CH670448A5

CH670448A5 -

Info

Publication number: CH670448A5
Application number: CH2639/86A
Authority: CH
Inventors: Lester Chafetz; Jose Philip
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1989-06-15
Also published as: GB2189239A; DK312586D0; IT8648183A0; FR2584405A1; US4663348A; SE8602917D0; DK312586A; IT1191972B; FR2584405B1; SE8602917L; DE3619665A1; ZA864207B; GB2189239B; GB8615275D0; BE904986A; NL8601519A; JPS625975A; AU599034B2; AU5889086A; LU86484A1

Description

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REVENDICATIONS

DESCRIPTION

1. Composés dérivés du furosémide, caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule:

COO

H2no2S

R

1+ (I)

dans laquelle R1 est un groupement ammonium quaternaire de formule:

R2 I

R3—N -R5 I

R4

(II)

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment à partir d'un radical alkyle substitué ou non, contenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou d'un radical aryle, substitué ou non, contenant de 6 à 30 atomes de carbone.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est choisi parmi un groupement choline, bétaïne, tétraalkylammo-nium, alkylarylammonium et tétraarylammonium.

3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupement choline.

4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupement bétaïne.

5. Composition pharmaceutique, contenant un ou plusieurs des composés selon la revendication 1.

6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant un ou plusieurs des composés selon la revendication 2.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant le composé selon la revendication 3.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant le composé selon la revendication 4.

9. Procédé de préparation de dérivés de furosémide de formule (I) selon la revendication 1 solubles dans l'eau, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mettre en contact le furosémide avec au moins un produit réactionnel ammonium quaternaire dans des conditions appropriées, le produit réactionnel ammonium étant conforme à la formule:

R2 I

R3—N -R5 +,X-

I

R4

Le furosémide est l'acide 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoylanthra-nilique. Il est reconnu par la pharmacopée des Etats-Unis (United 5 States Pharmacopeia - USP) comme diurétique, et est utilisé dans la pratique médicale comme diurétique, agent antihypertenseur et agent antihypercalcémique. Ses formes courantes de dosage pharmaceutique sont l'injection de furosémide, contenant 10 mg par ml de furosémide sel de sodium, et des comprimés de furosémide déclarant io 20, 40 ou 80 mg par comprimé de furosémide.

Les formes de dosage par injection et en comprimés, qui comportent de sérieux inconvénients pour bon nombre de patients, sont employées pour administrer le furosémide en raison de sa faible solubilité dans l'eau. Le furosémide est spécifié dans l'USP comme étant 15 pratiquement insoluble dans l'eau, ce qui dénote une solubilité inférieure à 0,1 mg par ml.

On a découvert que certains sels en -onium de furosémide, précisément des sels d'ammonium quaternaire de furosémide, tels que ceux obtenus au moyen de sels et hydroxydes de choline, de bétaïne, 20 de tétraalkylammonium, de tétraarylammonium, d'aralkylammo-nium et d'alkarylammonium, sont potentiellement en mesure de fournir des systèmes d'administration du furosémide qui sont plus intéressants sur le plan pharmaceutique, plus stables physiquement et chimiquement et plus biodisponibles.

25 Les sels de furosémide fabriqués conformément à l'invention présentent des solubilités dans l'eau beaucoup plus élevées que le furosémide. Par exemple, le sel de choline de furosémide présente une solubilité dans l'eau d'environ 770 mg par ml, ce qui est équivalent au furosémide en solution à une concentration d'environ 590 mg par ml 3o dans l'eau.

L'invention a pour but de fournir des sels de furosémide ayant la formule générale suivante:

40

(II)

COO

H2N02S'

_NHCH

,1+

(I)

45

dans laquelle R1 est un groupement ammonium quaternaire de formule (II) indiquée ci-après:

R2

I

R3—N -R5

R4

(II)

dans laquelle R2, R3, R4 et Rs sont comme définis à la revendication 1 et X est OH ou halogène.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit réactionnel ammonium quaternaire est choisi dans le groupe comprenant les halogénures et hydroxydes de choline, de bétaïne, de tétraalkylammonium, d'alkylarylammonium et de tétraarylammonium.

