DE3920626C2

DE3920626C2 - Pharmazeutisches Brausepräparat

Info

Publication number: DE3920626C2
Application number: DE3920626A
Authority: DE
Inventors: Alain Emile Edouard Schaeffer
Original assignee: Laboratoires Glaxo SA
Current assignee: Laboratoire Glaxo Wellcome SA
Priority date: 1988-06-24
Filing date: 1989-06-23
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2009-06-24
Also published as: PT90962A; IE60725B1; ES2015717A6; PH26018A; DK170223B1; NL8901596A; SE8902288L; NZ229698A; IT1232149B; ZA894787B; MY106412A; SK278823B6; GB2219940B; HK33192A; BE1005691A4; JPH0245421A; US5102665A; LU87541A1; CZ280886B6; IL90731A0

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Brausepräparat, das als aktiven Bestandteil den Histamin-H₂-Antagonisten Ranitidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze enthält. Sie betrifft insbesondere ein Präparat für die orale Verabreichung.

Ranitidin, N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethyl]-N′-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin und seine phy siologisch annehmbare Salze werden in der französischen Patentschrift Nr. 7724021 beschrieben und beansprucht. Eine be sondere kristalline Form des Ranitidinhydrochlorids wird in der französischen Patentschrift Nr. 8118528 beschrieben und beansprucht. In beiden Druckschriften finden sich Hinweise auf Präparate für die orale Verabreichung, die beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösun gen, Sirupen, Suspensionen oder Tabletten oder Lutschbonbons für die bukkale Verabreichung vorliegen können. Orale Präpa rate des Ranitidins werden ebenfalls in der französischen Pa tentschrift Nr. 8407305 beschrieben.

Ranitidin ist ein potenter Histamin-H₂-Antagonist, der in Form seines Hydrochloridsalzes in großem Umfang für die Behandlung von Zuständen verwendet wird, bei denen es vorteilhaft ist, die gastrische Azidität zu erniedrigen. Solche Zustände um fassen duodenale und gastrische Ulzeration, Refluxösophagitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom. Ranitidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgischen Verfahren und bei der Be handlung allergischer und inflammatorischer Zustände, bei de nen Histamin ein bekannter Mediator ist, verwendet werden.

Die orale Verabreichung ist für die Verabreichung von Rani tidin ein bevorzugter Weg. Schäumende bzw. brausende Präpa rate sind ein nützlicher und bevorzugter Präparattyp für die orale Verwendung. Bevor das Arzneimittel von dem Patienten geschluckt wird, wird ein Brausepräparat in beispielsweise einem wäßrigen Medium, wie Trinkwasser, gelöst und/oder dis pergiert. Die Lösung und/oder Dispersion findet schnell statt, wobei das Brausen eine angenehme Präsentation des Arzneimittels ermöglicht, insbesondere bei Patienten, die es nicht vorziehen, Tabletten einzunehmen oder die Schwierig keit haben, sie zu schlucken. Zusätzlich ergibt die Lösung oder Dispersion des Brausepräparats ein flüssiges Präparat, welches eine fixierte bzw. bestimmte Dosismenge an Arznei mittel enthält, ohne daß es erforderlich ist, daß der Pa tient ein vorgeschriebenes Volumen abmißt.

Brausepräparate enthalten üblicherweise zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil eine Kohlendioxidquelle (wie ein alkalisches Carbonat oder Bicarbonat) und eine Säure (wie Zitronen säure). Gemäß der veröffentlichten Europäischen Patentanmel dung Nr. 233853 ist die Verwendung der Zitronensäure jedoch in Brausepräparaten, in denen der aktive Bestandteil ein Hi stamin-H₂-Antagonist ist, schwierig, bedingt durch die In stabilität des H₂-Antagonisten in Anwesenheit von Säure. Der Ersatz der Zitronensäure durch Mononatriumcitrat ergibt kei ne ausreichende Stabilität. Der Ersatz der Zitronensäure durch Dinatriumcitrat ergibt ein ungenügendes Brausen und eine verlängerte Auflösungszeit. Damit das Brausen aus reicht, ohne daß die Stabilität des aktiven Bestandteils be einflußt wird, ist es daher nach der publizierten Europäi schen Patentanmeldung Nr. 233853 erforderlich, die Zitronen säure durch ein Gemisch aus Mono- und Dialkalicitrat, insbe sondere durch ein Gemisch aus Mononatrium- oder Monokalium citrat, und Dinatrium- oder Dikaliumcitrat zu ersetzen.

