ES2278211T3

ES2278211T3 - Derivados de pirazolo 3,4-d pirimidina y su uso en el tratamiento de infeccion por h. pylori.

Info

Publication number: ES2278211T3
Application number: ES03781250T
Authority: ES
Inventors: Gregory Basarab; Joseph Eyermann; Madhusudhan Govravaram; Oluyinka Green; Lawrence Macpherson; Marshall Morningstar; Thanh Nguyen
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2023-12-19
Also published as: EP1585748A1; US20070004761A1; EP1585748B1; DE60310767D1; AU2003288869A1; SE0203825D0; WO2004056831A1; ATE349448T1; JP2006512366A; DE60310767T2

Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, en la que X es S, O, o NR20, con la condición de que, cuando W es O, entonces X no sea O, X y el doble enlace al que está unido se puede sustituir por 2 átomos de hidrógeno, W es S, O, o NR20; con la condición de que, cuando X es O, entonces W no sea O.

Description

Derivados de pirazolo 3,4-d pirimidina y su uso en el tratamiento de infección por H. pylori.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos heterociclos condensados, a sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y prevención de diversas enfermedades provocadas por infección de Helicobacter pylori (H. pylori).

Antecedentes de la invención

La Helicobacter pylori (H. pylori) es una bacteria Gram-negativa microaerofílica, muy móvil, con forma de S, que coloniza el estómago. La infección por H. pylori está muy extendida con una seroprevalencia en el mundo desarrollado entre un 30-60%. La infección por la bacteria se contrae habitualmente durante la niñez, y los pacientes permanecen infectados por el resto de su vida excepto que sean tratados. Se ha demostrado que la infección por H. pylori da como resultado el desarrollo de gastritis, úlcera péptica, y linfoma de tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT), y se ha relacionado con el adenocarcinoma gástrico (Go, M.F. y D.T. Smoot, Helicobacter pylori, gastric MALT lymphoma, and adenocarcinoma of the stomach. Seminars in Gastrointestinal Disease, 2000, 11(3): p. 134-141). La erradicación de la infección por H. pylori se logra actualmente usando terapia de combinación de agentes antimicrobianos y antisecretores (Malfertheiner, P., A. Leodolter, y U. Peitz, Cure of Helicobacter pylori-associated ulcer disease through eradication. Bailliere's Best Practice and Research in Clinical Gastroenterology, 2000, 14(1): p. 119-132). Sin embargo, el cumplimiento de estas terapias se ve comprometido debido a los efectos secundarios adversos y regímenes de dosificación molestos. Además, la prevalencia creciente de cepas de H. pylori resistentes a las terapias antimicrobianas existentes amenaza con limitar el uso de estos tratamientos (Qureshi, W.A. y D.Y. Graham, Antibiotic-resistant H. pylori infection and its treatment. Current Pharmaceutical Design, 2000, 6(15): p. 1537-1544). Dadas estas consideraciones, una terapia ideal para la infección por H. pylori sería una nueva monoterapia antimicrobiana que sea selectiva para la erradicación de H. pylori. Es de esperar que el atributo de selectividad ayude a minimizar los efectos secundarios debidos a los efectos sobre la flora intestinal.

La H. pylori, al igual que todas las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, utiliza una pared celular compuesta de unidades de peptidoglicano reticuladas, para mantener la forma y resistir los elevados potenciales de presión osmótica. La biosíntesis de la pared celular bacteriana es una diana válida para la actividad antimicrobiana; las cefalosporinas, penicilinas y glicopéptidos son agentes antimicrobianos que bloquean la biosíntesis de la pared celular (Walsh, C., Molecular mechanisms that confer antibacterial resistance. Nature, 2000, 406: p. 775-781). La biosíntesis de la pared celular requiere la enzima Murl, una glutamato racemasa, y por lo tanto esta enzima es esencial para la viabilidad bacteriana (Doublet, P., et al., The murl gene of Escherichia coli is an essential gene that encodes a glutamate racemase activity. Journal of Bacteriology, 1993, 175(10): p. 2970-9).

La presente invención describe compuestos que inhiben específicamente Murl de H. pylori, composiciones de tales compuestos y métodos de uso. Los compuestos descritos aquí representan una contribución valiosa al desarrollo de terapias selectivas dirigidas a enfermedades que resultan de la infección por H. pylori.

Sumario de la invención

Según la presente invención, se han descubierto aquí nuevos compuestos que inhiben la enzima Murl, e inhiben de ese modo la biosíntesis de la pared celular en la bacteria de H. pylori. La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de tales compuestos. También según la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas y un método de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de
infecciones.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

1

\newpage

en la que,

: X es S, O, o NR^{20}, con la condición de que, cuando W es O, entonces X no sea O,

: X y el doble enlace al que está unido se puede sustituir por 2 átomos de hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{20}; con la condición de que, cuando X es O, entonces W no sea O;

: R^{1} es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino, o heterociclo opcionalmente sustituido;

: R^{2} es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquilocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido,

: R^{3} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el anillo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de =O, halógeno, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)N^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, N=NR^{a}, aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{3} está representado mediante -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-O-R^{5}, -R^{5}-R^{5}, -R^{5}-OR^{5};

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquil C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}), aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado por -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado por alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que los alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, ni -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{5} es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -OR^{a}, -S(=O)_{n}R^{C}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)OR^{a};

: R^{20} es independientemente, en cada caso, H, -CN, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a};

: R^{a} es independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: R^{b} es independientemente, en cada caso, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{d} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de -CN, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR^{c}, -NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquil C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, fenilo, bencilo y un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

cuando se usa "opcionalmente sustituido", se refiere a al menos un sustituyente seleccionado de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquil C_{1-4})S(O), (alquil C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico,

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (I) según se muestra más arriba, en la que:

: R^{1} es H, o alquilo C_{1-6}, o -(CH_{2})_{n}cicloalquilo o -(CH_{2})_{1-2}Het, en los que alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}cicloalquilo o -(CH_{2})_{1-2}Het están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Het, halógeno, -CN, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, -S(=O)_{n}R^{c}, -S(=O)_{n}NR^{a}R^{a} o -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2.

: R^{2} es -(CH_{2})-cicloalquilo C_{1-3} o-alquilo C_{1-12}, en los que -(CH_{2})-cicloalquilo C_{1-3} o-alquilo C_{1-12} están opcionalmente sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Het, S(=O)_{n}R^{c}, -S(=O)_{n}NR^{a}R^{a} halógeno, -CN, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, o -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2.

: R^{3} se selecciona de las formulas (i), (ii), (iii) o (iv) expuestas a continuación:

2

: en las que * es la localización en la que (i) o (ii) o (iii) o (iv) están unidas a la fórmula estructural (I), y X es C o N; y Z es O o S, en las que R^{10} está en cualquier posición en el anillo, y R^{10} y R^{11} son, independientemente, en cada caso, H, R^{a}, halógeno, -CN, nitro, OR^{a}, CF_{3}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} o -S(=O)_{n}R^{c}; y en las que R^{11a} es R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a} o -S(=O)_{n}R^{c} y n = 1 ó 2.

: R^{4} se selecciona de las formulas (a) a (z) o (aa) o (ab) expuestas a continuación:

3

4

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

7

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

: en las que * es la localización en la que R^{4} está unido al sistema anular, y en la que

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

: X es S, O, o NR^{20}, con la condición de que, cuando W es O, entonces X no sea O; o X y el doble enlace al que está unido pueden ser 2 átomos de hidrógenos,

: R^{20} es H, -CN, R^{a}, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -Het, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a},

: R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CN, CF_{3}, (CH_{2})_{2}OH, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}CCH, (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{2}N(C=NH)NH_{2}, -CH_{2}-2-piridilo, -CH_{2}-3-piridilo, -CH_{2}-4-piridilo, -(CH_{2})_{2}-1-imidazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-pirazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-piperidilo, -(CH_{2})_{m}-(1-metilpiperidin-4-ilo), -CH_{2}-(1-metil-piperidin-3-ilo), -(CH_{2})_{2}-(morfolin-4-ilo),

: R^{2} es -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}-ciclobutilo, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}-metilfenilo, -CH_{2}-fenol, -CH_{2}-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo), -CH_{2}-S-fenilo, -CH_{2}-fenilcarboxilo, o -CH_{2}SCF_{3};

\newpage

: R^{3} se selecciona de las fórmulas (i), (ii), (iii) o (iv) expuestas a continuación:

13

: R^{4} se selecciona de las fórmulas (a) a (z) o (aa) o (ab) expuestas a continuación:

14

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

23

: en la que * es la localización en la que R^{4} está unido al sistema anular, y en la que

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{a}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-imino-5-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[(4Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-(metilimino)-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-imino-5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-oxo-6-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[(6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-(metilimino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-[(6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-oxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iliden]acetamida;

: N-[(6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-oxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iliden]metanosulfonamida;

: 5-((6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]imino}-5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-1-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-oxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iliden]-N-2-N-2-dimetilglicinamida;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-tioxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: (4Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(metilimino)-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona.

