<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION D ACIDES SULFAMYL-BENZOIQUES.
La présente invention concerne la préparation diacides sulfamyl- benzoïques qui sont efficaces comme adjuvants à utiliser en connexion avec l'administration de la pénicilline pour assurer une augmentation de la con- centration ou du taux de la pénicilline dans'le plasma sanguin avec une do- se d'administration donnée de pénicilline, permettant ainsi d'obtenir des . taux de pénicilline très élevés dans le sang ou d'utiliser des quantités plus réduites de pénicilline pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sang, ou encore de prévoir une administration moins fréquente de la. pé- nicilline, tout en maintenant dans le sang un taux de pénicilline adéquat aux fins bactéricides ou bactériostatiques.
L'invention concerne également la préparation de différentes formes de dosage, dans lesquelles un ou plusieurs des nouveaux composés sont incorporés pour l'administration par des voies diverseso
La pénicilline représente actuellement un agent thérapeutique bien déterminé, utilisé dans le traitement des infections bactériennes., en particulier les infections cocciqueso Pour l'usage interne, elle est géné- ralement administrée par voie intraveineuse, intramusculaire ou buccale.
Là 'où il est nécessaire de réaliser des taux de pénicilline élevés dans le sang, on applique l'administration intraveineuse ou l'administration par transfusion intraveineuse continue.
La, cause majeure des difficultés qu'on éprouve à maintenir un taux de pénicilline adéquat ou élevé dans le sang provient du fait que pra- tiquement toute la pénicilline contenue dans le sang est éliminée au cours d'un seul pa,ssage par les reins.
Il apparaît que la pénicilline est excrétée du sang presque quantitativement par les cellules épithéliales des tubuli, au moins dans les limites de concentration dans le plasma qui ont été explorées, avec le
<Desc/Clms Page number 2>
résultat que sa vitesse d'excrétion du flux sanguin est approximativement cinq fois celle de matières qui sont excrétées par la filtration gloméru- laire seule, l'excrétion tubulaire intervenant pour environ 80 (81) % et les glomérules pour environ 20 (19) %.
On a proposé divers moyens pour combattre les difficultés dues à l'élimination rapide de la pénicilline, tel que l'administration de celle- ci en suspension dans une matière huileuse, le mélange étant administré par injection intramusculaireo Bien que cette méthode permette de prolonger l'intervalle entre injections consécutives, elle présente le désavantage que la pénicilline est encore excrétée près quantitativement lors du passa- ge du flux sanguin par le système rénal;
par conséquent, elle ne permet pas d'employer des quantités de pénicilline moins élevées pour réaliser un taux de pénicilline donné dans le sango
Le deuxième moyen qui a été proposé en vue de réduire la vites- se d'excrétion de la pénicilline, consistait à employer, conjointement avec cette dernière, une substance qui, tout comme la pénicilline, est excrétée sélectivement par les tubulio Si l'on prévoit un rapport suffisamment grand entre la quantité de l'agent d'addition et celle de la pénicilline, cet ex- pédient permet une réduction sensible de la vitesse d'excrétion de la péni- cilline par les tubuli et ralentit ainsi notablement l'élimination de celle- ci.
On a proposé ou utilisé à cette fin de nombreux agents, .y compris le diodrast et l'acide hippurique ou leurs dérivés ou substances d'origine. Tou- tefois, de tels agents ne semblent pas apporter une solution de valeur à ce problème, sauf dans des cas extrêmes, étant donné que, la réduction de la vi- tesse d'excrétion de la pénicilline étant le reflet du degré de surcharge des tubuli avec des substances qu'elles sont appelées à éliminer du sang, il est nécessaire de maintenir une très forte concentration de l'agent d'addi- tion dans le flux sanguin pour assurer un rapport favorable entre les quan- tités éliminées de l'agent et de la pénicilline ;
deplus, et vu que ces agents sont eux-mêmes rapidement éliminés du flux sanguin, il est nécessaire de les administrer en grandes quantités pour maintenir les concentrations élevées, nécessaires dans le plasma. Cela pose cependant un problème additionnel, parce que pour maintenir la concentration élevée de ces agents, on doit re- courir à leur administration intraveineuse, puisqu'ils ne sont pas bien ab- sorbés par le tractus gastro-intestinal.
