IT8147604A1 - Perfezionamento nelle composizioni antitumorali e relativo procedimento di produzione . - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
"Perfezionamento nelle composizioni antitumorali e relativo procedimento di produzione"
RIASSUNTO
L'invenzione .riguarda un sale monogluconato cristallino dell'agente antitumorale 41-(9-acridinilammino)-metansolfon-m-anisidide e composizioni comprendenti miscugli di detto sale con un acido organico . scelto tra acido gluconico, gluconolattone o l?ro miscugli. Il sale nuovo e le composizioni nuove sono ; caratterizzati dal fatto di avere una solubilit? in . acqua inaspettatamente alta.
TESTO
Il nuovo.'sale di addizione,acida,e le nuove composizioni della presente .invenzione possiedono le pr?priet? antitumorali vantaggiose del noto composto a -base libera, e inoltre hanno una.solubilit? in acqua_ inaspettatamente alta, consentendo in tal modo la preparazione di utili forme di dosaggio per somministrazione endovenosa.
Il derivato acridinico di m-AMSA /~4'-(9-acridinil amminc)-metansolfon~m-anisidide/ ? stato indicato da. Cain e altri in Europ.J. Cancer 10: 539-349 (1974) come avente significativa,attivit? antitumorale nei !... sistemi,di tumori..di .animali. Da allora questo compo4.. sto ?.stato sottoposto a.valutazione clinica con.ri-.L sultati iniziali molto promettenti.
.Quando,un agente antitumorale come il.m-AMSA viene.impiegato per..l'uso clinico umano, si riconosce che la solubilit? dell'agente ? spesso il fattore de-. terminante per stabilire la.via di somministrazione e.le forme di dosaggio. Per esempio, una sostanza idro solubile pu?.generalmente essere somministrata per via endovenosa mentre un materiale insolubile.in acqua.?: limitato, ad altre forme di somministrazione paranterale come quella intramuscolare e.quella sottocutanea.? Un.,agente terapeutico avente solubilit? in.acqua facilita inoltre..la preparazione di...forme di.dosaggioor?li e parenterali endovenose per la somministrazione _ nell'uomo. Di conseguenza ? decisamente vantaggioso che un agente terapeutico,sia.idrosolubile,.,particolar mente quando si tenga conto del fatto che la.via pi?. diretta per ottenere livelli terapeutici nel sangue. per un farmaco,nel corpo umano ? quella.mediante som-. mini.strazione endovenosa.
La forma di base libera del m-AMSA ha una solubiJit? in acqua molto limitata e di conseguenza non pu? essere adoperata come forma di dosaggio per sonim inistrazione endovenosa. Sono stati fatti tentativi per preparare sali di addizione acidaa in grado di risolvere questo problema di solubilit?, ma i sali monocloridrato e monometan-solfonato di cui ? stata data notizia hanno dimostrato anch'essi di es sere insufficientemente idrosolubili per l?uso eli nico. La formulazione attualmente in uso clinico con sta di due liquidi sterili combinati subito prima dell'uso.. Una soluzione di m-AMSA in N,N-dimetil- . acetammide anidra ? contenuta in una fiala. Una fia-:la separata contiene una soluzione acquosa di acido lattico da adoperare come diluente. Dopo mescolazione .. .la soluzione risultante di m-AMSA viene,somministrata mediante infusione per endovena.
Mentre la presente formulazione clinica fornisce una forma di dosaggio endovenosa, presenta vari..inconvenienti. Oltre alle difficolt? evidenti di preparasi one e somministrazione della forma di dosaggio.;, contiene dimetil-acetammide come veicolo. La dimetilacetammide sembra presentare vari sintomi tossici in animali e pu? di conseguenza risultare inaccettabile o indesiderabile come veicolo farmaceutico.
