JP5132090B2 - 塩酸エピナスチンドライシロップ剤 - Google Patents

Description

本発明は、塩酸エピナスチンの苦みを軽減させ、かつ、用時水に懸濁して服用可能にしたドライシロップ剤に関する。

塩酸エピナスチンは選択的ヒスタミンH１受容体拮抗作用を主作用とするアレルギー性疾患治療剤であり、我が国では錠剤、内服液剤、ドライシロップ剤が市販されている。塩酸エピナスチンの物理化学的な特徴として強い苦みと高い水溶性が挙げられ、その苦みを克服するために種々の検討がなされている。ドライシロップ剤では、主薬である塩酸エピナスチンの即効性苦味をマスクする甘味料及び／又は嬌味嬌臭剤と持続性苦味をマスクする甘味料及び／又は嬌味嬌臭剤の少なくとも二種類を配合したものがある（例えば、特許文献１参照）。ラウリル硫酸ナトリウムを配合し、さらに即効性苦味をマスクする甘味料および持続性苦味をマスクする甘味料を組み合わせたものがある（例えば、特許文献２参照）。また、溶媒に溶解した主薬の溶液をアルミノメタ珪酸マグネシウム、無水珪酸、炭酸カルシウム、水和二酸化ケイ素のような多孔質吸収剤に浸漬させ、薬物を担持した多孔質吸収剤の表面をコーティングしたものがある（例えば、特許文献３参照）。一方、商標名「アレジオン」（登録商標）で市販されている内服液剤では、精製白糖をベースにクエン酸等の矯味剤が配合されている。
特表２００５−５０８３６４号公報 国際公開第２００４／７５９００号パンフレット 特開２００５−８２５９４号公報

苦み薬物を含む固形経口投与製剤の開発では、苦みのマスキングが種々検討されてきた。通常は甘味剤、矯味剤および香料等の添加剤による味付けを施す方法や薬物をコーティングするほかマトリックスに封入する物理化学的な遮蔽方法が選択されることが多い。一般的に苦みなどの不快な味は、甘味剤の添加だけでは改善されないものが多く、物理化学的な遮蔽は薬物が直接味覚器と接触しない点で有効ではあるが、遮蔽を過度に行うと消化管内での溶出速度が遅延する可能性がある。またドライシロップ剤においては、コーティング等により薬物を含む組成物の粒径が大きくなると水に懸濁した後に組成物がすぐに沈降してしまい、服薬コンプライアンスが悪くなる。さらに塩酸エピナスチンは水に易溶性であるため、コーティング膜が薄い場合や塩酸エピナスチンのマトリックスへの封入が不完全であるとすぐに塩酸エピナスチンが溶出し苦みを呈する。そのため塩酸エピナスチンを含有するドライシロップ剤においては、上述の技術だけでは苦みをマスキングし、懸濁後でも溶出が遅延することなく、組成物が直ぐに沈殿しない製剤を開発するのは困難であった。

本発明者は、塩酸エピナスチンの苦味を軽減し、しかも水に懸濁した後もコーティングされた組成物がすぐに沈降することのないドライシロップ剤を種々検討した結果、本発明を完成させるに至った。即ち、塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合末を水不溶性コーティング剤でコーティングして得られたコーティング粒子を含有する塩酸エピナスチンドライシロップ剤を提供するものである。

本発明では、塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤を混合粉砕して得られた混合末を水不溶性コーティング剤でコーティングして得られたコーティング粒子に懸濁化剤及び甘味剤を混合することにより、塩酸エピナスチンドライシロップ剤を得ることも可能である。また塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合末を水不溶性コーティング剤でコーティングした時の体積平均粒子径を制御することで、服用時の咽頭部へのへばり付きが軽減されることも見出した。

