DE60310767T2 - PYRAZOL-3,4-d-PYRIMIDINDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON H.PYLORI-INFEKTIONEN - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue verschmolzene Heterocyclen, ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der Anwendung. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung therapeutische Verfahren zur Behandlung und Prävention von verschiedenen Erkrankungen, die durch eine Helicobacter pylori (H. pylori)-Infektion verursacht werden.
- Hintergrund der Erfindung
- Helicobacter pylori (H. pylori) ist ein hochbewegliches, S-förmiges, mikroaerophiles, gram-negatives Bakterium, welches sich im Magen ansiedelt. Eine H. pylori-Infektion ist weit verbreitet mit einer Seroprävalenz in der entwickelten Welt zwischen 30-60 %. Die Infektion mit dem Bakterium zieht man sich normalerweise während der Kindheit zu, und Patienten bleiben ihr ganzes Leben lang infiziert, wenn sie nicht behandelt werden. Es ist gezeigt worden, dass eine H. pylori-Infektion zu der Entwicklung von Gastritis, Magengeschwür und Schleimhaut-assoziierten Lymphoidgewebe (MALT)-Lymphoma führt, und es wurde mit gastrischen Adenocarcinoma in Verbindung gebracht (Go, M. F. und D. T. Smoot, Helicobacter pylori, gastric MALT lymphoma, and adenocarcinoma of the stomach. Seminars in Gastrointestinal Disease, 2000, 11(3): S. 134-141). Die Beseitigung einer H. pylori-Infektion wird derzeit unter Anwendung einer Kombinationstherapie von antimikrobiellen und antisekretorischen Mitteln erreicht (Malfertheiner, P., A. Leodolter und U. Peitz, Cure of Helicobacter pylori-associated ulcer disease through eradication. Bailliere's Best Practice and Research in Clinical Gastroenterology, 2000 (14(1): S. 119-132). Gleichwohl wird die Compliance dieser Therapien beeinträchtig aufgrund von nachteiligen Nebenwirkungen und lästigen Dosierungsregimen. Darüber hinaus bedroht eine zunehmende Vorherrschaft von H. pylori-Stämmen, die gegenüber antimikrobiellen Therapien resistent sind, die Verwendung von diesen Behandlungen (Qureshi, W. A. und D. Y. Graham, Antibiotic-resistant H. pylori infection and its treatment. Current Pharmaceutical Design, 2000, 6 (15): S. 1537-1544). Vor dem Hintergrund dieser Betrachtungen wäre eine ideale Therapie für eine H. pylori-Infektion eine neue antimikrobielle Monotherapie, welche für die H. pylori-Ausrottung selektiv wäre. Man würde erwarten, dieses Selektivitätsmerkmal bei der Minimierung von Nebeneffekten, die auf Effekte auf die Darmflora zurückzuführen sind, unterstützen würde.
- H. pylori, wie alle gram-positiven und gram-negativen Bakterien, nutzen eine Zellwand, die aus vernetzten Peptidoglycan-Einheiten aufgebaut ist, um die Form aufrecht zu erhalten und hohen osmotischen Druckpotenzialen zu widerstehen. Die Biosynthese der bakteriellen Zellwand ist ein begründetes Ziel für die antimikrobielle Aktivität; Cephalosphorine, Penicilline und Glycopeptide sind antimikrobielle Mittel, welche die Zellwand-Biosynthese blockieren (Walsh, C., Molecular mechanisms that confer antibacterial resistance. Nature, 2000, 406: S. 775-781). Die Zellwand-Biosynthese erfordert das Enzym MurI, eine Glutamat-Racemase, und deshalb ist dieses Enzym essentiell für die bakterielle Lebensfähigkeit (Doublet, P. et al., The murI gene of Escherichia coli is an essential gene that encodes a glutamate racemase activity. Journal of Bacteriology, 1993, 175 (10): S. 2970-9).
- Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, welche spezifisch H. pylori-MurI inhibieren, Zusammensetzungen von solchen Verbindungen und Verfahren der Anwendung. Die hierin offenbarten Verbindungen repräsentieren einen wertvollen Beitrag zu der Entwicklung von selektiven Therapien, die auf Erkrankungen abzielen, welche aus einer H. pylori-Infektion resultieren.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Gemäß der vorliegenden Erfindung haben die Anmelder hierdurch neue Verbindungen herausgefunden, welche das MurI-Enzym inhibieren und dadurch die Zellwand-Biosynthese im H. pylori-Bakterium inhibieren. Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutisch annehmbare Salze oder Proarzneistoffe von solchen Verbindungen ein. Ebenfalls stellen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung die Anmelder pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren der Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen bereit.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- In einer ersten Ausführungsform sieht die vorliegenden Erfindung eine neue Verbindung der folgenden Strukturformel (I) vor: worin
X S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn W O ist, dann X nicht O ist,
X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, durch 2 Wasserstoffatome ersetzt werden kann,
W S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn X O ist, dann W nicht O ist;
R1 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, Hydroxy, Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist;
R2 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkylcycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist;
R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, umfassend 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome, welche unabhängig gewählt werden aus N, O oder S, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa -NHC(=O)Ra, N=NRa,
Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl; oder R3 wird durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben;
R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthalten kann, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig gewählt werden aus N, O oder S, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welche gewählt werden aus B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-Halogenalkyl-O-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl,
-CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa), -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa),
-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa) Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl; oder R4 wird durch -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch Chalky, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angegeben, wobei C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt sind, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)z-CO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert ist, ist, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa;
R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus,
-S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra; ist
Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
Rd Phenyl ist, welches durch 0, 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, gewählt aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORa, -NRaRa, -S-(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa; -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2Halogenalkyl-O-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigem Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S;
m 1, 2 oder 3 ist;
n 0, 1 oder 2 ist; - Wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich auf mindestens einen Substituenten, der aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus gewählt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (I), wie oben angegeben, vor, wobei:
R1 H oder C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)1-2Het ist, wobei C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)1-2Het wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus Het, Halogen, -CN, ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -S(=O)nRc, -S(=O)nNRaRa oder -NRaC-(=O)C1-4-Alkyl gewählt werden und n 0, 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (I), wie oben angegeben, vor, wobei:
R2 -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl ist, worin -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl wahlweise durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus Het, S(=O)nRc, -S(=O) nNRaRa Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O) ORa, -C(=O)Ra, -C(=O) NRaRa, -OC-(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl gewählt wird, und n 0, 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (I), wie oben angegeben, vor, wobei:
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, an welchem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (I), wie oben angegeben, vor, wobei:
R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei
R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (I), wie oben angegeben, vor, wobei:
X S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn W O ist, dann X nicht O ist; oder X und die Doppelbindung, an welches es gebunden ist, 2 Wasserstoffatome sein können,
W S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn X O ist, dann W nicht O ist;
R20 H ist, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist. - R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-pyridyl, -CH2-3-pyridyl, -CH2-4-pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl) ist,
R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist,
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, wo (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra ist, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, bei dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei
R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NR(RbORa), -C(=O)NRa(RaS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung vor, die aus folgendem gewählt wird:
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylm ethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylm ethyl)-4-imino-5-methyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[(4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopr opylmethyl)-5-methyl-4-(methylimino)-6-oxo,4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-imino-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-6-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-(methylimino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrmidin-6-yliden]acetamid;
N-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrmidin-6-yliden]methansulfonamid;
5-((6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]imino}-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrmidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-1--(2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1 -methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yliden]-N~2~,N~2~-dimethylglycinamid;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-thioxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on;
(4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-(methylimino)-2,4,5,7-tetrahydro-6 H-pyrazolo(3,4-d]pyrimidin-6-on. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung vor, die die Strukturformel (II) besitzt: worin
X S, O oder NR20 ist,
X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, durch 2 Wasserstoffatome ersetzt werden können,
W S, O oder NR21 ist;
R1 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, Hydroxy, Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird;
R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, N=NRa,
Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R3 durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben wird;
R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthält, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welcher von B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-HalogenalkylO-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het,
-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa), Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 wird durch -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angeben, wobei das C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert werden, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt werden, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa ist;
R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird;
R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra; wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird;
R20 und R21 und dass N, an welche sie in Kombination gebunden sind, ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, bilden können, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
Rd Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Gruppen, die aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORc, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-HalogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vizynyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
m 1, 2 oder 3 ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Strukturformel (II), wie oben angegeben, vor, wobei:
R1 H oder C1-6-Alkyl oder -(CH2)nCycloalkyl ist, wobei C1-6-Alkyl oder -(CH2)nCycloalkyl wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welcher aus Het, Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl gewählt sind, und n 0, 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (II), wie oben angegeben, vor, wobei:
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor, wobei:
R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 and das Ringsystem gebunden ist und
worin R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)-NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (II), wie oben angegeben, vor, wobei:
X S, O oder NR20 ist; oder X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, 2 Wasserstoffatome sein können,
W S, O oder NR21 ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist;
R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist;
R20 und R21 und das N, an welche sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen bilden können, der unabhängig aus N, O oder S gewählt wird, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl),
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 jeder beliebige Ort auf dem Ring ist und R10 und R11 bei jedem Vorkommen unabhängig H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc ist; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc und n = 1 oder 2 ist. R4 wird aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und worin
R12, R13 und R14 unabhängig durch H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa repräsentiert werden. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung vor, die aus folgendem gewählt wird:
5-{6-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrmidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrmidin-6-yl]-3-methylbutanamid;
N,N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-methylbutanamid;
N'-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N,N-dimethylimido formamid;
5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropyl methyl)(methyl)amino]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H- pyrrol-3-carbonitril;
5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]propan-1-sulfonamid;
Ethyl-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylcarbamat;
N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N'-ethylharnstoff;
5-[(4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-5-methyl-4-(methylimino)-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[(4Z,6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4,6-bis (methylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor: worin
X S, O, NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist;
W S, O oder NR20 ist;
R2 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkylcycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkylcycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, oder wahlweise substituiertem Heterocyclus ist;
R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, N=NRa,
Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R3 durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben wird;
R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthält, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welcher von B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-HalogenalkylO-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa, -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(Rb(=O)NRaRa)
-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa), Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 wird durch(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angeben, wobei das C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert werden, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt werden, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa ist;