Di conseguenza uno scopo della presente invenzione ? di fornire forme idrosolubili stabili,.terapeuticamente accettabili,dim-AMSA .che_possano,.essere somministrategper endovena (oltre che.per_.altre .vie). e che_non contengano o richiedano dimet.ilacetammide come_ve icolo fam aceutico. Questo obiettivo nonch? altre caratteristiche,esvantaggi.,dell'invenzione,saranno_fac ilmente_evidc.nti.agli_esperti_ned.nr.amo_dal-. la descrizione che...segue.
Sotto .un.aspetto la_presente..invenzione._-forni-_. sce un nuovo sale di addizione...acida _idroso_l?bile_di m~AMSA che,.in seguito a ricostituzione con acqua sterile o un veicolo acquoso s.terile,_pu? essere _soministrato per endovena e non.ha gli inconvenienti elativi alle note Forme endovenose di.questo.agente... Pi? particolarmente, viene .fornito.il sale_monogluco._ nato cristallino dim-AMSA?
Sotto un altro aspetto, l'invenzione fornisce una composizione idrosolubile stabile solida per ricostituzione con acquao _un veicolo_acqiosp.come .soluzione stabile _di m-AMSA, detta composizione essendo costituita da_un_miscuglio di_circa 1 mole di sale monogluconato di m-AMSA per 1-3 moli di^un a.cidq_organiep. (o un suo precursore) scelto tra acido gluconico,giuconclattone o loro miscugli._
Sono anche forniti procedimenti per preparare il sale,sopra descritto e la-composizione suddetta.
Nei.disegni
la figura..1 mostra lo,spettro,di.,assorbimento..nel-I 'infrarosso,del.sale gluconato cristallino quando sia.convertito...in pallot.tole..in_bromuro potassico;
la figura..2.mostra lo spettro_di assorbimento n?ll 'infrarosso di una..composizione.idrosolubile .tipica quando_sia.convertita. in pallottole.in bromuro..potassico.
Molti sali di addizione acida co.nvenziqnali, farmaceut lesamente.accettabili,..di_m-AMSA_sonp solo poco solubili. in_acqua.e,di conseguenza?inadatti._.alla.somministr azione endovenosa in pazienti umani. Questo i risulta. evidentemente da riferimenti della letteratu-. ra ai sali cloridrato e.metansolfonato oltrech? da prqve_di solubilit? .eseguite..dai presenti inventori : su sali come il levulinato,il citrato e il lattobionato..
Nell*esaminare le pro priet?voli solubilit? dei sajli di addizione acida _di m-AMSA, ? stato trovato_.inaspettatamente che un particolare sale cristallino di m-AMS_A possiede una solubilit? in acqua significativamente e- ... levate a temperatura ambiente per fornire una forma di dosaggio endovenosa accettabile. Di conseguenza il nuovo sale monogluconato di m-AMSA fornito dalla,pre sente invenzione ha una solubilit? in acqua a temperi ratura_ ambiente _di_circa 25 mg/ml. Queste sale gluconato risulta^avere inoltre una stabilit? accettabile, sia come solido cristallino che come soluzione acquosa dopo ricostituzione.
La preparazione del sale Sfruconato cristallino di m-AMSA .viene effettuata dalle seguenti fasi:
(1) formazione di una soluzione di m-AMSA e di un acido _organico (o un suo_precursore) sc?lto dal gruppo consistente in acido giuconico (acido D-gluconico), gluconolattone ( ?-Iattone di acido D-gluconico) e loro miscugli in un solvente organico polare acquoso inerte, il rapporto molare tra acido organico e m-AMSA essendo compreso tra circa 1:1 e circa 2:1; e
(2) cristallizzazione d?i sale gluconato desiderato dalla soluzione cos? ottenuta. .