Obgleich in der veröffentlichten Europäischen Patentanmel dung Nr. 233538 Brausepräparate beschrieben werden, welche Histamin- H₂-Antagonisten allgemein enthalten, ist der einzige H₂-Antagonist, der spezifisch erwähnt wird, Cimetidin. Insbesondere enthält die Druckschrift keine spezifischen Angaben auf Brausepräpatate, in denen der aktive Bestandteil Ranitidin ist.

Im Gegensatz zu den Lehren der publizierten Europäischen Pa tentanmeldung Nr. 233853 hat die Anmelderin überraschender weise gefunden, daß der H₂-Antagonist Ranitidin zufrieden stellend als Brausepräparat mit dem erforderlichen Stabili tätsgrad und mit einer ausreichend schnellen Auflösungsge schwindigkeit formuliert werden kann, wenn ein Monoalkalime tallcitrat (insbesondere Mononatriumcitrat) alleine verwen det wird. Außerdem sind solche Brausepräparate, die nur ein Monoalkalimetallcitrat enthalten, leichter herzustellen als solche, die ein Gemisch aus Mono- und Dialkalicitrat enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Brausepräparat für die orale Verwendung, das Ranitidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze, Alkalimetallcitrat und ein alkalisches Carbonat oder Bicarbonat enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Alkalimetallcitrat allein ein Monoalkalimetallcitrat ist.

Das Monoalkalimetallcitrat kann beispielsweise Monokaliumci trat oder bevorzugt Mononatriumcitrat sein.

Das alkalische Carbonat oder Bicarbonat kann beispielsweise ein Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- oder Kalium-) oder ein Erdalkalimetall- (beispielsweise Magnesium- oder Cal cium-)-carbonat oder -bicarbonat sein. Bevorzugt ist es Na triumbicarbonat.

Bei den erfindungsgemäßen Präparaten ist es bevorzugt, daß das Ranitidin in Form eines seiner physiologisch annehmbaren Salze verwendet wird. Solche Salze sind beispielsweise die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie die Hydro chlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Maleat-, Succi nat-, Fumarat- und Ascorbatsalze. Ranitidin in Form seines Hydrochloridsalzes ist besonders bevorzugt.

Die Menge an Ranitidin, bevorzugt in Form eines physiolo gisch annehmbaren Salzes, die in dem erfindungsgemäßen Brau sepräparat verwendet wird, kann beispielsweise 50 bis 600 mg betragen und sie wird bevorzugt im Bereich von 50 bis 500 mg, besonders bevorzugt von 150 bis 300 mg, pro Dosisein heit, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base, liegen. Der Ranitidingehalt des Brausepräparats (in Form von entwe der der freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes) kann beispielsweise im Bereich von 2 bis 30% auf einer Gewicht zu Gewichts-(Gew./Gew.)basis liegen.

Das Monoalkalimetallcitrat und das alkalische Carbonat oder Bi carbonat können je unabhängig voneinander beispielsweise 25% bis 55% (Gew./Gew.), bevorzugter 35% bis 45% (Gew./ Gew.) des Brausepräparats ausmachen. Das Verhältnis von Mo noalkalimetallcitrat zu alkalischem Carbonat oder Bicarbonat liegt zweckdienlich innerhalb des Bereichs von 1 : 2 bis 2 : 1, bevorzugter 1 : 1.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Brausepräparat enthält Ra nitidinhydrochlorid, Mononatriumcitrat und Natriumbicarbo nat. Insbesondere können diese drei Bestandteile in Mengen von 2 bis 30% (Gew./Gew.), 25 bis 55%, vorzugsweise 35 bis 45%, (Gew./Gew.) und 25 bis 55%, vorzugsweise 35 bis 45%, (Gew./Gew.) vorhanden sein.

Das erfindungsgemäße Brausepräparat ist insbesondere für die Verwendung in der Humanmedizin bestimmt.

