LU83081A1 - Compositions antitumeurs - Google Patents
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Description
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
i.
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour
Compositions antitumeurs.
Le nouveau sel d'addition d'acide et les compositions de l'invention manifestent les avantageuses propriétés antitumeurs de la "base libre,qui est un composé connu,et ont de plus 1 une solubilité étonnamment élevée dans l'eau permettant la pré- v paration de formes dosées se prêtant à l'administration par voie intraveineuse.
Le ' -(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, qui est un dérivé d'acridine symbolisé ci-après parfois par m-AMSA, est mentionné par Cain et al. dans Europ. J. Cancer, 10, 539-^9 (197*0 comme ayant une activité antitumeurs sensible '.i ;; » - _ • * ? Ί ‘· chez l'animal. Depuis lors, ce composé a fait l'objet d'une évaluation clinique dont les premiers résultats ont été fort prometteurs.
Lorsqu'un agent antitumeurs tel que le *+'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide est utilisé en médecine humaine, il est évident que sa solubilité est souvent le facteur qui détermine le mode d'administration et la forme de présentation. Par exemple, une substance soluble dans l'eau peut en général être administrée par voie intraveineuse, tandis qu'une substance insoluble dans l'eau est limitée à d'autres formes d'administration par voie parentérale, comme la voie intramusculaire ou sous-cutanée. Un agent thérapeutique soluble dans l'eau facilite aussi la préparation de formes dosées administrées à l'homme par voie orale ou parentérale non intraveineuse. La solubilité en milieu aqueux d'un agent thérapeutique constitue donc un avantage décisif, en particulier si on tient compte du fait que l'administration intraveineuse constitue le moyen le plus direct pour amener un agent thérapeutique à un taux sanguin utile dans l'organisme humain.
Sous forme de base libre, le -(9-acridinylamino)-méthanesulfone-m-anisidide n'a qu'une solubilité très limitée dans l'eau et ne permet donc pas d'obtenir des formes dosées se prêtant à l'administration intraveineuse. Des sels d'addition d'acides ont été préparés en vue de remédier à ce manque de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monométhane suif onate se sont révélés aussi insuffisamment solubles dans l'eau pour une application clinique. La forme de présentation actuellement en usage consiste en deux liquides stériles qui sont combinés immédiatement avant l'administration. Une solution de li'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide dans le Ν,Ν-diméthylacétamide est contenue dans une ampoule. Une autre ampoule contient une solution aqueuse d'acide CD-CH-MDB.9 - 2 - SY-l6>+2 Λ lactique servant de diluant. Après mélange, la solution résultante du V-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisi-dide est administrée par perfusion intraveineuse.
La forme de présentation actuelle permet l'administration intraveineuse, mais expose à divers inconvénients.
Outre qu'il est évidemment difficile de préparer et administrer cette forme dosée, celle-ci contient du diméthylacétamide comme véhicule. On sait que le diméthylacétamide suscite divers symptômes de toxicité dans l'organisme animal et peut se révéler inadmissible ou indésirable comme véhicule pharmaceutique.
L'invention a donc pour but de procurer des formes stables, thérapeutiquement acceptables et hydrosolubles du V-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide qui peuvent être administrées par voie intraveineuse (de même que par d'autres voies) et ne contiennent ni ne requièrent de diméthylacétamide comme véhicule pharmaceutique. Ces buts et d'autres de l'invention, de même que différents avantages qu'elle offre,ressortiront de sa description plus détaillée ci-après.
Suivant l'un de ses aspects, l'invention a pour objet un nouveau sel d'addition d'acide du *f'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide soluble dans l'eau qui, après reconstitution avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile, peut être administré par voie intraveineuse et n'expose pas aux inconvénients associés aux formes intraveineuses connues de cet agent thérapeutique. Plus particulièrement, l'invention a pour objet le monogluconate de *+ (9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide cristallin.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition stable, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une solution stable de '-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, nn-fin-MrvR.Q - ·* - p/v-iéi+2 λ ·* »,'* laquelle composition comprend un mélange d'environ 1 mole de monogluconate de -(9-acridinylamino)méthanesuifone-m-ani- sidide avec 1 à 3 moles d'un acide organique (ou son précurseur) choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges.
L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer le sel ci-dessus et cette composition.