Il particolare solvente organico polare inerte adoperato per solubilizzare la base di m-AMSA non ? critico, ed esempi di solventi adatti saranno facilmente evidenti agli esperti nel ramo. Solventi preferiti sono alcoli e chetoni polari come metanolo, etanolo'l n-propanolo, isopropanolo, acetone, n-butanolo, 2-butanone, n-pentanolo, n-esanolo, glicol dietilenico, metil-isobutil-chetone, 3-pentanone, ecc. Un solvente.particolarmente comodo ? l'etanolo. Il sistema-solvente deve contenere una piccola percentuale l?acqua_(per esempio circa_0,5%) hce pu? essere, aggiunta al solvente organico o di preferenza fctmita sotto formagli acido gluconico acquoso o di una soluzione di gluconolattone.
Il termine "acido organico come qui adoperato e nelle rivendicazioni si riferisce all'acido gluconico come tale o ad un suo precurs?re che si idrolizzai in soluzione acquosa pe formare_acido gluccnicq,peri esempio gluconolattone_ acido gluconico ? difficilje da produrre in una fornia_cristallina ben definita,per cui viene fornito acido gluconico commerciale _come sbluzione acquosa al 50%. Il gluconolattone, d?altra parte, ? un materiale cristallino ben definito che , pu? essere facilmente idrolizzato in soluzione acquosa per lare acido gluconico. Data la disponibilit? del gluconolattone cristallino, ? preferibile adope-; rare gluconolattone come sorgente di acido gluconico nella preparazione del sale gluconato. Il gluconolattone pu? essere aggiunto ad una soluzione acquosa del solvente organico polare per generare l?acido gluco-' nico, oppure pu? essere aggiunto al solvente organico sotto forma di una soluzione acquosa.
La temperatura alla quale si effettua la dissoluione non ? critica e pu? andare dal punto di congelamento al punto di ebollizione del sistema solvente'.-Pi? vantaggiosamente si adoperano temperature intor-?-no a quella ambiente o al disopra. E' stato trovato -che la solubilit? ? massimizzata se il miscuglio bie ne portato alla temperatura di riflusso.
L'acido gluconico o il gluconolattone pu? esse-?: re impiegato in rapporti molari,.di.circa-1 a 2 moli-i per mole di base di m-AMSA. Un,prodotto della miglior qualit? ? risaltato tuttavia dall'impiego di quantit? equimolari del m-AMSA e dell'acido organico.
Dopo aver formato una soluzione di m-AMSA e di. : acido, ? preferibile effettuare una fase di filtrazione prima di lasciare che la cristallizzazione proceda. Si possono adoperare allora tecniche normalizzate di cristallizzazione per ottenere il desiderato sale gluconato. Cristalli germe del sale gluconato possono essere aggiunti al miscuglio di reazione per suscitare e/o potenziare la cristallizzazione. Dopo . recupero il sale cristallino viene lavato (per esempio con etanolo) ed essiccato mediante procedure convenzionali. La ricristallizzazione (per esempio da etanolo) pu? essere utilizzata per ottenere,il prodotto in una forma altamente purificata...
Sotto un altro aspetto la presente invenzione fornisce una composizione idrosol?bile solida stabi.le, adatta.,ineseguito a-ricostituzione con-acqua-o altro veicolo acquoso come soluzione-stabile di -m-AMSIA detta composizione essendo,costituita,da un miscugliodi .circa 1 mole di sale monogluconato.di m-AMSA.per-.
1-3 moli di un acido organico (o un suo precursore).. scelto dal gruppo,consistente m acido.,giuconico,giungonolattone e i loro miscugli._
La .composizione sopra descritta pu? essere impiegata sotto forma di.un prodotto di riempimento a secco o.liofilizzato, ma ? preferibilmente un miscuglio liofilizzato. La .composizione pu? essere comodamentei; . e.rapidamente ricostituita con acqua sterile o un veicolo acquoso .sterile per.fornire almeno una soluzione vera di 5 mg/ml di m-AMSA avente eccellente stab ilita.
