PT90962B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ranitidina ou um seu sal - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ranitidina ou um seu sal Download PDF

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Description

Ο oresente invento diz respeito a unta composição farmacêutica contendo como ingrediente activo a ranitidina histamina Ho-antagonista, em particular uma composição para a d mi a· tração oral .
A ranitidina, N—Ε2—LlC5— metilltioletill-N'-meti 1-2-nitro-1 í d i me t i 1 am ι η o ) me-1 , 1 — etened iamina.,
j.
e
-furanil1seus sais fisiologicamente aceitáveis são descritos e reivindicados na. Especificação da Patente Francesa No. 7724021, e uma forma cristalina particular de cloreto de ranitidina é descrita e reivindicada na Especificação da Patente Francesa No. SI 18523. Em ambas as especificações há referencia a formulações para admistração oral, as quais podem tomar a forma por exemplo de pastilhas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, xaropes, suspenções, ou pastilhas ou rebuçados para admnistração bocal, as preparações orais de ranitidina são também divulgadas na Especificação da Patente Francesa No. 8407305.
A ranitidina é uma histamina Η^,-antagonista potente a qual, na forma do seu sal cloreto, é larqamente usada no tratamento de condições onde constitui uma vantaqem no abaixamento da
ac i cl ic idad e gástric ct 1. i 9 is cond i L, --/ es incluem ul c e r 9 ç é u _) , . ___1 u U D u td ί 1
g á s t r i c a , ref 1 uxo & Ξ· O -f-9 g .i s tico e síndroma Zollinger-E 1 lis on
ranitidina pi o da* ta íTi bém ser usad 9 profi1 atiçam ente em pro ce
c i rurg icos , e no tr -9 19 me n to de condições alérg i. o: 9 s e ί n f 1 9ÍB
rias onda a h i s t i d i í i U' é con hecid =’> cuíticj mediedor 9 «
A sdíTinist r 9 ç So or a 1 c o r~> cq t i t u i u m a v i a preferida p 9. r
adrnnistraç à'fj ΓΑΓί i t i d i Π 9 , e co mp osições; eferv escen tes f P; r Γ:
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ser tomada pelo doe nte u.m 9 comp 05 ι ç á ο ε τ e r v e s c s n t e 5 d 11. 9 S ol
e/ou d ispe rsa em por e v co <r. o 1 o um m e i ci a q u o s o , tal C O íTí C;
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efervescen c i 9 u 9. r 9 d a r U Π i 9 apr en tac ão ac rad á.vel à droq 9 ,
partxcuI ar pã Γ 3 Cí C£* n te 9 que J 1 rzt ·_? pr eterem tomar pastilha — r[ LJ U
?m agua com em tem dificuldade em engoli-las. Além disso, a solução ou. dispersão da composição efervescente origina uma preparação liquida. contendo uma. dose fixa da droga, sem qualquer necessidade do doente efectuar a medição de um determinado volume.
Ae composições efervescentes contem normalmente, além do ingrediente activo, uma fonte de dióxido de carbono (tal como um carbonata ou bicarbonato alcalino) e um ácido (tal como ácida cítrico). De acordo com a Especificação da. Patente Europeia No. 233353, no entanto, o uso de ácido cítrica em composições efervescentes nas quais o ingrediente activo é uma histamina H^-anta— gonista apresenta Um problema devido à instabilidade do H^-antagonista na presença de ácido. A substituição de ácido cítrico por citrato monosódico ainda falha em dar um nivel de estabilidade satisfatório, enquanto que a substituição do ácido citrico por citrato dissódico ocasiona uma efervescencia insuficiente e um tempo de dissolução prolongado. Assim a fim de manter um nivel de efervescencia aceitável sem afectar a estabilidade do ingrediente activo, é necessário, de acordo com a Especificação da Patente Europeia Nd. 233B53, para substituir o ácidD citrico CDm uma mistura de citrato mono- e di-alcalino, mais particularmente uma mistura de citrato monosódico ou monopotássico, e citrato disódico ou dipotéssico.
Embora a Especificação da Patente Europeia No, divulgue composições efervescentes contendo histamina H^-antagonistas em geral, o único H^—an tagonista. especificamente referido é a cimetidina. Mais particularmente, a especificação não contem referencia especifica a composições efervescentes nas quais o ingrediente activo é a ranitidiria.