Dans les dessins :
Pi g. 1 est un spectre d'absorption infrarouge du gluconate cristallin relevé sur une pastille avec du bromure de potassium;
Fig. 2 est le spectre infrarouge d'une composition hydrosoluble typique relevée sur une pastille avec du bromure de potassium.
De nombreux sels d'addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables classiques du V-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide ne sont que faiblement solubles dans l'eau et ne se prêtent donc pas à l'administration intraveineuse en médecine humaine. Ceci ressort de manière évidente des indications données dans la littérature à propos du chlorhydrate et du méthanesulfonate, outre des essais de solubilité exécutés par la Demanderesse sur des sels tels que le lévulinate, le citrate et le lactobionate.
L'étude des propriétés de solubilité des sels d'addition d'acides du *+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide a permis à la Demanderesse de découvrir avec surprise qu'un sel cristallin particulier de ce composé a une solubilité notablement élevée dans l'eau à la température ambiante permettant d'en préparer une forme dosée propre à 1*usage intraveineux. En effet, le nouveau monogluconate de h'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide faisant l'objet de l'invention a une solubilité dans l'eau à la • t m - température ambiante d'environ 25 mg par ml. Ce gluconate a également une stabilité acceptable tant à l'état cristallin solide qu'à l'état de solution aqueuse après reconstitution.
On exécute la préparation du gluconate cristallin de (9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide : (1) en formant une solution de 4'-(9-acridinylamino)-méthanesulfone-m-anisidide et d'un acide organique (ou son précurseur) choisi parmi l'acide gluconique (acide D-gluconi-que), la gluconolactone ( &"-lactone d'acide D-gluconique) et leurs mélanges dans un solvant organique polaire aqueux inerte, le rapport molaire de l'acide organique au 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 1:1 à 2:1, et (2) en faisant cristalliser le gluconate recherché hors de la solution ainsi obtenue.
Le solvant organique polaire inerte utilisé en particulier pour dissoudre le 4·'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide sous forme de base n'est pas critique et des exemples de solvants appropriés sont évidents pour le spécialiste. Les solvants préférés sont les alcools et cétones polaires, comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol, l'acétone, le n-butanol, la 2-butanone, le n-penta-nol, le n-hexanol, le diéthylèneglycol, la méthylisobutyl-cétone, la 3_pentanone, etc. Un solvant particulièrement avantageux est l'éthanol. Le système solvant doit contenir un faible pourcentage d'eau (par exemple environ 0,5%) qui peut être ajoutée au solvant organique ou est de préférence apportée sous la forme d'une solution aqueuse d'acide gluconique ou de gluconolactone.
Par "acide organique", il convient d'entendre aux fins de l'invention l'acide gluconique proprement dit ou un précurseur de ce composé qui sJhydrolyse en acide gluconique en solution aqueuse, par exemple la gluconolactone. L'acide gluconique est
CD-CH-MDB.9 - ï - SY-1642 A
' t - r ' ; difficile à obtenir sous une forme cristalline bien définie, de sorte que 1'acide gluconique est vendu sous forme de solution aqueuse à 5CP/a. La gluconolactone, d'autre part, est un solide cristallin bien défini qui peut être hydrolysé aisément en acide gluconique en solution aqueuse. Du fait que la gluconolactone est facile à obtenir, il est préférable de l'utiliser comme source d'acide gluconique pour la préparation du gluconate. La gluconolactone peut être ajoutée à une solution aqueuse du solvant organique polaire pour produire l'acide gluconique, ou bien peut être ajoutée sous forme de solution aqueuse au solvant organique.
La température à laquelle la dissolution est effectuée n'est pas critique et peut s'échelonner entre le point de congélation et le point d'ébullition du système solvant. Le plus avantageusement, les températures sont voisines de la température ambiante ou plus élevées que celle-ci. La Demanderesse a observé que la solubilité est portée au maximum lorsque le mélange est amené à la température de reflux.
L'acide gluconique ou la gluconolactone peut être utilisé en quantité d'environ 1 à 2 moles par mole de *f'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide sous forme de base. Toutefois, on obtient le produit de la meilleure qualité avec des quantités équimolaires de l'anisidide et de l'acide organique.