La présente invention est basée sur la découverte que l'élimina- tion de la pénicilline depuis le flux sanguin par les tubuli des reins peut être efficacement arrêtée par des adjuvants selon la présente invention, ayant la formule générale
EMI2.1
et leurs sels, dans laquelle R et IL sont respectivement un radical alcoyle, les radicaux alcoyles représentés par R et R1 ayant un total combiné d'au moins cinq et pas plus de sept atomes de carbone, tandis que le groupe car- boxyle est attaché à la position ortho, méta ou para du noyau de benzène par rapport au radical sulfonyle.
Il a été constaté que des dérivés d'acide sul- famyl-benzoïque, dans lesquels le groupe carboxyle se trduve en position pa- ra, sont des adjuvants particulièrement efficaces, et dans ce groupe, ceux dans lesquels les radicaux alcoyles représentés- par R et R1 ont un total com- biné de cinq ou six atomes de carbone, tels que l'acide para-(di-n-propyl- sulfamyl)-benzoïque et l'acide para-(di-isopropylsulfamyl)-benzoïque, ont prouvé être extrêmement efficaces pour inhiber l'excrétion rénale de la péni- cillineo
<Desc/Clms Page number 3>
Les acides sulfamyl-benzoïque selon l'invention sont relative- ment non-toxiques, ils sont solubles dans le plasma sanguin et, lorsqu'ils sont entraînés par le flux sanguin jusqu'au niveau des tubuli, ils agissent de façon à empêcher l'action normale de ces derniers,
consistant à éliminer la pénicilline du flux sanguin. Les adjuvants eux-mêmes ne sont pas excré- tés dans une grande mesure par les tubuli, et les preuves disponibles indi- quent que, lorsque ces adjuvants entrent en contact avec les cellules épi- théliales des tubuli, ils agissent de manière à arrêter leur action en em- pêchant le fonctionnement normal des cellules épithéliales, mais n'inhibent pas l'excrétion de la pénicilline par une compétition avec celle-ci dans le ,cadre du fonctionnement normal des tubuli.
Ainsi, les adjuvants agissent pour supprimer ou réduire très fortement l'excrétion de la pénicilline par les tubuli., et cela dans des concentrations dans le plasma d'environ 10 mg par 100 cc, ce qui constitue à peu près la "valeur de seuil" pour les agents tels que l'acide p-amino-hippurique ou le diodrast, lesquels inhibent l'ex- crétion de la pénicilline par les tubuli par une sorte de compétition pour se partager le pouvoir d'excrétion disponible des tubuli.
Les adjuvants hautement efficaces selon l'invention réduisent presque à zéro l'excrétion de la. pénicilline par les tubuli, et cela à des concentrations dans le plas- ma d'environ 10 mg par 100 cc, de sorte que l'élimination proprement dite de la pénicilline du flux sanguin se ramène essentiellement à celle qui .résulte de la filtration glomérulaire c'est-à-dire environ un cinquième de la vitesse normale (abstraction faite de la. fixation dans le plasma). Les adjuvants sont également éliminés par les glomérules.
Les adjuvants peuvent être administrés par voie buccale, ou$ s'ils sont dissous en solution aqueuse, ils peuvent être administrés par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire. Cette dernière méthode n'a pas encore donné de bons résultats avec une injection unique de la.substance, car, d'une façon générale, une administration de plus de 2 ce. par injection intramusculaire n'est pas recommandable; or, les quantités d'adjuvant qu'il est désirable d'employer, c'est-à-dire de 4 à 16 go par jour;, rendent l'in- jection par cette voie impraticableo Toutefois;, les acides sulfamyl-benzoï- ques ou leurs sels se traitent bien à une clyse continue intramusculaire ou sous-cutanée.