\newpage

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (II):

\vskip1.000000\baselineskip

24

en la que,

: X es S, O, o NR^{20},

: X y el doble enlace al que está unido se pueden sustituir por 2 átomos de hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{1} es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino, o heterociclo opcionalmente sustituido, en los que la sustitución se selecciona de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoilo C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico;

: R^{3} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el anillo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de =O, halógeno, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, N=NR^{a}, aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{3} está representado mediante -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-O-R^{5}, -R^{5}-R^{5}, -R^{5}-OR^{5};

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}), aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado mediante -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado mediante alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que los alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, ni -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6} en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{5} es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -OR^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O) OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)OR^{a};

\newpage

: R^{20} es independientemente, en cada caso, H, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a}, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, en los que la sustitución se selecciona de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquilo C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico;

: R^{21} es independientemente, en cada caso, H, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a}; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, en los que la sustitución se selecciona de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico;

: R^{20} y R^{21}, y el N al que están unidos, en combinación, pueden formar también un heterociclo saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros, enlazado mediante N, que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en el que el heterociclo está sustituido con R^{e};

: R^{a} es independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{d} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de -CN, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR^{c}, -NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, fenilo, bencilo y un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;

: R^{e} es independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización adicional, la presenten invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (II) según se muestra más arriba, en la que:

: R^{1} es H, o alquilo C_{1-6}, o -(CH_{2})_{n}cicloalquilo, en los que los alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Het, halógeno, -CN, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4} o-NRªC(=O)-alquilo C_{1-4} y n es 0, 1 ó 2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (II) según se muestra más arriba, en la que:

\newpage

25

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (III) según se muestra más arriba, en la que:

26

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

35

: X es S, O, o NR^{20}; o X y el doble enlace al que están unido pueden ser 2 átomos de hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{20} es H, -CN, R^{a}, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -Het, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a};

: R^{20} y R^{21}, y el N al que están unidos, en combinación, también pueden formar un heterociclo saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros, enlazado mediante N, que tiene 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en el que el heterociclo está sustituido con R^{e};

: R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CN, CF_{3}, (CH_{2})_{2}OH, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}CCH, (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{2}N(C=NH)NH_{2}, -CH_{2}-2-piridilo, -CH_{2}-3-piridilo, -CH_{2}-4-piridilo, -(CH_{2})_{2}-1-imidazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-pirazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-piperidilo, -(CH_{2})_{m}-(1-metilpiperidin-4-ilo), -CH_{2}-(1-metilpiperidin-3-ilo), -(CH_{2})_{2}-(morfolin-4-ilo);

36

: en las que * es la localización en la que (i) o (ii) o (iii) o (iv) están unidas a la fórmula estructural (I), y X es C o N; y Z es O o S, en las que R^{10} está en cualquier posición en el anillo, y R^{10} y R^{11} son, independientemente, en cada caso, H, R^{a}, halógeno, -CN, nitro, OR^{a}, CF_{3}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} o -S(=O)_{n}R^{c}; y en las que R^{11a} es R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a} o -S(=O)_{n}R^{c} y n = 1 ó 2. R^{4} se selecciona de las fórmulas (a) a (z) o (aa) o (ab) expuestas a continuación:

37

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

41

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

46

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

: 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-metilbutanamida

: N,N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-metilbutanamida;

: N'-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilimidoformamida;

: 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-6-[(ciclopropilmetil)-(metil)amino]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-6-[(ciclopropilmetil)-amino]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]propano-1-sulfonamida;

: 2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamato de etilo;

: N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N'-etilurea;

: 5-[(4Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-6-[(ciclopropilmetil)amino]-5-metil-4-(metilimino)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[(4Z,6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4,6-bis(metilimino)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo.

47

en la que,

: X es S, O, NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno;

: W es S, O, o NR^{20}

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=Q)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}R^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}(=O)NR^{a}R^{a})S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}), aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado mediante -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado mediante alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que el alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, o -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{5} es, independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -OR^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)OR^{a};

: R^{20} es, independientemente, en cada caso, H, -CN, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a};

: R^{21} es, independientemente, en cada caso, H, -CN, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a}; o

: R^{20} y R^{21}, y el N al que están unidos, en combinación, pueden formar también un heterociclo saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros, enlazado mediante N, que tiene 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en el que el heterociclo está sustituido con R^{e};

: R^{a} es, independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: R^{b} es, independientemente, en cada caso, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{e} es, independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

cuando se usa "opcionalmente sustituido", se refiere a al menos un sustituyente seleccionado de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

: R^{2} es -(CH_{2})cicloalquilo C_{1-3} o-alquilo C_{1-12}, en los que el -(CH_{2})cicloalquilo C_{1-3} o-alquilo C_{1-12} está opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Het, S(=O)_{n}R^{c}, halógeno, -CN, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4} o -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4}, y n es 0, 1 ó 2.

48

49

\vskip1.000000\baselineskip

50

\vskip1.000000\baselineskip

51

52

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

58

: X es S, O, o NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{20};

: R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CN, CF_{3}, (CH_{2})_{2}OH, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}CCH, (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{2}N(C=NH)NH_{2}, -CH_{2}-2-piridilo, -CH_{2}-3-piridilo, -CH_{2}-4-piridilo, -(CH_{2})_{2}-1-imidazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-pirazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-piperidilo, -(CH_{2})_{m}-(1-metilpiperidin-4-ilo), -CH_{2}-(1-metilpiperidin-3-ilo), -(CH_{2})_{2}-(morfolin-4-ilo),

59

\newpage

60

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

\newpage

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{4}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

: 4-amino-7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: 7-isobutil-4-(metilamino)-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: 4-(dimetilamino)-7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: 7-isobutil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: 4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;

: 5-{4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-4-(metilamino)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(dimetilamino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-4-(propilamino)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-[(2-hidroxietil)amino]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(hidroxiamino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(ciclopropilamino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-hidrazino-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(2,2-dimetilhidrazino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]acetamida;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-(metiltio)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-[(2-hidroxibutil)amino]-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-(2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-metoxi-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-(1H-pirrol-1-il)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

\newpage

: 5-[(6Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-(metilamino)-6-(metilimino)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: 5-[4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (IV),

\vskip1.000000\baselineskip

70

\vskip1.000000\baselineskip

en la que,

: X es S, O, NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno;

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{8}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}, aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado por -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o

: R^{4} está representado por alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2} en los que los alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, ni -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{5} es, independientemente, en cada caso, fenilo sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de halógeno, haloalquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -OR^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}, NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -R^{b}OR^{a}-SR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)OR^{a};

: R^{20} es, independientemente, en cada caso, H, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a}, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, en los que tal sustitución se selecciona de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquilo C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico;

: R^{21} es, independientemente, en cada caso, H, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a}; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, en los que tal sustitución se selecciona de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquilo C_{1-4})sulfamoilo, alquilo C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico;

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{d} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de -CN, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR^{c}, -NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, fenilo, bencilo y a un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

cuando se usa "opcionalmente sustituido", se refiere a al menos un sustituyente seleccionado de ciclopropilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carboxamido, amidino, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoil C_{1-4}-amino, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo, (C_{1-4})S, (alquilo C_{1-4})S(O), (alquilo C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, y heterocíclico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una fórmula estructural (IV), como se expone anteriormente, en la que:

\newpage

71

: en las que * es la localización en la que (i) o (ii) o (iii) o (iv) están unidas a la fórmula estructural (I), y X es C o N; y Z es O o S, en las que R^{10} está en cualquier posición en el anillo, y R^{10} y R^{11} son, independientemente, en cada caso, H, R^{a}, halógeno, -CN, nitro, OR^{a}, CF_{3}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}-C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} o -S(=O)_{n}R^{c}; y en las que R^{11a} es R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a} o -S(=O)_{n}R^{c} y n = 1 ó 2.

