DE10152973A1 - Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung - Google Patents

Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung

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DE10152973A1
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Manabu Nakatani
Toshimitsu Ohki
Kenzo Toyoshima
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung von Epinastin in Form eines Pulvers (Trockensirup), das vor der Verwendung mit Wasser zu mischen ist. Epinastin kann als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon verwendet werden. Epinastin dient u. a. der Behandlung von Allergien, Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen und durch Entzündung hervorgerufenen Schmerzen, Migräne, Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis und/oder Bronchitis. Insbesondere dient die Formulierung der Behandlung von Allergien, Dermatitis, Rhinitis, Konjunktivitis, Bronchitis und Asthma.

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Formulierung von Epinastin in Form eines Pulvers (Trockensirup), das vor der Verwendung mit Wasser zu mischen ist. Epinastin dient u. a. zur Behandlung von Allergien, Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen und durch Entzündungen hervorgerufenen Schmerzen, Migräne, Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis und/oder Bronchitis (z. B. EP-B-0 035 749, EP 1 000 623). Insbesondere dient die Formulierung der Behandlung von Allergien, Dermatitis, Rhinitis, Konjunktivitis, Bronchitis und Asthma.
    • Stand der Technik
  • Epinastin, chemisch bekannt als 3-Amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazol[1,5- a]azepin, und dessen Säureadditionssalze werden zum ersten Mal in der deutschen Patentanmeldung P 30 08 944.2, die die Basis für EP 0 035 749 bildet, offenbart. Chemisch wird Epinastin durch die folgende Formel dargestellt, die die stereochemischen Eigenschaften nicht widerspiegelt:


    Epinastin kann entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet werden. Vorzugsweise wird Epinastin als Hydrochlorid verwendet.
  • Sofern im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nicht näher spezifiziert, wird der Ausdruck Epinastin sowohl für die freie Base als auch für pharmazeutisch annehmbare Salze verwendet.
  • Verfahren für dessen Herstellung können EP 0 496 306 oder WO 01/40229 entnommen werden.
  • Epinastin wird in Japan unter dem Markennamen AlesionR vermarktet und wird am häufigsten aufgrund seiner antihistaminen Wirkung verwendet.
  • Der Stand der Technik bevorzugt Tabletten als Darreichungsform für Epinastin.
  • Insbesondere für Kinder und ältere Menschen sind Tabletten jedoch nicht leicht einzunehmen, und daher besteht ein Bedarf an einer neuen Formulierung, die für Kinder und ältere Menschen leicht einzunehmen ist.
    • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Es wurde festgestellt, dass eine geeignete Formulierung für eine derartige Gruppe von Kunden, wie Kinder und ältere Menschen, eine flüssige Formulierung sein könnte. Es stellte sich jedoch heraus, dass Epinastin einen stark bitteren Geschmack hat.
  • Dementsprechend gab es einen Bedarf an einer Entwicklung einer neutral oder gut schmeckenden flüssigen Formulierung von Epinastin und/oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze; dies zu lösen ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine flüssige Epinastin- Formulierung bereitzustellen, die für einige Zeit ohne das Risiko schnell abnehmender pharmazeutischer Qualität gelagert werden kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine leicht zu handhabende Epinastin-Formulierung zur Bereitstellung einer Flüssigkeit zu schaffen. Eine derartige flüssige Formulierung sollte außerdem eher eine Lösung als eine Dispersion sein, um die Akzeptanz beim Patienten zu verbessern.
    • Darstellung der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pulverartige Formulierung (Trockensirup) von Epinastin, entweder in enantiomerer Form, razemischer Form oder als ein Salz davon, die mit Wasser vor der Verwendung gemischt wird. Um dies durchzuführen, ist es erforderlich, dass das Pulver sich in Wasser sehr rasch löst.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "Pulver" gleichzeitig mit dem Ausdruck "Trockensirup" verwendet, der wiederum für ein im wesentlichen wasserfreies Gemisch der aktiven Form von Epinastin, vorzugsweise Epinastinhydrochlorid, und von pharmazeutisch annehmbaren Additiven und Adjuvantien, die zur Bildung einer wässrigen, süß schmeckenden Formulierung des Wirkstoffs bei Mischen mit Wasser erforderlich sind, steht.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass wässrige Formulierungen von Epinastinhydrochlorid zwei Arten von schlechtem Geschmack in Form starker Bitterkeit hervorrufen. Einerseits gibt es eine rasch wirkende Art von Bitterkeit, und andererseits gibt es andauernde Bitterkeit, die für eine recht lange Zeit geschmeckt wird.