En général, une administration buccale des adjuvants au régime de 4 à 16 g. par jour suffit pour réduire la vitesse d'excrétion de la péni- cilline dans une telle mesure que- le taux dans le sang, pour une dose don- née de pénicilline administrée en solution aqueuse par voie buccale ou intra- musculaireest portée jusqu'au quadruple de celui obtenu sans l'emploi de l'adjuvante ce qui permet soit d'employer des quantités de pénicilline sen- siblement moindres pour assurer un taux donné dans le sang, par exemple de réduire les doses de pénicilline jusqu'au quart environ de celles générale- ment employées soit de réaliser des taux de pénicilline-dans le-sang plu- sieurs fois supérieurs à ceux réalisables par l'administration de la péni- cilline par les voies ordinairement utilisées actuellement.
Les adjuvants selon l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être administrés en mélange avec la pénicilline ou séparément.
Dans tous les caseque l'adjuvant soit administré en mélange avec la pénicilline ou séparément, la quantité d'adjuvant employée doit être calculée pour. assurer une concentration d'adjuvant dans le flux sanguin suf- fisante pour arrêter pratiquement le mécanisme d'excrétion des tubuli. L'ef- fet maximum sera obtenu avec des concentrations d'adjuvant dans le plasma sanguin d'environ 5 à 15 mg par 100 cc, réalisables moyennant des taux de do- sage d'environ 4 à 16 g. par jour, par voie buccale, et des taux légèrement inférieurs par voie intraveineuse.
Les adjuvants peuvent être préparés dans toute forme de dosage appropriée, soit seuls, soit additionnés de pénicilline, tel qu'en forme
<Desc/Clms Page number 4>
d'une pastille comprimée une capsule garnie sèche ou une capsule molle élastique. Il va évidemment de soi que d'autres ingrédients, tels que
EMI4.1
des liants, diluants, excipients, substances antiacides, ou autres compo- sés inertes ou à action thérapeutique, peuvent être incorporés dans tout genre de dosage choisie ensemble avec l'adjuvant ou l'adjuvant additionné de pénicilline., à condition que l'ingrédient ajouté ne détruise pas l'ac- tivité de l'adjuvant ou de la pénicilline.
De même, l'adjuvant et, si on le désire., la pénicilline, peuvent être dispersés dans une base oléagineu- se, soit seuls ou ensemble avec d'autres substances appropriées, et être mis ensuite dans des capsules molles élastiques., ou bien on peut préparer une solution aqueuse et la mettre en ampoules. D'autres formes de dosage appropriées viendront aisément à l'idée du spécialiste, les considérations exposées dans la présente description n'ayant pas pour but de limiter le mode d'emballage ou d'administration à ce qui est spécialement indiqué dans la présente description.
Les nouveaux acides sulfamyl-benzoïques selon l'invention, dans lesquels le radical carboxyle se trouven en position para par rap- port au radical sulfonyle sur le noyau de benzène., sont en général fa- briqués en préparant d'abord un halogénure de para-carboxybenzènesulfonyle
EMI4.2
par oxydation d'halogénure de para-toluènesulfoDyle, ou en préparant l'ha- logénure de para-cyanobenzènesulfonyle en traitant de l'acide para-sulfamyl-
EMI4.3
benzoïque avec du pentachlorure de phosphore.
L'halogénure de para-carbo.;- xybenzénesulfonyle ou l'halogénure de para-oyanobenzènesulfonyle ainsi pré- paré est mis en réaction avec la di-alcoilamine appropriée, en utilisant avantageusement un excès, par exemple deux ou trois fois la quantité équi- valente, de l'amine, et, lorsqu'il est fait usage de l'halogénure de cyano- benzènesulfonyle comme réactif., en hydrolysant le produit ainsi formé pour obtenir le dérivé carboxyle correspondant. La réaction est, de préférence, effectuée en présence d'un solvant,, tel que l'acétone ou la pyridine et ana- logues' ou dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, de préférence en refroi- dissant.