R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra Oder -OC(O=)Ra ist;
R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; oder
R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
Ra bei jedem Auftreten unabhängig H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S, ist;
Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-glieder Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S;
Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
Rd Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Gruppen, gewählt aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORc, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-HalogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, ist;
Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder einem 5- oder 6-gliedrigem Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, ist;
m 1, 2 oder 3 ist;
N 0, 1 oder 2 ist. - Wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich mindestens auf einen Substituenten, der gewählt ist aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)-sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einen Heterocyclus, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor, wobei:
R2 -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl ist, worin -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl wahlweise substituiert ist durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die gewählt sind aus Het, S(=O)nRc, Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl und n 0, 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor, wobei:
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) ausgewählt ist: worin * der Ort ist, wo (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, worin R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor, wobei:
R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) ausgewählt ist: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und
worin R12, R13 und R14 jeweils unabhängig H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa bedeuten. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (III), wie oben angegeben, vor, wobei:
X S, O oder NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist,
W S, O oder NR20 ist;
R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist;
R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra Oder -OC(=O)Ra ist;
R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen bilden können, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-pyridyl, CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl) ist,
R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist; R3 aus den unten beigelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an die Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und worin
R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)R4, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung vor, gewählt aus:
4-Amino-7-isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on;
7-Isobutyl-4-(methylamino)-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on;
4-(Dimethylamino)-7-isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-y1-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on;
7-Isobutyl-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-(1-naphthyl methyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on;
4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl 3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,7-dihydro-6H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-6-on;
5-{4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-4-(methylamino)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(dimethylamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3- carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-6-oxo-4-(propylamino)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(hydroxyamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-(2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(cyclopropylamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-hydrazino-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-((6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(2,2-dimethyl hydrazino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]acetamid;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-(methylthio)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-hydroxybutyl)amino]-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-(2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-{[(2R)-2-hydroxypropyl]amino}-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropyl methyl)-4-methoxy-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-(1H-pyrrol-1-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl-7-(cyclopropylmethyl)-4-(methylamino)-6-(methylimino)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
5-[4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril. - In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Strukturformel (IV) vor: worin
X S, O, NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist;
W S, O oder NR21 ist;
R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa -NHC(=O)Ra, N=NRa,
Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt sind; oder R3 für -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 steht;
R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthalten kann, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche von B(OH)2, Vizinal-OCH2CH2O-, Vizinal-OC1-2HalogenalkylO-, Vizinal-OCH2O-, Vizinal-CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl,
C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa), -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa),
-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa, Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 für -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, R5-R5 oder -R5-OR5 steht; oder R4 für C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt sind, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wenn z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, die gewählt sind aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)n Rc,
-O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa gewählt sind, ist;
R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus ist; R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra; wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und ein Heterocyclus ist;
R20 und R21 und N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, bilden können, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist;
Rd Phenyl ist, welches durch 0, 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die gewählt werden aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORa, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-halogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden;
Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist;
m 1, 2 oder 3 ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich mindestens auf einen Substituenten, der aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus gewählt wird,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit einer Strukturformel (IV), wie oben angegeben, vor, wobei:
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii)oder (iv)gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem (i)oder (ii)oder (iii)oder (iv)an der Strukturformel (I)gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa-C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Strukturformel (IV) vor, wobei:
R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei
R12, R13 und R14 jeweils unabhängig H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa) oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa sind. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Strukturformel (IV), wie oben angegeben, vor, wobei:
X S, O oder NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist,
W S, O oder NR21 ist;
R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3(CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl),
R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist;
R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist. - R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und worin
R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa,
-Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORb, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(-O)2NRa(Rb(-O)ORa stehen. - R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist;
R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist;
R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist;
Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist. - In einer zusätzlichen Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung vor, die gewählt ist aus:
5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-4-(methylamino)-2H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril;
N-{3-(4-Acetyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]A-methoxy-2H-pyrazolo[3,4,-d]pyrimidin-6-yl}-2-cyclopropylacetamid. - In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verwendung als ein Medikament vor.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die mit einer H. pylori-Infektion assoziiert sind, vor.
- In einer weiteren Ausführungsform sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, wie sie in mindestens einer der Formeln (I), (II), (III), (IV) definiert ist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient vor.
- Definitionen
- Die in diesem Abschnitt dargelegten Definitionen sollen die Begriffe, welche in dieser ganzen Anmeldung verwendet werden, deutlich machen. Der Ausdruck "hierin" steht für die gesamte Anmeldung.
- Wie in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet der Ausdruck "wahlweise substituiert", wie er hierin verwendet wird, dass eine Substitution wahlweise ist und es deshalb bezüglich des bezeichneten Atoms möglich ist, dass es nicht substituiert ist. In dem Fall, dass eine Substitution erwünscht ist, bedeutet dann eine solche Substitution, dass eine beliebige Zahl von Wasserstoffen auf dem bezeichneten Atom mit einer Auswahl von der angezeigten Gruppe ersetzt ist, mit der Maßgabe, dass die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn zum Beispiel ein Substituent ein Keto (d. h. = O) ist, dann werden 2 Wasserstoffe auf dem Atom ersetzt.
- Wenn irgendeine Variable (z. B. R1, R4, Ra, Re etc.) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in der Formel für eine Verbindung vorkommt, ist deren Definition bei jedem Auftreten unabhängig von deren Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn somit zum Beispiel einer Gruppe angezeigt wird, dass sie mit 0-3 R1 substituiert ist, dann kann die Gruppe wahlweise mit 0, 1, 2 oder 3 R1-Gruppen substituiert sein, und Re wird bei jedem Auftreten unabhängig von der Definition von Re gewählt. Ebenfalls sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur möglich, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
- Die hierin beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist im Fachbereich allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie durch die Auflösung von racemischen Formen oder durch die Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Sofern erforderlich, kann die Trennung des racemischen Materials durch im Fachbereich bekannte Verfahren erreicht werden. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen, und dergleichen können ebenfalls in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle solche stabile Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Cis- und trans-geometrische Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden beschrieben und können als eine Mischung von Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezifische Stereochemie oder isomere Form spezifisch angegeben ist.
- Wenn eine Bindung zu einem Substituenten so dargestellt ist, dass sie eine Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent zu einem Atom auf dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, ohne das Atom anzugeben, durch welches ein solcher Substituent an dem Rest der Verbindung einer bestimmten Formel gebunden ist, dann kann ein solcher Substituent mittels eines beliebigen Atoms in einem solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "Acyl" auf Gruppen der allgemeinen Formel -C(=O)-R, worin R Wasserstoff, Kohlenwasserstoffrest, Amino oder Alkoxy ist. Beispiele für Acylgruppen schließen Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenyl, Acetyl, Carboethoxy und Dimethylcarbamoyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Amin" oder "Amino" auf Gruppen der allgemeinen Formel-NRR', worin R und R' unabhängig aus Wasserstoff oder einem Kohlenwasserstoffrest gewählt sind.
- Wie hierin verwendet, betrifft "aromatisch" Kohlenwasserstoffgruppen mit einem oder mehreren polyungesättigten Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter, (z. B. 4n + 2 delokalisierte Elektronen) und umfasst bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome.
- Wie hierin verwendet, soll "Alkyl" oder "Alkylen", allein oder als ein Suffix oder Präfix verwendet, sowohl verzweigte als auch geradkettige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließen, oder, wenn eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen vorgesehen ist, dann diese spezifische Anzahl erwünscht wäre. Zum Beispiel bezeichnet "C1-6-Alkyl" Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Wie hierin verwendet ist "C1-3-Alkyl", ob nun ein endständiger Substituent oder eine zwei Substituenten verknüpfende Alkylengruppe, so zu verstehen, dass es spezifisch sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Methyl, Ethyl und Propyl einschließt.
- Wie hierin verwendet, soll "Alkenyl" oder "Alkenylen" 2 bis 12 Kohlenwasserstoffketten von entweder einer geraden oder verzweigtkettigen Konfiguration mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, welche an einem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, einschließen. Beispiele für "C3-6-Alkenyl" schließen 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, Hexenyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Wie hierin verwendet, soll "Alkinyl" oder "Alkinylen" 2 bis 12 Kohlenwasserstoffatome von entweder einer geraden oder verzweigtkettigen Konfiguration mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, welche an einem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, einschließen. Beispiele für Alkinyl schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Wie hierin verwendet steht "Alkoxy" oder "Alkyloxy" für eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke verbunden sind. Beispiele für Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, Cyclopropylmethoxy, Allyloxy und Propargyloxy ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In entsprechender Weise steht "Alkylthio" oder "Thioalkoxy" für eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, welche durch eine Schwefelbrücke gebunden sind.
- Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Aryl" aromatische Gruppen bedeuten, welche sowohl monocyclische aromatische Gruppen, die 6 Kohlenstoffatome umfassen, als auch polycyclische Gruppen, welche bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome umfassen, einschließen.
- Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "Cycloalkyl" gesättigte Ringgruppen mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Zum Beispiel bezeichnet "C3-6-Cycloalkyl" solche Gruppen als Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
- Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Alkylcycloalkyl" ein Alkyl bedeuten, das an das Formelatom gebunden ist, welches mit einem Cycloalkyl modifiziert ist. Beispiele für Alkylcycloalkyl schließen Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Cycloheptylethyl, Cyclopropylpropyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylpropyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Wie hierin verwendet, betrifft "Cycloalkenyl" Ring-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in dem Ring und mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "Cycloalkenyl" auf Ring-enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung im Ring und mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "elektronisch neutral" auf eine stabile Verbindung ohne Ladung.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "Halo" oder "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Das "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat, Tosylat, Benzolsulfonat und dergleichen, anzugeben.
