AT396426B

AT396426B - Feste pharmazeutische ranitidinpräparate

Info

Publication number: AT396426B
Application number: AT0154489A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Societe Anonyme Lab
Priority date: 1988-06-24
Filing date: 1989-06-23
Publication date: 1993-09-27
Also published as: DK314089D0; CZ280886B6; IL90731A0; GB2219940A; CY1637A; PH26018A; IT8948116A0; IE60725B1; HK33192A; DK314089A; NL8901596A; CA1329130C; PT90962A; MY106412A; SA90100095B1; DK170223B1; JPH0245421A; SK278823B6; US5102665A; JPH0786086B2

Description

AT 396 426 B

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das als aktiven Bestandteil den Histamins-Antagonisten Ranitidin enthält, und zwar betrifft sie ein Präparat für die orale Verabreichung.

Ranitidin, N-[2[[[5-(Dimethylammo)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der FR-PS 2 360 S87 beschrieben und beansprucht Eine 5 besondere kristalline Form des Ranitidinhydrochlorids wird in der FR-PS 2 491 067 beschrieben und beansprucht In beiden Druckschriften finden sich Hinweise auf Präparate für die orale Verabreichung, die beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösungen, Sirupen, Suspensionen oder Tabletten oder Lutschbonbons für die bukkale Verabreichung vorliegen können. Orale Präparate des Ranitidins weiden ebenfalls in der FR-PS 2 547 727 beschrieb«!. 10 Ranitidin ist ein potenter Histamins-Antagonist, der in Form seines Hydrochloridsalzes in großem Umfang für die Behandlung von Zuständen verwendet wird, bei denen es vorteilhaft ist die gastrische Azidität zu erniedrigen. Solche Zustände umfassen duodenale und gastrische Ulzeration, Refluxösophagitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom. Ranitidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgisch«! Verfahren und bei der Behandlung allergischer und inflammatorisch«: Zustände, bei denen Histamin ein bekannter Mediator ist verwendet werden. 15 Die GB-PS 2171600 betrifft Präparate, die einen ^-Antagonisten (insbesondere Cimetidin oder Ranitidin) und Natrium-, Kalium- oder Ammoniumpolyacrylat enthalten. Gemäß Anspruch 9, Beispiele 9 bis 14 und Seite 2, Zeilen 1 und 2 der GB-PS 2 171 600 können diese Präparate auch einen Säurehemmer, wie Natriumbicaibonat oder Galciumbicarbonat enthalten. Es ist jedoch keinerlei Hinweis darauf zu finden, daß diese Präparate Brausepräparate sind. 20 Die orale Verabreichung ist für die Verabreichung von Ranitidin ein bevorzugter Weg. Schäumende bzw. brausende Präparate sind ein nützlicher und bevorzugter Präparattyp für die orale Verw«idung. Bevor das Arzneimittel von dem Patienten geschluckt wird, wird ein Brausepräparat in beispielsweise einem wässerigen Medium, wie Trinkwasser, gelöst und/oder dispergiert Die Lösung und/oder Dispersion findet schnell statt, wobei das Brausen eine angenehme Präsentation des Arzneimittels ermöglicht, insbesondere bei Patienten, die es nicht 25 vorziehen, Tabletten einzunehmen oder die Schwierigkeit haben, sie zu schlucken. Zusätzlich ergibt die Lösung oder Dispersion des Brausepräparats ein flüssiges Präparat, welches eine fixierte bzw. bestimmte Dosismenge an Arzneimittel enthält, ohne daß es erforderlich ist, daß der Patient ein vorgeschriebenes Volum«! abmißt.