Tout sous-produit formé- pendant la réaction est enlevé en trai- tant le milieu de réaction avec- une substance faiblement alcaline,,, telle qu'une solution aqueuse de bicarbonate de soude., en éliminant le sous-pro-
EMI4.4
duit par filtration3 et en récupérant ensuite 1-9acide sulfamyl-benzoique désiré du filtrat par acidification.
Dans certains cas, il est possible de préparer les dérivés
EMI4.5
di-alcoyles par alcoylation d'un acide mqno-alcoylsulfamy-1-benzoique3 de préférence en présence d'un solvant, tel que dans des alcalis aqueux.
Les dérivés d'acide ortho-sulfamyl-benzoique peuvent être pré- parés par réaction de saccharine avec un halogénure alcoyle, et en traitant le produit ainsi formé avec un alcoolate de métal alcaline pour obtenir le produit final désiré.
Les dérivés d'acide méta-sulfamyl-benzoique peuvent être préparés en faisant réagir le dichlorure de méta-sulfobenzoyle avec un alcool.,
EMI4.6
par ex. méthanol en ajoutant le produit ainsi formé à l'aleoylamine, de pré- férence dissoute dans un solvant, et avantageusement en refroidissant, de façon à obtenir 14alcoyl-méta-(alcoylsplfamyl)-benzoate. L'ester est alors hydrolysé pour obtenir le dérivé d'acide benzoïque correspondant, selon les méthodes connues.
La préparation des composés selon l'invention est illustrée par les exemples suivants, sans toutefois y être limitée.
EMI4.7
Exemple I. - Acide -P-(Di-n-butylsulfaliivl)-benzo5:ciue.
A 38,7 grammes (0,3 mole) de di-n-buty-lamine dissous dans 300 millilitres d'acétone sèche,, contenus dans une bouteille ouverte munie d'un agitateur, on a ajouté par partions, en refroidissant et en agitant,
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
1 grammes (01 mole) de chlorure de pcarboxybenzénesu3.fonylee La réac- tion a été poursuivie pendant une demi-heure en remuante après quoi la sus- pension a été concentrée au-dessus d'un bain de vapeur jusqu'à environ un tiers du -volume original. Le résidu a été versé dans 250 millilitres d'eau froide, la solution a été rendue acide avec de l'acide chlorhydrique dilué., et le produit brut a été enlevé par filtration.
Ce produit a été dissous dans une solution diluée de bicarbonate de soudeo La solution--a, été traitée avec du charbon de bois décolorant et filtréeo Après précipitation du pro- duit de la solution au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique dilué, le pro- duit a été recristallisé à partir d'alcool à 50%. Le rendement était de
EMI5.2
20 grammes ( 61) point de fusion 163-164 a Exemple II. - Acide pDi n propylsulfa,mvl) -benzoïque.
24 g. (011 mole} de chlorure de p-carboxybenzènesulfonyle ont été ajoutés par petites portions à une suspension de 20 g (0,146 mole) de di-n-propylamine dans 100 millilitres d'hydroxyde de sodium à la%, en agitant vigoureusement, à une température de 15-25 . L'agitation a été poursuivie pendant quinze minutes après l'addition finale. La solution claire a été traitée avec du charbon décolorant et filtrée. Le produit a été précipité par l'addition d'un excès d'acide chlorhydrique Le produit brut a. été purifié par reprécipitation à partir d'une solution de bicarbonate et recristallisation à partir d'alcool dilué. Le rendement était de 20 go (64%). point de fusion 194-196 .
En remplaçant la di-n-butylamine de l'Exemple I ou la di-n-propylamine de l'Exemple II par une quantité équivalente de n'importe' quelle autre di-alcoylamine-, et en travaillant en substance comme décrit dans cha-
EMI5.3
cun de ces exemp-leso on'obtient les acides para-(di-alcoyleulfamyl)-benzo:r- ques correspondants. Des exemples d'autres composés préparés selon ces méthodes comprennent ceux repris dans le tableau A.