pu? essere .comodamente effettuata mediante.una-procedura,tradizionale di liofilizzazione.Vale.,a dire che una soluzione,acquosa di m-AMSA.e un eccesso.di acido.gluconico o di.una sorgente di acido,gluconico (ossia un acido organico che si idrolizza,in acq[ua per .. formare acido gluconico) viene formata, e la soluzio ne viene poi sottoposta ad un processo normalizzato di liofilizzazione per ottenere la.composizione solida .desiderata.
l L'acido..giuconico (o ilsuo equivalente.)v?ene adoperato in..un.rapporto molare di.circa 2-4-moli
(pi?_preferibilmente circa 2,5 moli).,per mo.le di base m-AMSA..Poich?, come notato sopra, l'acido gluconico commerciale non ? disponibile_.in.una.formacristallina_ben definita, si._prefer.isce.adoperare...giuco- .. nolattone cristallino come_acido..organico.Il gluconolattone si idrolizza rapidamente.in acqua_per.forma- -re_acido gluconico_. barante la liofilizzazione l'.acido^gluconico ? almeno parziaImente convertito in gluconolattone. Ilprodot to.liofilizzate ? quindi_cos.titu.ito da un miscuglio del sale_.monogluconato di m-AMSA con circa 1-3 moli di eccesso di acido gluconico, Ila-.. cido essendo parzialmente sotto la.forma...di..acido .gluconico e parzialmente sotto la forma di.glucono1at.t.one., Dopo aver_formato la soluzione.._ac.quos.adi.m AMSA e acido,_ il miscuglio di reazione.viene preferibilmente filtrato prima della liofilizzazione La liofilizzazione pu?_essere effettuata iji liofilizzatori convenzionali da laboratorio o industriali.! parametri di liofilizzazione preferiti sono i seguenti
essiccamento a 30?c -per-circa48 ore, II sale giuconato cristallino e la composizione idrosolubile forniti d.alla presente invenzione manif estano sostanzialmente le stesse propriet? antitumorali delle forme di m-AMSA della tecnica antecedente. Grazie alla loro elevata idrosolubilit? .tuttavia, possono essere utilizzati per preparare forme per dosaggio destinate alla somministrazione endove-
nosa che non contengono un veicolo farmaceutico .indesiderabile come ad esempio dimetilacetammide.il sale e la composizione possono tuttavia essere adoperati per preparare un prodotto di riempimento a secco a fiala singola o un prodotto liofilizzato per ricostituzione con acqua sterile o un veicolo acquoso-sterile, Un veicolo preferito per la ricostituzione del sale gluconato ? acido gluconico,acquoso.
Il sale di m-AMSA e la composizione della presente invenzione possono essere adoperati per preparare forme di dosaggio parenterale per via orale o per via non endovenosa, oltre al prodotto preferito iniettabile per endovena. Il sale e la composizione hanno stabilit? accettabile, sia in forma solida che in soluzione acquosa, e hanno sufficiente solubilit? in acqua per consentire la somministrazione di una dose efficace di m-AMSA in un volume relativamente piccolo di.soluzione parenterale (permettendo cos? le iniezioni per endovena del bolo).
..Nel trattamento -di tumori-della mammella, il sale e la composizione della presente invenzione possono essere somministrati sia per via orale,sia per via_.parenterale, ma preferibilmente per via parenterale, in dosaggi (aggiustati per la quantit? di base: di m-AMSA) e.secondo regimi precedentemente descritti nella letteratura.
_ I seguenti.esempi,sono forniti come,illustrazione della presente-invenzione,_senza tuttavia limitarla.
Esempio 1
Preparazione del sale monogluconato di m-AMSA
Si scioglie delta-gluconolattone (0,89 g.,.0,005 moli) in 0,5 mi d?acqua. Si aggiungono base di m-AMSA ( 1,95 g, 0,005.moli) e 100 mi di etanolo, e poi_si distilla a ricadere il miscuglio per un breve periodo di tempo, ossia..circa 5-10 minuti. La.soluzione risultante viene lasciata a.riposo per una nottata, in seguito a che si separa materiale cristallino nella soluzione. Il prodotto viene ricristallizzato da 100 mi di etanolo per dare 1,10 g.di sale monogluconato di m-AMSA cristallino."