Contrário ao ensinamento da publicada Especificação da Patente Europeia No. 233833, observamos agora, su.rpreendentemeri — w, qu.t? a ranitidina H-,—antaçcn.1 sta pode ser satisfatoriamente formulada como uma. composição efervescente, tendo o necessário
BAD ORIGINAL t
qrau de estabilidade e velo rápida, usando um citrato de larmente citrato monosódico çSes- efervescentes contendo sózinho são mais fáceis de idade; de; dlYisulUçãu iUÍli-lfeiitSiKlite; metal monoalcalino í mais particu— sozinho. Alem disso, tais compcsium citrato de metal monoalcalino fabricar do que as que contem uma mistura de citrato mono— e di-alcalino.
Assim o presente invento fornece uma composição farmacêutica efervescente para uso oral compreendendo ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável, um oitrto de metal alcalino, e um carbonato ou bicarbonato alcalino, caracterizado pelo facto de o citrato de metal alcalino ser somente um citrato de metal mon oa1c a1i η o.
D citrato de metal monoalcalino pode ser por exemplo citrato monopotássico ou, mais preferivelmente, citrato monosódico.
carbonato ou bicarbonato exemplo um carbonato ou bicarbonato de sódio ou potássio) ou um mecal alcalino t alcalino metal al erroso ( pode a 1 ino
e. g.
ser pc>r ( e . cj „ magnésio uu á 1 i_ ii_·) , mais preteri men te b i carbon
Prefere—se que a ranitidina. seja empregada, na. composição de acordo com o invento na. forma de um sal fisiologicasente aceitável. Tais sais incluem sais de ácidos inorqanicos ou orgânicos tal como sais cloreto, brometo, sulfato, acetato, ma.leato, succinato, fu.marato e ascorbato. A ranitidina. na. forma de um sal cloreto é particularmente preferida.
um ore'
ISO··
A quantidade de ranitidina, de preferencia, na. forma. de sal fisioIoqicamente aceitável, empregado na composição 'vescente do invento pode ser por exemplo 5Φ—mq, e estará Terivelmente na gama de '00—000 mg, mais preferivelmente -300 mg, por dose unitária. ·, expressa, como o peso de base
BAD ORIGINAI
t..
livre. A quantidade de ranitidina da composição efervescente ( na forma de ou base livre ou sal fisiológica,mente aceitável) pode estar, por exemplo, na qama de 2% a? 30% na. relação peso—peso ( w / w) .
0 citrato de me tal monoa leal inc< e o carbonato ou
bicarbonato alcalina pod e cada um independer,tement e constituir,,
por exemplo 25% a 55% (w/w), mais preferivelmente 35% a 40%
(w/w), da composição efervescente. A relação entre o citrato de
metal alcalino e o carbonato ou bicarbonato alcalino pode conve— nientemente estar dentro da gama de 1:2 a 2:1, mais preferivelmente 1:1.
Uma composição efervescente preferida de acordo com d invento compreende cloreto de ranitidina, citrato monosódico e bicarbonato de sódio. Mais particularmente, estes tres ingredientes podem estar presentes em quantidades de 2% a 30% (w/w), 25% a 55% (w/w) e 25% a 55% íw/w) respeçtivamente.
As composiçoes efervescentes de acorda com o invento são particu1armente indicadas para uso em medicina humana.
A composição pode ser, por exemplo, admnistrada 1 a 4 vezes por dia, de preferencia uma ou duas vezes. Será apreciado que pode ser necessário efectuar variações de rotina na dosagem dependendo da idade e peso do doente.
As composições elos como Lima dose fixa numa sáquia.
podem tomar a. forma de,, por s sendo convenientemente ap xemp1o, podem ser formuladas usando suporte fisiologicamente aceitáveis conforme excipientes adicionais são de ou excipientes adicionais apropriado. Tais suportes ou preferencia solúveis ou
BAD ORIGINAL t— -a-.- .- .. - -
tal como benzoato de sódio siliconado ou polialquileno qlicóis. Eorante(s) podem também incluir-se.
Quando a composição efervescente é formulada como pastilhas, estas contem preferivelmente 17 a 27 (w/w) de um aqente ligante (e.g. polivini1pirrolidona) a 27. a 47. (w/w) de um lubrificante (e.g. benzoato de sódio siliconado). Quando a composição efervescente se apresenta na forma de uma sáquia, o produto contem preferivelmente 27 a 47. (w/w) de um agente ligante (e.g. polivini1 pirrolidona).