Das Präparat kann beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag, be vorzugt 1- bis 2-mal, verabreicht werden. Es ist dem Fach mann offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routine variationen mit der Dosis durchzuführen, abhängig vom Alter und Gewicht des Patienten.

Die Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Granulaten oder Pulvern vorliegen, wobei die Granulate und Pulver zweckdienlich in einer bestimmten Dosis in einem Beu tel bzw. Sachet vorliegen.

Das erfindungsgemäße Brausepräparat kann unter Verwendung zusätzlicher physiologisch annehmbarer Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, je nach Bedarf, formuliert werden. Solche zusätzlichen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel sind bevor zugt wasserlöslich oder im wesentlichen wasserlöslich und sie können beispielsweise Bindemittel, wie Polyvinylpyrroli don und/oder Schmiermittel, wie siliconisiertes Natriumben zoat oder Polyalkylenglykole sein. Ein oder mehrere Farb stoffe können ebenfalls zugegeben werden.

Wird das Brausepräparat als Tabletten formuliert, enthalten diese bevorzugt 1 bis 2% (Gew./Gew.) Bindemittel (bei spielsweise Polyvinylpyrrolidon) und 2 bis 4% (Gew./Gew.) Schmiermittel (beispielsweise siliconisiertes Natriumbenzo at). Wenn das Brausepräparat in einem Beutel vorliegt, ent hält das Produkt bevorzugt 2 bis 4% (Gew./Gew.) eines Bin demittels (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon).

Da das Brausepräparat, bevor es von dem Patienten eingenom men wird, aufgelöst oder dispergiert wird, können die Ta bletten insbesondere größer sein als die üblichen Tabletten, und dies erlaubt die Zugabe anderer Bestandteile, wie eines geeigneten Antacidums, beispielsweise Aluminiumhydroxid oder Magnesiumhydroxid.

Die Präparate können ebenfalls Geschmacksmittel und/oder Süßstoffe enthalten, die dazu dienen, den inhärent bitteren Geschmack, der mit Ranitidin assoziiert ist, zu markieren. Geeignete Geschmacksstoffe sind beispielsweise Zitrone, Orange, Grapefruit oder Pfefferminze. Die Süßstoffe können beispielsweise Intensivsüßstoffe (beispielsweise Natrium saccharin, Natriumcyclamat, Aspartam, Thaumatin oder Acesul fam K) sein. Gemische aus einem Süßstoff und/oder einem Geschmacksmittel können ebenfalls verwendet werden. Die genaue Menge an Süßstoff und/oder Geschmacksmittel(n) wird von der Natur des bzw. der Mittel, die verwendet werden, abhängen, sie sollte aber ausreichen, den bitteren Geschmack, der mit Ranitidin assoziiert ist, zu maskieren.

Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind Präparate mit den folgenden Zusammensetzungen:

(a) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Natriumsaccharin als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 150 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;
(b) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Natriumcyclamat als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 150 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;
(c) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Aspartam als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 150 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;
(d) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Natriumsaccharin als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 300 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;
(e) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Natriumcyclamat als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 300 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;
(f) 2 bis 30% (Gew./Gew.) Ranitidinhydrochlorid,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Mononatriumcitrat,
35 bis 45% (Gew./Gew.) Natriumbicarbonat,
zusätzlich Aspartam als Süßstoff,
wobei der Ranitidingehalt 300 mg pro Einheitsdosis (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) beträgt;

Es ist wichtig, daß das Präparat, das verkauft wird, den er forderlichen Stabilitätsgrad aufweist. Die erfindungsgemäßen Brausepräparate besitzen eine ausreichende Stabilität nicht nur in fester Form, sondern ebenfalls in dem Medium, in dem sie von dem Patienten dispergiert oder gelöst werden.