- Wie hierin verwendet soll "Halogenalkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen einschließen, die die spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen (zum Beispiel -CvFw, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)). Beispiele für Halogenalkyl schließen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. "Halogenalkoxy" soll eine Halogenalkylgruppe, wie sie oben definiert ist, bedeuten, und zwar mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind; zum Beispiel Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und dergleichen. "Halogenalkylthio" soll eine Halogenalkylgruppe, wie sie oben definiert ist, bedeuten, und zwar mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, welche durch eine Schwefelbrücke gebunden sind.
- Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "Het" einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, und welche durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, gewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra oder -S(=O)2NRaRa, Vizinal-OCH2CH2O-, Vizinal-OC1-2-HaloalkylO-, Vizinal-OCH2O- oder Vizinal-CH2OCH2O-, =O, Halogen, Cyano, -RbORa, -RbSRa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, -CN, Nitro, -OH, -NHRa, -NRa 2, -NHC(=O)Ra, N=NRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa, bedeuten.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" oder Heterocyclyl auf ringhaltige monovalente und divalente Strukturen mit einem oder mehreren Heteroatomen, die unabhängig aus N, O und S gewählt sind, als Teil der Ringstruktur und 3 bis 20 Atomen in den Ringen beinhalten. Heterocyclische Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein, ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten, und heterocyclische Gruppen können mehr als einen Ring enthalten. Die heterocyclischen Ringe, welche hierin beschrieben sind, können auf einem Kohlenstoff- oder auf einem Heteroatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist.
- Wenn spezifisch angegeben, kann Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es versteht sich, dass, wenn die Gesamtzahl von 5- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 übersteigt, dann diese Heteroatome nicht benachbart zueinander sind.
- Beispiele für Heterocyclen schließen 1H-Indazol, 2-Pyrolidonyl, 2H, 6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azetidin, Aziridin, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzotriazolyl, Benzotetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, b-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dioxolan, Furyl, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Homopiperidinyl, Imidazolidin, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl; Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxiran, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrrolidin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, N-Oxid-pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Thiophan, Thiotetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazilyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Thiirane, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Zusätzlich zu den oben beschriebenen polycyclischen Heterocyclen schließen heterocyclische oder Heterocyclus-Verbindungen polycyclische heterocyclische Reste ein, worin die Ringverschmelzung zwischen zwei oder mehreren Ringen mehr als eine Bindung, welche beiden Ringen angehört, und mehr als zwei Atome, welche beiden Ringen gemeinsam sind, umfasst. Beispiele für solche verbrückten Heterocyclen schließen Chinuclidin, Diazabicyclo[2.2.1]heptan und 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptan ein.
- Wie hierin verwendet, wird "pharmazeutisch annehmbar" hierin angewendet, um jene Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, welche innerhalb des Umfangs der vernünftigen medizinischen Beurteilung liegen, welche zur Verwendung beim Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren geeignet sind, und zwar ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen, im Einklang mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich "pharmazeutisch annehmbare Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung modifiziert ist, indem Säure- oder Basensalze davon hergestellt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze schließen mineralische oder organische Säuresalze von Basenresten wie Amine; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten wie Carbonsäuren; und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der gebildeten Stammverbindung ein; zum Beispiel von nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Zum Beispiel schließen solche herkömmlichen nicht-toxischen Salze jene ein, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und den Salzen, welche aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Palmitinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen hergestellt werden.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung synthetisiert werden, welche einen basischen oder sauren Rest enthalten, und zwar mittels herkömmlicher chemischer Verfahren. Im Allgemeinen können solche Salze hergestellt werden, indem die freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der beiden umgesetzt werden; im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, S. 1 418 gefunden, wobei die Offenbarung davon hierin durch den Bezug darauf eingeschlossen ist.
- "Proarzneistoffe" sollen jede beliebigen kova lent gebundenen Träger einschließen, welche den aktiven Stammarzneistoff gemäß der Formel (I) in vivo freisetzen, wenn ein solcher Proarzneistoff an ein Säugerindividuum verabreicht wird. Proarzneistoffe einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt, indem funktionelle Gruppen, die in der Verbindung vorliegen, in solch einer Weise hergestellt werden, dass die Modifikationen entweder in einer routinemäßigen Manipulation oder in vivo zu der Stammverbindung gespalten werden. Proarzneistoffe schließen Verbindungen der Formel (I) ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, welche, wenn der Proarzneistoff oder die Verbindung der Formel (I) an ein Säugerindividuum verabreicht wird, sich abspaltet unter Bildung einer freien Hydroxyl-, freien Amino- bzw. freien Sulfhydrylgruppe. Beispiele für Proarzneistoffe schließen Acetat-, Formiat- und Benzoatderviate von Alkohol und aminfunktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- "Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung angeben, welche in ausreichendem Maße robust ist, um die Isolierung bis hin zu einem brauchbaren Grad der Reinheit aus einer Reaktionsmischung und die Formulierung zu einem effizienten therapeutischen Mittel zu überleben.
- Formulierungen
- Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, bukkal, vaginal, rektal, durch Inhalation, durch Insufflation, sublingual, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intracerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
- Die Dosierung wird von dem Weg der Verabreichung, dem Ausmaß der Erkrankung, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise durch den behandelnden Arzt berücksichtigt werden, abhängen, wenn das individuelle Regime und der Dosisspiegel als die Geeignetsten für einen bestimmten Patienten bestimmt werden.
- Eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Therapie einer Infektion ist eine Menge, die ausreicht, um bei einem warmblütigen Tier, insbesondere einem Menschen, die Symptome einer Infektion symptomatisch zu lindern, den Verlauf der Infektion zu verlangsamen oder das Risiko bei Patienten mit Symptomen einer Infektion zu verringern, dass es schlechter wird.
- Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen von den Verbindungen dieser Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körnchen, Kapseln, Pastillen und Zäpfchen ein.
- Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welcher ebenfalls als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisierer, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-Zerfallsmittel wirken kann; er kann ebenfalls ein einkapselndes Material sein.
- In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher sich in einer Mischung mit der fein zerteilten aktiven Komponente befindet. In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger, welcher die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in geeigneten Verhältnissen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
- Zur Herstellung von Zäpfchenzusammensetzungen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktiven Bestandteile werden darin zum Beispiel durch Rühren dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen zweckdienlicher Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
- Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Laktose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein.
- Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen zu bilden, und solche Salze befinden sich ebenfalls im Umfang dieser Erfindung. Beispiele für solche Säureadditionssalze schließen Acetat, Adipat, Ascorbat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bicarbonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cholin, Citrat, Cyclohexylsulfamat, Diethylendiamin, Ethansulfonat, Fumarat, Glutamat, Glycolat, Hemisulfat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydroxymaleat, Laktat, Malat, Maleat, Methansulfonat, Meglumin, 2-Naphthalinsulfonat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Persulfat, Phenylacetat, Phosphat, Diphosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Chinat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfamat, Sulfanilat, Sulfat, Tartrat, Tosylat (p-Toluolsulfonat), Trifluoracetat und Undecanoat ein. Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Ornithin usw. ein. Ebenfalls können basische Stickstoff enthaltende Gruppen quaternisiert werden, mit Mitteln wie: niedere Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylhalogenide; Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl-; Diamylsulfate; langkettige Halogenide wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylhalogenide; Aralkylhalogenide wie Benzylbromid und andere. Nicht-toxische, physiologisch annehmbare Salze sind bevorzugt, obgleich andere Salze ebenfalls brauchbar sind, wie bei der Isolierung oder Reinigung des Produktes.
- Die Salze können durch herkömmliche Mittel gebildet werden, wie durch die Umsetzung der freien Basenform des Produktes mit einem oder mehreren Äquivalenten der geeigneten Säure in einem Lösungsmittel oder Medium, in welchem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, welches im Vakuum oder durch Gefriertrocknung oder durch Austauschen der Anionen eines existierenden Salzes für ein anderes Anion auf einem geeigneten Ionenaustauschharz.
- Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die therapeutische Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugern, einschließlich Menschen, zu verwenden, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit der standardmäßigen pharmazeutischen Praxis als eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
- Zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung ebenfalls ein oder mehrere pharmakologische Mittel, die von Wert bei der Behandlung von einem oder mehreren hierin angeführten Erkrankungszuständen sind, enthalten, oder damit gemeinsam (gleichzeitig oder der Reihe nach) verabreicht werden.
- Der Ausdruck Zusammensetzung soll die Formulierung der aktiven Komponente oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger einschließen. Zum Beispiel kann diese Erfindung mithilfe von im Fachbereich bekannten Methoden zu der Form von zum Beispiel Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Salben, Gelen, Nasalsprays, Zäpfchen, fein zerteilten Pulvern oder Aerosolen oder Nebulatoren zur Inhalation und zur parenteralen Verwendung (einschließlich intravenös, intramuskulär oder per Infusion) zu sterilen wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder sterilen Emulsionen formuliert werden.
- Zusammensetzung flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der aktiven Verbindungen können als ein Beispiel von flüssigen Präparaten erwähnt werden, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Flüssige Zusammensetzungen können ebenfalls in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden. Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und geeignete Färbemittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel nach Wunsch hinzugesetzt werden. Wässrige Suspensionen zum oralen Einsatz können hergestellt werden, indem die fein zerteilte aktive Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material wie natürlichen synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen Suspendiermitteln, die im Fachbereich der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, dispergiert wird.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Einheitsdosierungsform vorliegen. In einer solchen Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosierungen, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, aufgeteilt. Die Einheitsdosierungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Abpackung diskrete Mengen der Präparate enthält, zum Beispiel abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann ebenfalls eine Kapsel, eine Pastille oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl einer beliebigen dieser abgepackten Formen sein.