Uma vez que a composição efervescente é dissolvida du dispersa antes de ser tomada pelo doente, as pastilhas em particular podem ser maiores do que as pastilhas convencionais, e isto permite a inclusão de outros ingredientes tal como um antácido apropriado e.g. hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio.
A composição pode também conter agentes fragrantes e/ou de
11?
pod
Os doçamento, os quais servem para mascarar o sabor inerentemencido associado à ranitidina. Agentes aromáticos aprooriados r exemplo limão, laranja, toranja ou hortelã-pimenta.
□entes de atíoçamento podem ser oor exemolo adoçadores inten— taumati agen tes aqente( na de ou acesulfam K) a d o ç a mento e / o u a r o mát i co s d epe dio, ciclamato de . Podemos também fragrantes. A qu nderá da naturez· = ódio, a s μ -i r t a mo , usar misturas de .ntidade precisa de cio ( s ) aqen te ( s ) ciado à ranitidina.
s impcnams que uma Tormui ccm e r c .i a 1 i z a d a d e v e r á ρ o s s u i r o n e c e s s á r estabi1 idade.
:ξ·π!
BAD original!
<_írmai =·o i lua , mas t- a;iiuem dispersas du dissolvidas peio doente.
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Ηϋ fOGlO no QLia.I 8 18.5 S-:
As composições efervescentes de acordo com o inventa podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na industria farmacêutica para o fabrico de pastilhas, qra.nulos e pós. Tais métodos são muito simples de operar, e podem rapidamente ser reproduzidos no fabrico em escala. Elas são também fáceis de controlar, e usam materiais de partida que estão prontamente disponíveis. Isto está em contraste com a preparação de composições efervescentes de acordo com a Especificação da Patente Europeia No. 233953 onde, antes da adição da histamina H^-antagonista, é necessário preparar um par efervescente por mistura de quantidades esteqiométricas de ácido cítrico ' e um carbonato ou bicarbonato alcalino, e deixando reagir este até se atingir o ponto preciso onde o monoalcalino e o citrato dialcalino estão presentes na proporção desejada.
Para a preparação de composiçoes efervescentes de acordo com o invento, a ranitidina ou. sal ranitidina, citrato de metal monoalcalino, carbonato ou bicarbonato alcalino pode, por exemplo, ser misturado com excipientes apropriados e, se o desejarmos, granulado. Be o processo de fabrico inclui o. granulação, este deve precedei· a adição de qualquer agente (s) fragrantes. rodemos adicionar qualquer agente (s) de adocamento quer antes ou após a granulação. As pastilhas podem ser preparadas, por exemplo, por compressão da mistura ou granulado em pó, usando um lubrificante como um auxiliar para a formação de pastilhas.
Uma vez que uma das características das composições de auordu '..om u liiVeiltu é que elaS se d 11 água, é importante que os produtos seja?
abricados, embalados as oa
Γi a d u s S lj b i_ ·_' n d ί s ós J e b a í tilhas podem ser embaladas de material impermeável à a humidade. Assim, por exemplo,, individualmente em tira.s seladas água tal como folha de alumínio.
BAD ORIGINAL emp 1 o
Pós adas única ou. apresentadas em contentores multidose (feitos de por e polipropileno) incorporando um excicante (e.g. sílica gel) ou. grânulos podem por exemplo ser apresentados em sáqu.ias s impermeáveis è. água, contendo convenientemente uma dose fixa.
Ds exemplos seguintes ilustram composições efervescentes de acordo com o invento, nas quais o ingrediente activo é cloreto de ranitidina. A base livre ranitidina ou outros seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser formulados numa maneira análoga.
Ds exemplos 1 a 5 ilustram pastilhas efervescentes de acordo com o invento.
Exemplo 1 mq/2q de pastilha.
Cloreto de ranitidina
Citrato monosódico anidro
Bicarbonato de sódio
Sacarina de sódio
Polivini1pirrolidona
Benzoato de sódio siliconado 107. w/w
P ó c o m s a b o r a limão
Álcool farmacêutico industrial para granulação
1ó3,O* 840,0 836,0
11,0 400
H Λ —1 ·.· q ‘-r
25,, 0 t Equivalente a 150 mg de base livre b i c a r b o n a t o d e pirrolidona no s ó d .i o e s u 1 a d pe 1 álcool. Os o s a t r a v s arina de sódio foram adição de uma soluçã grânulos obtidos apó de um calibrador, itrato mono
mistura foram os grânulos
BAD ORIGINAL] resultantes foram a seguir misturados com o benzoato de sódio aroma de limão. 0 material granulado foi comprimido em pastilha usando uma maguina alternativa equipada com punções de ZO mm.