Brausepräparate enthalten üblicherweise zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil eine Kohlendioxidquelle (wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat) und eine Säure (wie Citronensäure). Gemäß der 30 EP-A1-0 233 853 ist die Verwendung der Citronensäure jedoch in Brausepräparaten, in denen der aktive

Bestandteil ein Histamin-H2*Antagonist ist, schwierig, bedingt durch die Instabilität des ^-Antagonisten in Anwesenheit von Säure. Der Ersatz der Citronensäure durch Mononatriumcitrat ergibt keine ausreichende Stabilität Der Ersatz der Citronensäure durch Dinatriumcitrat ergibt ein ungenügendes Brausen und eine verlängerte Auflösungszeit Damit das Brausen ausreicht, ohne daß die Stabilität des aktiven Bestandteils 35 beeinflußt wird, ist es daher nach der EP-A1-0 233 853 «forderlich, die Citronensäure durch ein Gemisch aus Mono- und Dialkalicitrat, insbesondere durch ein Gemisch aus Mononatrium- oder Monokaliumcitrat und Dinaüium- oder Dikaliumcitrat zu «setzen.

Obgleich in der EP-A1-0 233 853 Brausepräparate beschrieben werden, welche Histamins-Antagonisten allgemein enthalten, ist der einzige ^-Antagonist, der spezifisch «wähnt wird, Cimetidin. Insbesondere enthält 40 die Druckschrift keine spezifischen Angaben auf Brausepräparate, in denen der aktive Bestandteil Ranitidin ist

Im Gegensatz zu den Lehren der EP-A1-0 233 853 hat die Anmelderin überraschend«weise gefunden, daß d« H2*Antagonist Ranitidin zufriedenstellend als Brausepräparat mit dem erforderlichen Stabilitätsgrad und mit ein« ausreichend schnellen Auflösungsgeschwindigkeit formuliert werden kann, wenn ein Monoalkalimetallcitrat (insbesondere Mononatriumcitrat) alleine verwendet wird. Auß«dem sind solche Brausepräparate, die nur ein 45 Monoalkalimetallcitrat enthalten, leichter h«zustell«i als solche, die ein Gemisch aus Mono- und Dialkalicitrat enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Brausepräparat (bzw. ein brausendes oder schäumendes pharmazeutisches Präparat; diese Ausdrücke w«den in der vorliegenden Anmeldung synonym verwendet) für die orale V«wendung, das Ranitidin od« eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, vorzugs-50 weise Ranitidinhydrochlorid, sowie Alkalimetallcitrat und ein Alkali- od« Erdalkalicarbonat oder bicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, enthält und das gegebenenfalls mindestens einen physiologisch annehmbaren Träg« od« ein Verdünnungsmittel enthält und vorzugsweise in Form von Tabletten, einem Granulat oder als Pulv« vorliegt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als einzige Citratquelle ein Monoalkalimetallcitrat enthalten ist. 55 Das Monoalkalimetallcitrat kann beispielsweise Monokaliumcitrat od« bevorzugt Mononatriumcitrat sein.

Als Alkali- oder Erdalkalicaibonat oder -bicarbonat können beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumcarbonat oder -bicarbonat verwendet werden. Bevorzugt ist es Natriumbicarbonat.

Bei den erfindungsgemäßen Präparaten ist es bevorzugt, daß das Ranitidin in Form eines seiner physiologisch annehmbaren Salze verwendet wird. Solche Salze sind beispielsweise die Salze anorganisch« od« organischer 60 Säuren, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Fumarat- und Ascorbatsalze. -2-

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Ranitidin in Form seines Hydrochloridsalzes ist besonders bevorzugt enthalten.

Die Masse an Ranitidin, bevorzugt in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, die in dem erfmdungsgemäßen Brausepräparat verwendet wird, kann beispielsweise SO bis 600 mg betragen und sie wild bevorzugt im Bereich von SO bis S00 mg, besonders bevorzugt von ISO bis 300 mg, pro Dosiseinheit, S ausgedrückt als Masse der freien Base, liegen. Der Ranitidingehalt des Brausepräparats (in Form von entweder der freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes) kann beispielsweise im Bereich von 2 bis 30 % auf einer Masse/Masse-basis liegen.