72

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

74

\vskip1.000000\baselineskip

75

76

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

77

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

80

81

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

: X es S, O, o NR^{21}; o X-R^{20} es hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CN, CF_{3}, (CH_{2})_{2}OH, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}CCH, (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{2}N(C=NH) NH_{2}, -CH_{2}-2-piridilo, -CH_{2}-3-piridilo, -CH_{2}-4-piridilo, -(CH_{2})_{2}-1-imidazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-pirazolilo, -(CH_{2})_{2}-1-piperidilo, -(CH_{2})_{m}-(1-metilpiperidin-4-il), -CH_{2}-(1-metilpiperidin-3-il), -(CH_{2})_{2}-(morfolin-4-ilo),

: R^{2} es -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}-ciclobutilo, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}-metilfenilo, -CH_{2}-fenol, -CH_{2}-(3,5-dimetilisoxazol-4-il), -CH_{2}-S-fenilo, -CH_{2}-fenilcarboxilo, o -CH_{2}SCF_{3};

82

R^{4} se selecciona de las fórmulas (a) a (z) o (aa) o (ab) expuestas a continuación:

83

\vskip1.000000\baselineskip

84

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

85

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

89

\vskip1.000000\baselineskip

90

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

92

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{b}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(-O)_{2}NR^{a}(R^{b}(-O)OR^{a}.

\newpage

: R^{e} es, independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S.

: 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-6-[(ciclopropilmetil)-amino]-4-(metilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo;

: N-{3-(4-acetil-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]A-metoxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-2-ciclopropilacetamida.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso como un medicamento.

En una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con infección por H. pylori.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Definiciones

Las definiciones expuestas en esta sección pretenden aclarar términos usados en toda esta Solicitud. El término "aquí" significa toda la Solicitud.

Como se usa en esta Solicitud, la expresión "opcionalmente sustituida", como se usa aquí, significa que la sustitución es opcional, y por lo tanto es posible que el átomo señalado esté no sustituido. En el caso en el que se desee una sustitución, entonces tal sustitución significa que se sustituye cualquier número de hidrógenos en el átomo señalado, con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo señalado, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo.

Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, R^{1}, R^{4}, R^{a}, R^{e}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De este modo, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R^{1}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos R^{1}, y R^{e} en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R^{e}. También, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas, o mediante síntesis a partir de materias primas ópticamente activas. Cuando se requiera, la separación del material racémico se puede lograr por métodos conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos los citados isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se engloban todas las formas quirales, diastereómeras, racémicas, y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, excepto que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isómera.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo vía el cual tal sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar enlazado vía cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Como se usa aquí, "acilo" se refiere a grupos de la fórmula general-C(=O)-R, en la que R es hidrógeno, un radical hidrocarbilo, amino o alcoxi. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limita a, acetilo, propionilo, benzoilo, fenilacetilo, carboxietilo, y dimetilcarbamoílo.

\newpage

Como se usa aquí, el término "amina" o "amino" se refiere a grupos de la fórmula general-NRR', en la que R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o de un radical hidrocarbilo.

Como se usa aquí, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbilo que tienen uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados), y que comprenden hasta alrededor de 14 átomos de carbono.

Como se usa aquí, "alquilo" o "alquileno", usado solo o como un sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o, si se proporciona un número específico de átomos de carbono, entonces se incluiría ese número específico. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" representa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. Como se usa aquí, "alquilo C_{1-3}", ya sea un sustituyente terminal o un grupo alquileno que enlaza dos sustituyentes, se entiende que incluye específicamente metilo, etilo y propilo tanto de cadena lineal como ramificada.

Como se usa aquí, "alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir de 2 a 12 átomos hidrocarbonados de una configuración lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de "alquenilo C_{3-6}" incluyen, pero no se limitan a, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo.

Como se usa aquí, "alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de 2 a 12 hidrocarbonos, de configuración lineal o ramificada, con uno o más triples enlaces carbono-carbono, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo.

Como se usa aquí, "alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo, como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono, unido a un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi. De forma similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de azufre.

Como se usa aquí, el término "arilo" pretende significar grupos aromáticos, incluyendo tanto grupos aromáticos monocíclicos que comprenden 6 átomos de carbono como grupos aromáticos policíclicos que comprenden hasta alrededor de 14 átomos de carbono.

Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" pretende incluir grupos anulares saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C_{3-6}" representa grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

Como se usa aquí, el término "alquilcicloalquilo" pretende significar un alquilo unido al átomo de la fórmula modificado con un cicloalquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo.

Como se usa aquí, "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo que contienen anillos, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo, y que tienen de 3 a 12 átomos de carbono.

Como se usa aquí, "cicloalquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo que contienen anillos, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en el anillo, y que tienen 7 a 12 átomos de carbono.

Como se usa aquí, "eléctricamente neutro" se refiere a un compuesto estable que no tiene carga.

Como se usa aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato, y similares.

Como se usa aquí, "haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos (por ejemplo-C_{v}F_{w}, en el que v = 1 a 3, y w = 1 a (2v + 1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. "Haloalcoxi" pretende significar un grupo haloalquilo, como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno; por ejemplo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares. "Haloalquiltio" pretende significar un grupo haloalquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de azufre.

Como se usa aquí, el término "Het" pretende significar un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, y sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a},
-OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, o -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, ciano, -R^{b}OR^{a}, -R^{b}SR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, nitro, -OH, -NHR^{a}, -NR^{a}_{2}, -NHC(=O)R^{a}, N=NR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b}Het,
-C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}
NR^{a}R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}, o -S(=O)_{2}NR^{a}R^{b}C(=O)OR^{a}.

Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a estructuras monovalentes o divalentes que contienen un anillo, y que tienen uno o más heteroátomos, seleccionados independientemente de N, O y S, como parte de la estructura anular, y que comprenden de 3 a 20 átomos en los anillos. Los grupos heterocíclicos pueden estar saturados o insaturados, pueden contener uno o más dobles enlaces, y los grupos heterocíclicos pueden contener más de un anillo. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos en el carbono o en un átomo heteroatómico, si el compuesto resultante es estable. Si se señala específicamente, el nitrógeno en el heterociclo puede estar cuaternizado opcionalmente. Se entiende que, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supera 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí.

Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azetidina, aziridina, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dioxolano, furilo, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo; morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxirano, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo, pirrolidino, pirrolina, pirrolidina, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, N-óxido de piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofano, tiotetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, tiirano, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo.

Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, los compuestos heterocíclicos o de heterociclo incluyen restos heterocíclicos policíclicos en los que la condensación anular entre dos o más anillos comprende más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.

Como se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o combinación, en proporción con una relación de beneficio/riesgo razonable.

Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto progenitor se modifica obteniendo sales de ácidos o de bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas a partir de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácidos o bases libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado, en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

"Profármacos" pretende incluir cualesquiera portadores enlazados covalentemente que liberan el fármaco progenitor activo según la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en una manipulación normal, o in vivo, hasta proporcionar el compuesto progenitor. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de fórmula (I) se administra a un mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y de amina en los compuestos de fórmula (I), y similares.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Formulaciones

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por vía parenteral, bucal, vaginal, rectal, mediante inhalación, mediante insuflación, sublingualmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratorácicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente, y mediante inyección en las articulaciones.

La dosificación dependerá de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y peso del paciente, y de otros factores considerados normalmente por el médico, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación como el más apropiado para un paciente particular.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en terapia de infección es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, los síntomas de la infección, para ralentizar el progreso de la infección, o para reducir, en pacientes con síntomas de infección, el riesgo de empeoramiento.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, saquitos, y supositorios.

Un soporte sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.

En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño adecuados.

Para preparar composiciones para supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao, y los ingredientes activos se dispersan en ella, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes del tamaño conveniente, y se deja enfriar y solidificar.

Los vehículos adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similar.

Algunos de los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, y tales sales están también dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato, y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, de litio y de potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de aluminio, de calcio y de magnesio, sales con bases inorgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables, no tóxicas, aunque también son útiles otras sales, tal como en el aislamiento o purificación del producto.

Las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado, en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se elimina a vacío, o liofilizando o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.

A fin de usar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo los seres humanos, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o se puede coadministrar (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos para tratar una o más enfermedades citadas aquí.

El término composición pretende incluir la formulación del componente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, esta invención se puede formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y, para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o mediante infusión), disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, o emulsiones estériles.

Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral, se pueden mencionar disoluciones acuosas o acuosas-propilenglicólicas estériles de los compuestos activos. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución en una disolución de polietilenglicol acuosa. Las disoluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden obtener dispersando el componente activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o en ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser propiamente una cápsula, saquito o comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de formas bien conocidas por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos más abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, los descritos más abajo. Todas las referencias citadas aquí se incorporan en este documento en su totalidad como referencia.