Après avoir formé une solution du J+'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide et de l'acide, il est préférable de filtrer la solution avant de laisser la cristallisation progresser. Les techniques classiques de cristallisation permettent d'obtenir le gluconate recherché. Des germes cristallins du gluconate peuvent être ajoutés au mélange de réaction pour induire et/ou accélérer la cristallisation. Après collecte du sel cristallin, celui-ci est lavé (par exemple à
ΠΤΙ-ΠΤί -MDB. Q - 6 - SY-lé^ A
l'éthanol) et séché de manière classique. La recristallisation (par exemple dans l'éthanol) permet d'obtenir le produit sous forme hautement purifiée.
Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition stable, solide et soluble dans l'eau convenant, après reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule aqueux, comme solution stable de ^'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide , laquelle composition comprend un mélange d'environ 1 mole de monogluconate de -(9-acridinylamino)méthane- sulfone-m-anisidide avec 1 à 3 moles d'un acide organique (ou son précurseur) choisi parmi l'acide gluconique, la glu-conolactone et leurs mélanges.
La composition décrite ci-dessus peut être utilisée sous forme de mélange sec ou de produit lyophilisé, cette dernière forme étant préférée. La composition peut être reconstituée commodément et rapidement avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile pour donner une solution vraie à au moins 5 mg par ml de *t'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide ayant une excellente stabilité.
La préparation de la composition soluble dans l'eau peut être effectuée avantageusement suivant des techniques classiques de lyophilisation. Dès lors, une solution aqueuse de *+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et d’un excès d'acide gluconique ou d'une source de cet acide (c'est-à-dire un acide organique qui s'hydrolyse en acide gluconique dans l'eau) est préparée, puis la solution est soumise à une technique classique de lyophilisation donnant la composition solide recherchée.
L'acide gluconique (ou son équivalent) est utilisé en quantité d'environ 2 à ^ moles (mais de préférence environ 2,5 moles) par mole de 1+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide sous forme de base. Du fait que l'acide gluco- CD-ίΤΗ-MDB.Q - 7 - SY-l6k2 Λ . w'» . * • , ΛΙΛ . ·. · nique n'est pas disponible sous une forme cristalline bien définie, comme déjà indiqué, il est préférable d'utiliser la gluconolactone cristalline comme acide organique. La gluco-nolactone s'hydrolyse rapidement en acide gluconique dans l'eau. Pendant la lyophilisation, l'acide gluconique est converti au moins partiellement en gluconolactone. Par conséquent, le produit lyophilisé comprend un mélange du mono-gluconate de V-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide avec environ 1 à 3 moles d'acide gluconique en excès, cet • acide étant présent partiellement sous forme d'acide gluconique et partiellement sous forme de gluconolactone.
Après la formation de la solution aqueuse de l'acide et du *+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, le mélange de réaction est de préférence filtré avant d'être lyophilisé. La lyophilisation peut être exécutée dans des appareils de laboratoire ou industriels classiques. Les paramètres préférés pour la lyophilisation sont les suivants Précongélation à ~55°G Congélation à -50°C pendant 2 heures Sublimation à -*+0°σ pendant environ 68 heures _·2 sous une pression d'environ *+ x 10 torr Séchage à +30°C pendant environ *+8 heures.
Le gluconate cristallin et la composition soluble dans l'eau faisant l'objet de l'invention ont sensiblement les mêmes propriétés antitumeurs que les formes déjà connues du *f-(9-acridinylamono)méthanesuifone-m-anisidide. Toutefois, en raison de leur grande solubilité dans l'eau, le sel et la composition permettent de préparer des formes dosées se prêtant à l'administration intraveineuse qui sont exemptes d'un véhicule pharmaceutique indésirable tel que le diméthylacétamide.
En outre, le sel et la composition permettent de préparer un produit sec ou lyophilise en ampoule unique à reconstituer avec
rrn ηπ ο ο Γ,Υ-Π 6k2 A
I 4 · « 1 .· ( ' · ! ' ' « de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile. Un véhicule préféré pour la reconstitution du gluconate est l'acide gluco-nique aqueux.
Le sel de n-'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-ani-sidide et la composition de l'invention permettent de préparer des formes dosées administrées par voie orale ou parentérale non intraveineuse, de même que le produit à usage intraveineux préféré. Le sel et la composition ont une stabilité acceptable tant à l'état solide qu'à l'état de solution aqueuse et sont suffisamment solubles dans l'eau pour permettre l'administration d'une dose efficace de *+'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide dans un volume relativement petit de solution à usage parentéral (permettant donc l'injection intraveineuse).