以下、本発明の医薬用組成物について詳細に説明する。本発明において適用できる薬物は、塩酸エピナスチンである。本発明において「混合末」とは薬物および添加物が均一に混合された粉体物といい、予め所望の粒径まで粉砕した粉体を混合したものも含む。「混合粉砕」とは、薬物と１種以上の添加物を共に微粉砕することを意味する。方法としては粉砕機により固体物を体積平均粒子径として約1〜２０μｍ以下になるまで実行することをいい、粉砕機としてはボールミル、サンプルミル、ジェットミルが用いられる。「体積平均粒子径」は例えば、スプレー粒度分布測定装置であるエアロトラックSPR（日機装株式会社製）を用いて求めることができる。

また「水に対して分散性を示す」とは水に対してぬれ性があるか一部が溶解するものの、大半が微粒子となって散在する性質をいう。

本発明に用いられる製剤用担体としては医薬的に許容され、かつ、薬物の苦味を低減してなるもの、あるいは服用時に最終製剤を水に懸濁した後もコーティングされた薬物がすぐに沈降することのないものであれば、特に制限されないが、好ましくは苦味を低減し、かつ薬物の流動性を改善し得るものである。

流動化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、タルク、トウモロコシデンプン及びリン酸水素カルシウム造粒物等であり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。

水に対して分散性を示す懸濁化剤としては、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が用いられ、結晶セルロース・カルメロースナトリウムが好ましい。

水不溶性コーティング剤としては、エチルセルロースに代表される水不溶性セルロースエーテルのほかアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体などの水不溶性アクリル酸系共重合体を挙げることができる。これら水不溶性コーティング剤は上記の群から選ばれる１種又は２種以上の組み合わせで用いてもよいが、単体で用いる場合は、特にエチルセルロースが好ましい。これらの水不溶性コーティング層には、溶出速度を調節する目的でヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール等の水溶性コーティング剤のほか、可塑剤、着色剤、滑沢剤等の慣用の添加剤を更に含有させることができる。特に溶出調整のし易さから、水不溶性コーティング剤とセルロース系の水溶性コーティング剤を組み合わせるのが望ましい。

本発明で得られたコーティング粒子は、賦形剤の添加によりドライシロップ剤とするのが好ましい。係る賦形剤に水溶性高分子として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。甘味剤は糖類、糖アルコールなどを配合することができる。糖類として具体的には、白糖、グルコース、マンノース、キシロース、マルトース、ラクトース、フルクトース等が挙げられる。また、糖アルコールとしては炭素数４〜８の糖アルコールが好ましく、具体的には、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリスリトール等が挙げられる。前記糖類または糖アルコールの中で、好ましくは白糖、マンニトール、キシリトールおよびエリスリトール等であり、さらに好ましくはエリスリトールである。必要により、アスパルテーム、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸二カリウム、サッカリン、アセスルファムカリウム等を配合することもできる。懸濁化剤としては、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム等が用いられ、結晶セルロース・カルメロースナトリウムが好ましい。その他、目的に応じ、香料、分散剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤及び消泡剤を加えることができる。

本発明によれば塩酸エピナスチンを含有するコーティング粒子は、塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合を経て流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機などの既知の機器により調製することができる。混合は塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤の組み合わせのみでもよく、後の工程で得られるコーティング粒子の流動性や崩壊性を調節するために上述の適当な水不溶性コーティング剤、賦形剤、懸濁化剤、甘味剤等の添加剤と共に粉砕し混合末を調整してもよい。特に高水溶性の添加剤が好ましく、例えば、乳糖、エリスリトール、D−マンニトールのような糖類、糖アルコール類が成形性の良さと甘みも有しているので優れている。塩酸エピナスチンと流動化剤および／または水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合比は、最終生産物であるドライシロップ剤に含有させる塩酸エピナスチンの量により適宜調製される。例えば、塩酸エピナスチン１％含有のドライシロップ剤を得ようとする場合は、流動化剤および／または懸濁化剤を１〜１０％（重量％、以下、特に言及しない限り、すべて製剤中の重量％を表す）で混合する。混合粉砕は塩酸エピナスチンと流動化剤および／または懸濁化剤をボールミル、サンプルミル、ジェットミルなどの粉砕機に投入し、体積平均粒子径を１〜２０μｍ以下になるまで粉砕して混合末を得ることができる。