Los nuevos compuestos de esta invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas aquí. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados, y son adecuadas para las transformaciones que se efectúan. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se escogen para que sean condiciones estándares para esa reacción, que deberían de ser fácilmente reconocidas por el experto en la técnica. Se entiende por el experto en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas partes de la molécula debe de ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones para los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente manifiestas para la persona experta en la técnica, y entonces se deben de usar métodos alternativos.

A continuación se ilustran ejemplos de tales procedimientos:

en un aspecto de la invención, los compuestos intermedios de fórmula Ib se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula Ia con R^{2}-X en un disolvente tal como DMSO y una base tal como K_{2}CO_{3} con calor, como se expone a continuación:

93

Un compuesto intermedio de fórmula Ic se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ib con NH_{2}NH_{2}H_{2}O en etanol, a reflujo, según lo siguiente:

94

El compuesto intermedio de fórmula Id se puede formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula Ic con R^{3}-CHO en metanol, según lo siguiente:

95

Los compuestos intermedios de fórmula Ie se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula Id con R^{4}-CHO y a reflujo en DMF con piperidina, según lo siguiente:

96

Los compuestos de fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula Ie con POCl_{3}, 3-nitro-1,2,4-triazol en piridina a 70ºC, seguido de amina (R^{20}-NH_{2}) como se expone más abajo:

\vskip1.000000\baselineskip

97

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de la invención, los compuestos intermedios de fórmula IIb se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IIa con R^{2}-X en un disolvente, tal como DMSO, y una base, tal como K_{2}CO_{3}, con calor, como se expone a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

98

\vskip1.000000\baselineskip

Un compuesto intermedio de fórmula IIc se puede formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IIb con NH_{2}NH_{2}H_{2}O en etanol, a reflujo, según lo siguiente:

\vskip1.000000\baselineskip

99

\newpage

Un compuesto intermedio de fórmula IId se puede formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IIc con R^{3}-CHO en metanol, según lo siguiente:

100

Los compuestos intermedios de fórmula IIe se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IId con R^{4}-CHO y reflujo en DMF con piperidina, según lo siguiente:

101

Los compuestos de fórmula II se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IIe con cloruro de acilo (R^{20}-COCl) en THF, como se expone a continuación:

102

En un aspecto de la invención, los compuestos de fórmula III se pueden formar haciendo reaccionar compuestos de fórmula IIe con R^{2}-X en un disolvente tal como THF y en una base tal como DBU, con calor, como se expone a continuación:

103

Ejemplos

Las abreviaturas químicas usadas en los Ejemplos se definen según lo siguiente: Boc representa t-butoxicarbonilo, Cbz representa benciloxicarbonilo, DCM representa cloruro de metileno, DIPEA representa diisopropiletilamina, DMF representa N,N-dimetilformamida, DMSO representa dimetilsulfóxido, Et_{2}O representa éter dietílico, EtOAc representa acetato de etilo, TFA representa ácido trifluoroacético, THF representa tetrahidrofurano. Las composiciones de la mezcla en el disolvente se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen. En los casos en los que el espectro de RMN es complejo, sólo se dan las señales de diagnóstico.

Otros términos usados en los Ejemplo se definen según lo siguiente: atm. representa presión atmosférica, equiv. representa equivalente(s), h representa hora(s), T_{b} representa temperatura del baño, HPLC representa cromatografía de líquidos de altas prestaciones, min. representa minutos, RMN representa resonancia magnética nuclear, psi representa libras por pulgada al cuadrado.

(i): Las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); excepto que se establezca de otro modo, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii): las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidros; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mm Hg), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, o mediante FlashMaster^{TM} II por Jones Chromatography, usando columnas Isolute; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;

(iv): en general, el transcurso de las reacciones se siguió mediante TLC o mediante HPLC analítica, y los tiempos de reacción se dan con fines ilustrativos solamente;

(v): los puntos de fusión están sin corregir, y (dec) significa descomposición;

(vi): los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear protónica (RMN) satisfactorios;

(vii): cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 ó 500 MHz usando cloroformo deuterado (CDCl_{3}) o DMSO-d_{6} o CD_{3}OD como disolvente; se usan las abreviaturas convencionales para la forma de la señal; para los espectros AB, se indican los desplazamientos observados directamente; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal asignación;

(viii): las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;

(ix): las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x): los espectros de masas (MS) se realizaron usando un sistema automatizado con ionización por electropulverización (ESI) a presión atmosférica. Generalmente, sólo se dan los espectros en los que se observan las masas progenitoras. El ion principal de menor masa será para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales másicos (por ejemplo, cuando está presente el cloro).

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-[(2-hidroxietil)amino]-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

104

\newpage

(a) 6-Cloro-1-ciclopropilmetilpirimidin-2,4[1H,3H]diona

Se disolvió 6-clorouracilo I (49,64 g, 0,34 moles; Lancaster) en DMSO anhidro (375 ml), y se trató con K_{2}CO_{3} sólido (23,46 g, 0,17 moles) en nitrógeno. La suspensión blanca resultante se calentó hasta aprox. 80-90ºC, y se mantuvo a esta temperatura durante 2¼ h. Se observó espumación a medida que se incrementó la temperatura, y después la mezcla de reacción se puso casi clara. Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (65 g, 0,48 moles) puro vía una jeringuilla, dando como resultado un precipitado esponjoso blanco. A esto le siguió una cantidad catalítica de KI (2,88 g, 0,017 moles). La mezcla de reacción se calentó durante 19 h, haciéndose casi homogénea, y después turbia con un precipitado granular blanco, y eventualmente naranja a medida que transcurrió la reacción, permaneciendo heterogénea. Se añadieron 375 ml de NaOH 1 N (ac.) a la mezcla de reacción caliente, haciendo que se oscureciese y se aclarase. Se retiró el calor, y se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba. Se lavó con 4 x 125 ml de tolueno, y se desecharon los lavados orgánicos. La fase acuosa se llevó hasta pH 2-3 mediante adición de aprox. 100 ml de HCl conc. (ac.). Se añadieron 50 ml de agua, y la precipitación comenzó después de alrededor de 1 hora a temperatura ambiente; el enfriamiento en hielo completó la cristalización. El sólido amarillo verdoso se recogió por filtración y se lavó con éter muy frío para eliminar la mayoría del color. Después se secó a vacío. Rendimiento: 29,37 g (43%) de un sólido amarillo pálido.

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 1-ciclopropilmetil-6-hidrazinopirimidin-2,4[1H,3H]diona

Se suspendió 6-cloro-1-ciclopropilmetiluracilo (24,34 g, 0,12 moles) en etanol absoluto (245 ml), en nitrógeno. Se añadió hidrazina anhidra (11,69 g, 0,36 moles) vía una jeringuilla, en exceso, dando como resultado una disolución amarilla clara. La mezcla de reacción se calentó a 80-85ºC durante una hora; se comenzaron a formar cristales de color amarillo brillante en unos pocos minutos al aplicar calor. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después en un baño de hielo, y el producto bruto se recogió por filtración. N_{2}H_{4}-xHCl se eliminó por trituración con agua fría, para dar el producto como un sólido amarillo pálido, 20,47 g (86%). P.f. 221ºC (dec).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) [3-(ciclopropilmetil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]hidrazona de 6-cloroquinolin-4-carbaldehído

A una suspensión de 1-ciclopropilmetil-6-hidrazinopirimidin-2,4[1H,3H]diona (5,05 g) en metanol (75 ml), se añadió 6-cloroquinolin-4-carbaldehído (5,30 g). Después de agitar toda la noche, la reacción se filtró, produciendo un sólido amarillo (10 g).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-ciclopropilmetil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

A una disolución de 5-formil-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (2,5 g) en DMF (50 ml) se añadió [3-(ciclopropilmetil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il]hidrazona del 6-cloroquinolin-4-carbaldehído (5,66 g) y piperidina (2 ml). Después de agitar toda la noche a T_{b} = 75ºC, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se con-
centró. El residuo se purificó mediante FlashMaster^{TM} produciendo 8,63 g de un sólido blanco. Masa: 486 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

e) 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-[(2-hidroxietil)amino]-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

A una disolución de 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-ciclopropilmetil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,42 g) en piridina (5 ml) se añadieron fosforodicloridato de 4-clorofenilo (0,5 ml) y 3-nitro-1,2,4-triazol (0,15 g). Después de calentar (T_{b} = 50ºC) durante 3 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera. Se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y etanolamina (1,0 ml). Después de 3 h, la reacción se concentró. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un FlashMaster^{TM} que dio 0,22 g, ES (M+H)^{+} = 529.