  • Leider konnte der bittere Geschmack von Epinastin nicht durch Verwendung eines der üblichen geschmacksmaskierenden Mittel, wie beispielsweise Saccharose, maskiert werden.
  • Statt dessen wurde festgestellt, dass der Geschmack starker Bitterkeit durch eine Kombination von rasch und langsam wirkenden Süßstoffen und Aromastoffen überwunden werden kann.
  • Dementsprechend sollte eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Formulierung mindestens eines jeder Art dieser maskierenden Mittel enthalten.
  • Für die Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit erwiesen sich Natrium-Saccharin, Erythritol und/oder Aspartam als wirksam. Eine weitere geeignete Gruppe von Verbindungen umfasst Zucker und von Zucker abgeleitete Polyole, wie Saccharose, D- Sorbitol, Glycerin und D-Mannitol. Vorzugsweise umfasst die Formulierung Natrium- Saccharin, Erythritol und/oder Aspartam. Am stärksten bevorzugt ist die Kombination von Natrium-Saccharin, Erythritol und Aspartam.
  • Die Menge des mindestens einen maskierenden Mittels für die Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit hängt von dem verwendeten Mittel ab.
  • Im Fall von Natrium-Saccharin liegt sie zwischen 0,1% (Gew./Gew.) und 2,0% (Gew./Gew.) der Pulverformulierung. Vorzugsweise beträgt die Menge 0,8%.
  • Im Fall von Erythritol liegt sie zwischen 50% (Gew./Gew.) und 95% (Gew./Gew.) der Pulverformulierung. Vorzugsweise beträgt die Menge 75 bis 80% (Gew./Gew.), und insbesondere beträgt sie 80% (Gew./Gew.).
  • Und im Fall von Aspartam liegt sie zwischen 1% (Gew./Gew.) und 30% (Gew./Gew.) der Pulverformulierung. Vorzugsweise beträgt die Menge 5 bis 15% (Gew./Gew.), und insbesondere beträgt sie 10%.
  • Für die Maskierung der andauernden Bitterkeit erwiesen sich Glycyrrhizinate als hochgradig wirksam. Unter diesen sind Glycyrrhizinsäure und/oder Monoammoniumglycyrrhizinat die bevorzugten. Das am stärksten bevorzugte ist Monoammoniumglycyrrhizinat.
  • Die Menge an Monoammoniumglycyrrhizinat in der Pulverformulierung beträgt 0,1% (Gew./Gew.) und 3,0% (Gew./Gew.) der Pulverformulierung. Stärker bevorzugt sind 0,1 bis 1,0% (Gew./Gew.), und am stärksten bevorzugt ist 0,6%.
  • Die Formulierung kann ferner Adjuvantien umfassen, zu denen z. B. pH-einstellende Mittel gehören. Es ist bevorzugt, derartige pH-einstellende Mittel zuzugeben, um den pH-Wert der resultierenden Flüssigkeit auf einen Wert zwischen 5 und 8 und vorzugsweise 6 und 7 einzustellen. Zu diesen Mitteln gehören Citronensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citrate, Acetate, Vitamin C, Chlorwasserstoffsäure, Carbonate, Phosphate, Dinatriumphosphat, Mononatriumphosphat, Natrium-, Calcium-, Kalium- und/oder Magnesiumhydroxid. Bevorzugt sind Puffersubstanzen, wie Dinatriumphosphat.