この得られた混合末について、例えば以下のようにしてコーティングができる。（ａ）流動層によるコーティングの場合、混合末を流動層造粒乾燥機に投入し、上記の水不溶性コーティング剤を含む溶液で微粒子コーティングする。（ｂ）噴霧乾燥によるコーティングの場合、混合末を水、エタノール等の溶媒に一部を溶解又は分散させた液を噴霧乾燥造粒機で噴霧乾燥する。またコーティング粒子の体積平均粒子径は後の造粒工程や服用感を考慮して１〜１５０μｍ以下とするのが望ましい。

次に、ドライシロップ剤とするために上記で得られたコーティング粒子を甘味剤、香料、分散剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤及び消泡剤等と共によく混合した後に、水および／または有機溶媒に必要により水溶性高分子を添加した結合液で造粒する。造粒法としてはコーティング粒子の溶出や懸濁に影響を与えない方法であれば限定されないが、流動層造粒法が適しており、造粒後の体積平均粒子径を１００〜２５０μｍ程度に製することができる。また別のドライシロップ化の工程として、甘味剤、香料、分散剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤及び消泡剤等をコーティング粒子と混合してもよい。これらはあらかじめ造粒してから混合してもよいし、造粒することなく粉体のまま混合することも可能である。混合工程は回転式混合機、例えば、Ｖ型混合機等を用いて行う。また静電気の発生予防のため、タルクを添加することが好ましい。

以上記載したように、本発明は塩酸エピナスチンを含有するドライシロップ剤であり、本発明により塩酸エピナスチンの苦味を軽減し、水に懸濁した後も溶出が遅延することなく、しかも組成物がすぐに沈降することのない塩酸エピナスチンドライシロップ剤を提供するものである。

以下に本発明を実施例により、更に詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
塩酸エピナスチンの混合粉砕
塩酸エピナスチン 40g
Ｄ-マンニトール 200g
軽質無水ケイ酸 40g
上記成分をポリエチレン袋で1分間混合後、サンプルミル（KIIW-2型）のスクリーンメッシュ：0.4mmを用いて混合粉砕した。得られた粉砕物について、スプレー粒度分布測定装置であるエアロトラックSPR（日機装株式会社製）を用い、体積平均粒子径を測定した。D１０はその粉体の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが１０%となる点の粒子径を示す。

（実施例２）
混合末のコーティング
実施例１で得られた混合粉砕物 210g
エチルセルロース 150g
ステアリン酸マグネシウム 75g
メチルセルロース 18g
上記成分のエチルセルロース以下メチルセルロースまでを80％エタノールに溶解・分散し、流動層造粒乾燥機（マルチプレックス：FD-MP-01D型）を用いて、エピナスチン、Ｄ-マンニトール、軽質無水ケイ酸の混合粉砕物にコーティングした。

（実施例３）
コーティング粒子のドライシロップ化工程
実施例２で得られたコーティング粒子 45.00 g
アスパルテーム 9.00 g
アセスルファムカリウム 4.50 g
エリスリトール 211.17 g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 18.00 g
ヒドロキシプロピルセルロース 6.00 g
食用黄色5号 0.03 g
上記成分のうちヒドロキシプロピルセルロース及び食用黄色5号を200gの精製水に溶解し、コーティング粒子以下結晶セルロース・カルメロースナトリウムまでを流動層造粒乾燥機（マルチプレックス：FD-MP-01D型）に仕込み、混合・造粒・乾燥してドライシロップ中間物を得た。ドライシロップ中間物を整粒しアスパルテーム、オレンジミクロン、タルクを混合して最終製剤とした。

（実施例４）
塩酸エピナスチンの混合粉砕
塩酸エピナスチン 40g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 200g
軽質無水ケイ酸 40g
上記成分を実施例１と同様の条件により混合粉砕した。得られた粉砕物について、体積平均粒子径を測定した。