- Synthese
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Vielzahl von Wegen, die dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich der organischen Synthese allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisiert werden unter Anwendung von Verfahren, die unten beschrieben sind, zusammen mit Syntheseverfahren, die im Fachbereich der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, oder Variationen davon, wie es von dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich anerkannt wird. Solche Verfahren schließen jene unten beschriebenen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Alle hierin zitierten Referenzen sind hier durch den Bezug darauf in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
- Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden unter Anwendung der hierin beschriebenen Reaktionen und Techniken. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, welche für die angewandten Reagenzien und Materialien geeignet sind und geeignet sind für die auszuführenden Transformationen. Ebenfalls versteht sich bei der unten angeführten Beschreibung der Syntheseverfahren, dass alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und der Aufarbeitungsprozeduren, so gewählt sind, dass sie die für die Reaktion standardmäßigen Bedingungen sind, welche leicht durch einen im Fachbereich Erfahrenen erkannt werden. Es versteht sich durch den im Fachbereich der organischen Synthese Erfahrenen, dass die Funktionalität, welche auf verschiedenen Teilen des Moleküls vorliegt, mit den Reagenzien und Reaktionen, die vorgeschlagen sind, kompatibel sein muss. Solche Beschränkungen der Substituenten, welche mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, sind dem Durchschnittsfachmann im Fachbereich leicht ersichtlich, und alternative Verfahren müssen dann zur Anwendung kommen.
- Beispiele für solche Verfahren werden unten veranschaulicht:
In einem Aspekt der Erfindung können intermediäre Verbindungen der Formel Ib gebildet werden, indem Verbindungen der Formel Ia mit R2-X in einem Lösungsmittel wie DMSO und einer Base wie K2CO3 unter Wärme umgesetzt werden, wie es unten dargelegt ist: -
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- In einem Aspekt der Erfindung können intermediäre Verbindungen der Formel IIb gebildet werden, indem Verbindungen der Formel IIa mit R2-X in einem Lösungsmittel wie DMSO und einer Base wie K2CO3 unter Wärme so umgesetzt werden, wie es unten dargelegt ist:
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- Beispiele
- Chemische Abkürzungen, die in den Beispielen verwendet werden, sind wie folgt definiert: Boc steht für t-Butoxycarbonyl, Cbz steht für Benzyloxycarbonyl, DCM steht für Methylenchlorid, DIPEA steht für Diisopropylethylamin, DMF steht für N, N-Dimethylformamid, DMSO steht für Dimethylsulfoxid, Et2O steht für Diethylether, EtOAc steht für Ethylacetat, TFA steht für Trifluoressigsäure, THF steht für Tetrahydrofuran. Lösungsmittelmischungszusammensetzungen sind als Volumenprozentwerte oder Volumenverhältnisse angegeben. In Fällen, bei denen das NMR-Spektrum komplex ist, sind nur diagnostische Signale angeführt.
- Andere Ausdrücke, die in den Beispielen verwendet werden, sind wie folgt definiert: Atm steht für atmosphärischen Druck, Äquiv. steht für Äquivalent(e), h steht für Stunde(n), Tb steht für Badtemperatur, HPLC steht für Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, min steht für Minuten, NMR steht für Kernmagnetresonanz, psi steht für Pounds pro Quadratinch.
- (i) die Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben; wenn nicht anders beschrieben, wurden die Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25 °C;
- (ii) organische Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet; die Verdampfung von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck (600-4 000 Pascal; 4,5-30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60 °C durchgeführt;
- (iii) Chromatographie bedeutet Flash-Chromatographie auf Silicagel oder mittels FlashMasterTM II von Jones Chromatography unter Verwendung von Isolut-Säulen; Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Silicagelplatten durchgeführt;
- (iv) im Allgemeinen wurde der Verlauf von Reaktionen mittels TLC oder analytischer HPLC verfolgt, und Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben;
- (v) Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und (zers.) steht für Zersetzung;
- (vi) Endprodukte besaßen befriedigende nuklearmagnetische Protonenresonanz (NMR)-Spektren;
- (vii) sofern angegeben, liegen NMR-Daten in Form von Delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen vor, die in Teilen pro Million (ppm) im Vergleich zu Tetramethylsilan (TMS) als ein interner Standard angegeben sind, bestimmt bei 300 bis 500 MHz unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (CDCl3) oder DMSO-d6 oder CD3OD als Lösungsmittel; herkömmliche Abkürzungen für die Signalform werden verwendet; für AB-Spektren werden die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben; Kopplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben; Ar steht für ein aromatisches Proton, wenn eine solche Zuordnung durchgeführt wird;
- (viii) reduzierte Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben; erhöhte Drücke sind als Überdrücke in Bar angegeben;
- (ix) Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen Volumen (v/v)-Werte angegeben; und
- (x) Massenspektren (MS) wurden unter Anwendung eines automatisierten Systems mit Elektrosprüh-Ionisierung bei atmosphärischem Druck (ESI) laufen gelassen. Im Allgemeinen sind nur Spektren angeführt, wo Stammmassen beobachtet wurden. Es wird das Hauption mit der niedrigsten Masse für Moleküle angegeben, bei denen eine Isotopenaufsplitterung zu Spektralpeaks mit mehreren Massen führt (zum Beispiel, wenn Chlor vorliegt).
- Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht.
- (a) 6-Chlor-1-cyclopropylmethylpyrimidin-2,4[1H,3H]dion
- 6-Chloracil I (49,64 g, 0,34 Mol; Lancaster) wurde in wasserfreiem DMSO (375 ml) gelöst und mit festem K2CO3 (23,46 g, 0,17 Mol) unter Stickstoff behandelt. Die resultierende weiße Suspension wurde auf ca. 80-90 °C erhitzt und bei dieser Temperatur 2 ¼ h lang gehalten. Ein Schäumen wurde mit Zunahme der Temperatur festgestellt, dann wurde die Reaktionsmischung überwiegend klar. Cyclopropylmethylbromid (65 g, 0,48 Mol) wurde pur mittels einer Spritze hinzugegeben, was zu einem weißen flauschigen Präzipitat führte. Danach folgte eine katalytische Menge von KI (2,88 g, 0,017 Mol). Die Reaktionsmischung wurde 19 h lang erhitzt, wodurch sie hauptsächlich homogen wurde, dann trübe mit einem weißen granulären Präzipitat wurde, und schließlich wurde sie orange mit Fortschritt der Reaktion, wobei sie heterogen verblieb. 375 ml 1 N NaOH (aq) wurden der heißen Reaktionsmischung hinzugesetzt, wodurch sie dunkel und klar wurde. Die Wärme wurde entfernt, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, während sie gerührt wurde. Sie wurde mit 4 × 125 ml Toluol gewaschen, und die organischen Waschlösungen wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von ca. 100 ml konzentrierter HCl (aq.) auf einen pH-Wert von 2-3 gebracht. 50 ml Wasser wurde hinzugesetzt, und die Präzipitation begann nach etwa einer Stunde bei Raumtemperatur; ein Kühlen in Eis vervollständige die Kristallisation. Der gelb-grüne Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit sehr kaltem Ether gewaschen, um das meiste der Farbe zu entfernen, dann unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 29,37 g (43 %) eines hellgelben Feststoffes.
- (b) 1-Cyclopropylmethyl-6-hydrazinpyrimidin-2,4[1H,3H]dion
- 6-Chlor-1-cyclopropylmethyluracil (24,34 g, 0,12 mol) wurde in absolutem Ethanol (245 ml) unter Stickstoff suspendiert. Wasserfreies Hydrazin (11,69 g, 0,36 Mol) wurde mittels einer Spritze im Überschuss hinzu gegeben, was zu einer klaren gelben Lösung führte. Die Reaktionsmischung wurde bei 80-85 °C eine Stunde lang erhitzt; hellgelbe Kristalle begannen sich innerhalb von Minuten durch Anwendung von Wärme zu bilden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in einem Eisbad, und das rohe Produkt wurde mittels Filtration gesammelt. N2H4-xHCl wurde mittels Titration mit kaltem Wasser entfernt, wodurch man das Produkt als einen blassgelben Feststoff erhielt, 20,47 g (86 %). Schmp.: 221 °C (zers.).
- (c) 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd[3-(cyclopropylmethyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl-hydrazon
- Zu einer Suspension von 1-Cyclopropylmethyl-6-hydrazinpyrimidin-2,4[1H,3H]dion (5,05 g) in Methanol (75 ml) wurde 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd (5,30 g) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde die Reaktion filtriert, was einen gelben Feststoff (10 g) ergab.
- (d) 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-cyclopropylmethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
- Zu einer Lösung von 5-Formyl-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (2,5 g) in DMF (50 ml) wurden 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd[3-(cyclopropylmethyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tet rahydropyrimidin-4-yl]hydrazon (5,66 g) und Piperidin (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Tb = 75 °C wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 8,63 g an weißen Feststoff erhielt. Masse: 486 (M + H)+.
- (e) 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazol[3,4,d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3- carbonitril
- Zu einer Lösung von 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-cyclopropylmethyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidiri-3-yl}-1-methyl-1 H-pyrrol-3-carbonitril (0,42 g) in Pyridin (5 ml) wurden 4-Chlorphenylphosphordichloridat (0,5 ml) und 3-Nitro-1,2,4-triazol (0,15 g) gegeben. Nach dem Erhitzen (Tb = 50 °C) während 3 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (10 ml) und Ethanolamin (1,0 ml) gelöst. Nach 3 h wurde die Reaktion konzentriert. Dieser Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 0,22 g erhielt, ES (M + H)+ = 529.
- Das Verfahren von Beispiel 1e nachvollziehend wurden die folgenden Beispiele durch die Reaktion von 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethy 1)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril mit dem entsprechenden Amin gemacht.