Uma máquina rotativa equipada com punções de 20 mm pod também ser usada para o fabrico de pastilhas.
Exemplo 2 mq/2q de pastilha
Cloreto de ranitidina 168,0*
Citrato monosódico anidro 840,0
Bicarbonato de sódio 836,0
Sacarina de sódiD 11,0
Polivini1pirrolidona 40,0
Benzoato de sódio siliconado 107. w/w 80,0
F'ó com sabor a laranja 16,65
Pó com sabor a toranja 8,35
Álcool farmacêutico industrial para granulação * Equivalente a 150 mg de base livre
As psastilhas foram preparadas, como descrito no Exem,o 1 1, mas com a substituição de pó com sabor a limão por sabor laranja e toranja.
—i
BAD ORIGINAL
Π / 3— rj θ C' o Ξ·· tl 1 !”{·*?
Cloreto de rsnitidina
Citrato monosódico anidro
Bicarbonato de sódio
Sacarina de sódio
Pol ivini 1 pi rrol idona.
Benzoato de sódio siliconado 107. w/w
Pó com sabor a toranja
Pó com sabor a laranja
Álcool farmacêutico industrial para granulação
16,5 45, 0 90,0 15,0 30,0 t Equivalente a 300 mq de base livre cloreto ranitidina, citrato monosódico anidro, bicarbonato de sódio e sacarina de sódio foram misturados em conjunto, e granulados pela adição de uma solução da polivinilpirrolidona no álcool. Os grânulos obtidos após mistura foram secos e passados através de um calibrador, e os grânulos resultantes foram a seguir misturados; com o benzoato de sódio e aroma de laranja e toranja. 0 material granulado foi comprimido em pastilhas usando uma máquina alternativa equipada com punções de 23 mm.
BAD ORIGINAL mq3q de qast i1 ha
Exemplo 4
Cloreto ds ranitidina 336,0$
Citrato monosódico anidro 1229,0
Bicarbonato de sódio 1223,0
Sacarina de sódio 17,0
F‘ol ivini 1 pirrol idona 60 ,0
Benzoato de sódio siliconado 107 w/w 120,0
Sabor a hortelã-pimenta 15,00
Álcool farmacêutico industrial para granulação # Equivalente a 300 mg de base livre.
As pastilhas foram preparadas como descrito no Exemplo 3, mas com o uso de sabor a hortelã-pimenta em vez de aroma a. laranja e toranja.
Nos Exemplos anteriores 1 a 4, uma quantidade apropriada de ciclamato de sódio (por exemplo 50-150 mg, de preferencia 80 mg numa dose unitária de 150 mg e 120 mg numa dose unitária de 300 mg) ou aspartamo ( por exemplo 20-60 mg, de preferencia 30 mg, numa dose unitária de 150 mg; e 40-30 mg numa dose unitária de 300 mg) pode substituir a sacarina de sódio como adoçador.
bad ORIGINAL
Exemplo 5 mo
Cloreto de ranitidina
Citrato monosódico anidro
Bicarbonato de sódio
Aspartamo
F'ol ivini 1 pirrol idona
Benzoato de sódio siliconado 107. w/w
F'ó com sabor a limão
Álcool farmaceutico industrial para granulação
O cr cr QA-J , P
841,5 30, © 30,, 0 60,0 25,0 $ Equivalente a 150 mg de base livre cloreto ranitidina, citrato monosódico anidro, bicarbonato de sódio e aspartamo foram misturados em conjunto, e granulados pela adição de uma solução da polivini1pirrolidona no álcool. Os grânulos obtidos após através de um calibrador, e os seguir misturados com o benzoato material granulado foi comprimido alternativa, equipada com punções mistura foram secos ε passados grânulos resultantes foram a de sódio e aroma de limão. 0 em pastilhas usando uma máquina e 20 mm.
Os Exemplos 6 a tí ilustram composições efervescentes de acordo com o invento para uma apresentação em sáquias.