  • Ferner können üblicherweise verwendete weitere Additive gegebenenfalls auch zugesetzt werden. Dazu gehören
    • - Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Stärke, Dextrin, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise Hydroxypropylcellulose;
    • - Fließmittel, wie hydratisiertes Siliciumdioxid, leichte wasserfreie Kieselsäure;
    • - geruchsverbessernde Mittel, wie Sunfix Orange Nr. 22734 (Handelsbezeichnung, Sunfix Orange, das bevorzugt ist, enthält Orangenaroma (30% (Gew./Gew.)), Akaziengummi (30% (Gew./Gew.)) und Dextrin (40% (Gew./Gew)), Orangenöl, Menthaöl, Eukalyptus-Erdbeer-Aroma, Vanillearoma, Joghurtaroma und anderen Aromen, die auf diesem Gebiet bekannt sind;
    • - Farbpigmente, wie Lebensmittelgelb Nr. 5, auch bekannt als Sunset Yellow FCF (Dinatriumsalz von 6-Hydroxyl-5-(4-sulfophenylazo)-2-naphthalinsulfonsäure), wobei die letztgenannte Verbindung bevorzugt ist, Eisen(III)-oxid und andere Lebensmittel- Farbpigmente, z. B. die, die in Japan als Lebensmittelrot Nr. 3, 102, 105 und 106 bekannt sind, Lebensmittelgelb Nr. 4 und andere Lebensmittelfarbstoffe, die auf diesem Gebiet bekannt sind; und/oder
    • - Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Salze davon, vorzugsweise Natriumbenzoat, Paraoxybenzoesäuren, Salze davon und andere bekannte Konservierungsmittel, wobei Natriumbenzoat bevorzugt ist; und
    • - Brausemittel, wie Bicarbonat.
  • Die Menge an Epinastin oder dessen Salz liegt zwischen 0,5% (Gew./Gew.) und 5% (Gew./Gew.) der Pulverformulierung. Stärker bevorzugt ist eine Menge zwischen 0,5% (Gew./Gew.) und 2% (Gew./Gew.), wobei die am stärksten bevorzugte Menge 1% beträgt.
  • Die Pulverformulierung enthält vorzugsweise keinen Wirkstoff, der nicht Epinastin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  • Der Wirkstoff, vorzugsweise Epinastinhydrochlorid, und alle Additive werden zu einem Pulver gemischt, und anschließend wird das Pulver mit Wasser gemischt, um vorzugsweise eine flüssige Formulierung zu erhalten. Die flüssige Formulierung kann zwar eine Lösung, eine Suspension oder ein Kolloid sein; die bevorzugte flüssige Formulierung ist jedoch eine transparente und klare wässrige Lösung.
  • Es ist bevorzugt, die Pulverformulierung mit Wasser zu mischen, um eine Flüssigkeit mit einer Konzentration zwischen 250 mg pro 5 bis 50 ml und 2000 mg pro 10 bis 100 ml zu erhalten, wobei die Menge vorzugsweise zwischen 50 mg pro 10 ml und 2000 mg pro 10 ml liegt.
  • Wenn Epinastinhydrochlorid verwendet wird, dann ist die Menge im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung (ungefähr) die gleiche wie für die freie Base.
  • Um sicherzustellen, dass der Patient die flüssige Formulierung leicht herstellen kann, kann die erfindungsgemäße Pulverformulierung (Trockensirup) in bestimmten Packungen abgegeben werden. In diesen Packungen werden das Wasser und die erfindungsgemäße Pulverformulierung getrennt voneinander gelagert. Die Packung erlaubt ferner, die beiden Komponenten in einfacher Weise zu mischen.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Kit, umfassend zwei Komponenten, nämlich a) die erfindungsgemäße Pulverformulierung und b) Wasser, wobei beide Komponenten voneinander getrennt sind.
  • Im Stand der Technik sind eine Reihe von Flaschen mit speziellen Deckeln bekannt, um diesen Gesichtspunkt zu lösen. Meistens kann in derartigen Packungen das flüssige Lösungsmittel in einer Flasche aus Glas, Kunststoff, Metall und dergl. gelagert werden, während der Verschluss zum Verschließen der Flasche eine Kammer enthält, um die Trockenpulverformulierung aufzunehmen. Vor der Verwendung kann der Patient das Pulver dem Verschluss entnehmen und es mit Wasser in der Flasche mischen. Dieser Mischprozess kann bewusst erfolgen, was bedeutet, dass der Patient aktiv das Pulver nimmt und es in Wasser gibt. Gemäß anderer Ausführungsformen kann der Patient den Mischprozess in einer stärker automatischen Weise einleiten, z. B. durch bloßes Schrauben, Drücken, Schütteln des Verschlusses oder der Flasche, um eine Sperre in der Kammer, die das Pulver enthält, zu beseitigen und dadurch zu ermöglichen, dass das Pulver aus dem Verschluss in die Flasche fällt.