Tableau A.
EMI5.4
EMI5.5
<tb>
R <SEP> R' <SEP> Rendement <SEP> % <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> en <SEP> C.
<tb>
<tb>
<tb> n-propyle <SEP> n-propyle <SEP> 51 <SEP> 193-195
<tb>
<tb> isobutyle <SEP> isobutyle <SEP> 17 <SEP> 200-20le5
<tb>
Une autre méthode de préparation des composés selon l'invention, spécialement les amines secondaires à nombreuses ramifications, est illus- trée par l'exemple suivanto
EMI5.6
Exemple III - Acide p-(Di-sec-blLly1sulfamyl)-benzol:que.
30,3 g (015 mole) de chlorure de p-cyanobenzènesulfonyle ont
EMI5.7
été ajoutés à 19o35 go (Oel5 mole) de di-sec-butylamine dans 50 millilitres de pyridine sèche, en refroidissant et agitanto On a laissé le mélange- de réaction à la température du laboratoire jusqu'au lendemain, après quoi on l'a. versé dans 50 cc. d'acide chlorhydrique concentré et 500 go de glace pilée. Il s'est précipité une huile foncée qui s'est rapidement solidifiée.
Le solide a été enlevé par filtration et séché à l'air,, donnant un rendement
EMI5.8
de 22y5 Go (?5;; de p-(di-sec-butylsulfamyl)-benzonitrile, fondant à 88-91 .
<Desc/Clms Page number 6>
Après des recristallisations répétées à partir d'éther d'isopropyle, le nitrile fondaità 97-99 . On a chauffé 20 go (0,68 mole) de nitrile brut dans 150 millilitres d'hydroxyde de sodium à 10%, avec reflux, jusqu'à ce qu'il n'y eut plus de dégagement d'ammoniaque, (environ quatre heures).
La solution a été traitée avec du charbon décolorant et filtrée,, et le produit a été précipité du filtrat au moyen d'un excès d'acide chlorhydri- que. L'acide p-(Di-sec-butylasulfamyl)-benzoïque ainsi obtenu a été dis- sous dans une solution diluée de bicarbonate de soude et reprécipité avec de l'acide chlorhydrique diluéo Le rendement était de 14 go de produit; point de fusion 175-179 o Trois recristallisations à partir d'alcool dilué ont donné 7,5 go (18%) de produit; point de fusion 185 .
En remplaçant la di-butylamine secondaire de l'Exemple III par n'importe quelle autre di-alcoylmine, et en travaillant en substance comme décrit dans cet exemples on obtient les acides para-(di-alcoylsulfamyl)- benzoïques correspondants, ayant un groupe alcoyle du type défini pour R et R1 dans la formule générale donnée à la page 3 de la présente descrip- tiono Parmi les composés préparés suivant la méthode illustrée par l'Exemple III, on peut citer ceux repris dans le tableau Bo
Tableau B.
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
R <SEP> R' <SEP> X <SEP> = <SEP> cyano <SEP> X=carboxyle
<tb> Rende- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fu- <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fument <SEP> % <SEP> sion <SEP> C <SEP> ment <SEP> % <SEP> sion <SEP> C
<tb>
<tb> n-propyle <SEP> n-propyle <SEP> 80 <SEP> 53-54 <SEP> 45 <SEP> 193-195
<tb>
<tb> isopropyle <SEP> isopropyle <SEP> 100 <SEP> 117-118 <SEP> 30 <SEP> 209-210
<tb>
<tb> isobutyle <SEP> isobutyle <SEP> 100 <SEP> 95-96,5 <SEP> 57 <SEP> 200-201.5
<tb>
<tb> sec-butyle <SEP> sec-butyle <SEP> 75. <SEP> 97-98 <SEP> 18 <SEP> 185
<tb>
Par ailleurs, l'invention sera illustrée, sans y être limitée, par les diverses formes de dosage ci-après de différentes compositions, pour l'administration par différentes voies.
