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Composition pharmaceutique à base de ranitidine et son procédé de préparation.
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique contenant, comme principe actif, de la ranitidine, qui est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, en particulier à une composition pour l'administration par voie orale.
La ranitidine, qui est la (diméthylamino) méthyl-2-furanyl]méthyl]thio]éthyl]-N'-méthyl- 2-nitro-1, l-êthènediamine, et ses sels acceptables physiologiquement sont décrits et revendiqués au brevet français nO 7724021, et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée au brevetfrançais nO 8118528. Dans ces deux brevets, on se réfère à des formulations pour l'administration par voie orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres, de solutions, de sirops, de suspensions, ou de comprimés ou de pastilles pour l'administration par voie buccale. Des préparations de ranitidine destinées à l'administration par voie orale sont décrites également au brevet français nO 8407305.
La ranitidine est un puissant antagoniste au récepteur H2 de l'histamine qui, sous la forme de son chlorhydrate, est très utilisé pour le traitement des états dans lesquels il est avantageux de diminuer l'acidité gastrique.
Ces états englobent l'ulcération du duodenum et l'ulcération
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gastrique, le reflux oesophagien et le syndrome de ZollingerEllison. On peut aussi utiliser la ranitidine prophylactiquement dans des opérations chirurgicales et pour le traitement d'états allergiques et inflammatoires dans lesquels il est connu que l'histamine joue un rôle médiateur.
L'administration orale constitue une voie préférée d'administration de la ranitidine et des compositions effervescentes constituent un type de formulation utile et avantageux pour l'utilisation orale. Avant d'être prise par le malade, une composition effervescente est dissoute et/ou dispersée, par exemple dans un milieu aqueux tel que de l'eau potable. La dissolution et/ou la dispersion a lieu rapidement avec effervescence, ce qui donne une présentation agréable du médicament, en particulier pour des malades qui n'aiment pas prendre des comprimés ou qui ont de la difficulté à les avaler. En outre, la solution ou la dispersion de la composition effervescente donne une préparation liquide contenant une dose déterminée du médicament, sans que le malade ait à mesurer un volume prescrit.
Des compositions effervescentes contiennent habituellement, en plus du principe actif, une source de dioxyde de carbone (tel qu'un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin) et un acide (tel que l'acide citrique). Mais, conformément à la demande de brevet européen publiée sous le nO 233853, l'utilisation d'acide citrique dans des compositions effervescentes, dans lesquelles le principe actif est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, pose un problème en raison de l'instabilité de l'antagoniste au récepteur H2 en la présence d'acide. Le remplacement de l'acide citrique par du citrate monosodique ne donne pas un degré satisfaisant de stabilité, tandis que le remplacement de l'acide citrique par du citrate disodique se traduit par une effervescence insuffisante et par une durée prolongée de dissolution.
C'est pourquoi, pour obtenir un degré acceptable d'effervescence sans porter atteinte à la stabilité du prin-
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cipe actif, il est nécessaire, suivant la demande de brevet européen publiée sous le nO 233853, de remplacer l'acide citrique par un mélange de citrate monoalcalin et de citrate dialcalin et, plus particulièrement, par un mélange de citrate monosodique ou monopotassique et de citrate disodique ou dipotassique.
Bien que la demande de brevet européen publiée sous
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le n 233853 décrive des compositions effervescentes contenant des antagonistes au récepteur H2 de l'histamine, d'une manière générale, le seul antagoniste au récepteur H2 auquel on se réfère spécifiquement est la cimétidine. Plus particu- lièrement, la description ne se réfère pas spécifiquement à des compositions effervescentes dont le principe actif est la ranitidine.
Contrairement à l'enseignement de la demande de brevet européen publiée sous le nO 233833, on a maintenant trouvé, d'une manière surprenante, que l'antagoniste au récepteur H2 qu'est la ranitidine peut être formulé d'une manière satisfaisante sous la forme d'une composition effervescente ayant le degré de stabilité qui est nécessaire et une vitesse de dissolution suffisamment grande, en utilisant uniquement un citrate de monométal alcalin (plus particulièrement du citrate monosodique). En outre, ces compositions effervescentes, contenant seulement un citrate de monométal alcalin, sont plus faciles à fabriquer que celles contenant un mélange de citrates de monométal alcalin et de dimétal alcalin.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique effervescente pour l'administration par voie orale, comprenant de la ranitidine ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, un citrate de métal alcalin et un carbonate ou un bicarbonate alcalin, qui est caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin.