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- Amin: 1-Amino-2-propanol
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,51 (d, J = 5,65 Hz, 4H) 1,16 (d, 3H) 1,46 (m, 1H) 3,07 (d, J = 2,64 Hz, 2H) 3,98 (m, 4H) 5,12 (m, 1H) 5,65 (d, J = 2,45 Hz, 1H) 6,73 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 4,24, 2,54 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 544.
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- Amin: 2-Amino-1-propanol
- ES (M + H)+ = 544.
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- Amin: 3-Amino-1-propanol
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,51 (d, J = 5,46 Hz, 4H) 1,48 (m, 1H) 1,68 (m, 2H) 3,00 (s, 3H) 3,70 (m, 4H) 4,00 (m, 2H) 5,63 (s, 1H) 5,80 (m, 1H) 6,69 (d, J = 1,32 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,29 (m, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 544.
- Das Verfahren von Beispiel 1c-e nachvollziehend und von 6-Chlor-1-isobutylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion ausgehend wurden die folgenden Beispiele durch die Reaktion von 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-m ethyl-1H-pyrrol-3-carbonitril mit dem entsprechenden Amin gemacht.
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- Amin: Ammoniumhydroxid
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,00 (dd, J = 10,40, 6,62 Hz, 6H) 2,40 (m, 1H) 3,02 (s, 3H) 3,91 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,64 (s, 2H) 6,74 (s, 1H) 6,77 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,14, 2,21 Hz, 1H) 8,00 (d, J = 2,21 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,41 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 487.
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- Amin: Methylamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,99 (m, 6H) 2,44 (m, 1H) 3,01 (m, 6H) 3,96 (m, 2H) 5,62 (s, 2H) 6,73 (s, 1H), 6,77 (d, J = 3,47 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,73 (d, J = 8,51 Hz, 1H) 8,00 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 3,78 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 501.
-
- Amin: Dimethylamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,98 (m, 6H) 2,41 (m, 1H) 2,85 (s, 6H) 2,99 (s, 3H) 4,03 (m, 2H) 5,73 (m, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,74 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,27 (m, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,98 (s, 1H) 8,12 (m, 1H) 8,82 (d, J = 4,10 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 515.
-
- Amin: Propylamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,82 (t, J = 7,41 Hz, 3H) 1,01 (dd, J = 11,35, 6,62 Hz, 6H) 1,47 (m, 2H) 2,44 (m, 1H) 3,01 (s, 3H) 3,46 (dd, J = 22,07, 5,68 Hz, 2H) 3,96 (m, J = 15,45, 7,57 Hz, 1H) 4,45 (m, 1H) 5,63 (s, 2H) 6,75 (d, J = 1,58 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 1,58 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 9,14, 2,21 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 2,21 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,10 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 529.
-
- Amin: Hydroxylamin
- 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,89 (dd, J = 6,50, 1,98 Hz, 6H) 2,25 (m, 1H) 3,13 (s, 3H) 3,68 (m, 2H) 5,79 (m, J = 8,85 Hz, 2H) 6,77 (m, 1H) 7,70 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,80 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,14 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 9,41 (s, 1H) 10,28 (s, 1H); ES (M + H)+ = 503.
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- Amin: Cyclopropylamin
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,83 (m, 4H) 0,99 (m, 6H) 2,45 (m, 1H) 2,98 (s, 3H) 3,83 (m, 1H) 3,96 (t, J = 7,44 Hz, 1H) 5,65 (m, 1H) 6,71 (d, J = 0,94 Hz, 1H) 6,76 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,71 (m, 1H) 7,99(d, J = 1,70 Hz, 1H) 8,10 (m, 1H) 8,81 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 528
-
- Amin: Ethanolamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,01 (dd, J = 10,72, 6,62 Hz, 4H)2,43 (m, 1H) 3,05 (s, 3H) 3,65 (m, 4H) 3,95 (dd, J = 9,62, 7,72 Hz, 2H) 5,10 (s, 1H) 5,65 (s, 2H) 6,73 (s, 1H) 6,78 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 5,04 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 8,83, 1,89 Hz, 1H) 8,00(d, J = 1,89 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1 H) 8,82 (d, J = 4,41 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 531
-
- Amin: Hydrazin
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,00 (dd, J = 6,50, 2,54 Hz, 6H) 2,35 (m, J = 13,85, 6,88 Hz, 1H) 3,18 (m, 3H) 3,83 (d, J = 7,35 Hz, 3H) 4,15 (s, 2H) 5,65 (m, 2H) 6,55 (d, J = 1,13 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,70 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 1,88 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H) = 502
-
- Amin: Dimethylhydrazin
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,01 (dd, J = 6,59, 1,51 Hz, 4H) 2,29(s, 6H) 2,36 (m, 1H) 3,23 (s, 3H) 3,82 (d, J = 7,54 Hz, 1H) 5,67 (m, 1H) 6, 54 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,70 (dd, J = 8,95, 2,17 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,80 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 531
- Das Verfahren von Beispiel 1 nachvollziehend wurden die folgenden Beispiele durch die Reaktion von 7-Isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2H-pyraz ol[3,4-d]pyrimidin-4,6-(5H,7H)-dion mit dem entsprechenden Amin erzeugt. 7-Isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4,6(5 H,7H)-dion wurde in einem analogen Verfahren zu Beispiel 1, unter Verwendung von 1-Chlor-2-methylpropan für Schritt (a), von 1-Naphthaldehyd für Schritt (c) und Isonicotinaldehyd für Schritt (d) synthetisiert.
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- Amin: Ammoniumhydroxid
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,42 (m, 1H) 3,96 (s, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,76 (d, J = 7,25 Hz, 1H) 7,19(d, J = 5,99 Hz, 2H) 7,31 (m, J = 7,88 Hz, 1H) 7,52 (m, 2H) 7,82 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,90(dd, J = 7,72, 5,20 Hz, 2H) 8,74 (d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M + H)+ = 425
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- Amin: Methylamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,46 (m, 1H) 2,99 (d, J = 4,73 Hz, 3H) 4,57 (m, J = 4,73 Hz, 1H) 5,73 (s, 2H) 6,76 (d, J = 7,25 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 5,99 Hz, 2H) 7,31 (m, J = 7,88 Hz, 1H) 7,52 (m, 2H) 7,82 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,90(dd, J = 7,72, 5,20 Hz, 2H) 8,74 (d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M + H)+ = 439.
-
- Amin: Dimethylamin
- 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,00 (d, J = 6,62 Hz, 6H) 2,43 (m, 1H) 2,78 (s, 6H) 4,01 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,72 (s, 2H) 6,75 (d, J = 6,94 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 4,73 Hz, 1H) 7,35 (t, J = 7,72 Hz, 1H) 7,54 (m, 2H) 7,83 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,89(dd, J = 14,03, 8,04 Hz, 2H) 8,66 (s, 2H); ES (M + H)+ = 453.
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- Amin: 1-Methylpiperazin
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,19 (s, 3H) 2,43 (m, 1H) 3,35 (s, 4H) 4,01 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,77 (d, J = 6,94 Hz, 1H) 7,18 (m, 2H) 7,36 (m, 1H) 7,53 (m, 2H) 7,83 (d, J = 8,51 Hz, 1H) 7,89(dd, J = 15,29, 8,04 Hz, 2H) 8,69(d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M + H)+ = 508.
- 4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)2,7-dihydro-6H-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-6-on wurde in einem analogen Verfahren zu Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Chlor-2-methylpropan für Schritt (a) und von 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbaldehyd für Schritt (d) synthetisiert. 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,99 (dd, J = 9,14, 6,62 Hz, 6H) 2,33 (m, 1H) 3,33 (s, 3H) 3,90 (m, 2H) 5,71 (d, J = 15,76 Hz, 1H) 5,87 (d, J = 15,45 Hz, 1H) 6,46 (m, 1H) 7,08 (m, 1H) 7,86 (dd, J = 8,83, 1,89 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 1,89 Hz, 1H) 8,31 (d, J = 9,14 Hz, 1H) 9,01 (d, J = 4,73 Hz, 1H) 12,66 (s, 1H); ES (M + H)+ 462.
- Zu einer Lösung von 5-{4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,15 g) in Pyridin (3 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,15 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 h wurde die Reaktion konzentriert und mittels Flash Master (0,072 g) gereinigt. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,00 (m, 6H) 2,08 (m, 3H)2,39 (m, 1H) 3,24 (s, 3H) 3,91 (d, J = 7,72 Hz, 2H) 5,75 (m, 2H) 6,61 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 12,28 (s, 1H); ES (M + H)+ = 529.
- Zu einer Lösung von 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethy l)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimi din-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,50 g) in Pyridin (10 ml) wurde P4S10 (0,72 g) gegeben. Nach dem Erhitzen (Tb = 110 °C) über Nacht wurde die Reaktion konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc und Wasser gelöst. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde zuerst durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 0,14 g erhielt. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,56 (m, 4H) 1,47 (m, 1H) 3,05 (s, 3H) 3,97 (m, 2H) 5,70 (m, 2H) 6,64 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,84 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 9,12 (s, 1H); ES M + H+ = 503.
- Zu einer Lösung von 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,33 g) in THF (5 ml) wurden Iodmethan (0,10 ml) und 1,8-Diazabicycl[4.3.0]undec-7-en (0,15 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man 250 mg Produkt erhielt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,56 (d, J = 5,46 Hz, 4 H) 1,28 (m, 1H) 2,55 (s, 3H) 2,95 (s, 3H) 4,07 (dd, J = 7,25, 4,80 Hz, 2H) 5,69 (d, J = 2,45 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,29 (m, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,99(d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES M + H+ = 516.