Siguiendo el método del Ejemplo 1e, se prepararon los siguientes ejemplos haciendo reaccionar 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo con la amina apropiada.

Ejemplo 2 5-{4-dimetilamino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

105

amina: 1-amino-2-propanol

RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,51 (d, J = 5,65 Hz, 4H) 1,16 (d, 3H) 1,46 (m, 1H) 3,07 (d, J = 2,64 Hz, 2H) 3,98 (m, 4H) 5,12 (m, 1H) 5,65 (d, J = 2,45 Hz, 1H) 6,73 (s, 1H) 6,81 (dd, J = 4,24, 2,54 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 8,85, 2,26 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 544.

Ejemplo 3 5-{2[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)4-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

106

amina: 2-amino-1-propanol

ES (M+H)^{+} = 544.

Ejemplo 4 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-[(3-hidroxipropil)amino]-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

107

amina: 3-amino-1-propanol

RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,51 (d, J = 5,46 Hz, 4H) 1,48 (m, 1H) 1,68 (m, 2H) 3,00 (s, 3H) 3,70 (m, 4H) 4,00 (m, 2H) 5,63 (s, 1H) 5,80 (m, 1H) 6,69 (d, J = 1,32 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,29 (m, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 544.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron haciendo reaccionar 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo con la amina apropiada, siguiendo el método del Ejemplo 1c-e y partiendo de 6-cloro-1-isobutilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.

Ejemplo 5 5-{4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrolo

108

amina: hidróxido de amonio

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,00 (dd, J = 10,40, 6,62 Hz, 6H) 2,40 (m, 1H) 3,02 (s, 3H) 3,91 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,64 (s, 2H) 6,74 (s, 1H) 6,77 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,14, 2,21 Hz, 1H) 8,00 (d, J = 2,21 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,41 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 487.

Ejemplo 6 5-{4-metilamino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

109

amina: metilamina

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,99 (m, 6H) 2,44 (m, 1H) 3,01 (m, 6H) 3,96 (m, 2H) 5,62 (s, 2H) 6,73 (s, 1H) 6,77 (d, J = 3,47 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,73 (d, J = 8,51 Hz, 1H) 8,00 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 3,78 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 501.

Ejemplo 7 5-{4-dimetilamino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

110

amina: dimetilamino

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,98 (m, 6H) 2,41 (m, 1H) 2,85 (s, 6H) 2,99 (s, 3 H) 4,03 (m, 2H) 5,73 (m, 1H) 6,67 (s, 1H) 6,74 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,27 (m, 1H) 7,72 (m, 1H) 7,98 (s, 1H) 8,12 (m, 1H) 8,82 (d, J = 4,10 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 515.

Ejemplo 8 5-{4-propilamino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

111

amino: propilamino

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,82 (t, J = 7,41 Hz, 3H) 1,01 (dd, J = 11,35, 6,62 Hz, 6H) 1,47 (m, 2H) 2,44 (m, 1H) 3,01 (s, 3H) 3,46 (dd, J = 22,07, 5,68 Hz, 2H) 3,96 (m, J = 15,45, 7,57 Hz, 1H) 4,45 (m, 1H) 5,63 (s, 2H) 6,75 (d, J = 1,58 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 1,58 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 9,14, 2,21 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 2,21 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,10 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 529.

Ejemplo 9 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(hidroxiamino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

112

amino: hidroxilamino

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,89 (dd, J = 6,50, 1,98 Hz, 6H) 2,25 (m, 1H) 3,13 (s, 3H) 3,68 (m, 2H) 5,79 (m, J = 8,85 Hz, 2H) 6,77 (m, 1H) 7,70 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,80 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,14 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 9,41 (s, 1H) 10,28 (s, 1H); ES (M+H)^{+} = 503.

Ejemplo 10 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(ciclopropilamino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

113

amino: ciclopropilamino

RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,83 (m, 4H) 0,99 (m, 6H) 2,45 (m, 1H) 2,98 (s, 3H) 3,83 (m, 1H) 3,96 (t, J = 7,44 Hz, 1H) 5,65 (m, 1H) 6,71 (d, J = 0,94 Hz, 1H) 6,76 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,71 (m, 1H) 7,99 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 8,10 (m, 1H) 8,81 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 528.

Ejemplo 11 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-[(2-hidroxietil)-amino]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

114

amino: etanolamino

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,01 (dd, J = 10,72, 6,62 Hz, 4H) 2,43 (m, 1H) 3,05 (s, 3H) 3,65 (m, 4H) 3,95 (dd, J = 9,62, 7,72 Hz, 2H) 5,10 (s, 1H) 5,65 (s, 2H) 6,73 (s, 1H) 6,78 (d, J = 4,41 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 5,04 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 8,83, 1,89 Hz, 1H) 8,00 (d, J = 1,89 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,83 Hz, 1H) 8,82 (d, J = 4,41 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 531.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]4-hidrazino-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

115

amino: hidrazina

RMN ^{1}H (300 MHz; cloroformo-D) d ppm 1,00 (dd, J = 6,50, 2,54 Hz, 6H) 2,35 (m, J = 13,85, 6,88 Hz, 1H) 3,18 (m, 3H) 3,83 (d, J = 7,35 Hz, 3H) 4,15 (s, 2H) 5,65 (m, 2H) 6,55 (d, J = 1,13 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,70 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 1,88 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 502.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-4-(2,2-dimetil-hidrazino)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

116

amino: dimetilhidrazina

RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,01 (dd, J = 6,59, 1,51 Hz, 4H) 2,29 (s, 6H) 2,36 (m, 1H) 3,23 (s, 3H) 3,82 (d, J = 7,54 Hz, 1H) 5,67 (m, 1H) 6,54 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,23 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,70 (dd, J = 8,95, 2,17 Hz, 1H) 7,92 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,80 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 531.

Siguiendo el método del Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes ejemplos haciendo reaccionar 7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona con la amina apropiada, la 7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona se sintetizó en un método análogo al Ejemplo 1, usando, para la etapa (a), 1-cloro-2-metilpropano, para la etapa (c) 1-naftaldehído, y para la etapa (d) isonicotinaldehído.

Ejemplo 14 4-amino-7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

117

amino: hidróxido de amonio

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,42 (m, 1H) 3,96 (s, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,76 (d, J = 7,25 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 5,99 Hz, 2H) 7,31 (m, J = 7,88 Hz, 1H) 7,52 (m, 2H) 7,82 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,90 (dd, J = 7,72, 5,20 Hz, 2H) 8,74 (d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M+H)^{+} = 425.

Ejemplo 15 7-isobutil-4-(metilamino)-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

118

amino: metilamina

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,46 (m, 1H) 2,99 (d, J = 4,73 Hz, 3H) 4,57 (m, J = 4,73 Hz, 1H) 5,73 (s, 2H) 6,76 (d, J = 7,25 Hz, 1H) 7,19 (d, J = 5,99 Hz, 2H) 7,31 (m, J = 7,88 Hz, 1H) 7,52 (m, 2H) 7,82 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,90 (dd, J = 7,72, 5,20 Hz, 2H) 8,74 (d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M+H)^{+}= 439.

Ejemplo 16 4-(dimetilamino)-7-isobutil-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

119

amino: dimetilamino

RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,00 (d, J = 6,62 Hz, 6H) 2,43 (m, 1H) 2,78 (s, 6H) 4,01 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,72 (s, 2H) 6,75 (d, J = 6,94 Hz, 1H) 7,17 (d, J = 4,73 Hz, 1H) 7,35 (t, J = 7,72 Hz, 1H) 7,54 (m, 2H) 7,83 (d, J = 8,20 Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 14,03, 8,04 Hz, 2H) 8,66 (s, 2H); ES (M+H)^{+} = 453.

Ejemplo 17 7-isobutil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1-naftilmetil)-3-piridin-4-il-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

120

amino: 1-metilpiperazina

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 6H) 2,19 (s, 3H) 2,43 (m, 1H) 3,35 (s, 4H) 4,01 (d, J = 7,57 Hz, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,77 (d, J = 6,94 Hz, 1H) 7,18 (m, 2H) 7,36 (m, 1H) 7,53 (m, 2H) 7,83 (d, J = 8,51 Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 15,29, 8,04 Hz, 2H) 8,69 (d, J = 5,99 Hz, 2H); ES (M+H)^{+} = 508.