Das Monoalkalimetallcitrat und das Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat können jeweils unabhängig voneinander beispielsweise 25 bis SS % (Masse/Masse), bevorzugter 35 bis 45 % (Masse/Masse) des 10 Brausepräparats ausmachen. Das Verhältnis von Monoalkalimetallcitrat zu Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat liegt zweckdienlich innerhalb des Bereichs von 1:2 bis 2:1, bevorzugter 1:1.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Brausepräparat enthält Ranitidinhydrochlorid, Mononatriumcitrat und NatriumbicarbonaL Insbesondere können diese drei Bestandteile in Mengen von 2 bis 30 % (Masse/Masse), 25 bis 55 % (Masse/Masse) und 25 bis 55 % (Masse/Masse) vorhanden sein. 15 Das erfindungsgemäße Brausepräparat ist insbesondere für die Verwendung in der Humanmedizin bestimmt

Das Präparat kann beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag, bevorzugt 1- bis 2-mal, verabreicht werden. Es ist dem Fachmann offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen mit der Dosis durchzuführen, abhängig vom Alter und der Masse des Patienten.

Die Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Granulaten oder Pulvern vorliegen, wobei die 20 Granulate und Pulver zweckdienlich in einer bestimmten Dosis in einem Beutel bzw. Sachet vorliegen.

Das afindungsgemäße Brausepräparat kann unter Verwendung zusätzlicher physiologisch annehmbarer Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, je nach Bedarf, formuliert werden. Solche zusätzlichen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind bevorzugt wasserlöslich oder im wesentlichen wasserlöslich und sie können beispielsweise Bindemittel, wie Poly vinylpyrrolidon und/oder Schmiermittel, wie siliconisiertes Natriumbenzoat 25 oder Polyalkylenglykole sein. Ein oder mehrere Farbstoffe können ebenfalls zugegeben werden.

Wird das Brausepräparat in Form von Tabletten formuliert, enthalten diese bevorzugt 1 bis 2 % (Masse/Masse) Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon) und 2 bis 4 % (Masse/Masse) Schmiermittel (beispielsweise siliconisiertes Natriumbenzoat). Wenn das Brausepräparat in einem Beutel vorliegt, enthält das Produkt bevorzugt 2 bis 4 % (Masse/Masse) eines Bindemittels (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon). 30 Da das Brausepräparat, bevor es von dem Patienten eingenommen wird, aufgelöst oder dispergiert wird, können die Tabletten insbesondere größer sein als die üblichen Tabletten, und dies erlaubt die Zugabe anderer Bestandteile, wie eines geeigneten Antacidums, beispielsweise Aluminiumhydroxid oder Magnesiumhydroxid.

Die Präparate können ebenfalls Geschmacksmittel und/oder Süßstoffe enthalten, die dazu dienen, den inhärent bitteren Geschmack, der mit Ranitidin assoziiert ist, zu maskieren. Geeignete Geschmacksstoffe sind 35 beispielsweise Zitrone, Orange, Grapefruit oder Pfefferminze. Die Süßstoffe können beispielsweise Intensivsüßstoffe (beispielsweise Natriumsaccharinat, Natriumcyclamat, Aspartam, Thaumatin oder Acesulfam K) sein. Gemische aus einem Süßstoff und/oder einem Geschmacksmittel können ebenfalls verwendet werden. Die genaue Menge an Süßstoff und/oder Geschmacksmittel(n) wird von der Natur des bzw. der Mittel, die verwendet werden, abhängen, sie sollte aber ausreichen, den bitteren Geschmack, der mit Ranitidin assoziiert ist, zu maskieren. 40 Es ist wichtig, daß das Präparat, das verkauft wird, den erforderlichen Stabilitätsgrad aufweist. Die erfindungsgemäßen Brausepräparate besitzen eine ausreichende Stabilität nicht nur in fest«* Form, sondern ebenfalls in dem Medium, in dem sie ναι dem Patienten dispergiert oder gelöst werden.