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Le citrate de monométal alcalin peut être, par exemple, du citrate monopotassique ou, de préférence, du citrate monosodique.
Le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin peut être, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium), ou de métal alcalino-terreux (par exemple le magnésium ou le calcium) et, de préférence, du bicarbonate de sodium.
On préfère utiliser la ranitidine dans la composition suivant l'invention sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement. Ces sels englobent des sels d'acides minéraux ou organiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succinate, fumarate et ascorbate. On préfère tout particulièrement la ranitidine sous la forme d'un chlorhydrate.
La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement, utilisée dans la composition effervescente suivant l'invention, est comprise, par exemple, entre 50 et 600 mg, de préférence entre 50 et 500 mg et, mieux encore, entre 150 et 300 mg par unité de prise, exprimés en poids de la base libre. La teneur en ratinidine de la composition effervescente (sous la forme de la base libre ou d'un sel acceptable physiologiquement) peut représenter, par exemple, de 2 % à 30 % en poids.
Le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate alcalin peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple de 25 à 55 % en poids et mieux, de 35 à 45 % du poids de la composition effervescente. Le rapport du citrate de métal monoalcalin au carbonate ou au bicarbonate alcalin peut être compris entre 1 : 2 et 2 : 1 et, de préférence, est de 1 : 1.
Une composition effervescente préférée, suivant l'invention, comprend du chlorhydrate de ranitidine, du citrate monosodique et du bicarbonate de sodium. Plus particulièrement, ces trois ingrédients peuvent être présents en des
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quantités de 2 à 30 % en poids, de 25 à 55 % en poids et de 25 à 55 % en poids, respectivement.
Les compositions effervescentes suivant l'invention sont destinées particulièrement à être utilisées en médecine humaine.
On peut administrer la composition, par exemple 1 à 4 fois par jour, de préférence une fois ou deux fois. Il va de soi qu'il peut être nécessaire de modifier, d'une manière routinière, la prise suivant l'âge et le poids du malade.
La composition peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de granulés ou de poudres, les granulés et les poudres étant avantageusement présentés sous la forme d'une dose déterminée dans un sachet.
Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être formulées en utilisant d'autres véhicules ou excipients acceptables physiologiquement, comme il convient. Ces véhicules ou excipients sont, de préférence, solubles dans l'eau ou sensiblement solubles dans l'eau et être par exemple des liants, tels que de la polyvinylpyrrolidone et/ou des lubrifiants tels que du benzoate de sodium silicone ou des polyalcoylèneglycols. On peut y inclure également un colorant ou plusieurs colorants.
Quand la composition effervescente est formulée sous la forme de comprimés, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 2 % en poids d'un liant (par exemple de la polyvinylpyrrolidone) et de 2 % à 4 % en poids d'un lubrifiant (par exemple du benzoate de sodium siliconé). Quand la composition effervescente est présentée dans un sachet, le produit contient, de préférence, de 2 à 4 % en poids d'un liant (par exemple de la polyvinylpyrrolidone).
Comme la composition effervescente est dissoute ou est dispersée, avant d'être prise par le malade, les comprimés, en particulier, peuvent avoir de plus grandes dimensions que les comprimés habituels et ceci permet d'inclure d'autres ingrédients tels qu'un anti-acide convenable, par
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exemple de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium.
La composition peut contenir également des agents aromatisants et/ou édulcorants qui servent à dissimuler le goût amer de la ranitidine. Des agents aromatisants qui conviennent peuvent être, par exemple, le citron, l'orange, le pamplemousse ou la menthe. Les agents édulcorants peuvent être (par exemple, des agents édulcorants à pouvoir intense, par exemple de la saccharine sodique, du cyclamate de sodium, de l'aspartame, de la thaumatine ou de l'acésulfame K). On peut également utiliser des mélanges d'agents édulcorants et/ou d'agents aromatisants. La quantité précise de l'agent ou des agents édulcorants et/ou aromatisants dépendra de la nature de l'agent ou des agents à utiliser, mais sera suffisante pour masquer le goût amer de la ranitidine.
Il est important qu'une formulation qui doit être mise sur le marché ait le degré requis de stabilité. Les compositions effervescentes, suivant l'invention, ont un niveau adéquat de stabilité non seulement sous la forme solide, mais également dans le milieu dans lequel elles sont dispersées ou dissoutes par le patient.
Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être préparées par des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication des comprimés, des granulés et des poudres. Ces procédés sont très simples à mettre en oeuvre et peuvent être reproduits facilement à l'échelle industrielle. On peut aussi s'en rendre maître aisément et utiliser des matières de départ facilement disponibles.
Ceci fait contraste avec la préparation des compositions effervescentes suivant la demande de brevet européen nO 233853 où, avant l'addition de
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l'antagoniste récepteur H2 de l'histamine, il est nécessaire de préparer un"couple"effervescent en mélangeant des quan- tités stoechiométriques d'acide citrique et d'un carbonate de métal alcalin ou d'un bicarbonate de métal alcalin et de les
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laisser réagir jusqu'à ce qu'on atteigne le point précis où le citrate de métal monoalcalin et le citrate de dimétal alcalin sont présents en le rapport souhaité.
Pour la préparation des compositions effervescentes, suivant l'invention, on peut mélanger la ranitidine ou le sel de ranitidine, le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate de métal alcalin, par exemple à des excipients convenables et, si on le souhaite, les granuler. Si le procédé de fabrication inclut une granulation, celle-ci doit précéder l'addition de tout agent aromatisant.
On peut ajouter tout agent édulcorant avant ou après la granulation. On peut préparer des comprimés par exemple par compression du mélange de poudres ou du granulé en utilisant un lubrifiant comme adjuvant de fabrication des comprimés.
Comme l'une des caractéristiques des compositions suivant l'invention est qu'elles se dissolvent et/ou se dispersent dans l'eau, il est important que les produits soient fabriqués, emballés et stockés dans des conditions de faible humidité. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut emballer individuellement des comprimés dans des bandes scellées, en un matériau imperméable à l'eau tel qu'une feuille d'aluminium, ou les présenter dans des récipients convenables à doses multiples (par exemple en polypropylène) incorporant un agent déshydratant (par exemple du gel de silice). On peut présenter par exemple des poudres ou des granulés dans des sachets scellés imperméables à l'eau contenant avantageusement une dose unique prescrite.
Les exemples suivants illustrent des compositions effervescentes suivant l'invention, dans lesquelles le principe actif est du chlorhydrate de ranitidine. On peut formuler, de la même façon, de la ranitidine sous la forme de la base libre ou de ses autres sels acceptables physiologiquement.
Les exemples 1 à 5 illustrent des comprimés effervescents suivant l'invention.
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Exemple 1
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> de <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 168,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 836, <SEP> 0
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 11,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 40,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé <SEP> à
<tb> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 80, <SEP> 0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> citron <SEP> 25, <SEP> 0
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et la saccharine sodique, et on les granule par l'addition d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone. On sèche les granulés obtenus, après mélange, et on les fait passer dans un dispositif de calibrage, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et à l'agent aromatisant au citron. On comprime le matériau granulé en des comprimés en utilisant une machine à mouvement alternatif, munie de poin- çons de 20 mm.
On peut également utiliser, pour la mise sous forme de comprimés, une machine rotative, munie de poinçons de 20 mm.
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Exemple 2
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> de <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 168,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 840,0
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 836,0
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 11,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 40,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 80,0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> à <SEP> l'orange <SEP> 16,65
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> pamplemousse <SEP> 8,35
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On prépare les comprimés comme décrit à l'exemple 1, mais en remplaçant la poudre aromatisante au citron par des aromatisants à l'orange et au pamplemousse.
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Exemple 3
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> de <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 336, <SEP> 0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 1236,7
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1230,8
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 16,5
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 45,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 90, <SEP> 0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> pamplemousse <SEP> 15,0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> à <SEP> l'orange <SEP> 30,0
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et la saccharine sodique, et on granule par l'addition d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone. On sèche les granulés obtenus après mélange et on les fait passer dans un calibreur, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et aux agents aromatisants à l'orange et au pamplemousse. On comprime la matière granulée en comprimés en utilisant une machine à mouvements alternatifs munie de poinçons de 23 m.
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Exemple 4
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> de <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 336,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 1229,0
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1223,0
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 17,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 60,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 120,0
<tb> Agent <SEP> aromatisant <SEP> à <SEP> la <SEP> menthe <SEP> 15,0
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On prépare les comprimés comme à l'exemple 3, mais en utilisant un agent aromatisant à la menthe au lieu d'un agent aromatisant à l'orange et au pamplemousse.