- Zu einer Lösung von 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d] pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,17 g) in Methanol (1 ml) und THF (1,5 ml) wurde NiCl2-6H2O (0,11 g) gegeben. Nachdem sich das Nickel aufgelöst hatte, wurde Natriumborhydrid (0,5 g) hinzugesetzt. Nach 30 min wurde die Reaktion konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 44 mg erhielt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,34 (m, 4H) 1,23 (m, 1H) 3,19 (s, 3H) 3,57 (d, J = 6,97 Hz, 2H) 4,15 (s, 2H) 5,63 (s, 2H) 6,68 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,76 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,72 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,80(d, J = 4,52 Hz, 1H); ES M + H+ = 472.
- Zu einer Lösung von 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyri midin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (03,0 g) in Acetonitril (5 ml) wurden Hydrazinhydrat (0,50 ml) und Quecksilber(II)-chlorid (250 mg) gegeben. Nach 5 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und durch ein Celite-Bett filtriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 120 mg erhielt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,44 (m, 4H) 1,34 (m, 1H) 3,17 (m, 3H) 3,80 (m, J = 6,97, 6,97 Hz, 2H) 5,60 (q, J = 15,89 Hz, 2H) 6,48 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,71 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 500.
- Das Verfahren von Beispiel 23 nachvollziehend wurden die folgenden Beispiele durch die Reaktion von 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3, 4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril mit dem entsprechenden Amin erzeugt.
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- Amin:(S)-(+)-1-Amino-2-propanol
- 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,50 (d, J = 4,52 Hz, 4H) 1,16 (dd, J = 6,22, 1,88 Hz, 3H) 1,46 (m, 1H) 2,50 (m, 1H) 3,08 (d, J = 3,01 Hz, 3H) 3,89 (m, 2H) 3,99 (m, J = 6,78, 6,78 Hz, 1H) 5,24 (m, 1H) 5,66 (d, J = 2,07 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (dd, J = 4,24, 2,35 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES (M +H)+ = 544
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- Amin: (R)-(–1)-1-Amino-2-propanol
- 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,51 (d, J = 5,46 Hz, 4H) 1,17 (m, 3H) 1,47 (m, 1H) 3,07 (d, J = 3,20 Hz, 3H) 3,96 (m, 2H) 3,99 (m, 2H) 5,18 (s, 1H) 5,66 (d, J = 2,45 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (dd, J = 4,14, 2,45 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ = 544.
- (a) 2-Amino-6-chlorpyrimidin-4(3H)-on
- 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (10,6 g) wurde in 1 N NaOH (100 ml) suspendiert und bis zum Rückfluss erhitzt. Zusätzliches NaOH(s) (1,0 g) wurde nach 2 h und 4 h hinzugesetzt. Nach 5 h wurde die Lösung mit einem Eisbad gekühlt und mit Essigsäure neutralisiert. Das weiße Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und am hohen Vakuum getrocknet, wodurch man 9,28 g von weißem Feststoff erhielt.
- (b) 2-Amino-6-chlor-3-methylpyrimidin-4 (3H)-on
- Zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlorpyrimidin-4(3H)-on (5,37 g) in Ethanol (300 ml) wurde NaOH(s) (1,94 g) gegeben und erhitzt (Tb = 60 °C). Nach 30 min wurde Iodmethan (3,0 ml) hinzugesetzt, und die Reaktion wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 h wurden zusätzliches NaOH(s) (2,36 g) und Iodmethan (1,5 ml) hinzugesetzt. Nach 7 h wurde die Reaktion konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Der resultierende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 2,43 g weißen Feststoff nach dem Trocknen am hohen Vakuum erhielt.
- (c) 2-Amino-6-hydrazino-3-methylpyrimidin-4-(3H)-on
- Zu einer Suspension von 2-Amino-6-chlor-3-methylpyrimidin-4-(3H)-on (2,43 g) in Ethanol wurde Hydrazinhydrat (12,0 ml) gegeben. Nach 7 h am Rückfluss wurde die Suspension gekühlt, filtriert und am hohen Vakuum getrocknet, wodurch man 1,01 g an weißem Feststoff erhielt.
- (d) 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd(2-amino-1-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-4-yl)hydrazon
- Zu einer Suspension von 2-Amino-6-hydrazino-3-methylpyrimidin-4(3H)-on (1,01 g) in Methanol (20 ml) wurde 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd (1,35 g) gegeben. Nach 3 h wurde die Reaktion filtriert, wodurch man einen gelben Feststoff (2,14 g) erhielt.
- (e) 5-{6-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-5methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
- Zu einer Suspension von 6-Chlorchinolin-4-carbaldehyd-(2-amino-1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-4-yl)hydrazon (2,14 g) in DMF (25 ml) wurden 5-Formyl-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,86 g) und Piperidin (0,50 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Tb = 60 °C wurde die Lösung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert und filtriert (1,34 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,50 (m, 3H) 3,28 (d, J = 4,33 Hz, 6H) 5,87 (m, 2H) 6,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 6,94 (s, 2H) 7,79 (m, 2H) 8,07 (m, 2H) 8,80 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ 445.
- Zu einer Suspension von 5-{6-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,12 g) in THF (2 ml) und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (0,10 ml) wurden (Brommethyl)cyclopropan (0,10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde in einer Mikrowelle 1 h bei 140 °C erhitzt. Die Reaktion wurde dann konzentriert und mittels FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 58 mg an braunem Schaum erhielt. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,53 (m, 4H) 1,40 (m, 1H) 3,33 (s, 3H) 3,39 (s, 3H) 3,98 (m, 2H) 5,68 (m, 1H) 6,56 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + M)+ 499.
- Zu einer Lösung von 5-{6-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,11 g)in THF (5 ml) und Triethylamin (0,50 ml) wurde Isovalerylchlorid (0,05 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurden DMF (1,0 ml), 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (0,10 ml) und zusätzliches Isovalerylchlorid (0,05 ml) gegeben. Nach weiteren 5 h wurde die Reaktion erwärmt (Tb = 55 °C). Nach dem erneuten Rühren über Nacht wurde die Reaktion dann konzentriert und mittels FlashMasterTM gereinigt, wodurch man zwei Produkte erhielt: monoacyliertes N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl -1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol [3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-methylbutanamid (52 mg). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1,01 (m, 6H) 2,24 (m, 1H)2,40(m, J = 6,97 Hz, 2H) 3,39(s, 3H) 3,50 (s, 3H) 5,76 (dd, J = 70,64, 15,64 Hz, 2H) 6,60(m, 1H) 6,93 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,36 (s, 1H) 7,64 (m, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,23 Hz, 1H) 8,86 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 14,38 (s, 1H); ES (M + H)+ 529, und Bis-acyliertes N,N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-bis-3-methylbutanamid (49 mg). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0,95 (m, 12H) 2,19 (m, 4H) 2,65 (m, 2H) 3,40 (m, 6H) 5,90 (dd, J = 81,01, 15,26 Hz, 1H) 6,67 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 8,95, 2,17 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,86 (d, J = 4,52 Hz, 1 H); ES (M + H)+ 613
- Zu einer Suspension von 5-{6-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,12 g) in DMF (3 ml) und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]undec-7-en (0,20 ml) wurde Propansulfonylchlorid (0,10 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung verdünnt mit Ethylacetat und Wasser. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Die Reaktion wurde dann konzentriert und mittels FlashMasterTM gereinigt, wodurch man 65 mg an braunen Schaum erhielt. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 3,19 (d, J = 9,98 Hz, 6H) 3,45 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 5,80(dd, J = 77,14, 15,73 Hz, 2H) 6,54 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,69 (m, 2H) 8,10 (m, 1H) 8,78 (s, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M + H)+ 500.
- 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazol[3, 4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (0,5 g, 1,0 mMol) wurde in 10 ml wasserfreiem THF gelöst. Wasserfreies Ammoniak in Methanol (20 ml einer 2 M Lösung) wurde hinzugesetzt, gefolgt von Quecksilber(II)-chlorid (410 mg, 1,5 mMol, 1,5 Äq.). Die Mischung wurde auf 60 °C 48 h lang erhitzt. Flüchtige Stoffe wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat, 50 ml Dichlorethan und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silica gereinigt (Gradient: Dichlormethan zu 10 Methanol in Dichlormethan), wodurch man 232 mg (48 %) des Produktes als einen gelben Feststoff erhielt. ES M + H+ = 485. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6): 8,80 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,80(m, 2H); 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 16 Hz, 1H); 5,72 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 1,28 (m, 1H); 0,45-0,3 (m, br, 4H).
- 2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-2H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4,6(5H,7H)-dion (250 mg, 0,53 mMol) und P4S 10 (470 mg, 1,06 mMol, 2,0 Äq.) wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gerührt. Die Mischung wurde in einem Mikrowellenreaktor bei 150 °C 2 h und 15 min lang erhitzt. Die Reaktion wurde mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 × 30 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (70 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flüchtige Stoffe wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silica gereinigt (Gradient: Dichlormethan zu 10 % Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 40 %. FS + H+ = 492. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,82 (d, J = 3 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 6,80 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,90 (m, 2H); 3,90 (m, 2H), 3,67 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 1,40 (m, 1H); 0,5-0,4 (m, 4H).
- 2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-thioxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-6-on (210 mg, 0,43 mMol) wurde in 5 ml wässrigem THF gelöst. Methylamin (4 Äq. als 2,0 M-Lösung in THF) wurde hinzugesetzt, und die Lösung wurde auf 60 °C erhitzt. Quecksilber(II)-chlorid (232 mg, 0,86 mMol, 2 Äq.) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde bei 60 °C eine Stunde lang gerührt. Da keine Reaktion ersichtlich war (wie durch LC/MS eines Aliquots beurteilt), wurden weitere 4 Äq. Amin hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 110 °C eine Stunde lang in dem Mikrowellenreaktor erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Celite wurde mit einer kleinen Menge an Lösungsmittel gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silica (Gradient: Dichlormethan zu 10 % Methanol in Dichlormethan) entfernt. Ausbeute: 35 %. ES + H+ = 489. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,75 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,63 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 1,37 (m, 1H); 0,5-0,41 (m, 4H).