Exemple (a) - Pastilles comprimées- (ou "comprimés"):on mélange uniformé- ment 100000 go de lactose et 100.000 go de l'adjuvant, acide para-(di-n- propylsulfamyl)-benzoïque, et l'on humidifie le mélange avec une quantité d'eau suffisante pour permettre une granulation facile. On mélange intime- ment 2000 g. d'amidon de maïs séché, 500 go de poudre de gomme de karaya, 2500 go de talc et 1000 go de stéarate de calcium et l'on mélange le tout uniformément avec les 110.000 go du mélange d'adjuvant et de lactose granu- lésa.
Le mélange final est ensuite pastillé (en employant des emporte-pièces à courbure standard et à moule de 1/2 pouce, soit environ 13 mm), ce qui don- ne 2000000 pastilles de 0,58 go chacune et qui contiennent chacune 0,5 g. d'adjuvant.
Si l'on remplace dans cet exemple la. quantité d'adjuvant par la même quantité d'un autre adjuvant voulu quelconque répondant à la formule générale donnée ci-dessus, on obtient des pastilles de même poids unitaire et ayant la même teneur en un quelconque de ces autres adjuvants.
<Desc/Clms Page number 7>
Des quantités mesurées de la composition de l'Exemple (a), con- tenant n'importe quel adjuvant choisie ou simplement de l'adjuvant seul, peu- vent être mises dans des capsules télescopiques de gélatine dure, contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant.
Ou bien;, l'adjuvant choisi peut être dispersé de manière homo- gène dans une quantité égale d'huile de mais, et la composition peut, de la façon connue.!) être mise dans des capsules élastiques molles, en feuille de gélatine;,, scellées hermétiquement, qui contiennent chacune un gramme de la composition adjuvant-huile.
Exemple (b) - Ampoules : 10 Kg. de l'adjuvant acide para-(di-n-prôpylsul-
EMI7.1
famyl)-benzoiqueJj sont mis en suspension dans 50 litres (avec une forte appro- ximation) d'eau distillée et l'on ajoute 1481 g d'hydroxyde de sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant. On ajoute 390 go de monophosphate
EMI7.2
potassique, ainsi que de l'eau distillées) de façon que le volume de la solu- tion soit égal à 50 litres (pH d'environ 7,4) La solution est ensuite introduite dans des ampoules pouvant contenir chacune 5 cc. de liquide, qui sont ensuite scellées à la flamme et stérilisées à l'autoclave pendant 20 minutes sous une pression de 15 lbs par pouce carré.
Exemple (c) - Pastilles comprimées contenant de la pénicilline on mélange 10.000 go de lactose avec 100.000 g. de l'adjuvant acide para-
EMI7.3
(di-n-propylsulfamyl)-benzoique, et l'on granule comme dans l'exemple (a).
On mélange 3375 g. de pénicilline sodium (1630 unités par mg). 2625 g. d'amidon de mais séchée 500 go de poudre de gommer de karaya, 2500 g. de
EMI7.4
talc et 1000 go de stéarate de calcium.\! dans- une atmosph'&re-contr8-lée-Y ajustée à une humidité re-lative de 10% à 21Ce le tout étant ensuite mélan- gé, dans les mêmes conditions, avec la¯masse granulée d'adjuvant et de lac-
EMI7.5
tose-s et ensuite pastillé avec le même moule que dans l'exemple (a)s ce-qui donne 200.000 pastilles pesant 0,6 go et contenant chacune 0,5 g. d'adjuvant et 25.000 unités-de-pénicilline (plus un excédent de 10%).
N'importe quel autre adjuvant voulu peut remplacer l'adjuvant de l'exemple (b), dans les mêmes quantités que celui-ci, pour obtenir des pas- tilles de même poids, ayant la même teneur en n'importe- quel autre de ces adjuvants.