Ejemplo 18 4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimi-din-6-ona

121

La 4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona se sintetizó en un método análogo al Ejemplo 1, usando para la etapa (a) 1-cloro-2-metilpropano, y para la etapa (d) 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldehído. RMN ^{1}H (500 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,99 (dd, J = 9,14, 6,62 Hz, 6H) 2,33 (m, 1H) 3,33 (s, 3H) 3,90 (m, 2H) 5,71 (d, J = 15,76 Hz, 1H) 5,87 (d, J = 15,45 Hz, 1H) 6,46 (m, 1H) 7,08 (m, 1H) 7,86 (dd, J = 8,83, 1,89 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 1,89 Hz, 1H) 8,31 (d, J = 9,14 Hz, 1H) 9,01 (d, J = 4,73 Hz, 1H) 12,66 (s, 1H); ES (M+H)^{+} 462.

Ejemplo 19 N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]acetamida

122

A una disolución de 5-{4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-isobutil-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,15 g) en piridina (3 ml) se añadió anhídrido acético (0,15 ml). Después de agitar a rt durante 4 h, la reacción se concentró y se purificó mediante Flash Master (0,072 g). RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,00 (m, 6H) 2,08 (m, 3H) 2,39 (m, 1H) 3,24 (s, 3H) 3,91 (d, J = 7,72 Hz, 2H) 5,75 (m, 2H) 6,61 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 12,28 (s, 1H); ES (M+H)^{+} 529.

Ejemplo 20 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

123

A una disolución de 5-{2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,50 g) en piridina (10 ml) se añadió P_{4}S_{10} (0,72 g). Después de calentar (T_{b} = 110ºC) toda la noche, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y agua. La disolución orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó en primer lugar mediante cromatografía ultrarrápida usando un FlashMaster^{TM}, produciendo 0,14 g, RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D)) d ppm 0,56 (m, 4H) 1,47 (m, 1H) 3,05 (s, 3H) 3,97 (m, 2H) 5,70 (m, 2H) 6,64 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,84 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 9,12 (s, 1H); ES M+H^{+} = 503.

Ejemplo 21 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-(metiltio)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

124

A una disolución de 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,33 g) en THF (5 ml) se añadieron yodometano (0,10 ml) y 1,8-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno (0,15 ml). Después de 2 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La suspensión se filtró y se lavó con agua para producir 250 mg de producto. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,56 (d, J = 5,46 Hz, 4H) 1,28 (m, 1H) 2,55 (s, 3H) 2,95 (s, 3H) 4,07 (dd, J = 7,25, 4,80 Hz, 2H) 5,69 (d, J = 2,45 Hz, 2H) 6,71 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,29 (m, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES M+H^{+} = 516.

Ejemplo 22 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo:4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

125

\newpage

A una disolución de 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,17 g) en metanol (1 ml) y THF (1,5 ml) se añadió NiCl_{2}-6H_{2}O (0,11 g). Después de que el níquel se hubo disuelto, se añadió borohidruro de sodio (0,5 g). Tras 30 min., la reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un FlashMaster^{TM} que produce 44 mg, RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,34 (m, 4H) 1,23 (m, 1H) 3,19 (s, 3H) 3,57 (d, J = 6,97 Hz, 2H) 4,15 (s, 2H) 5,63 (s, 2H) 6,68 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,76 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,72 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 9,04, 2,26 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,17 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,80 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES M+H^{+} = 472.

Ejemplo 23 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-hidrazino-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

126

A una disolución de 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,30 g) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron hidrato de hidrazina (0,50 ml) y cloruro de mercurio (II) (250 mg). Después de 5 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un lecho de celita. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un FlashMaster^{TM} que produce 120 mg, RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,44 (m, 4H) 1,34 (m, 1H) 3,17 (m, 3H) 3,80 (m, J = 6,97, 6,97 Hz, 2H) 5,60 (q, J = 15,89 Hz, 2H) 6,48 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,71 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,22 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,71 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 500.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron haciendo reaccionar 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropil-metil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo con la amina apropiada, siguiendo el método del Ejemplo 23.

Ejemplo 24 5-(2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

\vskip1.000000\baselineskip

127

amino: (S)-(+)-1-amino-2-propanol

RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,50 (d, J = 4,52 Hz, 4H) 1,16 (dd, J = 6,22, 1,88 Hz, 3H) 1,46 (m, 1H) 2,50 (m, 1H) 3,08 (d, J = 3,01 Hz, 3H) 3,89 (m, 2H) 3,99 (m, J = 6,78, 6,78 Hz, 1H) 5,24 (m, 1H) 5,66 (d, J = 2,07 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (dd, J = 4,24, 2,35 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 8,85, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 544.

Ejemplo 25 5-(2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-4-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pira-zolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

128

amino: (R)-(-1)-1-amino-2-propanol

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,51 (d, J = 5,46 Hz, 4H) 1,17 (m, 3H) 1,47 (m, 1H) 3,07 (d, J = 3,20 Hz, 3H) 3,96 (m, 2H) 3,99 (m, 2H) 5,18 (s, 1H) 5,66 (d, J = 2,45 Hz, 2H) 6,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (dd, J = 4,14, 2,45 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,96 (d, J = 2,26 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} = 544.

Ejemplo 26 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil-4-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

129

(a) 2-amino-6-cloropirimidin-4(3H)-ona

Se suspendió 2-amino-4,6-dicloropirimidina (10,6 g) en NaOH 1 N (100 ml), y se calentó a reflujo. Se añadió NaOH_{(s)} (1,0 g) adicional, después de 2 h y 4 h. Después de 5 h, la disolución se enfrió con un baño de hielo, y se neutralizó con ácido acético. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua, y se secó a alto vacío para producir 9,28 g de un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 2-amino-6-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona

A una suspensión de 2-amino-6-cloropirimidin-4(3H)-ona (5,37 g) en etanol (300 ml) se añadió NaOH_{(s)} (1,94 g), y se calentó (T_{b} = 60ºC). Después de 30 min., se añadió yodometano (3,0 ml), y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, se añadieron NaOH_{(s)} (2,36 g) y yodometano (1,5 ml). Después de 7 h, la reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua, y se neutralizó con ácido acético. El sólido resultante se recogió por filtración produciendo 2,43 g de un sólido blanco después de secar a alto vacío.

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 2-amino-6-hidrazino-3-metilpirimidin-4(3H)-ona

A una suspensión de 2-amino-6-cloro-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (2,43 g) en etanol se añadió hidrato de hidrazina (12,0 ml). Después de 7 h a reflujo, la suspensión se enfrió, se filtró y se secó a alto vacío, produciendo 1,01 g de un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

(d) (2-amino-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-hidrazona de 6-cloroquinolin-4-carbaldehído

A una suspensión de 2-amino-6-hidrazino-3-metilpirimidin-4(3H)-ona (1,01 g) en metanol (20 ml) se añadió 6-cloroquinolin-4-carbaldehído (1,35 g). Después de 3 h, la reacción se filtró produciendo un sólido amarillo (2,14 g).

(e) 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

A una suspensión de (2-amino-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)hidrazona de 6-cloroquinolin-4-carbaldehído (2,14 g) en DMF (25 ml) se añadieron 5-formil-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,86 g) y piperidina (0,50 ml). Después de agitar toda la noche a T_{b} = 60ºC, la disolución se diluyó con acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en metanol, y se filtró (1,34 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 2,50 (m, 3H) 3,28 (d, J = 4,33 Hz, 6H) 5,87 (m, 2H) 6,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,79 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 6,94 (s, 2H) 7,79 (m, 2H) 8,07 (m, 2H) 8,80 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} 445.

Ejemplo 27 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-imino-5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

130

A una suspensión de 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,12 g) en THF (2 ml) y 1,8-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno (0,10 ml) se añadió (bromometil)ciclopropano (0,10 ml). La reacción se calentó en un microondas durante 1 h a 140ºC. La reacción se concentró entonces y se purificó mediante FlashMaster^{TM}, produciendo 58 mg de una espuma marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) d ppm 0,53 (m, 4H) 1,40 (m, 1H) 3,33 (s, 3H) 3,39 (s, 3H) 3,98 (m, 2H) 5,68 (m, 1H) 6,56 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 6,81 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+M)^{+} 499.