Exemplo ó
Cloreto de ranitidina 11,200
C i t r a t o m o nos ó· d i c o a n i d r o 41,975
Bicarbonato de sódio 41,775
Sacarina de sódio 0,550
Pol ivini 1 pirrol idona 3,000
F'ó aromático 1,500
Álcool farmacêutico industrial para granulação
BAD ORIGINAL ’
irte o dó aromático)
Os inarediente?
dos e granulados, ε os grânulos resultantes passados m mi s tura. um calibrador, como descrito para a preparação de pastilhas nos Exemplos 1 a 5 anteriores. Os grânulos obtidos foram misturados com o aroma, e a. mistura resultante encheu sáqu.ias, 1,5 g para uma dose unitária de 150 mg de ranitidina, e 3,0 q para uma dose unitária de 300 mg de ranitidina ( doses unitárias expressas como □ peso de base livre ).
pó aromático pode ser limão ou uma mistura de laranja e toranja.
Exemplo 7 mq/porção de 1,5 q
Cloreto de ranitidina 1681,0*
Citrato monosódico anidro 629,625
Bicarbonato de sódio 626,625
Sacarina de sódio B,25
Polivini1pirrolidona 45,0
F'ó com sabor a limão 22,5
Álcool farmacêutico industrial para granulação.
* Equivalente a 150 mg de base livre.
Os ingredientes (àparte o pó aromático) foram misturados e granulados,, e os grânulos resultantes passados através de um calibrador, como descrita para a preparação de pastilhas nos Exemplos 1 a 5 anteriores. Os grânulos obtidos foram misturados com o aroma de limão, e a mistura resultante encheu sáquias, 1,5 g para uma dose unitária de 150 mq de ranitidina ( doses unitárias expressas como o peso de base i v r „ )S, o pó com sabor a limão pode ser substituído por uma quantidade apropriada de uma mistura de 1 aran j a e t o r an j a.
BAD OWGíNAlI :> ίχ'ίΐιμ 1 □
Cloreto de ranitidina 336,©*
Citrato monosódico anidro 1259,25
Bicarbonato de sódio 1253,25
Sacarina de sódio 16,5
F’ol i vini 1 pi rrol idona 9©, ©
F‘ó com sabor a toranja 15,©
F'ó com sabor a laranja 3©,©
Álcool farmacêutico industrial para granulação.
* Equivalente a 3©© mq de base livre.
□s ingredientes (àparte o pó aromático) foram misturados e granulados, e os grânulos resultantes passados através de um calibrador, como descrito para a preparação de pastilhas nos Exemplos 1 a 5 anteriores. Os grânulos obtidos foram misturados com o aroma de limão, e a mistura resultante encheu sáquias, 3,ô g para, uma dose unitária de 3©© mg de ranitidina ( doses unitárias expressas como o peso de base
1i vre ).
Se o desejarmos, o pó com sabor a laranja ε toranja pode ser substituído por uma quantidade apropriada de um pó com sabor a limão.
Nos Exemplos anteriores 6 a S, uma quantidade apropriada de ciclamato de sódio ou. asparmato pode substituir a sacarina, de sódio como adoçador ( como descrito em ligação com as pastilhas dos Exemplos 1 a 4 ).

Claims (18)

  1. REIVINDICAuúES lê. — Processo para a preparação de uma composição farmaceutica efervescente para uso oral compreendendo ranitidina ou um seu sal fisiologicamente aceitável, um citrato de metal alcalina e um carbonato ou bicarbonato alcalino, em que o citrato de metal alcalino é somente um citrato de monometal alcalino, caracterizado por compreender o processamento dos componentes por técnicas convencionais adequadas para formar uma composição farmaceutica efervescente.
  2. 2ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmaceutica contendo cloreto de ranitidina.
  3. 3ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar uma composição farmaceutica em que o citrato de monometal alcalino é citrato monossódico.
  4. 4ê. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 ou 3, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o carbonato ou bicarbonato alcalino é um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou metal alcalino-terroso .
  5. 5ê. - Processo de acordo com Reivindicações 4, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o carbonato ou bicarbonato alcalino é bicarbonato de sódio.
    Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi•macêutica na forma de ranitidina pur dose unitária expressu luíbc por se preparar uns compos; u n i tá r i a c on tend o 5 O a ó 0 0 m o de v-. ·. u ue
    BAD ORIGINAL
    11>
  6. 7*. — Processo de acordo com qualqu&r uma das Reivindicações- 1 a 5, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de dose unitária contendo 50 a 500 mg de ranitidina por dose unitá.ria expresso como peso de base livre.