Exemple (d) - Capsules sèches garnies avec pénicilline - Dans une atmosphère contrôlée comme dans 1-'Exemple (c), on mélange intimement et uniformément
EMI7.6
25 Kgo de l'adjuvant, acide para-(dï-n-propylsulfamyl)-benzoique, 850 go de pénicilline-sodium cristalline (comme celle utilisée si-dessus) et 150 go d'amidon de mais sécherle tout étant introduit dans des capsules-2) ce qui donne 500000 capsules renfermant chacune 0,52 g. de mélange contenant 0,5 go d'adjuvant et 250000 unités de-pénicilline$ (plus un excédent de 10%)
EMI7.7
Exemple (e) - Capsules molles élastiques. avec Dénicilline Dans une atmos- phère contrôlée comme dans l'exemple (c), on prépare une dispersion homogène
EMI7.8
de 1069 Kg. de la même pénicilline sodium cristalline dans 48o3l Kg d'huile de maïs et 50 kg.
de l'adjuvant acide para-(di-n-propylau-Ifamyl-benzoiquee dispersés de la même manière dans cette huile'. la composition résultante étant introduite, de la manière connue, dans des capsules élastiques molles et hermétiquement fermées en feuille de gélatines ce qui donne 100.000 capsules renfermant chacune 1 g. net de composition et contenant 0,5 go d'adjuvant et 25.000 unités de-pénicilline-(plus un excédent de 10%).
Exemple (f) - Ampoules scellées à la flamme,. remplies de pénicilline On introduit en remuant 12,5 Kg. de l'adjuvant acide para-(di-n-propylsylfa-
EMI7.9
myl)-benzoïque,9 dans 30 litres (avec une forte approximation) d'eau distil- lée stérile et exempte de substances pyrogènes, et l'on ajoute 1831 go d'hydroxyde de;sodium pour favoriser la dissolution de l'adjuvant. On ajou- te ensuite 390 g. de monophosphate potassique;puis on introduit dans la solu-
<Desc/Clms Page number 8>
tion, en remuante et dans les mêmes conditions atmosphériques que dans l'exemple (c), 169 go de la même pénicilline sodium cristalline, et l'on ajoute de l'eau en quantité suffisante pour amener le volume total de la solution à 30 litres.
On introduit ensuite 12 ce. de cette solution dans chacune des ampoules=fioles, prévues en nombre voulu, et présentant chacune un volume total de 20 cc. Le contenu des fioles est ensuite rapidement con- gelé en les soumettant à une rotation dans un bain de "Cellosolve" de mé- thyle refroidi avec de l'acide carbonique solide "Dry-Ice" à -70 C., et est soumis à une dessication sous vide poussé, pendant 48 heures., par le procé- dé et l'appareil décrits dans le brevet américain ? 2.353.985. des bouchons de caoutchouc étant insérés dans le col de chaque récipient tant que le vi- de est encore maintenuo On fait-cesser le vide, on enlève les récipients de l'appareil et l'on ferme à la flamme le prolongement du col en verre au-delà de l'extrémité supérieure des bouchons.
Peu avant l'emploi du pro- duit, on rétablit le volume initial des ampoules-fioles avec de l'eau dis- tillée stérile et exempte-de substances pyrogènes. Après rétablissement du volume du liquide à 20 cc., la sblution résultante est tamponnée à un pH de 7,4 et contient 100.000 unités de pänicilline(plus l'excédent de 10%) et 25% d'adjuvant.
Exemple (g) - Ampoules de suspension huileuse, avec pénicilline : 3 Kg. de cire blanche USP (United States Pharmacopoeia) sont mélangés avec 35,127 Kgo d'huile d'arachide épurée et chauffée suffisamment pour fondre et pour permettre une dispersion homogène de la cire blanche. Pendant que ce mélange- est encore suffisamment liquide, on ajoute., dans les mêmes con- ditions atmosphériques que dans l'exemple (c). 10 Kg. de l'adjuvant acide- para (di-n-propyl-sulfamyl)-benzoïque,et 1873 g. de pénicilline calcium (734 unités mg), le mélange étant remué jusque a ce qu'il devienne homogène.