Die erfindungsgemäßen Brausepräparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Tabletten, Granulaten und Pulvern gut bekannt sind, zubereitet werden. 45 Solche Verfahren sind einfach durchzuführen und können leicht in Herstellungsmaßstab reproduziert werden. Sie sind ebenfalls leicht zu kontrollieren und es werden bei ihnen Ausgangsmaterialien verwendet, welche leicht verfügbar sind. Dies steht im Gegensatz zu der Herstellung von den Brausepräparaten, die in der EP-A1-0 233 853 beschrieben werden, bei denen es να da Zugabe des Histamins-Antagonisten erforderlich ist, ein Brause-"Paar" herzustellen, in dem stöchiometrische Mengen da Citronensäure und eines Alkali- oder 50 Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats gemischt weiden und diese so lange reagieren können, bis ein genauer Punkt erreicht ist, bei dem das monoalkalische Citrat und das dialkalische Citrat in dem gewünschten Verhältnis vorhanden sind. Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Brausepräparate können das Ranitidin oda das Ranitidinsalz, das Monoalkalimetallcitrat und das Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat beispielsweise mit geeigneten 55 Arzneimittelträgerstoffen vermischt und gegebenenfalls granuliert werden. Wenn das Herstellungsverfahren die Granulierung umfaßt, sollte diese vor der Zugäbe von irgendeinem oder mehreren Geschmacksmitteln erfolgen. Ein oda mehrere Süßstoffe können entweder vor oder nach da Granulierung zugegeben waden. Die Tabletten können beispielsweise durch Verpressen des Pulvergemisches oda Granulats unter Verwendung eines Schmiermittels als Tablettierungshilfsmittel hergestellt werden. 60 Da es eine der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate ist, daß sie sich in Wasser lösen oder darin dispergieren, ist es wesentlich, daß die Produkte so hergestellt, verpackt und gelagert waden, daß ein niedriger -3-

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Feuchtigkeitsgehalt herrscht. So können beispielsweise Tabletten individuell in versiegelten Streifen, die aus einem wasserundurchlässigen Material, wie aus Aluminiumfolie, hergestellt sind, verpackt werden oder sie können in Behältern, die beispielsweise aus Polypropylen hergestellt sind, in geeigneter Mehrfachdosis vorliegen, wobei die Behälter ein Entwässerungsmittel (beispielsweise Silicagel) enthalten. Die Pulver oder 5 Granulate können beispielsweise in abgedichteten wasserundurchlässigen Beuteln vorliegen, wobei diese zweckdienlich eine einzige bestimmte Dosis enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Brausepräparate, in denen der aktive Bestandteil Ranitidinhydrochlorid ist Die freie Ranitidinbase oder andere physiologisch annehmbare Salze können auf ähnliche Weise zubereitet werden. 10 Die Beispiele 1 bis 5 erläutern erfindungsgemäße Brausetabletten.

Beispiel 1 rog/2g Tablette

Ranitinhydrochlorid 168,0* 15 Wasserfreies Mononatriumcitrat 840,0 Natriumbicarbonat 836,0 Natriumsaccharinat 11,0 Polyvinylpyrrolidon 40,0 10%-iges (Masse/Masse) siliconisiertes Natriumbenzoat 80,0 20 Zitronengeschmackpulver 25,0

Pharmazeutischer, industriell»' Alkohol für die Granulierung * Äquivalent zu 150 mg freier Base 25 Ranitidinhydrochlorid, wasserfreies Mononatriumcitrat, Natriumbicarbonat und Natriumsaccharinat werden miteinander vermischt und durch Zugäbe einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in dem Alkohohl granuliert. Das nach dem Vermischen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch einen Kalibrator geleitet Das entstehende Granulat wird mit Natriumbenzoat und dem Zitronengeschmacksstoff vermischt Das granulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung einer alternativen Vorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchem ausgerüstet ist 30 verpreßt

Eine Rotationsmaschine, die mit 20 mm Stanzlöchem ausgerüstet ist, kann ebenfalls für die Tablettierung verwendet werden.