  7. 8*. - Processo de acordo com a Reivindicação 6 ou 7, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de dose unitária contenda ISO a 300 mg de ranitidina por dose unitária.
  8. 9*. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo 25% a alcalino.
    55% (p/p) de citrato de monometal
  9. 10*. — Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 9, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo 25% a 55% (p/p) de carbonato ou bicarbonato alcalino.
  10. 11*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica efervescente piara uso oral compreendendo cloreto de ranitidina, citrato de metal alcalino e bicarbonato de sódio, em que o citrato de metal alcalino é sómente um citrato de monometal alcalino, tal como citrato monossódico, caracterizado por compre ender o processamento dos componentes por técnicas convencionais adequadas para formar uma composição farmacêutica efervescente.
  11. 12*. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica efervescente compreendendo cloreto de ranitidina (2% a 30% p/p), c :l t r a o ο ,, i u n u = s □ α ι í 45% c/p).
    iicarbonato de sódio(3f
  12. 13*. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na
    BAD ORIGINAL J forma de dose unitária contenda 150 a 300 mg de ranitidina por dose unitária expresso como peso de base livre.
  13. 14â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 13, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo pelo menos um suporte ou excipiente fisio— logicamente aceitável.
  14. 15â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações la 14, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de comprimidos, de grânulos ou de um pó.
  15. 16^. - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de comprimidos.
  16. 17®. - Processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo um agente de ligação (17. a 27. p/p) e um lubrificante (271 a 47. p/p) .
    ISâ. - Processo de acordo comi a Reivindicação 15, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica na forma de saquinhos contendo uma dose fixa de pó ou grânulos.
  17. 19ê. - Processei de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo um agente de ligação (27. a 47. p/p).
  18. 20ê. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 19, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica contendo adicionalmente um ou mais agentes aromatizantes e/ou edulccrantes.
    BAD ORIGINAL
    212.
    Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica compreendendo cloreto de ranitidina í Ç'/ a 307 p/p), citrato monossódico (357 a 457 p/p) e bicarbonato de sódio (357 a 457 p/p), e contendo adicionalmente sacarina sódica como agente edulcorante, na qual o teor de ranitidina é 150 mg por dose unitária (expresso como peso de base livre).
    222. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica compreendendo cloreto de ranitidina (27 a 307 ρ/ρ), citrato monos— sódico (357 a 457 p/p) e bicarbonato de sódio (357 a 457 p/p), e contendo adicionalmente ciclamato de sódio como agente edulcDrante, na qual o teor de ranitidina é 150 mg por dose unitária (expresso como peso de base livre).
    232. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica compreendendo cloreto de ranitidina (27 a 307 p/p), citrato monossódico (357 a 457 p/p) s bicarbonato ds sódio (357. a 457 p/p), e contendo adicionalmente aspartamo como agente edulcorante, na qual o teor de ranitidina ê 150 mg como oeso de base livre).
    :or dose unitárii v exprssso
    242. - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar uma composição preendendo cloreto de ranitidina (27 a 307 p/p sódico (357 a 457 p/p) e bicarbonato de sódio ( contendo adicionalmente sacarina sódica como aq na qual o teor de ranitidina é 300 mg por dose como peso de base livre).
    Reivindicação 11, f arroacêu t ic a c om>), citrato monos357 a 457 p/p), e en te edu1cor an t e, u n i t <á r i a ( e x pr es s o
    Processo de acordo com a . ndicacão caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica compreendendo cloreto de ranitidina (27 a 307 p/p), citrato
    BAD ORIGINAL monossódico ρ/ρ) , e con edu1corante
    357. a 45% p/p) o bicarbonato de •ndo adicionalmente ciclam-ato de na qual o teor de ranitidina ê sódio (35% a 45% sódio como agente
    30õ mq por dose •essa como pesa ue
    S hacs ,ivr
    2óé. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica compreendendo cloreto de ranitidina (2% a 30% p/p), citrato monossódico (35% a 45% p/ρ) e bicarbonato de sódio (35% a 45% p/ρ), e contendo adicionalmente aspartamo como aqente edulcorante, na qual d teor de ranitidina é 300 mg por dose unitária (expresso como peso de base livre).
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