Die erfindungsgemäßen Brausepräparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Tabletten, Granulaten und Pulvern gut bekannt sind, zubereitet werden. Solche Verfahren sind einfach durchzuführen und können leicht in Herstellungsmaß stab reproduziert werden. Sie sind ebenfalls leicht zu kon trollieren, und es werden bei ihnen Ausgangsmaterialien ver wendet, welche leicht verfügbar sind. Dies steht im Gegen satz zu der Herstellung von den Brausepräparaten, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 233853 beschrieben werden, bei denen es vor der Zugabe des Histamin-H₂-Antagonisten er forderlich ist, ein Brause-"Paar" herzustellen, in dem stö chiometrische Mengen der Zitronensäure und eines alkalischen Carbonats oder Bicarbonats gemischt werden und diese so lange reagieren können, bis ein genauer Punkt erreicht ist, bei dem das monoalkalische Citrat und das dialkalische Citrat in dem gewünschten Verhältnis vorhanden sind.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Brausepräparate können das Ranitidin oder das Ranitidinsalz, das Monoalkali metallcitrat und das alkalische Carbonat oder Bicarbonat bei spielsweise mit geeigneten Arzneimittelträgerstoffen ver mischt und gegebenenfalls granuliert werden. Wenn das Her stellungsverfahren die Granulierung umfaßt, sollte diese vor der Zugabe von irgendeinem oder mehreren Geschmacksmitteln erfolgen. Ein oder mehrere Süßstoffe können entweder vor oder nach der Granulierung zugegeben werden. Die Tabletten können beispielsweise durch Verpressen des Pulvergemisches oder Granulats unter Verwendung eines Schmiermittels als Ta blettierungshilfsmittel hergestellt werden.

Da es eine der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate ist, daß sie sich in Wasser lösen oder darin dispergieren, ist es wesentlich, daß die Produkte so hergestellt, verpackt und gelagert werden, daß ein niedriger Feuchtigkeitsgehalt herrscht. So können beispielsweise Tabletten individuell in versiegelten Streifen, die aus einem wasserundurchlässigen Material, wie aus Aluminiumfolie, hergestellt sind, verpackt werden oder sie können in Behältern, die beispielsweise aus Polypropylen hergestellt sind, in geeigneter Mehrfachdosis vorliegen, wobei die Behälter ein Entwässerungsmittel (bei spielsweise Silicagel) enthalten. Die Pulver oder Granulate können beispielsweise in abgedichteten wasserundurchlässigen Beuteln vorliegen, wobei diese zweckdienlich eine einzige bestimmte Dosis enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Brause präparate, in denen der aktive Bestandteil Ranitidinhydro chlorid ist. Die freie Ranitidinbase oder andere physiolo gisch annehmbare Salze können auf ähnliche Weise zubereitet werden.

Die Beispiele 1 bis 5 erläutern die erfindungsgemäßen Brau setabletten.

Beispiel 1

Das Ranitidinhydrochlorid, das wasserfreie Mononatriumci trat, das Natriumbicarbonat und das Saccharinnatrium werden miteinander vermischt und durch Zugabe einer Lösung des Po lyvinylpyrrolidons in dem Alkohol granuliert. Das nach dem Vermischen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch ei nen Kalibrator geleitet. Das entstehende Granulat wird mit Natriumbenzoat und dem Zitronengeschmacksstoff vermischt. Das granulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung einer alternativen Vorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchern ausgerüstet ist, verpreßt.

Eine Rotationsmaschine, die mit 20 mm Stanzlöchern ausgerü stet ist, kann ebenfalls für die Tablettierung verwendet werden.

Beispiel 2

Die Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Zitronengeschmackspulver durch Orange- und Grape fruitgeschmackspulver ersetzt wird.

Beispiel 3

Das Ranitidinhydrochlorid, das wasserfreie Mononatriumci trat, das Natriumbicarbonat und das Saccharinnatrium werden zusammen vermischt und durch Zugabe einer Lösung von Polyvi nylpyrrolidon in dem Alkohol granuliert. Das nach dem Mi schen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch einen Ka librator geleitet. Das entstehende Granulat wird dann mit Natriumbenzoat und dem Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff vermischt. Das granulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung der alternativen Vorrichtung, welche mit 23 mm Stanzlöchern ausgerüstet ist, verpreßt.

Beispiel 4

Die Tabletten werden wie in Beispiel 3 beschrieben herge stellt, wobei jedoch Pfefferminzgeschmacksstoff anstelle von Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff verwendet wird.