Pour le traitement des tumeurs chez les mammifères, le sel et la composition faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, mais de préférence parentérale en doses (calculées d'après leur teneur en h' - (9-acridinylamino)méthanesulfone-rn-anisidide sous forme de base) et suivant les programmes d'administration déjà mentionnés dans la littérature.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
Préparation du monogluconate de !+'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide
On dissout de la ^-gluconolactone (0,89 g; 0,005 mole) dans 0,5ml d’eau. On ajoute du ^'-(9~acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide sous forme de base (1,95 g; 0,005 mole) et 100 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange au reflux brièvement, c'est-à-dire pendant environ 5 à 10 minutes. On laisse la solution résultante reposer pendant la nuit au cours nn-rrpr_MTYR a _ a _ ov.iALo δ • t ν . 1 · ί de laquelle un solide cristallin se sépare de la solution.
Oa recristallise le produit dans 100 ml d'éthanol pour obtenir 1,10 g de monogluconate de 4-'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide cristallin.
Propriétés du gluconate
Teneur en 4-'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide par spectre ÏÏ.V. : 62,6% (valeur théorique : 66,6%)
Teneur en acide gluconiquë par spectre ÏÏ.V. : 36,9% Teneur en gluconolactone par spectre ÏÏ.V. : 1,1% Solubilité dans l'eau : 30 mg/ml à 50 - 60°C et 25 mg/ml à la température ambiante-Après dissolution dans l'eau en une concentration de 7,lyug/ml, le gluconate présente dans le spectre d'absorption ultraviolet des pics à 208 nm (D.O. = 0,527), 24-7>5 nm (D.O. = 0,567), 263 nm (D.O. = 0,4-25) et 4-12 nm (D.O. = 0,121).
La Fig. 1 est le spectre d'absorption infrarouge du gluconate relevé sur une pastille formée avec du bromure de potassium.
EXEMPLE 2.-
Préparation d'une composition de 4-'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide soluble dans l'eau
Pour 75 mg de 4-'-(9-acridinylamino)méthanesulfone- m-anisidide -
Constituant „ ^ - Par ampoule Par litre m-AMSA, base 75 mg 5g
Gluconolactone (S -lactone d'acide gluconiquë) 93 j 4-6 mg 6,23 g
Eau pour injection, pour faire 15 ml 1.000 ml
Modes de préparation (pour 1 litre) l) Préparation d'une solution à 10% de gluconolactone - on pèse 10 g de gluconolactone sous agitation, on introduit la lactone dans un récipient I · · en verre contenant 80 ml d'eau pour injection. On agite jusqu'à dissolution complète, - on porte à 100 ml avec de l'eau pour injection - on agite pendant 5 minutes.
Cette solution doit être utilisée après 2b heures de repos à la température ambiante.
2) On pèse 5 g de m-AMSA (base libre).
3) On ajoute sous agitation 25 ml de la solution à 10% de gluco- nolactone à 600 ml d'eau pour injection dans un récipient en verre approprié.
b) Sous vive agitation, on ajoute lentement les 5 g de ^'-(9-acridinylamino)méthanesul£one-m-anisidide au contenu du récipient. On poursuit l'agitation pendant 3° minutes.
5) Sous agitation, on ajoute 20 ml de la solution, à 10% de gluconolactone au mélange de réaction. On agite pendant 30 minutes.
6) On ajoute lentement le reste (17,3 ml) de la solution à 10% de gluconolactone au mélange de réaction. On poursuit l'agitation jusqu'à dissolution complète.
7) On porte à 1.000 ml avec de l'eau pour injection.
8) Sous pression d'azote, on filtre la solution à travers un filtre de 0,22 micron.
9) On introduit la solution dans des ampoules en verre de 30 à 38 ml (à raison de l5 ml de solution par ampoule). On bouche partiellement avec des bouchons en caoutchouc butyle rouge pour lyophilisation.
10) On soumet les ampoules à la lyophilisation dans les condi tions suivantes.
Précongélation à -55°C Congélation à -50°C pendant 2 heures Sublimation à -*fO°C pendant environ 68 heures sous environ ^ x 10. torr
CD-CH -MDB.9 - 11 - ΕΥ-16^2 A
Séchage à +30°C pendant environ 4-8 heures.
11) On touche les ampoules sous vide ou en atmosphère d'azote et on les scelle.
12) Pour la reconstitution, on ajoute 20 ml d'eau pour injec tion au contenu de l'ampoule.