Chaque ce. de la suspension huileuse résultante contient 25.000 unités de pénicilline (plus un excédent de 10%) et 0,2 g. d'adjuvant. La suspension est introduite dans des ampoules scellées à la flamme et contenant chacune un volume approprié de suspension, laquelle est aussi stable que les pré- parations ordinaires de pénicilline-dans 1'huile d'arachide.
Bien que- chacun des exemples précédents (a,) à (g) comporte un adjuvant déterminé., chacun de ces exemples peut être préparé avec tout autre adjuvant efficace convenables par exemple un quelconque des- autres- adjuvants répondant à la formule générale donnée ci-dessus.
En outre, dans les compositions contenant de la pénicilline, il est recommandable conformément à la.pratique usuelle, d'y incorporer un excédent de pénicilline, notamment un excédent de dix pour cent sur la quan- tité indiquée sur l'étiquette-, conformément à la pratique actuelle. Un ex- cédent de pénicilline ne donne lieu à aucun inconvénient, sauf son prix.
La pénicilline utilisée peut être n'importe quelle forme de pénicilline dis- ponible, tels que les sels de calcium, sodium, potassium, procaine et sels similaires de pénicilline amorphe ou cristalline.
La quantité par dose d'adjuvant et pénicilline dépendra du taux dans le sang et de la durée d'action requis par les conditions spéciales dans chaque cas particulier. Un rapport avantageux entre l'adjuvant et la péni- cilline par comprimé ou capsule est d'environ un demi-gramme de l'adjuvant choisi pour 25. 000 à 200.000 unités de pénicilline.
Bien que l'usage préféré des adjuvants décrits ci-dessus ait pour but de bloquer l'excrétion de pénicilline par les tubuli du rein,, ces adjuvants sont également efficaces pour maintenir une concentration élevée d'autres agents médicinaux dans le sang-,tel que, par exemple,, l'acide para-amin-salicylique.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir une substance antacide,, telle que hydroxyde d'aluminium, trisilicate de
<Desc/Clms Page number 9>
magnésium, citrate trisodique,carbonate de calcium, oxyde de magnésium, ou autres substances antacides convenant pour être administrées dans le but de. neutraliser l'acidité gastrique. La quantité d'une telle substance est seulement limitée à celle qu'il est désirable d'utiliser en combinaison avec la pénicilline ou qui peut être physiquement incorporée dans un comprimé ou une capsule de dimension convenant pour être administrée.
Quant aux liants et lubrifiants utilisés dans la confection de comprimés, des matières telles que * lactose., amidon de maisgomme karaya., talcs stéarate de calcium, gélatine, cellulose éthylique, huile minérale, pro- pylène-glyco, glycérine et analogues,, peuvent être incorporées dans les pro- portions habituellement utilisées pour la préparation de comprimés de ce gen- re.
Si les compositions sont préparées sous la forme de suspensions ou solutions dans une matière oléagineuse, diverses substances peuvent gtre utilisées dans ce buto Il est avantageusement fait usage d'huile de mais ou d'une autre huile appropriée.
REVENDICATIONS.
1 - Procédé pour la préparation d'un acide sulfamyl-benzoïque, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé capable de produire le.radical # avec un compsé capable de produire le radical # dans lesquels R et R1 sont respectivement un groupe alcoyle les radicaux alcoyles représentés par R et R1 ayant un total combiné d'au moins cinq et pas plus de sept atomes de carbone, et R est un groupe carboxyle ou un grou- pe pouvant être converti en un groupe carboxyle, et en ce que, si nécessaire, on transforme en un groupe carboxyle,, de la façon connue en soi, le groupe convertible en un groupe carboxyle, en produisant un composé de la. formule
EMI9.1