  • Derartige Verpackungen werden beispielsweise in EP 0 599 189, EP 0 344 849, EP 0 217 425, EP 0 093 090, US 3 802 604 und anderen Druckschriften offenbart. Alle diese Vorrichtungen werden hiermit durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht. Andere ähnliche Vorrichtungen können ebenfalls verwendet werden. Außer in derartigen Verpackungsformen kann die Trockensirupformulierung in einem Aluminium- oder Kunststoffbeutel oder in einer Aluminium- oder Kunststoffflasche gelagert werden. Das auf diese Weise gelagerte Pulver kann dann mit einer zuvor abgemessenen Menge an Wasser, das in einer anderen Packung gelagert wird, verwendet werden, oder es wird frisch abgefülltes Trinkwasser verwendet.
  • Andere Verpackungssysteme können ebenfalls verwendet werden.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann die Pulverformulierung auch zu einer Tablette verpresst werden, die in Wasser zu lösen ist, z. B. zu einer Brausetablette. Bei einer derartigen Ausführungsform kann die Tablette - genau wie die Pulverformulierung - zusätzlich ein Brausemittel, wie Bicarbonat, umfassen. Experimenteller Teil Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung 0,5%

    Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung 1,0%

Claims (26)

1. Pharmazeutische Pulverformulierung, umfassend einen Wirkstoff auf der Basis von Epinastin und/oder einem Säureadditionssalz, vorzugsweise dem Hydrochlorid, mindestens zwei Arten von Süßstoffen und/oder Aromastoffen und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien, wobei einer der mindestens zwei Arten von Süßstoffen und/oder Aromastoffen der Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit des Wirkstoffs dient und der andere der Maskierung der lang wirkenden Bitterkeit des Wirkstoffs dient.
2. Pharmazeutische Pulverformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Süßstoff und/oder Aromastoff zur Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit unter Natrium-Saccharin, Erythritol, Aspartam und/oder Zuckern oder anderen Polyolen, wie Saccharose, Glycerin, D-Sorbitol und D-Mannitol, ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Pulverformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Süßstoff und/oder Aromastoff zur Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit unter Natrium-Saccharin, Erythritol und Aspartam ausgewählt ist.
4. Pharmazeutische Pulverformulierung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Süßstoff und/oder Aromastoff zur Maskierung der rasch wirkenden Bitterkeit eine Kombination aus Natrium-Saccharin, Erythritol und Aspartam ist.
5. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Süßstoff und/oder Aromastoff zur Maskierung der lang wirkenden Bitterkeit ein Glycyrrhizinat oder Glycyrrhizinsäure ist, vorzugsweise ausgewählt unter Mono-, Di-ammoniumglycyrrhizinat, Di-, Tri-natriumglycyrrhizinat und/oder Dikaliumglycyrrhizinat, am stärksten bevorzugt Monoammoniumglycyrrhizinat.
6. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ferner ein pH-einstellendes Mittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe Citronensäure, Citrate, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Acetate, Vitamin C, Chlorwasserstoffsäure, Carbonate, Natrium-, Calcium-, Kalium- und/oder Magnesiumhydroxid, Phosphate, vorzugsweise Dinatriumphosphat und/oder Mononatriumphosphat, insbesondere Mononatriumphosphat.
7. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ferner mindestens ein Adjuvans umfasst, ausgewählt aus der Gruppe geruchsverbessernde Mittel, Farbpigmente, Konservierungsstoffe, Fließmittel und/oder Bindemittel.
8. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Epinastinhydrochlorid in einer Menge zwischen 0,5% (Gew./Gew.) und 5% (Gew./Gew.), Natrium-Saccharin in einer Menge zwischen 0,1% (Gew./Gew.) und 2,0% (Gew./Gew.), Erythritol in einer Menge zwischen 50% (Gew./Gew.) und 95% (Gew./Gew.), Aspartam in einer Menge zwischen 1% (Gew./Gew.) und 30% (Gew./Gew.), Monoammoniumglycyrrhizinat in einer Menge von 0,1% (Gew./Gew.) und 3,0% (Gew./Gew.) und gegebenenfalls Dinatriumphosphat, Natriumfumarat, Hydroxypropylcellulose, hydratisiertes Siliciumdioxid, Orangenaroma, Akaziengummi, Dextrin und/oder Dinatriumsalz von 6-Hydroxy(-5-(4-sulfophenylazo)-2-naphthalinsulfonsäure enthält.
9. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Epinastinhydrochlorid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Natrium-Saccharin, Natriumfumarat, Erythritol, Aspartam, Hydroxypropylcellulose, hydratisiertes Siliciumdioxid, Orangenaroma, Akaziengummi, Dextrin und Dinatriumsalz von 6-Hydroxyl-5-(4-sulfophenylazo)-2-naphthalinsulfonsäure enthält.
10. Pharmazeutische Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein Brausemittel enthält.
11. Pharmazeutische Tablette, umfassend die Bestandteile der Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Flüssige Formulierung, erhältlich durch Mischen einer der Pulverformulierungen der Ansprüche 1 bis 10 oder der Tablette von Anspruch 11 mit Wasser.
13. Flüssige Formulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine Lösung ist.
14. Flüssige Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung eine Dispersion ist.
15. Flüssige Formulierung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein pH-einstellendes Mittel nach Anspruch 6 in einer Menge zur Einstellung des pH-Werts auf zwischen 5 und 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 7 umfasst.
16. Flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, gekennzeichnet durch eine Menge an Epinastin zwischen 0,09 mg und 35 mg pro 10 ml, vorzugsweise zwischen 0,4 mg und 18 mg pro 10 ml.
17. Flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, gekennzeichnet durch eine Menge an Epinastinhydrochlorid zwischen 0,1 mg und 40 mg pro 10 ml, vorzugsweise zwischen 0,5 mg und 20 mg pro 10 ml.
18. Flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass 250 mg bis 2000 mg einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder die Tablette nach Anspruch 11 mit 10 bis 100 ml Wasser gemischt werden.
19. Packung, umfassend ein Kit aus einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder der Tablette nach Anspruch 11 und getrennt davon Wasser, um eine flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zu erhalten, wenn das Pulver und das Wasser miteinander gemischt werden.
20. Packung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Packung eine Flasche mit einem Verschluss, umfassend eine Kammer, ist, die leicht manuell oder durch Schrauben oder Pressen des Verschlusses in die Flasche geöffnet werden kann, wobei die Kammer eine Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder die Tablette nach Anspruch 11 enthält und die Flasche Wasser umfasst.
21. Verwendung einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder Verwendung der Tablette nach Anspruch 11 zum Mischen mit Wasser, um eine Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zu erhalten.
22. Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines medizinischen Präparats für die Behandlung von Allergien, Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen und durch Entzündung hervorgerufenen Schmerzen, Migräne, Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis und/oder Bronchitis, vorzugsweise zur Behandlung von Allergien.
23. Verfahren zur Behandlung von Allergien, Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen und durch Entzündung hervorgerufenen Schmerzen, Migräne, Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis und/oder Bronchitis, vorzugsweise zur Behandlung von Allergien, gekennzeichnet durch das Mischen einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder der Tablette nach Anspruch 11 mit Wasser, um eine flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 zu erhalten und diese Formulierung einem Patienten zu verabreichen.
24. Verfahren zur Herstellung einer Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 durch Mischen der verschiedenen Komponenten miteinander.
25. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 11 durch Mischen der verschiedenen Komponenten miteinander und anschließendes Verpressen.
26. Verfahren zur Herstellung einer flüssigen Formulierung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 durch Mischen der Pulverformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder der Tablette nach Anspruch 11 mit Wasser.
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