- Nützlichkeit
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen Nützlichkeit zur Verhinderung und Behandlung einer H. pylori-Infektion. Verfahren zur Behandlung zielen auf die Verhinderung der Zellwandbiosynthese durch das MurI-Enzym. Verbindungen, welche die MurI-Aktivität inhibieren, kontrollieren die Herstellung der Zellwandbiosynthese. Die Inhibition von MurI wird das Wachstum von H. pylori inhibieren und die Erkrankungen, welche aus einer H.-pylori-Infektion resultieren, wie Magengeschwüre, Gastritis und MALT-Lymphoma, reduzieren oder verhindern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen Nützlichkeit zur Verhinderung und Behandlung von solchen Störungen.
- Es hat sich herausgestellt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung MurI inhibieren, wie durch ein hierin beschriebenes Aktivitätsassay der Glutamatracemase bestimmt.
- Verbindungen, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, sollten ebenfalls brauchbar sein als Standards und Reagenzien bei der Bestimmung des Vermögens eines potenziellen Pharmazeutikums zur Inhibierung von MurI. Diese würden in kommerziellen Kits, welche eine Verbindung dieser Erfindung umfassen, vorgelegt werden.
- Abkürzungen
- Wie hierin verwendet, steht "rt" für Raumtemperatur, "μg" steht für Mikrogramm, "mg" steht für Milligramm, "g" steht für Gramm, "μl" steht für Mikroliter, "ml" steht für Milliliter, "1" steht für Liter, "nM" steht für nanomolar, "μM" steht für mikromolar, "mM" steht für millimolar, "M" steht für molar, "nm" steht für Nanometer, "DMSO" steht für Dimethylsulfoxid, "DTT" steht für Dithiothreitol, "EDTA" steht für Ethylendiamintetraacetat.
- Assay
- Glutamat-Racemase-Aktivitätsassay:
- Glutamat-Racemase (MurI)-Aktivität wurde getestet, indem die Umwandlung von Glutamat von dem D- zu dem L-Enantiomer gemessen wurde. Diese Reaktion wurde an die Reduktion von NAD+ zu NADH durch L-Glutamatdehydrogenase (LGDH) gekoppelt. LGDH aus der Rinderleber wurde als ein lyophilisiertes Pulver erhalten (Sigma #G-7882) und in 10 mM Tris (Sigma #T-6791), pH 7,5, Puffer, enthaltend 0,1 mM EDTA (Fisher #BP118-500) und 50 % Glycerol (Sigma #G-9012), gelöst. Die Assaymischung bestand aus 100 mM Tris-HCl, pH 8,0, 10 mM β-NAD (Sigma #N-7004), 5 mM DTT (Sigma #D-5545), 0,03 % PEG (MG 8000, Sigma #P-5413), 0,03 mg/ml BSA (Pierce #23210), 15 U/ml LGDH, D-Glutamat (40 μM, Fluka #49460) und gereinigtem MurI (1 μM). Das Assay wurde in schwarzen Mikrotiterplatten mit 96 Mulden (Greiner #XN2-9511) mit einem Assay-Endvolumen von 100 μl durchgeführt. Verbindungen wurden als 20 mM-Stammlösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma #D-5879) hergestellt, und Serienverdünnungen wurden aus diesen Lösungen unter Verwendung von DMSO hergestellt, wobei 2 μl davon den Mulden hinzugesetzt wurden. Die Aktivität bei Raumtemperatur wurde gemessen, indem die Zunahme der Fluoreszenz unter Verwendung eines TECAN-Ultra-Plattenlesegerätes mit 340 nm Anregungs- und 465 nm-Emissionsfiltern überwacht wurde. Die bereitgestellten Verbindungen besaßen IC50-Werte von weniger als 400 μM.
Claims (27)
- Verbindung mit der Strukturformel (I): worin X S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn W O ist, dann X nicht O ist, X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, durch 2 Wasserstoffatome ersetzt werden kann, W S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn X O ist, dann W nicht O ist; R1 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, Hydroxy, Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist; R2 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkylcycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist; R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, umfassend 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome, welche unabhängig gewählt werden aus N, O oder S, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa -NHC(=O)Ra, N=NRa, Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl; oder R3 wird durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben; R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthalten kann, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig gewählt werden aus N, O oder S, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welche gewählt werden aus B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-Halogenalkyl-O-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa), -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl; oder R4 wird durch -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch C1-6-Alkyl, -N1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angegeben, wobei C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt sind, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)z-CO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, das durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert ist, ist, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa; R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra; ist Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl, oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; Rd Phenyl ist, welches durch 0, 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, gewählt aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORa, -NRaRa, -S-(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra; -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl- OC1-2Halogenalkyl-O-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigem Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist. Wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich auf mindestens einen Substituenten, der aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus gewählt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung wie in Anspruch 1 angegeben, wobei: R1 H oder C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)1-2Het ist, wobei C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-Cycloalkyl oder -(CH2)1-2Het wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus Het, Halogen, -CN, ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -S(=O)nRc, -S(=O)nNRaRa Oder -NRaC-(=O)C1-4-Alkyl gewählt werden und n 0, 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 1 angegeben, worin: R2 -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl ist, worin -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl wahlweise durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus Het, S(=O)nRc, -S(=O)nNRaRa, Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC-(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl gewählt wird, und n 0, 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 1 angeführt, wobei: R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, an welchem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S-(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 1 angegeben, worin: R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung, wie in Anspruch 1 angegeben, worin: X S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn W O ist, dann X nicht O ist; oder X und die Doppelbindung, an welches es gebunden ist, 2 Wasserstoffatome sein können; W S, O oder NR20 ist, mit der Maßgabe, dass wenn X O ist, dann W nicht 0 ist; R20 H ist, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-pyridyl, -CH2-3-pyridyl, -CH2-4-pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl) ist; R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist; R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, wo (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S-(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist; R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, bei dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NR(RbORa), -C(=O)NRa(RaS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung der Formel (I), gewählt aus: 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-imino-5-methyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[(4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-(methylimino)-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-imino-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-6-thioxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-(methylimino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yliden]acetamid; N-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yliden]methansulfonamid; 5-((6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]imino}-5-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N~1~-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yliden]-N~2~,N~2~-dimethylglycinamid; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-thioxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; (4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-4-(methylimino)-2,4,5,7-tetrahydro-6 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on.
- Verbindung mit der Strukturformel (II): worin X S, O oder NR20 ist; X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, durch 2 Wasserstoffatome ersetzt werden können; W S, O oder NR21 ist; R1 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, Hydroxy, Amino oder wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird; R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, N=NRa, Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R3 durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben wird; R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthält, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welcher von B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-HalogenalkylO-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2) mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa), -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa), Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 wird durch -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angeben, wobei das C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6- Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert werden, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt werden, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc, -O(CHz)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa ist; R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird; R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra; wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und Heterocyclus gewählt wird; R20 und R21 und das N, an welche sie in Kombination gebunden sind, ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, bilden können, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; Rd Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Gruppen, die aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORc, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O-ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-HalogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vicynyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung, wie in Anspruch 8 angegeben, wobei: R1 H oder C1-6-Alkyl oder -(CH2)nCycloalkyl ist, wobei C1-6-Alkyl oder -(CH2)nCycloalkyl wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welcher aus Het, Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl gewählt sind, und n 0, 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 8 angegeben, wobei: R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an jeder beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n = 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 8 angegeben, wobei: R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 and das Ringsystem gebunden ist und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)-NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung, wie in Anspruch 8 angegeben, worin: X S, O oder NR20 ist; oder X und die Doppelbindung, an welche es gebunden ist, 2 Wasserstoffatome sein können; W S, O oder NR21 ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 und R21 und das N, an welche sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen bilden können, der unabhängig aus N, O oder S gewählt wird, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl), ist R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 jeder beliebige Ort auf dem Ring ist und R10 und R11 bei jedem Auftreten unabhängig H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc ist; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc und n 1 oder 2 ist; R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung der Formel (II), gewählt aus: 5-{6-Amino-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-methylbutanamid; N,N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-3-methylbutanamid; N'-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N,N-dimethylimidoformamid; 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)(methyl)amino]-5-methyl-4-oxo- 4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]propan-1-sulfonamid; Ethyl-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylcarbamat; N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N'-ethylharnstoff; 5-[(4Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-5-methyl-4-(methylimino)-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[(4Z,6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-4,6-bis (methylimino)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[(3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril.
- Verbindung der Strukturformel (III): worin X S, O, NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist; W S, O oder NR20 ist; R2 H, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkylcycloalkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, oder wahlweise substituiertem Heterocyclus ist; R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, N=NRa, Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R3 durch -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-O-R5, -R5-R5, -R5-OR5 angegeben wird; R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthält, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert wird, welcher von B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-HalogenalkylO-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa, -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(Rb(=O)NRaRa) -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa), Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 wird durch -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5 oder -R5-OR5 angegeben; oder R4 wird durch C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 angeben, wobei das C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert werden, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt werden, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH -(CH2)z-CO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, gewählt aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORai -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa, -SRa, -C(=O)NRaRa, C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=o)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa ist; R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(O=)Ra ist; R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; oder R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S, ist; Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)-C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-glieder Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, unabhängig gewählt aus N, O oder S, ist; Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; Rd Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Gruppen, gewählt aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORc, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-HalogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder einem 5- oder 6-gliedrigem Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist. Wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich mindestens auf einen Substituenten, der gewählt ist aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2-amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)-sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einen Heterocyclus, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung, wie in Anspruch 14 angegeben, worin: R2 -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl ist, worin -(CH2)1-3-Cycloalkyl oder -C1-12-Alkyl wahlweise substituiert ist durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten, die gewählt sind aus Het, S(=O)nRc, Halogen, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl oder -NRaC(=O)C1-4-Alkyl und n 0, 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 14 angegeben, worin R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) ausgewählt ist: worin * der Ort ist, wo (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, worin R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 14 angegeben, worin: R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) ausgewählt ist: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung, wie in Anspruch 14 angegeben, worin: X S, O oder NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist; W S, O oder NR20 ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)-Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen bilden können, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3, (CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl) ist, R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2-CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist; R3 aus den unten beigelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv)an die Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist; R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)R4, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung der Formel (III), gewählt aus: 4-Amino-7-isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-y1-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; 7-Isobutyl-4-(methylamino)-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; 4-(Dimethylamino)-7-isobutyl-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; 7-Isobutyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(1-naphthylmethyl)-3-pyridin-4-yl-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; 4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-3-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-on; 5-{4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-4-(methylamino)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(dimethylamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-isobutyl-6-oxo-4-(propylamino)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(hydroxyamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(cyclopropylamino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-hydrazino-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-(2,2-dimethylhydrazino)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-3-(4-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-7-isobutyl-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]acetamid; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-(methylthio)-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-{2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-[(2-hydroxybutyl)amino]-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl}-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-(2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-{[(2R)-2-hydroxypropyl]amino}-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-4-methoxy-6-oxo-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-4-(1H-pyrrol-1-yl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[(6Z)-2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl-7-(cyclopropylmethyl)-4-(methylamino)-6-(methylimino)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; 5-[4-Amino-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-7-(cyclopropylmethyl)-6-oxo-6,7-dihydro-2H pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril.