In den obigen Beispielen 1 bis 4 kann eine geeignete Menge an Natriumcyclamat (beispielsweise 50 bis 150 mg, bevorzugt 80 mg in einer 150 mg Einheitsdosis und 120 mg in einer 300 mg Einheitsdosis) oder Aspartam (beispielsweise 20 bis 60 mg, bevorzugt 30 mg, in einer 150 mg Einheitsdosis und 40 bis 80 mg in einer 300 mg Einheitsdosis) das Natriumsaccharin als Süßstoff ersetzen.

Beispiel 5

Das Ranitidinhydrochlorid, das wasserfreie Mononatriumci trat, Natriumbicarbonat und Aspartam werden zusammen ver mischt und durch Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in dem Alkohol granuliert. Das nach dem Vermischen erhaltene Granulat wird getrocknet und durch einen Kalibrator gelei tet, und das entstehende Granulat wird dann mit dem Natrium benzoat und dem Zitronengeschmacksstoff vermischt. Das gra nulierte Material wird zu Tabletten unter Verwendung einer alternativen Vorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchern ausge rüstet ist, verpreßt. Eine Rotationsvorrichtung, die mit 20 mm Stanzlöchern ausgerüstet ist, kann ebenfalls für die Ta blettierung verwendet werden.

Die Beispiele 6 bis 8 erläutern erfindungsgemäße Brauseprä parate für die Beutel- (bzw. Sachet-)Präsentation.

Beispiel 6


% (Gew./Gew.)
Ranitidinhydrochlorid
11,200
Wasserfreies Mononatriumcitrat	41,975
Natriumbicarbonat	41,775
Saccharinnatrium	0,550
Polyvinylpyrrolidon	3,000
Geschmackspulver	1,500
Pharmazeutischer Industriealkohol für die Granulierung

Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird in einem Kalibrator, wie es oben für die Herstellung der Ta bletten in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben wurde, gelei tet. Das erhaltene Granulat wird mit dem Geschmacksstoff vermischt und die entstehende Mischung wird in Beutel (Sa chets), 1,5 g für 150 mg Einheitsdosis Ranitidin und 3,0 g für 300 mg Einheitsdosis Ranitidin (die Einheitsdosis ist als Gewicht der freien Base angegeben) abgefüllt.

Das Geschmackspulver kann Zitrone oder ein Gemisch aus Orange und Grapefruit sein.

Beispiel 7

Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird durch einen Kalibrator, wie für die Herstellung der Tablet ten in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben, geleitet. Das er haltene Granulat wird mit dem Zitronengeschmacksstoff ver mischt und das entstehende Gemisch wird in Beutel in 1,5 g Portionen abgefüllt, wobei 150 mg Einheitsdosis Ranitidin (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) erhalten wer den.

Gegebenenfalls kann der Zitronengeschmacksstoff durch eine geeignete Menge eines Gemisches aus Orange- und Grapefruit geschmackspulver ersetzt werden.

Beispiel 8

Die Bestandteile (mit Ausnahme des Geschmackspulvers) werden vermischt und granuliert und das entstehende Granulat wird durch einen Kalibrator, wie für die Herstellung in den Bei spielen 1 bis 5 oben beschrieben, geleitet. Das erhaltene Granulat wird mit dem Orange- und Grapefruitgeschmacksstoff vermischt und das entstehende Gemisch wird in Beutel in 3,0 g Teilen abgefüllt, wobei man 300 mg Einheitsdosis Ranitidin (ausgedrückt als das Gewicht der freien Base) erhält.

Gegebenenfalls kann der Orange- und Grapefruitgeschmacks stoff durch eine geeignete Menge eines Zitronengeschmacks stoffpulvers ersetzt werden.

In den obigen Beispielen 6 bis 8 kann eine geeignete Menge an Natriumcyclamat oder Aspartam das Natriumsaccharin als Süßstoff ersetzen (wie es im Zusammenhang mit den Tabletten der Beispiele 1 bis 4 beschrieben wurde).