11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit réactionnel ammonium quaternaire est un dérivé de choline.

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit réactionnel ammonium quaternaire est le chlorure de choline.

13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit réactionnel ammonium quaternaire est un dérivé de bétaïne.

14. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit réactionnel ammonium quaternaire est la bétaïne.

so dans laquelle R2, R3, R4 et Rs sont choisis indépendamment à partir d'un radical alkyle substitué ou non, contenant de 1 à 20 atomes de carbone, ou d'un radical aryle, substitué ou non, contenant de 6 à 30 atomes de carbone. Des mélanges de ces composés peuvent être utilisés.

55 II est généralement préféré que R2 à Rs soient choisis de façon qu'ils soient des groupes organiques ne renfermant pas de substituants qui interféreraient notablement avec la fonctionnalité de l'azote de l'ammonium.

L'invention a également pour but de fournir des compositions 60 pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de formule I.

L'invention a encore pour but de fournir un procédé de préparation de sels de furosémide solubles dans l'eau, procédé comprenant l'étape consistant à mettre en contact le furosémide avec au moins un produit réactionnel ammonium quaternaire dans des conditions 65 appropriées.

Les dérivés de furosémide selon l'invention possèdent de nombreux avantages par rapport aux formes connues antérieurement de ce produit pharmaceutique.

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Du fait que la biodisponibilité est proportionnelle à la vitesse de dissolution d'un produit pharmaceutique dans l'eau, la biodisponibilité de ces dérivés de furosémide sous des formes de dosage solides par voie orale est supérieure à celle du furosémide sous les formes de dosage solides par voie orale.

R.E. Cutler et A.D. Blair, «Clinical Pharmacokinetics», 4,279-296 (1979), ont établi que des comprimés de furosémide commercial sont 60 à 69% biodisponibles chez des sujets en bonne santé et 43 à 46% biodisponibles chez des patients urémiques, comparativement aux formulations pour injection.

De plus, des formes plus stables de dosage pharmaceutique solides par voie orale peuvent être préparées à partir de sel de choline de furosémide et de composés analogues. Le furosémide est connu comme étant très instable en milieu acide et chimiquement stable en milieu alcalin; se reporter à J.E. Cruz et al., «International Journal of Pharmaceutics», 2, 275-281 (1979), et à A.G. Ghanekar et al., «Journal of Pharmaceutical Sciences», 67, 808-811 (1978).

Le pH d'une solution saturée de sel de choline de furosémide étant d'environ 8,2, cette solution est basique et l'on peut prévoir qu'elle sera stable.

Les systèmes d'administration intraveineuse contenant les sels de l'invention sont supérieurs à ceux contenant le sel de sodium de furosémide utilisés jusqu'à présent, du fait que le produit pharmaceutique est un naturétique et qu'on peut obtenir une concentration plus élevée de furosémide, ce qui permet d'injecter un plus faible volume de fluide avec le même effet.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous des formes de dosage liquides par voie orale, en raison de leur solubilité dans l'eau. Des patients ne pouvant avaler facilement des comprimés étaient contraints, jusqu'à présent, de recourir à des injections intraveineuses. Une solution de sel de chlorure de furosémide à 1,0% présente un pH d'environ 6,8 et sera donc appropriée comme constituant dans un sirop, un elixir ou autre système partiellement ou totalement liquide approprié.

D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit.

L'invention se rapporte à de nouveaux sels de furosémide solubles dans l'eau et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques.

Les sels produits conformément à l'invention sont préparés en faisant réagir le furosémide avec un ou plusieurs produits réaction-nels contenant de l'azote, à savoir des bases azotées appropriées qui, dans des conditions appropriées, fournissent des fractions cationi-ques, à savoir d'ammonium quaternaire. Des produits réactionnels utiles comprennent ceux qui fournissent la choline, la bétaïne, le tétraalkylammonium, l'arylalkylammonium ou des résidus de tétraarylammonium et analogues.