Propriet? del sale gluconato:
Contenuto di m-AMSA mediante,l'ultravioletto = 62,6% (contenuto teorico 66,6%);
contenuto di acido giuconico all'ultravioletto 36,9%;
contenuto di gluconolattone all?ultravioletto = 1,T%. Solubilit? in acqua: 30 mg/ml a 50-60?C; 25 mg/m1 -a ? temperatura ambiente.
Quando si.scioglie in acqua .ad una concentrazione di 7,1 microgrammi/ml, il sale gluconato manifestapicchi di assorbimento dell?ultravioletto.a 208 nm (0,D. = 0,527), 247,5 nm (O.D. = 0,567), 263 nm (O.D.
0,425) e 412 nm (O.D. = 0,121).
La fig. 1 mostra lo spettro di assorbimento nell?infrarosso del sale gluconato quando sia convertito in palline in bromuro potassico.
Esempio 2 .
Preparazione di una composizione idrosolubile di m-AMSA (per la preparazione di fiale.da 75 mg ad attivit? .di. m-AMSA)
Istruzioni per la preparazione (per partita da 1 litro) (1) Preparazione di una soluzione al 10% di glucono? iattone:
- pesare IO.g di gluconolattone,
- agitando aggiungere il lattone .ad un.contenitore.
di vetro contenente.80 mi d'acqua,per iniezione. Mantenere .1'.agitazione fino ad ottenere la.compiet? dissoluzione.
- Quanto basta fino a 100 mi con acqua per inie-
- Agitare per 5 minuti.
Questa soluzione dev'essere utilizzata dopo 24 ore.di riposo a temperatura ambiente.
2) Pesare 5 g di base di m-AMSA
3) In un recipiente di vetro appropriato contenerte 600 mi d'acqua per iniezione, aggiungere agitando 23 mi della soluzione di gluconolattone al .10%.
A) Agitando energicamente_introdurre lentamente g di.base di.m-AMSA nel .recipiente,di vetro...Mantenere 1'.agitazione .per 30 minuti.
5) Agitando introdurre 20 mi della soluzione di giuconolattone.al.1.0% al miscuglio di reazione. Agitare per 30 minuti.
6) Aggiungere lentamente il resto della soluzione di gluconolattone al 10% (17,3 mi) al miscuglio di reazione...Mantenere-Hagitazione-f-?no-a-ottenere-la-com--piet?.,dissoluzione
7-) Quanto basta-per -portare ad -1-litro-con acqua per; ini.ezi.one.
8) Adoperando pressione d'azoto, far passare-,la-solu--zione attraverso..un filtroda--0,22.?
9) Introdurre,la soluzione in fiale di vetro-flint da 30-38 ml .(.15._ml..diso.luzione..per.fiala)....Inserireparzialmente -tappi ro ssi di.liofilizzazione di-gomma--butilica.
10) -Sottoporrete .fiale ad essiccamento per congelacimento secondo i seguenti,parametri:
p.re.congelamento..a -55?C,
congelamento..a._-5.0.8C..per 2ore _ sublimazione a -40?C per circa 6-8 ore ad una pressione .di circa _4xl0_ -Torse._ 1_ ess iccamento a..+30?C _per..cirea...4.8...ore.
11)..Turare le.fiale sotto_.:vuoto.o.sotto.atmosfera.-dii azoto e_sigillare.
.1.2)..Per-.ricostituire adoperare.20.mi.d 1acqua per iniezione per.ciascuna,fiala..