Die erfindungsgemäßen Präparate unterscheiden sich von den Präparaten, die in der bereits genannten EP-A-233 853 beschrieben werden, dadurch, daß sie überraschenderweise eine lange Lagerungsstabilität besitzen. In der EP-A-233 853 werden H₂-Antagonisten-enthaltende Mittel beschrieben, die ein Gemisch aus alkalischen Mono- und Dicitraten enthalten. Zur Herstellung eines Brausepräparates sind sowohl das Mono- als auch das Dialkalimetallcitrat erforderlich, wenn ein H₂-Antagonist als Brausepräparat formuliert werden soll. Nur dann wird ein Produkt erhalten, welches ausreichend stabil ist und sich ausreichend schnell löst, wenn der Patient es einnimmt. In der EP-A-233 853 wird spezifisch ausgeführt, daß Präparate, die nur ein Monoalkalimetallcitrat alleine enthalten, eine schlechte Stabilität aufweisen. Es wird ausgeführt, daß Cimetidin-Brausetabletten, die das Mononatriumcitrat enthalten, nach einer Woche bei 70°C eine 38%ige Zersetzung erleiden.

In der EP-A-233 853 wird weiterhin angegeben, daß zur Erlangung einer annehmbaren Stabilität das Mono- und das Dialkalicitrat als "Paar" mit der Kohlendioxidquelle vorhanden sein müssen. So folgt aus Beispiel 2 der EP-A-233 853, daß die Tabletten, die aus einem einfachen Gemisch aus Cimetidin, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat und Natriumbicarbonat hergestellt wurden, 5,8 und 0,5% der beiden häufigsten Cimetidin-Abbauprodukte nach sieben Tagen Lagerung bei 70°C enthalten.

Im Gegensatz zu den Lehren der EP-A-233 853 wurde überraschenderweise gefunden, daß ein Ranitidinpräparat, das ein Monoalkalicitrat allein enthält, eine ausreichende Stabilität aufweist, und zufridenstellende Lösungseigenschaften besitzt. Die erfindungsgemäßen Präparate werden unter Verwendung einfacher Gemische aus Arzneimittel-Trägerstoffen, beispielsweise aus Ranitidin, Mononatriumcitrat und Natriumbicarbonat, hergestellt, ohne daß es zuerst erforderlich ist, das "Citrat/Bicarbonat-Paar" vorzubilden. Die erfindungsgemäßen Präparate sind daher wesentlich leichter herzustellen als die aus der EP-A-233 853 bekannten Präparate.

Ein Präparat, das in der EP-A-233 853 beschrieben wird und dem erfindungsgemäßen Präparat am nächsten kommt, sind die Tabletten, die in Beispiel 7 der genannten Druckschrift beschrieben werden. Diese Tabletten werden aus einem Gemisch aus Cimetidin, Mononatriumcitrat, Natriumbicarbonat und Natriumbenzoat hergestellt. Nach dem Lagern während sieben Tagen bei 70°C enthalten die Präparate 38% und 4% der zwei wesentlichen Cimetidin-Abbauprodukte. Nach zehn Tagen bei 50°C enthalten die Tabletten 4% des wesentlichen Cimetidin-Abbauproduktes. Hieraus folgt, daß diese Tabletten für die Verwendung als pharmazeutisches Präparat eine ungenügende Stabilität besitzen.

Tests, die mit den erfindungsgemäßen Ranitidin-Brausetabletten und -Granulaten durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß die Produkte chemisch und physikalisch stabil sind, wenn sie bis zu sechs Monate bei 37°C gelagert wurden.

Werden beispielsweise Brausetabletten, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurden, in Polypropylenfläschchen gelagert, die natürliche Polyethylenkapseln enthalten, die mit Silicagel gefüllt sind, werden die folgenden Ergebnisse erhalten.

Aus diesen Ausführungen ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Tabletten überraschenderweise während einer Zeit von sechs Monaten stabil sind.

Claims

1. Pharmazeutisches Brausepräparat für die orale Ver wendung, das Ranitidin oder eines seiner physiologisch an nehmbaren Salze, Alkalimetallcitrat und ein alkalisches Carbonat oder Bicarbonat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallcitrat allein ein Monoalkalimetallcitrat ist.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Ranitidinhydrochlorid (2% bis 30%, Gew./Gew.), Mononatriumcitrat (35% bis 45%, Gew./Gew.) und Natriumbicarbonat (35% bis 45%, Gew./Gew.) enthält.