Ejemplo 28-29 N-[2-[(6-cloroquimolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-metilbutanamida

131

N,N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-bis-3-metilbutanamida

132

A una disolución de 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,11 g) en THF (5 ml) y trietilamina (0,50 ml) se añadió cloruro de isovalerilo (0,05 ml). Después de agitar toda la noche, se añadieron DMF (1,0 ml), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno (0,10 ml) y cloruro de isovalerilo adicional (0,05 ml). Después de 5 h adicionales, la reacción se calentó (T_{b} = 55ºC). Después de agitar toda la noche nuevamente, la reacción se concentró entonces y se purificó mediante FlashMaster^{TM}, produciendo dos productos: la N-[2-[(6-cloro-quinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-metilbutanamida monoacilada (52 mg) RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,01 (m, 6H) 2,24 (m, 1H) 2,40 (m, J = 6,97 Hz, 2H) 3,39 (s, 3H) 3,50 (s, 3H) 5,76 (dd, J = 70,64, 15,64 Hz, 2H) 6,60 (m, 1H) 6,93 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,36 (s, 1H) 7,64 (m, 1H) 7,71 (dd, J = 9,04, 2,07 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,23 Hz, 1H) 8,86, (d, J = 4,33 Hz, 1H) 14,38 (s, 1H); ES (M+H)^{+} 529; y la N,N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-bis-3-metil-butanamida bisacilada (49 mg) RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 0,95 (m, 12H) 2,19 (m, 4H) 2,65 (m, 2H) 3,40 (m, 6H) 5,90 (dd, J = 81,01, 15,26 Hz, 1H) 6,67 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,39 (d, J = 1,51 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 7,71 (dd, J = 8,95, 2,17 Hz, 1H) 8,12 (d, J = 9,04 Hz, 1H) 8,86 (d, J = 4,52 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} 613.

Ejemplo 30 N'-[2-[(6-cloroqninolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilimidoformamida

133

A una suspensión de 5-{6-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,12 g) en DMF (3 ml) y 1,8-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno (0,20 ml), se añadió cloruro de propanosulfonilo (0,10 ml). Después de agitar toda la noche a rt, la disolución se diluyó con acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se recogió, se lavó con NaHCO_{3} saturado y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción se concentró entonces y se purificó mediante FlashMaster^{TM}, produciendo 65 mg de una espuma marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 3,19 (d, J = 9,98 Hz, 6H) 3,45 (s, 3H) 3,58 (s, 3H) 5,80 (dd, J = 77,14, 15,73 Hz, 2H) 6,54 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 4,52 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,69 (m, 2H) 8,10 (m, 1H) 8,78 (s, 1H) 8,82 (d, J = 4,33 Hz, 1H); ES (M+H)^{+} 500.

Ejemplo 31 5-[4-amino-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropil-metil)-6-oxo-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo

134

Se disolvió 5-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-6-oxo-4-tioxo-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-1-metil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,5 g, 1,0 mmoles) en 10 ml de THF anhidro. Se añadió amoníaco anhidro en metanol (20 ml de una disolución 2 M), seguido de cloruro de mercurio (II) (410 mg, 1,5 mmoles, 1,5 eq.). La mezcla se calentó a 60ºC durante 48 h. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo, 50 ml de diclorometano, y 100 ml de agua. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: diclorometano hasta 10% de metanol en diclorometano), produciendo 232 mg (48%) del producto como un sólido amarillo. ES M+H^{+} = 485. RMN ^{1}H (300MHz, DMSO-d_{6}): 8,80 (d, J = 6Hz, 1H); 8,16 (d, J = 3Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9Hz, 1H); 7,80 (m, 2H); 6,85 (d, J = 3Hz, 1H); 6,81 (d, J = 6Hz, 1H); 5,87 (d, J = 16Hz, 1H); 5,72 (d, J = 16Hz, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 1,28 (m, 1H); 0,45-0,3 (m, br, 4H).

Ejemplo 32 2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)4-tioxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

135

Se agitaron 2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (250 mg, 0,53 mmoles) y P4S 10 (470 mg, 1,06 mmoles, 2,0 eq.) en 5 ml de piridina anhidra. La mezcla se calentó en un reactor de microondas, a 150ºC durante 2 h 15 min. La reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. La capa acuosa se lavó 2 x 30 ml con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 ml) y con salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: diclorometano hasta 10% de metanol en diclorometano). Rendimiento 40%. FS+H^{+} = 492. RMN ^{1}H (300MHz, DMSO-d_{6}) 8,82 (d, J = 3,Hz, 1H); 8,59 (d, J = 6Hz, 1H); 8,16 (d, J = 2Hz, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 6,80 (d, J = 6Hz, 1H); 5,90 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 1,40 (m, 1H); 0,5-0,4 (m, 4H).

Ejemplo 33 (4Z)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-(metilimino)-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona

136

Se disolvió 2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-4-tioxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona (210 mg, 0,43 mmoles) en 5 ml de THF anhidro. Se añadió metilamina (4 eq. como una disolución 2,0 M en THF), y la disolución se calentó hasta 60ºC. Se añadió cloruro de mercurio (II) (232 mg, 0,86 mmoles, 2 eq.), y la disolución se agitó a 60ºC durante una hora. Puesto que fue evidente que no se produjo ninguna reacción (según se juzga mediante LC/MS de una alícuota), se añadieron otros 4 eq. de amina, y la reacción se calentó hasta 110ºC durante una hora en el reactor del microondas. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo, y se filtró a través de celita. La celita se lavó con una pequeña cantidad de disolvente. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente: diclorometano hasta 10% de metanol en diclorometano). Rendimiento 35%. ES+H^{+} = 489. RMN ^{1}H (300MHz, CDCl_{3}) 8,75 (d, J = 6Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9Hz, 1H); 7,96 (d, J = 2Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 6,65 (d, J = 6Hz, 1H); 5,63 (m, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 1,37 (m, 1H); 0,5-0,41 (m, 4H).

Utilidad

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la preparación y tratamiento de la infección por H. pylori. Los métodos de tratamiento se dirigen a la prevención de la biosíntesis de la pared celular a través de la enzima Murl. Los compuestos que inhiben la actividad de Murl controlan la producción de la biosíntesis de la pared celular. La inhibición de Murl inhibirá el crecimiento de H. pylori, y reducirá o prevendrá las enfermedades que resulten de la infección por H. pylori, tales como úlceras pépticas, gastritis y linfoma MALT. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de tales trastornos.

Los compuestos de la presente invención han demostrado que inhiben Murl, según se determina mediante el ensayo de la actividad de glutamato racemasa descrito aquí.

Los compuestos proporcionados mediante esta invención deberían de ser útiles también como patrones y reactivos a la hora de determinar la capacidad de un fármaco potencial para inhibir Murl. Estos se deberían de proporcionar en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.

Abreviaturas

Como se usa aquí "rt" representa temperatura ambiente, "\mug" representa microgramos, "mg" representa miligramo, "g" representa gramo, "\mul" representa microlitro, "ml" representa mililitro, "l" representa litro, "nM" representa nanomolar, "\muM" representa micromolar, "mM" representa milimolar, "M" representa molar, "nm" representa nanometro, "DMSO" representa dimetilsulfóxido, "DTT" representa ditiotreitol, "EDTA" representa etilendiaminotetraacetato.

Ensayo Ensayo de la Actividad de Glutamato Racemasa

La actividad de glutamato racemasa (Murl) se evaluó midiendo la conversión de glutamato desde el enantiómero D al enantiómero L. Esta reacción se acopló a la reducción de NAD^{+} hasta NADH mediante L-glutamato deshidrogenasa (LGDH). La LGDH procedente de hígado bovino se obtuvo como un polvo liofilizado (Sigma #G-7882), y se disolvió en 10 mM de Tris (Sigma #T-6791), pH 7,5, tampón que contiene 0,1 mM de EDTA (Fisher #BP118-500) y 50% de glicerina (Sigma #G-9012). La mezcla de ensayo constó de 100 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 10 mM de \beta-NAD (Sigma #N-7004), 5 mM de DTT (Sigma #D-5545), 0,03% de PEG (peso molecular 8000, Sigma #P-5413), 0,03 mg/ml de BSA (Pierce #23210), 15 U/ml de LGDH, D-glutamato (40 \muM, Fluka #49460), y Murl purificado (1 \muM). El ensayo se realizó en placas de microtitulación negras de 96 pocillos (Greiner #XN2-9511), con un volumen final de ensayo de 100 \mul. Los compuestos se prepararon como disoluciones madre de 20 mM en dimetilsulfóxido (DMSO, Sigma #D-5879), y las diluciones en serie se prepararon a partir de estas disoluciones usando DMSO, de las cuales se añadieron 2 \mul a los pocillos. La actividad a la temperatura ambiente se midió monitorizando el incremento de la fluorescencia usando un lector de placas TECAN Ultra, con filtros de 340 nm de excitación y 465 nm de emisión. Los compuestos proporcionados tuvieron una IC50 medida menor que 400 \muM.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