Propriet? della composizione liofilizzata;
Tempo di ricostituzione.con _l.0_m.l_diacqua - .4-5 minuti.
pH.della soluzione: 3,65
Claims (17)
1. Sale gluconato cristallino di m-AMSA.
2. Composizione idrosolubile solida stabile da ricostituire con acquaio un veicolo acquoso come soluzione stabiledi m-AMSA, detta composizione essendo costituita da un miscuglio di circa_1 ole di sale gluconato di m-AMSA per 1-3 moli di un acido organico scelto .dal.gruppo,cons.istente.in acido gluconico,glu -conolattone .e.loro.miscuglio
3. Composizione .secondo la..rivendicazione-.1,aven-. te circa 1 mole di_sale gluconato.-.di_m-AMSA per. moli di .acido organico
4. .Composizione.idrosolubile_solida stabile_da ricostituire con.acqua o._un.veicolo..acquoso .come_soluzione stabile di.m-AMSA,...detta_composizione..essendot ott.enuta mediante le.fasi.di:.
(1).formazione di una.soluzione acquosa di m-AMSA ediun acido organico scelto dal gruppo con-., .sistente in acido gluconico, gluconolattone e. loro miseragli, il.rapporto molare,tra l'acido organico e il_m-AMSA andando..da cir.ca-2:1 a circa 4:1, e
(2) liofilizzazione.della soluzione...acquosa cos?:
prodotta.
5. Composizione secondo.la.jriyendicazione 4,..._in.J_ cui_sriadoperano cirea.2,5 moli di acido_organico p_er_ mole di m-AMSA.
6. Composizione secondo le.jrivendicazioni .4 o5, in cui l?acido organico adoperalo ? gluconolattone.
7 Composizione secondo la rivendicazione 4,in cui la soluzione acqaosa della fase (1) viene fornata facendo reagire circa 5 g .di m-AMSA..e.6,23 .g.di .gluconolattone?per.litro-di soluzione
8-.Procedimento per la prodazione-del.sale-glu-ii conato,.cristallino di m-AMSA, che comprende.le fasi-
(1) formazione di una.soluzione .di-.m-AM5A_e._di_ un acido organico scelto-dal gruppo-consistente in acido -gluconico,-gluconolattone e.-loro--miscugli in un.solvente organico polare-acquoso inerte,-il-rapporto molare tra acido organico e m-AMSA andando-da -circa a cir--ca 2:1, e
(2) cristallizzazione .del sale gluconato deside rato,dalla soluzione-cosi ottenuta.
9.~Procedimento .secondo-la rivendicazione 8,in cui l' acido.organico adoperato ? gluconolattone.
10.-.Procedimento secondo-la rivendicazione 8,in. cui...l'acido organico adoperato_? acido-gluconico.
11. Precedimento secondo la..rivendicazione .8,in. cui si adopera circa 1.mole di acido?organ :o .per_.mole di m-AMSA.
12. Procedimento .secondo la-rivendicazione.8,in . cui. il.solvente organico ?.etanolo.
13..Procedimento secondo la rivendicazione 8,in cui .la .f.ase..(1) viene effettuata alla temperatura di riflusso .
14. Procedimento secondo la rivendicazione 8,in cui la.soluzione formata nella fase (1) viene filtrata prima della cristallizzazione.
15. Procedimento per la produzione di una composizione idrosolubile solida stabile da ricostituire con acqua o un veicolo acquoso come soluzione stabile di m-AMSA, che comprende le fasi di:
(1) formazione di una soluzione-acquosa di m-AMSA e di un acido organico scelto dal gruppo consistente in acido gluconico, gluconolattone e loro miscugli, il rapporto?molare tra l'acido organico e il m-AMSA andando da circa 2:1 a circa 4:1, e
(2) liofilizzazione della soluzione acquosa,cos? prodotta.
16. Procedimento secondo la rivendicazione 15,in cui l'acido organico ? gluconolat.tone.
17. Procedimento secondo .1.a rivendicazione..15,in cui il rapporto molare tra acido organico e .m-AMSA ? circa 2,5:1
180 Procedimento,secondo la rivendicazione 15,in cui la soluzione..acquosa_della fase (1)viene filtra ta prima della liofilizzazione.
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