Beispiel 2 35 rogflji.Tablgttg Ranitidinhydrochlorid 168,0* Wasserfreies Mononatriumcitrat 840,0 Natriumbicarbonat 836,0 Natriumsaccharinat 11,0 40 Polyvinylpyrrolidon 40,0 10%-iges (Masse/Masse) siliconisiertes Natriumbenzoat 80,0 Orangegeschmackspulver 16,65 Grapefruitgeschmackspulver Pharmazeutisch»’ Industriealkohol für die Granulierung 8,35 45 * Äquivalent zu 150 mg freier Base

Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Zitronengeschmackspulver durch Orange- und Grapefruitgeschmackspulver ersetzt wird. 50

Beispiel 3 me/3g Tablette 336,0* 1236.7 1230.8 16,5 45.0 90.0 15.0 30.0

Ranitidinhydrochlorid Wasserfreies Mononatriumcitrat 55 Natriumbicarbonat

Natriumsaccharinat Polyvinylpyrrolidon 10%-iges (Masse/Masse) siliconisiertes Natriumbenzoat Grapefruitgeschmackspulver 60 Orangegeschmackspulver

Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung -4-

AT 396 426 B * Äquivalent zu 300 mg freier Base

Ranitidinhydrochlorid, wasserfreies Mononatriumcitrat, Natriumbicarbonat und Natriumsaccharinat werden zusammen vermischt und durch Zugabe einer Lösung von Polyvinylpynolidon in dem Alkohol granuliert Das S nach dem Mischen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch einen Kalibrator geleitet Das entstehende Granulat wird dann mit Natriumbenzoat und dem Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff vermischt Das granulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung der alternativen Vorrichtung, welche mit 23 mm Stanzlöchem ausgerüstet ist, verpreßt 10 Beispiel 4 mäße Tablette

Ranitidinhydrochlorid 336,0* Wasserfreies Mononatriumcitrat 1229,0 Natriumbicarbonat 1223,0 13 Natriumsaccharinat 17,0 Polyvinylpynolidon 60,0 10%-iges (Masse/Masse) siliconisiertes Natriumbenzoat 120,0 Pfefferminzgeschmacksstoff 13,0 Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung 20 * Äquivalent zu 300 mg freier Base

Die Tabletten werden wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei jedoch Pfefferminzgeschmacksstoff anstelle von Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff verwendet wird. 25 In den obigen Beispielen 1 bis 4 kann eine geeignete Masse an Natriumcyclamat (beispielsweise 50 bis 130 mg, bevorzugt 80 mg in einer ISO mg Einheitsdosis und 120 mg in einer 300 mg Einheitsdosis) oder Aspartam (beispielsweise 20 bis 60 mg, bevorzugt 30 mg, in einer ISO mg Einheitsdosis und 40 bis 80 mg in einer 300 mg Einheitsdosis) das Natriumsaccharinat als Süßstoff ersetzen.

30 Beispiel S me/2g Tablette

Ranitidinhydrochlorid 168,0* Wasserfreies Mononatriumcitrat 845,3 Natriumbicarbonat 841,5 33 Aspartam 30,0 Polyvinylpynolidon 30,0 10%-iges (Masse/Masse) siliconisiertes Natriumbenzoat 60,0 Zitronengeschmacksstoff 25,0 Pharmazeutisch«' Industriealkohol für die Granulierung 40 * Äquivalent zu ISO mg freier Base

Ranitidinhydrochlorid, wasserfreies Mononatriumcitrat, Natriumbicarbonat und Aspartam werden zusammen vermischt und durch Zugabe einer Lösung von Poly vinylpyrrolidon in dem Alkohol granuliert. Das nach dem 43 Vermischen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch einen Kalibrator geleitet, und das entstehende Granulat wird dann mit dem Natriumbenzoat und dem Zitronengeschmacksstoff vermischt Das granulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung einer alternativen Vorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchem ausgerüstet ist verpreßt Eine Rotationsvorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchem ausgerüstet ist kann ebenfalls für die Tablettierung verwendet weiden. 30 Die Beispiele 6 bis 8 erläutern «findungsgemäße Brausepräparate für die Beutel- (bzw. Sachet-)Präsentation.