Dans les exemples 1 à 4 ci-dessus, on peut remplacer la saccharine sodique servant d'agent édulcorant par une quantité convenable de cyclamate de sodium (par exemple de 50 à 150 mg et, de préférence, de 80 mg pour une unité de prise de 150 mg et de 120 mg pour une unité de prise de 300 mg), ou par de l'aspartame (par exemple 20 à 60 mg, de préférence 30 mg pour une unité de prise de 150 mg ;
et 40 à 80 mg pour une unité de prise de 300 mg).
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Exemple 5
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> comprimé
<tb> de <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Chorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 168,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 845,5
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 841,5
<tb> Aspartame <SEP> 30,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 30,0
<tb> Benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> siliconé
<tb> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 60,0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> citron <SEP> 25, <SEP> 0
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et l'aspartame, et on granule par addition d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone. On sèche les granulés obtenus après mélange et on les fait passer dans un calibreur, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et à l'agent aromatisant au citron. On comprime la matière granulée en comprimés en utilisant une machine à mouvements alternatifs munie de poinçons de 20 mm.
On peut également utiliser une machine rotative munie de poinçons de 20 mm pour fabriquer les comprimés.
Les exemples 6 à 8 illustrent des compositions effervescentes suivant l'invention pour une présentation en sachets.
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Exemple 6
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<tb>
<tb> % <SEP> (en <SEP> poids)
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 11,200
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 41,975
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 41,775
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 0, <SEP> 550
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 3,000
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> 1,500
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
On mélange les ingrédients (à part la poudre aromatisante) et on les granule et on fait passer les granulés obtenus dans un calibreur, comme décrit pour la préparation des comprimés aux exemples 1 à 5 ci-dessus. On mélange les granulés obtenus à l'agent aromatisant et on verse le mélange obtenu dans des sachets à raison de 1,5 g pour une unité de prise de 150 mg de ranitidine et de 3,0 g pour une unité de prise de 300 mg de ranitidine (les doses unitaires sont exprimées en poids de base libre).
La poudre aromatisante peut être au citron ou en un mélange d'orange et de pamplemousse.
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Exemple 7
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> portion
<tb> de <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 168,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 629,625
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 626,625
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 8,25
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 45,0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> citron <SEP> 22,5
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 150 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On mélange les ingrédients (à part la poudre aromatisante) et on les granule et on fait passer les granulés obtenus dans un calibreur, comme décrit pour la préparation des comprimés aux exemples 1 à 5 ci-dessus. On mélange les granulés obtenus à l'agent aromatisant au citron et on verse le mélange obtenu dans des sachets en des portions de 1, 5 g donnant une unité de prise de ranitidine de 150 mg (exprimée en poids de base libre).
Si on le souhaite, l'agent aromatisant au citron peut être remplacé par une quantité convenable d'un mélange de poudres aromatisantes à l'orange et au pamplemousse.
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Exemple 8
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<tb>
<tb> mg <SEP> par <SEP> portion
<tb> de <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> ranitidine <SEP> 336,0*
<tb> Citrate <SEP> monosodique <SEP> anhydre <SEP> 1259,25
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1253,25
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> 16,5
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 90, <SEP> 0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> au <SEP> pamplemousse <SEP> 15, <SEP> 0
<tb> Poudre <SEP> aromatisante <SEP> à <SEP> l'orange <SEP> 30,0
<tb> Alcool <SEP> pharmaceutique <SEP> industriel <SEP> pour <SEP> la <SEP> granulation.
<tb>
*Equivalant <SEP> à <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> de <SEP> base <SEP> libre.
<tb>
On mélange les ingrédients, à l'exception de la poudre aromatisante, et on les granule et on fait passer les granulés obtenus dans un calibreur, comme décrit pour la préparation des comprimés aux exemples 1 à 5 ci-dessus. On mélange les granulés obtenus à l'agent aromatisant à l'orange et au pamplemousse et on verse le mélange obtenu dans des sachets en portions de 3,0 g donnant une unité de prise de ranitidine de 300 mg (exprimée en poids de la base libre).
Si on le souhaite, on peut remplacer l'agent aromatisant à l'orange et au pamplemousse par une quantité convenable de poudre aromatisante au citron.
Dans les exemples 6 à 8 ci-dessus, une quantité convenable de cyclamate de sodium ou d'aspartame peut remplacer la saccharine sodique comme agent édulcorant (comme décrit à propos des exemples 1 à 4 de comprimés).