Propriétés de la composition lyophilisée
Durée de reconstitution avec 20 ml d'eau : 4-à5 minutes pH de la solution : 3,65 Composition du produit lyophilisé : sur 0,172 g de composition complète, environ 72 mg de 4-'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, environ 93 mg au total d'acide gluconique (par potentiométrie) dont environ 1+0 mg sous forme de £-gluconolactone (par chromatographie gazeuse). Teneur en impuretés inférieure aux limites de détection
Teneur en eau selon Karl Pischer : 0,8%
La stabilité en milieu aqueux du produit reconstitué est satisfaisante après 24- heures. La baisse de titre est à peine perceptible et aucune impureté n'est décelable Après dissolution dans l'eau à 12,17/Ug/ml, la composition lyophilisée présente dans le spectre d'absorption ultraviolet des pics à 209 nm (D.O. = 0,607), 24-7,5 (D.O. = 0,607), 4-13 nm (D.O. = 0,l4-5) et 4-35 nm (D.O. = 0,14-3).
La Pig. 2 est le spectre d'absorption infrarouge de la composition lyophilisée relevé sur une pastille formée avec du bromure de potassium.
rrn - ο - π 2 - sv_i δ
Claims (11)
1. Le gluconate de 5 '-(9-ac ri dinylamino) méthane -sulfone-m-anisidide cristallin.
2. Composition stable, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une solution stable de 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'environ 1 mole de gluconate de 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide avec 1 à 3 moles d'un acide organique choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges. 3-- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 1 mole de gluconate de 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et 1,5 mole d'acide organique.
5. Composition stable, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une solution stable de 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide , caractérisée en ce qu'elle a été préparée au cours des stades suivants : (1) on forme une solution aqueuse de 5'(9-acridinylamino)- méthanesulfone-m-anisidide et d'un acide organique choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges, le rapport molaire de l'acide organique au 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 2:1 à 5:1, et (2) on lyophilise la solution aqueuse ainsi obtenue.
5·- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'on a utilisé environ 2,5 moles d'acide organique par mole de 5'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide.
6. Composition suivant la revendication 5 ou 5, caractérisée en ce que l'acide organique est la gluconolactone. 7-- Composition suivant la revendication 5, caractérisée \ /· % ·· , en ce qu'on a formé la solution aqueuse au stade (l) en faisant réagir environ 5 g de '-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et 6,23 g de gluconolactone par litre de solution.
8. Procédé de préparation du gluconate de V-(9-acri-dinylamino)iàéthanesulfone-m-anisidide cristallin, caractérisé en ce que : (1) on forme une solution aqueuse de ^'-(9"acridinylamino)- méthanesulfone-m-anisidide et d'un acide organique choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges dans un solvant organique polaire aqueux inerte, le rapport molaire de l'acide organique au *+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 1:1 à 2:1, et (2) on fait cristalliser le gluconate désiré à partir de la solution ainsi obtenue.
9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide organique est la gluconolactone. 10. -' Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide gluconique.
11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise environ 1 mole d'acide organique par mole de -(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide. 12. -" Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant organique est l'éthanol. 13. ” Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on exécute le stade (l) à la température de reflux. l*f.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'avant la cristallisation,on filtre la solution obtenue au stade (1). 15-— Procédé de préparation d'une composition stable, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en une. solution stable de -(9-acridinyl- CD-CH -MDB.9 - 1^ - 87-16½ A % I ι". \ 1 . . ** * î* · · ? . * h; . . " ·κ' ·*’ * « · . • " 1 »7 ·, * * » **,· ’ ·*·'. amino)méthanesulfone-m-anisidide, caractérisé en ce que (1) on forme une solution aqueuse de 1+'-(9-acridinylamino)- méthanesulfone-m-anisidide et un acide organique choisi parmi l'acide gluconique, la gluconolactone et leurs mélanges, le rapport molaire de l'acide organique au *+'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 2:1 à *+:l, et (2) on lyophilise la solution aqueuse ainsi obtenue.
16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide organique est la gluconolactone.
17·- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide organique au 1+'-(9-acri-dinylamino)méthanesulfone-m-anisidide est d'environ 2,5:1.
18.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'avant la lyophilisation, on filtre la solution auqueuse obtenue au stade (l). CD-CH-MDB.6 - Vi - ry_i AU? δ
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