（実施例５）
混合末のコーティング
実施例４で得られた混合粉砕物 140g
エチルセルロース 100g
ステアリン酸マグネシウム 48g
メチルセルロース 12g
上記混合粉砕物を実施例２と同様の条件によりコーティングした。

（実施例６）
コーティング粒子のドライシロップ化工程
実施例５で得られたコーティング粒子 45.00 g
アスパルテーム 9.00 g
アセスルファムカリウム 4.50 g
エリスリトール 220.17 g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 9.00 g
ヒドロキシプロピルセルロース 6.00 g
食用黄色5号 0.03 g
上記コーティング粒子を実施例３と同様の条件によりドライシロップ中間物を得た。ドライシロップ中間物を整粒しアスパルテーム、オレンジミクロン、タルクを混合して最終製剤とした。

（比較例１）
塩酸エピナスチン 40g
Ｄ-マンニトール 240g
上記成分をポリエチレン袋で1分間混合し混合末を得た。以降、上記実施例２および実施例３と同様の条件によりドライシロップ化し、最終製剤を得た。

（比較例２）
医療現場で使用実績のある、塩酸エピナスチンを１％含有するアレジオンドライシロップ１％（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社製、体積平均粒子径２２５．８３μm）を比較製剤とした。

（試験例１）
官能試験 被験者１３名を用い官能試験を行った結果を下記に示す。服用方法は実施例３で得られたドライシロップ剤および比較例２の製剤約１ｇを水４０mLに懸濁し、時々撹拌しながら１分間放置後、口に含み評価を行った。評価は５段階に分けそれぞれポイントを付けた。その結果、本発明により製造された塩酸エピナスチンを含むドライシロップ剤は水に懸濁してから服用しても苦味がなく、服用感に優れている事が分かった。

点数の基準 評価
５ 苦くて飲めない。
４ 苦味はあるが飲めないことはない。
３ 苦味が少しある。
２ 苦味はわずかにあるが気にならない。
１ 苦味を全く感じない。

（試験例２）
実施例３および実施例６で得られた製剤について、以下の条件で行った溶出試験の結果を示す。
試験液： 水
液量： 900mL
回転数： 毎分50回転
サンプル量： ２ｇ

（試験例３）
沈降試験：５０mLの遠沈管に４０mLの精製水を入れ、実施例３、実施例６、比較例１で得られたドライシロップ剤および比較例２の製剤約１ｇを懸濁し、静止状態で沈澱の高さが約５ｍｍになるまでの時間を測定した。その結果、本発明により製造された塩酸エピナスチンを含むドライシロップ剤は水に懸濁してから組成物が直ぐに沈殿することなく、均一に分散している事が分かった。

Claims (6)

1. 塩酸エピナスチンと、軽質無水ケイ酸と、賦形剤または水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合末をエチルセルロースを用いてコーティングし、得られたコーティング粒子と前記懸濁化剤と甘味剤とを混合した後、再び造粒してなる塩酸エピナスチンドライシロップ剤。
2. 賦形剤が糖類または糖アルコールである請求項１に記載のドライシロップ剤。
3. 水に対して分散性を示す懸濁化剤が結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、メチルセルロース及びカルメロースカルシウムから選ばれる１種又は２種以上の組合わせである請求項１または２に記載のドライシロップ剤。
4. 前記混合末が塩酸エピナスチンと、軽質無水ケイ酸と、Ｄ−マンニトールまたは結晶セルロース・カルメロースナトリウムの混合物である請求項１に記載のドライシロップ剤。
5. 塩酸エピナスチンと、軽質無水ケイ酸と、賦形剤又は水に対して分散性を示す懸濁化剤の混合末のコーティング粒子を、少なくとも甘味剤と結晶セルロース・カルメロースナトリウムと混合し、ヒドロキシプロピルセルロースを用いて造粒してなる請求項１ないし４のいずれかに記載のドライシロップ剤。
6. エチルセルロースを用いる前記混合末のコーティングは、エチルセルロースの含水エタノール溶液を前記混合末に噴霧することによって行われる請求項１ないし５のいずれかに記載のドライシロップ剤。