Par «alkyle», on entend des fractions substituées et non substituées contenant des groupes répondant à la formule CnH2ll+i. En général, des fractions alkyles C,^, et de préférence C,.g, seront prises en considération.

Par «aryle», on entend des fractions substituées et non substituées contenant des groupes à caractère aromatique. On considère en général des groupes aromatiques Q.30, et de préférence C6_t2, par exemple des groupes phényles substitués et non substitués.

Les substituants sur les groupes aryle/alkyle du produit de réaction contenant de l'azote destiné à réagir avec le furosémide peuvent être des fractions qui, lorsqu'elles sont présentes, n'altèrent pas notablement la fonction chimique de ce produit de réaction, par exemple des groupes hydroxyle, carboxyle et analogues.

Par «conditions appropriées», on entend que les sels sont préparés de préférence en présence de réactifs et en utilisant des températures et des pressions qui facilitent la réaction.

Des réactifs intéressants peuvent comprendre le chlorure de potassium, le chlorure de sodium et analogues. En général, des réactifs alcalins sont préférés. Des halogénures de métaux alcalins sont largement préférés. Le chlorure de potassium est un réactif particulièrement préféré. Des mélanges de ces réactifs peuvent être utilisés.

Les températures et les pressions employées dans la mise en œuvre de l'invention ne sont pas critiques. En général, des températures d'environ 25° C à environ 40° C sont utilisées. Les pressions peuvent varier dans de larges limites, des pressions types étant comprises entre environ 0,5 atmosphère et environ 3 atmosphères.

Bien que des réactions exemptes de solvants soient envisagées, les réactions ont généralement lieu en présence d'un ou de plusieurs solvants. Des solvants intéressants pour les réactions comprennent des composés polaires Ci.20, les alcools C,.10 étant préférés. Le méthanol et d'autres alcanols sont des solvants largement préférés. Des mélanges de solvants peuvent être utilisés.

Après la réaction, le ou les composés désirés de furosémide peuvent être précipités ou relargués à partir d'un résidu de filtration huileux, en utilisant un solvant hautement polaire. Des solvants polaires particulièrement intéressants comprennent l'acétone, l'éthanol et analogues. Des mélanges de solvants peuvent être utilisés.

D'autres techniques conventionnelles de récupération peuvent être utilisées eh combinaison avec l'une des techniques précédemment indiquées ou à la place de ces techniques.

Les composés de furosémide produits conformément à l'invention sont habituellement des sels dont les solutions saturées ont des pH compris entre environ 6,5 et environ 8,5. En tant que tels, ils sont particulièrement intéressants pour la préparation, entre autres, de formes de dosage par voie intraveineuse ou orale.

Des formulations orales contenant les nouveaux dérivés peuvent également contenir un ou plusieurs composés appartenant à une variété d'excipients conventionnels. C'est ainsi que des additifs tels que des colorants, édulcorants, stabilisants, liants, véhiculeurs et analogues pourront être présents. Comme groupe préféré d'additifs, on mentionne des véhiculeurs, parmi lesquels l'amidon et le lactose sont indiqués à titre d'exemple. De tels additifs seront généralement présents dans des compositions orales à des concentrations d'environ 60 à environ 80% en poids, par rapport au poids de la totalité de la composition.

Une forme de dosage liquide par voie orale du furosémide est réalisable en raison de la bonne solubilité dans l'eau des dérivés de furosémide, par exemple du sel de choline. Il n'existe actuellement aucune formulation liquide orale de furosémide, et les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés sont soumis de façon répétée à des injections intraveineuses.