Beispiele % (Masse/Masse)

Ranitidinhydrochlorid 11,200 55 Wasserfreies Mononatriumcitrat 41,973 Natriumbicarbonat 41,775 Natriumsaccharinat 0,550 Polyvinylpynolidon 3,000 Geschmackspulver 1,500 60 Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung -5-

Claims

AT 396 426 B Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird in einem Kalibrator, wie es oben für die Herstellung der Tabletten in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben wurde, geleitet. Das erhaltene Granulat wird mit dem Geschmacksstoff vermischt und die entstehende Mischung wird in Beutel (Sachets), 1,5 g für 150 mg Einheitsdosis Ranitidin und 3,0 g für 5 300 mg Einheitsdosis Ranitidin (die Einheitsdosis ist als Masse der freien Base angegeben) abgefüllt. Das Geschmackspulver kann Zitrone oder ein Gemisch aus Orange und Grapefruit sein. BffiSPisLZ me/1.5 g Portion 10 Ranitidinhydrochlorid 168,0* Wasserfreies Mononatriumcitrat 629,625 Natriumbicarbonat 626,625 Natriumsaccharinat 8,25 Polyvinylpyrrolidon 45,0 15 Zitronengeschmackspulver 22,5 Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung ♦Äquivalent zu 150 mg freier Base 20 Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird durch einen Kalibrator, wie für die Herstellung der Tabletten in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben, geleitet Das erhaltene Granulat wird mit dem Zitronengeschmacksstoff vermischt und das entstehende Gemisch wird in Beutel in 1,5 g Portionen abgefüllt wobei 150 mg Einheitsdosis Ranitidin (ausgedrückt als Masse der freien Base) erhalten werden. 25 Gegebenenfalls kann der Zitronengeschmacksstoff durch eine geeignete Menge eines Gemisches aus Orange-und Grapefruitgeschmackspulver ersetzt werden. Beispiel 8 me/3 g Portion 30 Ranitidinhydrochlorid 336,0* Wasserfreies Mononatriumcitrat 1259,25 Natriumbicarbonat 1253,25 Natriumsaccharinat 16,5 Polyvinylpyrrolidon 90,0 35 Grapefruitgeschmackspulver 15,0 Orangegeschmackspulver 30,0 Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung * Äquivalent zu 300 mg freier Base 40 Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird durch einen Kalibrator, wie für die Herstellung in den Beispielen 1 bis 5 oben beschrieben, geleitet Das erhaltene Granulat wird mit dem Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff vermischt und das entstehende Gemisch wird in Beutel in 3,0 g Teilen abgefüllt, wobei man 300 mg Einheitsdosis Ranitidin 45 (ausgedrückt als Masse der freien Base) «hält Gegebenenfalls kann der Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff durch eine geeignete Menge eines Zitronengeschmacksstoffpulvers ersetzt werden. In den obigen Beispielen 6 bis 8 kann eine geeignete Menge an Natriumcyclamat oder Aspartam das Natriumsaccharinat als Süßstoff ersetzen (wie es im Zusammenhang mit den Tabletten der Beispiele 1 bis 50 4 beschrieben wurde). 55 PATENTANSPRÜCHE 1. Festes pharmazeutisches Brausepräparat für die orale Verwendung, das Ranitidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze, vorzugsweise Ranitidinhydrochlorid, sowie Alkalimetallcitrat und ein Alkali- -6- AT 396 426 B oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, enthält und das gegebenenfalls mindestens einen physiologisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält und vorzugsweise in Form von Tabletten, einem Granulat oder als Pulver vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß als einzige Citratquelle ein Monoalkalimetallcitrat enthalten ist.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoalkalimetallcitrat Mononatriumcitrat ist.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2 mit einem Gehalt an 25 bis 55 % (Masse/Masse) Alkali-bzw. Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß es 25 bis 55 % (Masse/Masse) Monoalkalimetallcitrat enthält.
4. Pharmazeutisches Präparat für die orale Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einem Gehalt an Ranitidinhydrochlorid und Natriumbicarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß es Mononatriumcitrat enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4 mit einem Gehalt an 2 bis 30 % (Masse/Masse) Ranitidinhydrochlorid und 35 bis 45 % (Masse/Masse) Natriumbicarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß es 35 bis 45 % (Masse/Masse) Mononatriumcitrat enthält -7-