- Verbindung mit der Strukturformel (IV): worin X S, O, NR21 ist; oder XR20 Wasserstoff ist; W S, O oder NR21 ist; R3 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem ist, welches 0, 1, 2 oder 3 Heteroatome umfasst, welche unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei der Ring durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche aus =O, Halogen, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, Nitro, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, N=NRa, Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt sind; oder R3 für -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5, -R5-OR5 steht; R4 ein monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Ringsystem oder ein Vizinal-kondensiertes Derivat davon ist, welches 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringatome enthalten kann, wobei 0, 1, 2, 3 oder 4 davon Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S gewählt sind, wobei das Ringsystem durch 0, 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, welche von B(OH)2, vizinalem -OCH2CH2O-, vizinalem -OC1-2-HalogenalkylO-, vizinalem -OCH2O-, vizinalem -CH2OCH2O-, =O, Halogen, -RbORa, -SRa, -ORa, C1-6-Alkyl, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -NRaRa, -NHC(=O)Ra, -NHC(=O)ORa, N=NRa, NO2, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)nRa), -C(=O)NRa(RbHet), -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa) -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa), Aminocarbonyl, Phenyl, Benzyl gewählt werden; oder R4 für -(CH2)nR5-Het, -(CH2)nRd, -Het, -Het-Het, R5, -R5-Het, -Het-R5, -Het-OR5, -R5-R5 oder -R5-OR5 steht; oder R4 für C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl oder -N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei C1-6-Alkyl, -NC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl) durch 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus Ra, ORa, Halogen oder Phenyl gewählt sind, wobei R4 nicht -(CH2)zCH3, -(CH2)zCH2OH, -(CH2)zCO2H, oder -(CH2)zCO2C1-6-Alkyl ist, wobei z 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R5 unabhängig bei jedem Auftreten Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Gruppen, die gewählt sind aus Halogen, C1-6-Halogenalkyl, -OC1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkyl, -CN, Nitro, -ORa, -S(=O)nRc, -O(CH2)mHet, -O(CH2)mC(=O)Het, -O(CH2)mC(=O)NRaRa, -O(CH2)mC(=O)ORa, -O(CH2)mNRaRa, -O(CH2)mORa, -S(CH2)mHet, -S(CH2)mC(=O)Het, -S(CH2)mC(=O)NRaRa, -S(CH2)mC(=O)ORa, -S(CH2)mNRaRa, -S(CH2)mORa, -RbORa -SRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaORa, -C(=O)NRaRbNRaRa, -C(=O)NRaRbORa, -C(=O)NRaRbS(=O)nRa, -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)ORa, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -S(=O)2NRaRa, -NRaS(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa, oder -S(=O)2NRaRbC(=O)ORa gewählt sind, ist; R20 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra, wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus ist; R21 unabhängig bei jedem Auftreten H, -CN, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, oder -OC(=O)Ra; wahlweise substituiertes Alkyl, wahlweise substituiertes Alkenyl, wahlweise substituiertes Alkinyl, wahlweise substituiertes Cycloalkyl, wahlweise substituiertes Cycloalkenyl, wahlweise substituiertes Cycloalkinyl, wahlweise substituiertes Aryl, wahlweise substituiertes Alkoxy, wahlweise substituiertes Amino, wahlweise substituierter Heterocyclus ist, wobei die Substitution aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkyl- sulfonylamino und ein Heterocyclus ist; R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, bilden können, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; Ra unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rb unabhängig bei jedem Auftreten C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; Rc C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl oder Benzyl ist; Rd Phenyl ist, welches durch 0, 1 oder 2 Gruppen substituiert ist, die gewählt werden aus -CN, Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, -OH, -ORc, -NRaRa, -S(=O)nRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -OC(=O)Ra, B(OH)2, Vizinyl-OCH2CH2O-, Vizinyl-OC1-2-HalogenalkylO-, Vizinyl-OCH2O-, Vizinyl-CH2OCH2O-, Phenyl, Benzyl und einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden; Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist. Wenn "wahlweise substituiert" verwendet wird, bezieht es sich mindestens auf einen Substituenten, der aus Cyclopropyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carboxamido, Amidino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, NH(C1-4-Alkyl), N(C1-4-Alkyl)2, C1-4-Alkanoylamino, (C1-4-Alkanoyl)2amino, N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, (C1-4)S, (C1-4-Alkyl)S(O), (C1-4-Alkyl)S(O)2, (C1-4)-Alkoxycarbonyl, N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl, N,N-C1-4-Alkyl)sulfamoyl, C1-4-Alkylsulfonylamino und einem Heterocyclus gewählt wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verbindung, wie in Anspruch 20 angegeben, worin: R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv) an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist.
- Verbindung, wie in Anspruch 20 angegeben, worin: R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)Ra), -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORa, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa) oder -S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa stehen.
- Verbindung, wie in Anspruch 20 angegeben, worin: X S, O oder NR21 ist; oder X-R20 Wasserstoff ist; W S, O oder NR21 ist; R1 CH3, CH2CH3, CH2CN, CF3(CH2)2OH, Cyclopropyl, Isopropyl, CH2CCH, (CH2)2N(CH2)2, (CH2)2N(C=NH)NH2, -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -(CH2)2-1-Imidazolyl, -(CH2)2-1-Pyrazolyl, -(CH2)2-1-Piperidyl, -(CH2)m-(1-Methylpiperidin-4-yl), -CH2-(1-Methylpiperidin-3-yl), -(CH2)2-(Morpholin-4-yl), R2 -CH2CH2CH3, -CH2-Cyclopropyl, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2F, -CH2-Cyclobutyl, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2-Methylphenyl, -CH2-Phenol, -CH2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl), -CH2-S-Phenyl, -CH2-Phenylcarboxyl oder -CH2SCF3 ist; R3 aus den unten dargelegten Formeln (i), (ii), (iii) oder (iv) gewählt ist: worin * der Ort ist, an dem (i) oder (ii) oder (iii) oder (iv)an der Strukturformel (I) gebunden ist, und X C oder N ist; und Z O oder S ist, wobei R10 an einer beliebigen Position auf dem Ring ist und R10 und R11 unabhängig bei jedem Auftreten H, Ra, Halogen, -CN, Nitro, ORa, CF3, -NRaRa, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)C1-4-Alkyl, -NRaC(=O)C1-4-Alkyl oder -S(=O)nRc sind; und worin R11a Ra, -S(=O)2NRaRa oder -S(=O)nRc ist und n 1 oder 2 ist. R4 aus den unten dargelegten Formeln (a) bis (z) oder (aa) oder (ab) gewählt wird: worin * der Ort ist, an dem R4 an das Ringsystem gebunden ist, und wobei R12, R13 und R14 jeweils unabhängig für H, Het, C1-6-Alkyl, -CN, -NRaRa, -Nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)NRaS(=O)2Ra, -C(=O)NRa-Het, -C(=O)NRaNRaRaRa, -C(=O)NRa(RbNRaRa), -C(=O)NRa(RbORa), -C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra) -C(=O)NRaRbHet, -C(=O)NRaORb, -C(=O)RbNRaRa, -C(=NORa)Ra, -C(=NCN)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)ORbNRaRa, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)Ra-SRa, =S, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaS(=O)2Rb, -C(=NORa)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa), oder -S(-O)2NRa(Rb(-O)ORa stehen. R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 H, -CN, Ra, -ORa, -NRaRa, -Het, -S(=O)nRc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra oder -OC(=O)Ra ist; R20 und R21 und das N, an welches sie gebunden sind, in Kombination ebenfalls einen 3- bis 10-gliedrigen, N-verknüpften, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit entweder 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, sind, wobei der Heterocyclus durch Re substituiert ist; Re unabhängig bei jedem Auftreten H, C1-6-Alkyl, -C(=O)C1-4-Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, Phenyl, Benzyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S gewählt werden, ist.
- Verbindung der Formel (IV), gewählt aus: 5-[2-[(6-Chlorchinolin-4-yl)methyl]-6-[(cyclopropylmethyl)amino]-4-(methylamino)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carbonitril; N-{3-(4-Acetyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2-[(6-chlorchinolin-4-yl)methyl]-4-methoxy-2H-pyrazolo[3,4,-d]pyrimidin-6-yl}-2-cyclopropylacetamid.
- Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24, zur Verwendung als ein Medikament.
- Verwendung einer Verbindung, wie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die mit einer H. pylori-Infektion assoziiert sind.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, wie sie in mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert ist, und zwar zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient.
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