137

en la que

: R^{2} es H, alquilo opcionalmente sustituido, alquilocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido;

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquil C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C (=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}), aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado por -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado por alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que los alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, ni -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

138

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

140

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

141

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

142

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

143

144

\vskip1.000000\baselineskip

145

\vskip1.000000\baselineskip

146

\vskip1.000000\baselineskip

147

\vskip1.000000\baselineskip

148

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

: X es S, O, o NR^{20}, con la condición de que, cuando W es O, entonces X no sea 0; o X y el doble enlace al que está unido pueden ser 2 átomos de hidrógenos,

\vskip1.000000\baselineskip

149

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

150

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

151

152

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

153

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

154

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

155

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

156

157

\vskip1.000000\baselineskip

158

\vskip1.000000\baselineskip

159

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NRª(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

7. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:

: N-1-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-7-(ciclopropilmetil)-5-metil-4-oxo-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-iliden]-N-2-,N-2-dimetilglicinamida;

8. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (II):

160

en la que,

: X es S, O, o NR^{20},

: X y el doble enlace al que está unido se pueden susttuir por 2 átomos de hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{c} es independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que:

10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que:

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

11. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que:

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

163

164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

165

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

166

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

167

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

168

169

\vskip1.000000\baselineskip

170

\vskip1.000000\baselineskip

171

12. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que:

: W es S, O, o NR^{21};

172

173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

175

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

176

177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

178

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

180

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

182

13. Un compuesto de fórmula (II) seleccionado de:

: N-[2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]-3-(4-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-3-metilbutanamida;

14. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (III)

183

en la que,

: X es S, O, NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno;

: W es S, O, o NR^{20}

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{e}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}Rª, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}R^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(-O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}),S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}), aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado mediante -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado mediante alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que el alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, o -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

\newpage

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: R^{d} es fenilo sustituido con 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de -CN, halógeno, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, -OH, -OR^{c}, -NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}(=O)R^{n}, -OC(=O)R^{a}, B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, fenilo, bencilo y un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;

: R^{e} is, independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que:

: R^{2} es -(CH_{2})_{1-3}cicloalquilo o-alquilo C_{1-12}, en los que el -(CH_{2})_{1-3}cicloalquilo o-alquilo C_{1-12} está opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Het, S(=O)_{n}R^{c}, halógeno, -CN, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4} o -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4}, y n es 0, 1 ó 2.

16. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que:

184

: en las que * es la localización en la que (i) o (ii) o (iii) o (iv) están unidas a la fórmula estructural (I), y X es C o N; y Z es O o S, en las que R^{10} está en cualquier posición en el anillo, y R^{10} y R^{11} son, independientemente, en cada caso, H, R^{a}, halógeno, -CN, nitro, OR^{a}, CF_{3}, -NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -OC(=O)-alquilo C_{1-4}, -NR^{a}C(=O)-alquilo C_{1-4} o -S(=O)_{n}R^{c}; y en las que R^{11a} es R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a} o -S(=O)_{n}R^{e} y n = 1 ó 2.

17. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que:

185

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

186

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

187

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

188

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

190

191

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

193

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

194

\vskip1.000000\baselineskip

\newpage

18. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que:

: X es S, O, o NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{20};

: R^{20} es H, -CN, R^{3}, -OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -Het, -S(=O)_{n}R^{c}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -NR^{a}C(=O)R^{a}, o -OC(=O)R^{a};

195

196

\vskip1.000000\baselineskip

197

\vskip1.000000\baselineskip

198

\vskip1.000000\baselineskip

199

\vskip1.000000\baselineskip

200

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

203

\vskip1.000000\baselineskip

204

\vskip1.000000\baselineskip

205

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}.

19. Un compuesto de fórmula (III) seleccionado de:

20. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (IV):

206

en la que

: X es S, O, NR^{21}; o XR^{20} es hidrógeno;

: W es S, O, o NR^{21};

: R^{4} es un sistema anular monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o un derivado condensado vecinal del mismo, que puede contener de 5 a 12, preferiblemente 5 a 10, átomos anulares, de los cuales 0, 1, 2, 3 ó 4 son heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, estando el sistema anular sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de B(OH)_{2}, -OCH_{2}CH_{2}O- vecinal, -O-haloalquilo C_{1-2}-O- vecinal, -OCH_{2}O- vecinal, -CH_{2}OCH_{2}O- vecinal, =O, halógeno, -R^{b}OR^{a}, -SR^{a}, -OR^{a}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -CN, -S(=O)_{n}R^{c}, -O(CH_{2})_{m}Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -O(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -O(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -O(CH_{2})_{m}OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)Het, -S(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}C(=O)OR^{a}, -S(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{a}, -S(CH_{2})_{m}OR^{a}, -NR^{a}R^{a}, -NHC(=O)R^{a}, -NHC(=O)OR^{a}, N=NR^{a}, NO_{2}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}OR^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{n}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}Het), -C(=O)OR^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{8}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)OR^{a}, aminocarbonilo, fenilo, bencilo; o R^{4} está representado por -(CH_{2})_{n}R^{5}-Het, -(CH_{2})_{n}R^{d}, -Het, -Het-Het, R^{5}, -R^{5}-Het, -Het-R^{5}, -Het-OR^{5}, R^{5}-R^{5}, o -R^{5}-OR^{5}; o R^{4} está representado por alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, o -N(alquilo C_{1-6})_{2} en los que los alquilo C_{1-6}, -N-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6}) están sustituidos con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R^{a}, OR^{a}, halógeno o fenilo, en la que R^{4} no es -(CH_{2})_{z}CH_{3}, -(CH_{2})_{z}CH_{2}OH, -(CH_{2})_{z}CO_{2}H, ni -(CH_{2})_{z}CO_{2}-alquilo C_{1-6}, en los que z es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

: R^{20} y R^{21}, y el N al que están unidos, en combinación, pueden formar también un heterociclo saturado o insaturado, de 3 a 10 miembros, enlazado mediante N, que tiene 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S, en el que el heterociclo está sustituido con R^{c};

: R^{a} es, independientemente, en cada caso, H, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo, bencilo, o un anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S;

\newpage

: R^{c} es alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo;

: m es 1, 2 ó 3;

: n es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que:

207

22. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que:

208

209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

210

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

212

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

213

214

\vskip1.000000\baselineskip

215

\vskip1.000000\baselineskip

216

\vskip1.000000\baselineskip

217

\vskip1.000000\baselineskip

23. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que:

: X es S, O, o NR^{21}; o X-R^{20} es hidrógeno,

: W es S, O, o NR^{21};

218

219

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

220

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

221

\vskip1.000000\baselineskip

222

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

223

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

224

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

225

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

226

227

\vskip1.000000\baselineskip

228

: en las que R^{12}, R^{13} y R^{14} están representados, cada uno independientemente, mediante H, Het, alquilo C_{1-6}, -CN, -NR^{a}R^{a}, -nitro, -C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}S(=O)_{2}R^{a}, -C(=O)NR^{a}-Het, -C(=O)NR^{a}NR^{a}R^{a}R^{a}, -C(=O)NR^{a}(R^{b}NR^{a}R^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}OR^{a}), -C(=O)NR^{a}(R^{b}S(=O)_{2}R^{a}), -C(=O)NR^{a}R^{b}Het, -C(=O)NR^{a}ORª, -C(=O)R^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -C(=NCN)R^{a}, -C(=O)OR^{a}, -C(=O)OR^{b}NR^{a}R^{a}, -C(=O)R^{a}, -OC(=O)R^{a}, -C(=O)R^{a}-SR^{a}, =S, -NR^{a}C(=O)R^{a}, -NR^{a}C(=O)OR^{a}, -NR^{a}S(=O)_{2}R^{b}, -C(=NOR^{a})R^{a}, -S(=O)_{2}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}R^{a}, -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}C(=O)NR^{a}R^{a}), o -S(=O)_{2}NR^{a}(R^{b}(=O)OR^{a}.

24. Un compuesto de fórmula (IV) seleccionado de:

: N-{3-(4-acetil-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-[(6-cloroquinolin-4-il)metil]4-metoxi-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-2-ciclopropilacetamida.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso como un medicamento.

26. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con la infección por H. pylori.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.