Une solution aqueuse à 1 % (poids/volume) de sel de choline de furosémide présente un pH d'environ 6,8. Il est facile de préparer un sirop ou un élixir à partir d'une telle solution qui est intéressante sur un plan pharmaceutique et à partir de laquelle le produit pharmaceutique sera rapidement absorbé dans le système de circulation sanguine après ingestion.

Une composition préférée de sirop, ayant comme base un sel de l'invention, renfermera, par litre:

Constituant Quantité

Sel de choline de furosémide 11,10 g

Solution de sorbitol, USP 70% 150,00 ml

Sucre inverti (inverti à 50-60%) 800,00 g

Glycérine, USP 50,00 ml

Rouge D & C # 33 fuchsine acide K 7057 0,016 g

Caramel, résistant à l'acide 1,04 g

Menthol, USP 0,03 g

Arôme crème vanille PFC 8484 4,00 ml

Arôme bâton de menthe poivrée PFC 8558 4,00 ml

Eau potable, q.s. pour 1000,00 ml

Du citrate de potassium ou un autre réactif approprié peut être ajouté pour ajuster le pH à environ 8, si on le désire.

Cette formulation n'est donnée qu'à titre indicatif et ne doit pas être considérée comme limitant l'invention à la combinaison particulière des constituants qu'elle renferme.

Des préparations injectables contenant les nouveaux dérivés de l'invention peuvent être fournies sous forme de solutions prêtes à l'emploi ou de concentrats solides ou liquides à mélanger avec de

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l'eau ou avec un ou plusieurs autres milieux appropriés, avant l'emploi. L'eau, avec ou sans autre milieu, sera généralement comprise entre environ 20 et environ 30% en poids des formulations injectables.

Dans une forme d'exécution préférée, une injection de furosémide USP est préparée en dissolvant le furosémide dans de l'eau pour injection à l'aide d'hydroxyde de sodium, en vue d'obtenir une concentration en furosémide de 10 mg/ml. Ce produit cristallise à la température du réfrigérateur (4° C) de sorte que sa concentration à la température ambiante (environ 25° C) doit être proche de la saturation. Une simple solution d'environ 13,1 mg par ml de sel de choline de furosémide dans l'eau pour injection sera physiquement stable, fournit 10 mg par ml de furosémide et ne contient pas d'ion sodium. Des concentrations plus élevées peuvent être utilisées avec le pH de solutions de sel quaternaire de furosémide voisin de celui du sang. Une solution saturée de sel de choline de furosémide dans l'eau présente un pH de 8,2.

L'invention sera mieux comprise en considérant l'exemple ci-après.

Le sel de choline de furosémide est préparé en faisant réagir le furosémide avec de l'hydroxyde de potassium et du chlorure de choline dans un rapport de 1:1:1 mole dans du méthanol. 3,3 g de furosémide, 0,56 g d'hydroxyde de potassium et 1,39 g de chlorure de choline sont introduits dans ime fiole de 250 ml. On ajoute 80 ml de méthanol et l'on mélange dans un appareil de sonification jusqu'à ce que tous les produits de la réaction passent en solution. Le mélange est ensuite filtré sur entonnoir filtrant de fine porosité et le solvant est évaporé. Le résidu huileux est traité à l'acétone pour donner un précipité. Le précipité est recristallisé deux fois par un mélange 50/50 de propanol-2 et d'éthanol. Le produit cristallisé est recueilli et séché dans une étuve à vide à 70° C.

Propriétés: solide cristallisé blanc; point de fusion: 172,0-173,5° C.

Formule développée:

COO'

h2M)2S

HHCH,

(CH3)5N+CH2CH2OH

20

Poids moléculaire: 433,5

Analyse élémentaire pour C17H24.C1N306S:

Calculé: C 47,05 H 5,53 N9,68 Cl 8,18 S 7,38% Trouvé: C 47,14 H 5,57 N9,44 Cl 8,48 S 7,66%

Des modifications et variantes raisonnables, telles que celles 25 prévues par l'expert en la matière, peuvent être apportées à la description qui précède, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.

R