶出試験法第２法により、試験
液として崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）及び水５００
ｍｌを用いて、１００回転で試験を行った。その結果を
図１に表す。

【００３２】（実施例３）薬物Ｘ５００ｇを約８０℃
で溶融させた６３ステアリン７５０ｇ中に添加、ホモジ
ナイザーを用いて分散した。その後、実施例１と同様の
方法により５０、５５％コート粒子を得た。次いで、以
下の処方製造法により１０％ドライシロップとした。

【００３３】５０％コート粒子を用いた場合５０％コート粒子１５０ｇ（薬物Ｘの４０ｇ相当量）に
流動化剤である軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１
フロイント産業製）１．５ｇ，賦形剤である精製白糖２
３３．９ｇ、造粘剤であるカルボキシメチルセルロース
のナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎａ、第一工業製薬製）８ｇ
を加え混合する。この混合粉末を流動層造粒機を用いて
造粒する。結合剤としてＨＰＣ−ＳＬ（日本曹達製）１
０ｇ、界面活性剤であるＳＬＳ（日光ケミカルズ製）
０．６ｇ、甘味剤であるアスパルテーム（味の素製）
１．６ｇ、酸味剤である酒石酸１．２ｇ、色素である黄
色５号アルミニウムレーキ（三栄化学工業製）０．４ｇ
を水に溶解または分解させて１００ｇとしたものを用い
る。乾燥後、軽質無水ケイ酸０．４ｇ、香料であるオレ
ンジミクロン（高砂香料工業製）０．４ｇを混合し、全
量４００ｇの１０％ドライシロップとする。

【００３４】５５％コート粒子を用いた場合５５％コート粒子１５５ｇ（薬物Ｘの４０ｇ相当量）に
軽質無水ケイ酸１．５５ｇ、精製白糖２２７．８５ｇ、
その他の添加剤は上記と同一量加えて全量４００ｇの１
０％ドライシロップとする。日本薬局方溶出試験法第２
法により、試験液として崩壊試験法第２液（ｐＨ６．
８）を５００ｍｌ用いて、１００回転で試験を行った。
別に１０％ドライシロップ１ｇをとり、水４ｍｌを加え
て振とう、分散し、冷蔵庫中で保存した。１〜１４日
後、この分散液をミリポアフィルター（φ＝０．４５μ
ｍ）でろ過し、測定波長２８１ｎｍで吸光度測定して、
薬物溶出量を求めた。同時に分散液を口に含み、味の官
能試験を行った。結果を表４に示す。

【００３５】

【表４】

【００３６】（実施例４）実施例３と同様の方法で微小
球形粒子を製造した後、６３ステアリン１０％、ショ糖
脂肪酸エステル０．５％、メタアクリル酸コポリマーＬ
（オイドラギットＬ，ローム・ファーマ社製）２％の３
成分を含有するメタノール溶液を噴霧して、４０％コー
ト品を得た。次いで、実施例３と同様の方法で１０％ド
ライシロップを製造した。日本薬局方溶出試験法第２法
により、試験液として崩壊試験法第２液（ｐＨ６．８）
を５００ｍｌ用いて、１００回転で試験を行った。別に
１０％ドライシロップ１ｇをとり、水４ｍｌを加えて振
とう、分散し、冷蔵庫中で保存した。１〜１２時間後、
この分散液をミリポアフィルター（φ＝０．４５μｍ）
でろ過し、測定波長２８１ｎｍで吸光度測定して、薬物
溶出量を求めた。同時に分散液を口に含み、味の官能試
験を行った。結果を表５に示す。

【００３７】

【表５】

【００３８】上記実施例に示す通り、製剤を水に分散し
た後の薬物溶出量の測定結果から、本発明の製剤は、シ
ロップ剤として調製した場合、調製後１２時間〜２週間
苦みを隠ぺいできることが明らかとなった。このこと
は、シロップの調製を服用毎に行う必要がなく、数日分
を一度に調製し保存することが可能であることを示す。
このことは実用性を考慮した場合、非常に有益である。

【００３９】

【００４０】

【００４１】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２における溶解量を示すグラフである。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/44 A61K 47/30 A61K 9/50

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】水易溶性で不快な味を有する薬物を分散
した粒子径５０ないし２５０μｍであるワックス状物質
からなる微小球形粒子に、（ａ）ステアリン酸及び界面活性剤、（ｂ）ステアリン酸、界面活性剤、及び胃溶性高分子も
しくは腸溶性高分子、あるいは（ｃ）硬化油及び胃溶性高分子もしくは腸溶性高分子、のいずれかからなる被膜を被覆してなる被覆粒子を含有
することを特徴とするドライシロップ剤。
【請求項２】水易溶性で不快な味を有する薬物が抗生
物質であり、ワックス状物質が硬化油または高級脂肪酸
であり、界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルである請求
項１記載の製剤。
【請求項３】微小球形粒子の重量に対し、被膜を１０
〜１００重量％被覆させた請求項１または２記載の製
剤。